ГЛАВА 44. РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ

Ревматоидный артрит - воспалительное ревматическое заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся симметричным хроническим эрозивным артритом (синовитом) периферических суставов и системным воспалительным поражением внутренних органов.

Ревматоидный артрит - одно из наиболее распространённых хронических воспалительных заболеваний, частота которого в популяции составляет 1%. Болезнь встречается в 2,5 раза чаще у женщин, чем у мужчин, однако у пациентов, серопозитивных по ревматоидному фактору (см. ниже), и у лиц пожилого возраста эти половые различия менее выражены.

ЭТИОЛОГИЯ

Этиология ревматоидного артрита неизвестна. В роли "артритогенных" могут выступать различные факторы: экзогенные (вирусные белки, бактериальные суперантигены и др.), токсические (компоненты табака), эндогенные [коллаген типа II, стрессорные белки (например, белки теплового шока) и др.] и неспецифические (травма, инфекция, аллергены и др.). Среди вирусов, наиболее вероятно участие парвовируса B19, вируса Эпстайна-Барр, а также T-лимфотропного вируса 1-го типа.

ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТЬ

У близких родственников пациентов риск заболеть ревматоидным артритом по сравнению с общей популяцией выше (примерно в 16 раз). Конкордантность у монозиготных близнецов колеблется от 15 до 30%, что в 4 раза выше, чем у дизиготных близнецов. Это свидетельствует об участии нескольких генов в реализации генетической предрасположенности к заболеванию.

При изучении главного комплекса гистосовместимости идентифицирован так называемый shared-эпитоп*, локализующийся в 3-й гипервариабельной области -цепи некоторых гаплотипов HLA-DR (-DRB1*0401, -DRB1*0404 и др.) и выявляющийся у большинства пациентов с ревматоидным артритом.

* От англ. shared - участвующий.

ГОРМОНАЛЬНЫЕ НАРУШЕНИЯ

О роли гормональных нарушений (связанных с половыми гормонами, пролактином) свидетельствует тот факт, что в возрасте до 50 лет ревматоидный артрит наблюдают примерно в 2-3 чаще у женщин, чем у мужчин, а в более позднем возрасте эти различия нивелируются. У женщин приём пероральных контрацептивов и беременность снижают риск развития заболевания, а в послеродовом периоде во время кормления грудью (гиперпролактинемия) риск заболеть существенно увеличивается.

Примечательно, что признаки аутоиммунного процесса (например, увеличение титров ревматоидного фактора и антител к циклическому цитруллинированному пептиду) выявляют у пациентов задолго до развития клинических проявлений заболевания.

ПАТОГЕНЕЗ

Суть патологического процесса при ревматоидном артрите - локальное и системное иммунологически обусловленное (аутоиммунное) воспаление, приводящее наряду с поражением суставов и к развитию широкого спектра внесуставных (системных) органных проявлений и катаболических нарушений (например, к остеопорозу). В дебюте заболевания наблюдают антигенспецифическую активацию CD4⁺-T-лимфоцитов по Th₁-типу (увеличение синтеза -ИФ и ИЛ-17) в сочетании с гиперпродукцией "провоспалительных" цитокинов (ФНО-, ИЛ-1, ИЛ-8, ИЛ-18 и др.) и относительным дефицитом синтеза "антивоспалительных" медиаторов (ИЛ-4, рецепторный антагонист ИЛ-1). Существенное значение имеет и гиперпродукция Th₂-цитокинов (ИЛ-6 и ИЛ-10), которые стимулируют синтез ревматоидного фактора B-лимфоцитами. Кроме того, ИЛ-6 индуцирует синтез белков острой фазы воспаления, в первую очередь CРБ.

Среди широкого спектра "провоспалительных" медиаторов, принимающих участие в иммунопатогенезе ревматоидного артрита, особое значение придают ФНО-. Этот цитокин индуцирует прокоагулянтные и подавляет антикоагулянтные свойства эндотелия, усиливает экспрессию молекул адгезии, способствующих трансэндотелиальной миграции лейкоцитов по направлению к полости сустава, стимулирует синтез других провоспалительных медиаторов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 и др.), рост новых сосудов (которые играют исключительно важную роль в формировании ревматоидного паннуса), вызывает развитие боли, лихорадки, кахексию и другие патологические проявления болезни. Подавление синтеза ФНОприводит к уменьшению признаков воспаления при различных формах экспериментальных артритов, причём как на ранних, так и на более поздних стадиях болезни. Важным дополнительным механизмом развития хронического воспаления может быть дефект системы "гипоталамус-гипофиз-надпочечники". При ревматоидном артрите отмечают нарушение эндогенного синтеза кортизола, играющего важную роль в предотвращении избыточной активации иммунной системы и формирования хронического воспаления. На поздних стадиях заболевания преобладают индуцированные хроническим воспалением автономные ("опухолеподобные") процессы, обусловленные соматической мутацией фибробластоподобных синовиальных клеток и дефектами апоптоза.

В целом основополагающую роль в развитии и прогрессировании ревматоидного артрита придают приобретённым дефектам иммунной системы, характеризующимся нарушением способности поддерживать баланс между нормальными механизмами физиологической активации и супрессии воспаления. Это определяет очень быстрый переход острого воспаления в хроническое.

