ГЛАВА 36. ТУБУЛОИНТЕРСТИЦИАЛЬНЫЕ НЕФРОПАТИИ

Тубулоинтерстициальные нефропатии включают в себя иммуновоспалительные, токсические и метаболические заболевания, протекающие с первичным поражением канальцев и интерстициальной ткани почек. Различают острые и хронические тубулоинтерстициальные нефропатии. Тубулоинтерстициальные изменения (тубулоинтерстициальный компонент) могут быть выраженными и при заболеваниях с первичным поражением клубочков (при гломерулонефритах).

ЭТИОЛОГИЯ

Причины тубулоинтерстициальных нефропатий представлены в табл. 36-1.

Таблица 36-1. Этиология тубулоинтерстициальных нефропатий

ПАТОГЕНЕЗ И ПАТОМОРФОЛОГИЯ

Патогенез и морфологические изменения при тубулоинтерстициальных нефропатиях во многом зависят от характера и длительности воздействия этиологического фактора. При всех формах обнаруживают изменения эпителия канальцев разной степени выраженности (атрофию, очаги некрозов, десквамацию эпителия) и инфильтративные процессы в интерстиции. Повреждённая щёточная каёмка эпителия проксимального канальца (вследствие воздействия ЛС, лёгких цепей Ig, парапротеинов, кристаллов мочевой кислоты, оксалатов) в ряде случаев приобретает антигенные свойства, что приводит к возникновению иммуннокомплексных реакций с развитием вторичного гломерулонефрита.

В исходе тубулоинтерстициальных нефропатий развивается склероз интерстиция и дегенеративные изменения эпителия канальцев. Более подробно механизмы рассматриваются в соответствующих разделах (см. ниже).

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Клинико-лабораторные проявления тубулоинтерстициальных нефропатий включают в себя мочевой синдром и тубулярные дисфункции - признаки нарушения транспорта веществ (органических и неорганических) и воды.

•  Мочевой синдром: лейкоцитурия, гематурия (макрогематурия при папиллярном некрозе), канальцевая протеинурия, в том числе β₂-микроглобулинурия.

•  Тубулярные дисфункции подразделяются в зависимости от преимущественной локализации процесса.

◊  Патология проксимального извитого канальца приводит к расстройству обратного всасывания глюкозы (почечная глюкозурия при нормальной концентрации глюкозы в крови), аминокислот (аминоацидурия), фосфатов [фосфат-диабет (гипофофатемический рахит)], бикарбонатов (почечно-канальцевый ацидоз II типа) и нарушением секреции органических анионов (мочевой кислоты) и катионов (креатинина).

♦ Синдром Де Тони-Дебре-Фанкони - комплексная дисфункция проксимального канальца, включающая в себя дефекты транспорта глюкозы, бикарбоната, аминокислот, мочевой кислоты, фосфатов. Возникают остеомаляция и рахит, канальцевая протеинурия, гипокалиемия и полиурия со снижением относительной плотности мочи.

◊  Патология толстого восходящего сегмента петли Хенле представлена нарушением реабсорбции натрия, хлоридов, кальция, магния и накоплением аммония в медуллярном слое. Клинические состояния - синдром Барттера (потеря чувствительности рецепторов к ангиотензину - гиперкалиурия, гипокалиемия, гиперальдостеронизм, нормальное АД) и гипокальциурическая гиперкальциемия.

◊  Патология дистального извитого канальца характеризуется нарушением реабсорбции натрия, хлоридов, кальция и разведения мочи (синдром Гительмана), нарушением экскреции или обратной диффузией из просвета канальца в клетку ионов водорода (нарушение Н⁺,К⁺-АТФазного насоса) с развитием почечно-канальцевого ацидоза I типа (с резко щелочной реакцией мочи, системным ацидозом, гипокалиемией, гиперкальциемией и гиперкальциурией, приводящими к остеопатии, отложению кальция в мышцах и почках).

◊  Нарушение чувствительности к антидиуретическому гормону внутренних медуллярных собирательных трубочек приводит к развитию почечного несахарного диабета, при котором утрачивается способность концентрировать мочу (отмечают полиурию и полидипсию).

ОСТРЫЕ ТУБУЛОИНТЕРСТИЦИАЛЬНЫЕ НЕФРОПАТИИ

ИНФЕКЦИОННЫЙ ОСТРЫЙ ТУБУЛОИНТЕРСТИЦИАЛЬНЫЙ НЕФРИТ

•  Бактериальный острый тубулоинтерстициальный нефрит соответствует картине острого пиелонефрита - первичного гематогенного и вторичного на фоне нарушения уродинамики (причина - рефлюксы) и/или обструктивных процессов, способствующих фиксации инфекции в почке (причины - аномалии развития, камни).

•  При некоторых инфекциях может развиваться острый тубулоинтерстициальный нефрит иммунной природы, со специфическим Аг (например, при иерсиниозе, малярии). При малярии в генезе тубулярных поражений, чаще всего представленных острым канальцевым некрозом, играют роль гемолиз и рабдомиолиз.

•  Острый тубулоинтерстициальный нефрит довольно часто развивается при паразитарных инвазиях (наиболее тяжело протекает при лептоспирозе и шистосомозе).

•  Острый тубулоинтерстициальный нефрит может развиться при вирусных инфекциях (корь, цитомегаловирус, ВИЧ). Особо выделяют острый тубулоинтерстициальный нефрит, вызванный РНК-содержащими арбовирусами (Хантаан, Пуумала), - геморрагическая лихорадка с почечным синдромом. Пусковым механизмом является отложение специфических АТ на эндотелии мелких сосудов и базальных мембранах почечных канальцев. Острое воспаление характеризуется активным выбросом гистамина, серотонина, активацией калликреин-кининовой системы, приводящими к отёку, нарушению микроциркуляции с кровоизлияниями в почечную ткань, разрывам (надрывам) коры почек, кровоизлияниям в лоханки с обструкцией мочевых путей сгустками крови. Высока частота сопутствующего ДВС-синдрома, который может играть самостоятельную роль в развитии почечной недостаточности. Поражение почек (олигурия, гематурия) развивается через 5-7 сут после появления высокой лихорадки с ознобом и тяжёлой интоксикацией. В это же время развиваются и другие признаки геморрагического синдрома (кожная пурпура, носовые, желудочные, маточные кровотечения), тяжёлые поражения лёгких, надпочечников. Этиологическая терапия включает использование рибавирина, переливаний иммунной плазмы или препаратов моноклональных АТ. При тяжёлом течении почечного синдрома с развитием осложнений острой уремии необходим