ПАТОМОРФОЛОГИЯ

• Суставы. На ранних стадиях строма инфильтрирована CD4⁺-лимфоцитами, формируются лимфоидные фолликулы. В большом количестве обнаруживают плазматические клетки, пролиферацию синовиальных фибробластоподобных клеток. В перихондральной части синовиальной мембраны происходит формирование паннуса; хрящ под паннусом истончён, с глубокими трещинами. Субхондрально обнаруживают множественные эрозии костной ткани. Остеокласты крупные, расположены неравномерно. Деструктивные процессы в кости сочетаются с врастанием в зону обызвествления сосудов и паннуса.

• Ревматоидный узелок. Ревматоидный узелок - очаг фибриноидного некроза, окружённый палисадообразно расположенными макрофагами, плазматическими клетками, лимфоцитами, часто с присутствием гигант ских многоядерных клеток.

КЛАССИФИКАЦИЯ

Рабочая классификация (табл. 44-1) ревматоидного артрита, учитывающая разные нозологические формы, наличие ревматоидного фактора, течение, активность и стадию процесса, а также степень инвалидизации больного, принята в России в 1980 г. и используется до настоящего времени.

Таблица 44-1. Рабочая классификация ревматоидного артрита

Течение процесса имеет значение для оценки прогрессирования заболевания, но она возможна только при длительном наблюдении за больными. Для определения активности ревматоидного артрита предложено несколько индексов. Наиболее часто используют индекс "счёта активности болезни", оценка которого основана на комбинации нескольких клинических и лабораторных признаков: число болезненных и воспалённых суставов, СОЭ, общая оценка состояния пациента. В России в настоящее время применяют качественную оценку активности процесса, что с учётом международных рекомендаций требует пересмотра и поэтому здесь не приводится.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

ОБЩИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ

Характерный признак заболевания - ухудшение общего состояния (ощущение генерализованной слабости, скованности, особенно в утренние часы, артралгии, похудание, субфебрильная температура тела, лимфаденопатия), которое могут предшествовать клинически выраженному поражению суставов.

ПОРАЖЕНИЕ СУСТАВОВ

Поражение суставов при ревматоидном артрите имеет свои особенности.

• Примерно в половине случаев заболевание начинается с постепенного (в течение месяцев) нарастания болей и скованности в мелких суставах (лучезапястных, проксимальных межфаланговых, пястно-фаланговых, голеностопных и плюснефаланговых). Иногда заболевание дебютирует как острый моноартрит крупных суставов, напоминающий септический или микрокристаллический артриты. Болезнь может начинаться с рецидивирующих бурситов и тендосиновитов, особенно часто локализующихся в области лучезапястных суставов, приводя к развитию синдрома запястного канала. У лиц пожилого возраста начало заболевание может проявиться в виде острого полиартрита мелких и крупных суставов, с генерализованной полиартралгией или симптомов, напоминающих ревматическую полимиалгию.

• В дебюте заболевания клинические проявления бывают выражены умеренно и часто носят субъективный характер. Только у некоторых больных с очень активным течением заболевания выявляют классические признаки воспаления суставов, такие, как увеличение температуры кожи над суставами и их отёк (чаще коленных, реже проксимальных межфаланговых и запястья). Для большинства пациентов характерно симметричное поражение суставов кистей (проксимальных межфаланговых, пястно-фаланговых и лучезапястных), а также плюснефаланговых суставов. Характерно вовлечение в процесс коленных, голеностопных, плечевых, локтевых и тазобедренных суставов, а также шейного отдела позвоночника. Поражение суставов, как правило, сопровождается вовлечением связочного аппарата и на более поздних стадиях болезни приводит к гипермобильности и деформациям суставов.

• Наиболее частый и характерный признак воспаления синовиальной оболочки суставов при ревматоидном артрите - утренняя скованность. Её длительность обычно тесно связана с выраженностью синовита и составляет не менее 1 ч.

Поражения суставов при ревматоидном артрите можно разделить на две категории: потенциально обратимые (обычно ранние), связанные с развитием синовита, и необратимые структурные, развивающиеся на поздних стадиях болезни. Это разделение имеет значение для оценки стадии заболевания, прогноза и тактики лечения. Следует иметь в виду, что структурные повреждения могут развиваться очень быстро, уже в течение первых двух лет от начала болезни.

• Суставы кисти: ульнарная девиация пястно-фаланговых суставов (развивается через 1-5 лет от начала болезни), поражение пальцев кисти по типу "бутоньерки" (сгибание в проксимальных межфаланговых суставах) или "шеи лебедя" (переразгибание в проксимальных межфаланговых суставах), деформации по типу "лорнетки".

• Коленные суставы: сгибательная и вальгусная деформация; киста Бейкера.

• Суставы стопы: подвывихи в плюснефаланговых суставах, латеральная девиация и деформация большого пальца.

• Суставы шейного отдела позвоночника: подвывихи в области атлантозатылочного сочленения, изредка осложняющиеся компрессией спинного мозга или позвоночных артерий.

• Перстневидно-черпаловидный сустав: огрубение голоса, одышка, дисфагия, рецидивирующий бронхит.

• Поражение связок: тендосиновиты в области лучезапястного сустава и кисти (боль, отёк, нарушение функции, сгибательные контрактуры).

• Бурситы, чаще всего в области локтевого сустава. Синовиальная киста на задней поверхности коленного сустава (киста Бейкера), сопровождается повышением давления в коленном суставе и может разрываться, с развитием болей в икроножных мышцах, отёка голеностопного сустава (необходимо дифференцировать с тромбозом глубоких вен голени).

ВНЕСУСТАВНЫЕ (СИСТЕМНЫЕ) ПРОЯВЛЕНИЯ

Ревматоидный артрит - системное заболевание, поэтому у многих больных возникают различные внесуставные проявления. Некоторые из них наблюдают уже в дебюте заболевания, и они могут (хотя и очень редко) преобладать в клинической картине болезни. Факторы риска развития системных проявлений - тяжёлое поражение суставов, высокие титры ревматоидного фактора и, вероятно, экспрессия аллеля HLA-DRB1*0401.

* От англ. bridge - мост.

Ниже представлены внесуставные проявления ревматоидного артрита.

• Ревматоидные узелки (рис. 44-1) обнаруживают у 20-50% больных ревматоидным артритом. Чаще они локализуются поверхностно в местах, подверженных механическому воздействию (в области сумки локтевого отростка и вдоль сухожилий, прикрепляющихся к нему; в области пяточного сухожилия, над мелкими суставами кистей), очень редко - во внутренних органах.

• Поражение лёгких при аутопсии находят у половины больных ревматоидным артритом. Однако клинически значимую патологию (плеврит; интерстициальный лёгочный фиброз, неотличимый от идиопатического; облитерирующий бронхиолит; ревматоидные узелки в лёгких; лёгочный васкулит) наблюдают реже, обычно у больных с тяжёлым серопозитивным ревматоидным артритом. Кроме того, патология лёгких может быть связана с приёмом многих базисных противовоспалительных препаратов (метотрексата, пеницилламина, солей золота). В целом лёгочную недостаточность как причину смерти у больных ревматоидным артритом наблюдают 2 раза выше, чем в общей популяции.

• Поражение сердца может быть вызвано развитием васкулита, амилоидоза, вальвулита, образованием узелков. Чаще оно развивается при тяжёлом течении заболевания. Наибольшее клиническое значение имеет перикардит (сухой, реже выпотной). Необходимо учитывать, что больные ревматоидным артритом склонны к раннему развитию атеросклероза.

• Самое частое офтальмологическое проявление ревматоидного артрита - сухой кератоконъюнктивит, развивающийся в рамках вторичного синдрома Шёгрена. Последний обычно выявляют только при специальном офтальмологическом обследовании. Нередко наблюдают эписклерит и склерит. Описано развитие склеромаляции, связанное с образованием ревматоидных узелков в склере.

• Поражение нервной системы включает компрессионную невропатию (туннельный синдром), симметричную сенсорно-моторную невропатию и множественный мононеврит. Невропатия - характерное проявление ревматоидного васкулита. Тяжёлое, хотя и очень редкое осложнение - цервикальная миелопатия, связанная с подвывихом в области атлантозатылочного сустава.

• Поражение мышц проявляется мышечной слабостью и обычно связано с мышечной атрофией на фоне воспаления суставов или периферической невропатии. Воспалительная миопатия развивается очень редко, уровень КФК обычно в норме или умеренно повышен. Возможно развитие синдрома миопатии на фоне лечения пеницилламином или ГК, невропатии или миопатии - на фоне лечения антималярийными препаратами.

• Поражение почек, обусловленное самим ревматоидным артритом, редко бывает клинически значимым. При биопсии почек можно обнаружить признаки мезангиального гломерулонефрита и очень редко мембранозной нефропатии. Иногда наблюдают развитие нефротического синдрома, связанного с вторичным амилоидозом или приёмом базисных противовоспалительных препаратов (солей золота, пеницилламина). Амилоидоз развивается преимущественно у больных с длительно текущим ревматоидным артритом с высокой воспалительной активностью. Характерный признак амилоидоза - развитие стойкой протеинурии, позднее нефротического синдрома. Наиболее часто нарушение функции почек (снижение СКФ, появление отёков) связано с длительным приёмом НПВП.

• Клинически выраженный системный ревматоидный васкулит относят к числу редких осложнений, и его обнаруживают менее чем у 1% больных, но на аутопсии признаки воспалительного поражения сосудов выявляют почти в четверти случаев. Ревматоидный васкулит чаще развивается у мужчин с тяжёлым серопозитивным ревматоидным артритом. Классические клинические признаки ревматоидного васкулита - гангрена конечностей и компрессионная невропатия (множественный мононеврит, дистальная симметричная сенсорная или сенсорно-моторная невропатия), реже склерит, перикардит и поражение лёгких, инфаркты околоногтевого ложа (дигитальный артериит), кожная сыпь, хронические язвы голени. Практически у всех больных выявляют тяжёлые общие симптомы и ревматоидные узелки.

Синдром Фелти

Синдром Фелти - симптомокомплекс, развивающийся, как правило, у пациентов с тяжёлым серопозитивным ревматоидным артритом и проявляющийся выраженной нейтропенией, спленомегалией, тяжёлым поражением суставов, системными проявлениями (васкулит, невропатия, лёгочный фиброз, гепатомегалия, синдром Шёгрена), гиперпигментацией кожи нижних конечностей и высоким риском инфекционных осложнений. У больных с синдромом Фелти в 12 раз увеличен риск развития неходж кинских лимфом.

Синдром Шёгрена

Синдром Шёгрена - аутоиммунное поражение экзокринных желёз (аутоиммунный эпителит), часто встречающееся при ревматоидным артритом, реже при других системных заболеваниях соединительной ткани. В качестве самостоятельной формы выделяют первичный синдром Шёгрена, не связанный с определённым заболеванием. К основным клиническим проявлениям синдрома Шёгрена относят сухой кератоконъюнктивит (ощущение зуда, рези, жжения, дискомфорта в глазах, позднее снижение остроты зрения, чувство "песка в глазах") и ксеростомию.

Болезнь Стилла взрослых

Болезнь Стилла взрослых - заболевание, характеризующееся рецидивирующей фебрильной лихорадкой, артритом и макулопапулёзной сыпью, высокими лабораторными показателями воспаления, отсутствием ревматоидного фактора.

ЛАБОРАТОРНЫЕ ДАННЫЕ

Общий анализ крови

Частые лабораторные признаки ревматоидного артрита - реакции организма, связанные с острым воспалением (гипохромная анемия, увеличение СОЭ и CРБ). Исследование СОЭ и CРБ важно не только для дифференциальной диагностики ревматоидного артрита от невоспалительных заболеваний суставов, но и для оценки активности воспаления, эффективности терапии и оценки прогноза. Другие лабораторные изменения, такие, как гипергаммаглобулинемия, снижение концентрации белков системы комплемента, тромбоцитоз и эозинофилия, обычно выявляют у пациентов с тяжёлым ревматоидным артритом, а нейтропению - при синдроме Фелти. Иногда наблюдают увеличение активности ЩФ и трансаминаз, связанное с активностью заболевания.

Иммунологические исследования

Среди лабораторных методов наиболее значимым для диагностики ревматоидного артрита служит определение наличия ревматоидного фактора класса IgM, который выявляют у 70-90% больных. Высокие титры ревматоидного фактора коррелируют с тяжестью, быстротой прогрессирования патологического процесса и развитием системных проявлений, но динамика титров не отражает эффективность проводимой терапии. У здоровых лиц пожилого возраста наблюдают повышение частоты выявления ревматоидного фактора, поэтому диагностическая значимость этого теста для диагностики ревматоидного артрита в пожилом возрасте снижается. В первые 3 мес заболевания ревматоидный фактор выявляют примерно у 30%, в первые 6 мес - у 60% больных ревматоидного артрита, а примерно 12% пациентов (обычно пожилого возраста, чаще мужчины) в течение длительного времени остаются серонегативными. Таким образом, определение ревматоидного фактора не является идеальным методом ранней диагностики ревматоидного артрита. Важное значение имеет определение антител к циклическому цитруллинированному пептиду, которые обладают более высокими, чем ревматоидный фактор, показателями чувствительности и специфичности.

У больных синдромом Шёгрена выявляют высокие титры ревматоидного и антиядерных АТ, АТ к Ro/La (см. в главе 45 "Системная красная волчанка") и широкому спектру органоспецифических аутоантигенов (париетальным клеткам желудка, щитовидной железы, гладкой мускулатуры, митохондриям и др.). Иногда обнаруживают криоглобулины 2-го типа (моноклональные АТ класса IgM, с активностью ревматоидного фак тора).

Анализ синовиальной жидкости

◊ Анализ синовиальной жидкости имеет вспомогательное значение. Его используют при дифференциальной диагностике ревматоидного артрита с другими заболеваниями суставов (остеоартрозом, микрокристаллическим и септическим артритами). Для ревматоидного артрита (как и для других воспалительных артритов) характерны снижение вязкости, рыхлый муциновый сгусток, лейкоцитоз (более 6 10⁹/л) с увеличением числа нейтрофилов (25-90%).

ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ МЕТОДЫ ОБСЛЕДОВАНИЯ

Рентгенологическое исследование

Рентгенологическое исследование суставов кистей и стоп имеет определяющее значение для диагностики и оценки прогрессирования ревматоидного артрита. Характерных изменений в других суставах (по крайней мере, на ранних стадиях болезни) не наблюдают. Ранний рентгенологический признак ревматоидного артрита - околосуставной остеопороз и нечёткость контуров суставов (при наличии выпота), выявляемые уже в первые месяцы болезни и коррелирующие с активностью болезни. Более характерно для ревматоидного артрита образование эрозий (или узур) на суставных поверхностях. Эрозии раньше образуются в области головок пястно-фаланговых и плюснефаланговых суставов (головка V плюсневой кости) и могут сформироваться даже в отсутствие клинических признаков артрита (рис. 44-2). Иногда развиваются обширные разрушения (остеолиз) суставных поверхностей, вплоть до полного исчезновения головок костей мелких суставов кистей и стоп. Параллельно отмечают сужение суставных щелей, вплоть до их исчезновения (анкилоз), и подвывихи в пястно-фаланговых и плюснефаланговых суставах с отклонением в латеральную сторону.

Артроскопия

Артроскопия в сочетании с биопсией синовиального слоя на ранней стадии не позволяет чётко дифференцировать ревматоидный артрит от других воспалительных заболеваний суставов, однако характер морфологических изменений может иметь определённое прогностическое значение.

Костная денситометрия

Костная денситометрия - важный метод ранней диагностики остеопороза при ревматоидном артрите.

Тест Ширмера

Тест Ширмера используют для выявления сухого кератоконъюнктивита, при котором определяют снижение слезоотделения после стимуляции полоской промокательной бумаги, заложенной за нижнее веко (показателем служит длина полоски, смоченной слезами: в норме 15 мм у молодых, 10 мм у пожилых). Применяют специфичный и информативный тест окрашивания эпителия конъюнктивы и роговицы бенгальским розовым или флюоресцеином с последующей биомикроскопией: краситель окрашивает точечные эрозии конъюнктивы и участки отслоившегося эпителия.

Сиалография

Для диагностики паренхиматозного паротита используют сиалографию. Биопсия слизистой оболочки нижней губы позволяет выявить раннее поражение слюнных желёз, ещё до развития клинических проявлений ксеростомии; лимфоцитарная инфильтрация (более 1 очага, включающего 50 клеток и более) подтверждает диагноз синдром Шёгрена.

ДИАГНОСТИКА

Диагностические критерии

Для постановки диагноза ревматоидного артрита необходимо, по крайней мере, наличие 4 из 7 критериев, предложенных Американской ревматологической ассоциацией в 1987 г. (табл. 44-2). Первые 4 признака должны устойчиво сохраняться не менее 6 нед. Не исключаются больные с двумя клиническими диагнозами. Чувствительность критериев составляет 91,2%, специфичность - 89,3%.

Поскольку фармакотерапия ревматоидного артрита более эффективна на ранних стадиях, его диагностика должна осуществляться как можно раньше.

Таблица 44-2. Диагностические критерии ревматоидного артрита

Наиболее характерные проявление в дебюте заболевания:

• боль (при пальпации и движении) и припухлость (связана с выпотом в полость сустава) поражённых суставов;

• ослабление силы сжатия кисти;

• утренняя скованность в суставах (длительность зависит от выраженности синовита);

• ревматоидные узелки (редко).

Разработан алгоритм для ранней диагностики РА. К числу клинических проявлений (длительностью более 6 нед), при выявлении которых следует направить пациента на консультацию к ревматологу, относят:

• наличие трёх и более припухших суставов;

• поражение пястнофаланговых или плюснефаланговых суставов (положительный тест поперечного "сжатия");

• утренняя скованность более 30 мин.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

У больных с "классическими" признаками ревматоидного артрита, серопозитивных по ревматоидному фактору, и особенно на поздних стадиях заболевания, когда развивается характерное поражение суставов, диагноз не представляет трудностей. Основные проблемы в дифференциальной диагностике возникают в дебюте заболевания, особенно при атипичном варианте начала и при отсутствии ревматоидного фактора.

Существует ряд заболеваний, которые могут начинаться с поражения суставов, напоминающего таковое при ревматоидном артрите. К ним относят острые инфекционные заболевания (грипп, краснуха, инфекция, вызванная парвовирусом B19, корь, гепатиты, болезнь Лайма, постстрептококковый артрит), серонегативные спондилоартропатии, микрокристаллические артриты, остеоартроз, ревматическую полимиалгию, системные васкулиты, опухолевый артрит. Поэтому нередко диагноз ревматоидного артрита ставят только в процессе длительного наблюдения.

Без явных клинических признаков ксерофтальмии и ксеростомии синдром Шёгрена подозревают у больных со следующими симптомами:

• ухудшение общего самочувствия, артралгии или неэрозивный артрит мелких суставов кистей;

• рецидивирующий паротит в анамнезе;

• феномен Рейно в сочетании с выраженными (не соответствующими тяжести клинических проявлений) лабораторными нарушениями в виде гипергаммаглобулинемии, очень высоких титров ревматоидного фактора.

Этим больным необходимо специальное стоматологическое и офтальмологическое обследования для исключения дебюта синдрома Шёгрена.

ЛЕЧЕНИЕ

Лечение больных ревматоидным артритом начинают в специализированном ревматологическом стационаре.

ОБЩИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

• Мультидисциплинарный подход, основанный на использовании нефармакологических и фармакологических методов, привлечении специалистов других медицинских специальностей (ортопедов, физиотерапевтов, кардиологов, невропатологов, психологов и др.).

• Лечение пациентов с ревматоидным артритом должно проводится ревматологом.

• Пациента следует информировать о характере заболевания, побочных эффектах применяемых ЛС (пациент должен знать, что при появлении определённых симптомов следует немедленно прекратить приём ЛС и обратиться к врачу).

• Избегать факторов, которые могут провоцировать обострение болезни (инфекции, стрессы и др.).

• Отказ от курения и приема алкоголя. Курение может играть роль в развитии и прогрессировании ревматоидного артрита; выявлена ассоциация между количеством выкуриваемых сигарет и серопозитивностью по ревматоидному фактору, прогрессированием эрозивных изменений суставов, появлением ревматоидных узелков, а также поражением лёгких (у мужчин).

• Поддержание идеальной массы тела.

• Сбалансированная диета, включающая пищу с высоким содержанием полиненасыщенных жирных кислот (рыбий жир, оливковое масло и др.), фрукты, овощи.

• Обучение пациентов (изменение стереотипа двигательной активности и др.).

• Лечебная физкультура (1-2 раза в неделю).

• Физиотерапия: тепловые или холодовые процедуры, ультразвук, лазеротерапия (при умеренной активности РА).

• Ортопедическое пособие: профилактика и коррекция типичных деформаций суставов и нестабильности шейного отдела позвоночника, шины для запястья, корсет для шеи, стельки, ортопедическая обувь.

• Санаторно-курортное лечение показано только больным с минимальной активностью РА или в стадии ремиссии.

• На протяжении всего периода болезни необходима активная профилактика и лечение сопутствующих заболеваний.

Немедикаментозные методы оказывают умеренное и кратковременное обезболивающее действие; их влияние на прогноз заболевания не известно.

НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Симптоматическое лечение больных ревматоидным артритом проводят НПВП, в целях уменьшения боли и воспаления в суставах (табл. 44-3).

Таблица 44-3. Характеристика НПВП

* Селективные НПВП.

Однако, поскольку НПВП редко эффективно контролируют клинические проявления артрита, не влияют на прогрессирование повреждения суставов и вызывают побочные эффекты, особенно у лиц пожилого возраста, монотерапия НПВП при ревматоидном артрите противопоказана. При выборе НПВП необходимо учитывать эффективность и переносимость лечения, возможность токсических реакций (табл. 44-4), возраст больных, характер сопутствующей патологии, приём других ЛС.

Таблица 44-4. Побочные эффекты НПВП

Основной механизм действия НПВП заключается в ингибировании синтеза циклооксигеназы - ключевого фермента метаболизма арахидоновой кислоты, предшественницы простагландинов. Установлено существование двух изоформ циклооксигеназы: структурного изофермента (циклооксигеназа 1-го типа), регулирующего продукцию простагландинов, участвующих в обеспечении нормальной (физиологической) функциональной активности клеток и индуцируемого изофермента (циклооксигеназа 2-го типа), экспрессия которого регулируется "провоспалительными" цитокинами, участвующими в развитии иммунного ответа и воспаления. Противовоспалительное, анальгетическое и жаропонижающее действие НПВП связано с их способностью ингибировать циклооксигеназу 2-го типа, в то время как наиболее часто встречающиеся побочные эффекты (поражение ЖКТ, почек, нарушение агрегации тромбоцитов) - с подавлением активности циклооксигеназы 2-го типа. Созданы новые НПВП, преимущественно ингибирующие циклооксигеназу 2-го типа (нимесулид, мелоксикам, целекоксиб), которые обладают такой же эффективностью, как и стандартные НПВП, но меньшей токсичностью, по крайней мере в отношении ЖКТ. У больных с факторами риска развития побочных эффектов [возраст старше 65 лет, тяжёлое поражение ЖКТ в анамнезе (язвы, кровотечения, перфорации), сопутствующие заболевания (например, сердечно-сосудистые), приём высоких доз НПВП, одновременный приём нескольких НПВП, приём ГК и антикоагулянтов, инфекция Helicobacter pylori] необходимо назначать селективные НПВП (мелоксикам, нимесулид, целекоксиб) и сочетать их при необходимости с блокаторами протонного насоса. Дозу НПВП следует увеличивать постепенно, оценивать эффект в течение 5-10 дней и лишь при его отсутствии использовать более токсичный НПВП. При обнаружении признаков НПВП-гастропатии необходимо решить вопрос о прерывании лечения НПВП. Их отмена позволяет купировать симптоматические побочные эффекты, повышает эффективность противоязвенной терапии и снижает риск рецидивирования язвенно-эрозивного процесса в ЖКТ. При невозможности прервать лечение следует максимально уменьшить дозу этих препаратов. Необходимо помнить о том, что альтернативные пути введения НПВП (парентеральный, ректальный) не предохраняют больных от возможности развития гастроэнтерологических побочных эффектов. Следует подчеркнуть, что монотерапия невсасывающимися антацидами (алгелдрат+магния гидроксид) и сукральфатом (препарат, обладающий пленкообразующими и цитопротективными свойствами), хотя и может быть использована для купирования симптомов диспепсии, однако не эффективна как в отношении лечения, так и профилактики НПВП-гастропатии. К наиболее эффективным препаратам относят ингибиторы протонного насоса и мизопростол.

При достижении эффекта на фоне лечения базисными противовоспалительными препаратами необходимо максимально уменьшить дозу, а при возможности отменить НПВП.

ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ

Рутинное использование ГК при ревматоидном артрите не рекомендуется, назначение ГК должно проводиться только врачом-ревматологом.

• Низкие (менее 10 мг/сут) дозы ГК используют в качестве так называемой "bridge"-терапии*, т.е. от момента обращения больного к врачу до того момента, когда начнут действовать базисные противовоспалительные препараты, особенно если НПВП не купируют симптомы. Полагают, что низкие дозы ГК потенцируют антидеструктивный эффект базисных противовоспалительных средств. Хотя у больных ревматоидным артритом наблюдается склонность к развитию остеопороза независимо от глюкокортикоидной терапии, у пациентов, получающих даже низкие дозы ГК перорально, отмечают увеличение риска остеопоретических переломов. Это диктует необходимость периодического определения минеральной плотности костной ткани с помощью методов костной денситометрии (примерно раз в год) и обязательного назначения препаратов кальция (1500 мг/сут) и витамина D (400- 800 МЕ/сут) с момента назначения ГК. При недостаточной эффективности целесообразно применение других антиостеопоретических препаратов, в первую очередь бисфосфонатов.

• Пульс-терапия ГК (метилпреднизолоном, дексаметазоном) позволяет достигнуть быстрого (в течение 1 сут), но кратковременного (3-12 нед) подавления активности воспалительного процесса, даже у больных, резистентных к предшествующей терапии. Однако влияния пульс-терапии на прогрессирование поражения суставов не доказано.

• Локальная терапия ГК имеет вспомогательное значение. Её цель - подавление активного синовита в начале болезни и при её обострений в одном или нескольких суставах, улучшение их функции. Однако ГК оказывают влияние только на локальный процесс (а ревматоидный артрит, это системное заболевание) и вызывают только временное улучшение. ГК, применяемые для местной терапии, подразделяют на препараты короткого (гидрокортизон) и пролонгированного действия. Последние, в свою очередь, включают препараты средней продолжительности действия (метилпреднизолон, триамцинолон) и длительно действующие (бетаметазон). Гидрокортизон используют, главным образом, для купирования синовита мелких суставов кистей и стоп, тендосиновитов и воспаления периартикулярных мягких тканей, а при воспалении крупных суставов, как правило, применяют пролонгированные препараты. Наиболее эффективны пролонгированные ГК.

БАЗИСНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Фармакотерапия ревматоидного артрита основана на применении базисных противовоспалительных препаратов (табл. 44-5), лечение которыми следует начинать как можно раньше, желательно в пределах первых 3 мес от момента выявления симптомов болезни. Раннее назначение базисных противовоспалительных препаратов способствует улучшению функции суставов и замедлению прогрессирования их деструкции, позволяет уменьшить потребность в НПВП и ГК (а следовательно, снижает риск развития побочных эффектов, возникающих на фоне лечения этими препаратами), снизить риск инвалидизации, улучшить качество жизни и прогноз. К недостаткам и ограничениям терапии базисными противовоспалительными препаратами относят трудно прогнозируемую эффективность и токсичность, невозможность достигнуть длительной ремиссии (при прекращении лечения обычно наступает обострение), побочные реакции (см. табл. 44-5). Поэтому необходим тщательный мониторинг (табл. 44-6), а в некоторых случаях немедленное прерывание лечения. Женщинам детородного возраста, принимающим базисные противовоспалительные препараты, необходима контрацепция.

Динамическое наблюдение за эффективностью и побочными эффектами лечения базисными противовоспалительными препаратами должно осуществляться врачом-ревматологом и, в виде исключения, врачом общей практики при консультативной поддержке врача-ревматолога.

Таблица 44-5. Базисные противовоспалительные препараты

* Применяют крайне редко.

** Применяют только для лечения ревматоидного васкулита.

Таблица 44-6. Рекомендации по динамическому наблюдению за побочными эффектами на фоне лечения противоревматическими препаратами

Выбор базисных противовоспалительных препаратов зависит от длительности заболевания, активности, характера течения заболевания, прогностических факторов и риска развития побочных эффектов (см. табл. 44-5 и

44-6). К факторам, ассоциирующимся с неблагоприятным прогнозом, наличие которых требует более активной терапии базисными противовоспалительными препаратами, относят наличие ревматоидного фактора и антител к циклическому цитруллинированному пептиду в дебюте болезни, внесуставные (системные) проявления, высокая активность (увеличение СОЭ и СРБ, тромбоцитоз), раннее появление и быстрое прогрессирование эрозий в суставах, раннее нарушение функции суставов.

Рекомендации по выбору терапии ревматоидного артрита в зависимости от активности (вариантов) болезни представлены в табл. 44-7. У больных с низкой активностью без факторов риска неблагоприятного прогноза назначают наиболее безопасные препараты, к которым относят гидроксихлорохин и сульфасалазин. Назначение сульфасалазина особенно показано больным с серонегативным ревматоидным артритом, который иногда трудно дифференцировать от серонегативных спондилоартропатий.

У больных с умеренной (или высокой) активностью, имеющих факторы неблагоприятного прогноза, препарат выбора - метотрексат. При использовании низких доз метотрексат обладает противовоспалительным, а не цитотоксическим эффектом. Преимущество метотрексата по сравнению с другими базисными противовоспалительными препаратами - относительно быстро развивающееся противовоспалительное действие (рекомендуют проводить быстрое повышение дозы) и более низкая токсичность при длительном применении. Применение метотрексата позволяет существенно улучшить прогноз у больных ревматоидным артритом и, возможно, увеличить продолжительность жизни.

Пациентам, у которых лечение метотрексатом недостаточно эффективно, противопоказано или развиваются побочные эффекты, рекомендовано назначение лефлуномида, который не уступает по эффективности метотрексату.

Таблица 44-7. Рекомендации по выбору терапии ревматоидного артрита в зависимости от активности болезни

На фоне лечения метотрексатом и лефлуномидом абсолютно противопоказан приём алкоголя.

К препаратам второго ряда относят парентеральные соли золота, применение которых показано пациентам, у которых имеются противопоказания для назначения метотрексата и лефлуномида. Основное ограничение применения парентеральных препаратов золота - очень высокая частота побочных эффектов. Азатиоприн, пеницилламин и циклоспорин используют очень редко, в первую очередь из-за побочных эффектов.

В случае неэффективности монотерапии базисными противовоспалительными препаратами (главным образом метотрексата), показано проведение комбинированной терапии несколькими базисными противовоспалительными препаратами. К наиболее хорошо изученным комбинациям относят метотрексат и циклоспорин, метотрексат и лефлуномид и совмест ная терапия метотрексатом, сульфасалазином и гидроксихлорохином.

Для лечения наиболее тяжёлых, устойчивых к терапии метотрексатом (и к другим базисным противовоспалительным препаратам) форм ревматоидного артрита применяют принципиально новую группу ЛС, получивших название "биологические агенты". Их механизм действия связан с подавлением активности провоспалительного цитокина - ФНО-α, который играет ключевую роль в иммунопатогенезе болезни. Наиболее эффективным препаратом этой группы считают инфликсимаб, представляющий собой моноклональные АТ к ФНО-α. Инфликсимаб рекомендуют назначать в комбинации с метотрексатом при недостаточной эффективности последнего. Применение инфликсимаба (в сочетании с метотрексатом) позволяет добиться клинического эффекта, улучшить качество жизни и замедлить прогрессирование деструкции суставов даже у пациентов, устойчивых к предшествующей монотерапии метотрексатом. Комбинированная терапия метотрексатом и инфликсимабом более эффективна, чем монотерапия метотрексатом, при ревматоидном артрите продолжительностью менее 1 года.

Лечение инфликсимабом должно назначаться под контролем ревматолога, имеющего опыт диагностики и лечения ревматоидного артрита, а также применения биологических агентов. Все пациенты, получающие инфликсимаб, должны наблюдаться не менее 1-2 ч после инъекции для выявления посттрансфузионных побочных эффектов. Должно быть доступно реанимационное оборудование. Инфликсимаб не следует назначать пациентам с тяжёлой сопутствующей инфекцией, при развитии тяжёлой инфекции лечение следует прекратить до полного выздоровления. Особое значение имеет профилактика туберкулёзной инфекции, диссеминация которой является наиболее тяжёлым осложнением терапии инфликсимабом. У всех пациентов до начала лечения инфликсимабом и уже получающих лечение этим препаратом следует провести кожную туберкулиновую пробу (реакцию Манту) и рентгенологическое исследование лёгких.

Наиболее эффективный метод лечения системного ревматоидного васкулита - интермиттирующая пульс-терапия циклофосфамидом [5 мг/(кг×сут)] и метилпреднизолоном (1 г/сут) каждые 2 нед курсом из 3 процедур с последующим удлинением интервалов между введениями. Для поддержания ремиссии можно использовать азатиоприн. При наличии криоглобулинемии и тяжёлых проявлений васкулита целесообразно проведение плазмафереза в сочетании с пульс-терапией и активной терапией базисными противовоспалительными препаратами.

У женщин детородного возраста на фоне приёма большинства базисных противовоспалительных препаратов необходима контрацепция, а в случае наступления беременности или при кормлении грудью лечение базисными противовоспалительными препаратами должно быть прекращено.

ОЦЕНКА АКТИВНОСТИ ЗАБОЛЕВАНИЯ И ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ

Индекс DAS

Индекс DAS (Disease Activity Score - счёт активности болезни) объединяет отдельные параметры (4 или 3) активности ревматоидного артрита и позволяет многократно оценивать его активность в повседневной практике.

Компоненты индекса DAS включают:

• суставной индекс Ричи;

• число припухших суставов из 44;

• СОЭ;

• общую оценку состояния здоровья по визуальной аналоговой шкале.

Индекс DAS28

Компоненты индекса DAS 28 включают:

• число болезненных суставов из 28 возможных;

• число припухших суставов из 28 возможных;

• СОЭ;

• общую оценку состояния здоровья по визуальной аналоговой шкале.

Для вычисления DAS используют программируемый калькулятор или компьютер. Используются следующие формулы:

◊ DAS-4 (4 параметра) = 0,54 √ СИР + 0,065 ◊ ЧПС44 +

◊ + 0,330 ln СОЭ + 0,224;

◊ DAS28-4 (4 параметра) = 0,56 √ ЧБС28 + 0,28 ◊ √ ЧПС28 + 0,70 ◊

◊ ln СОЭ + 0,014 ◊ ОСЗ;

◊ DAS28-3 (3 параметра) = 0,56 √ ЧБС28 + 0,28 ◊ √ ЧПС28 + 0,70 ◊

◊ ln СОЭ ◊ 1,08 + 0,16;

◊ DAS28 = (1,072 DAS) + 0,94,

где, СИР - суставной индекс Ричи; ЧПН - число припухших суставов, ЧБС - число болезненных суставов, СОЭ - скорость оседания эритроцитов в мм/час, ln - натуральный логарифм, ОСЗ - общее состояние здоровья по мнению пациента (100-мм визуальная аналоговая шкала).

Интерпретация индексов

По индексу DAS активность заболевания расценивается как низкая (DAS≤2,4), умеренная (2,4‹DAS≤3,7) или высокая (DAS>3,7). Индекс DAS‹1,6 соответствует состоянию ремиссии по критериям Американской коллегии ревматологов.

По индексу DAS28 активность заболевания расценивается как низкая (DAS28≤3,2), умеренная (3,2 ‹DAS28≤5,1) или высокая (DAS28>5,1). Индекс DAS‹2,8 соответствует состоянию ремиссии по критериям Амери канской ревматологической ассоциации.

Оценка эффективности лечения

Эффективность лечения ревматоидного артрита оценивается в соответ ствии с критериями, предложенными Европейской противоревматической лигой и Американской коллегией ревматологов (табл. 44-8, табл. 44-9, табл. 44-10).

Таблица 44-8. Критерии эффективности лечения ревматоидного артрита Европей ской противоревматической лиги (по индексу DAS)

Таблица 44-9. Критерии эффективности лечения ревматоидного артрита Европейской противоревматической лиги (по индексу DAS28)

Таблица 44-10. Критерии эффективности лечения ревматоидного артрита Американской коллегии ревматологии

* Выраженность синовита определяется путём подсчёта числа болезненных и числа болезненных и припухших суставов.

** Пациент оценивает активность по 10-см визуальной аналоговой шкале, крайними точками которой является "полное отсутствие активности" и "максимально возможная активность".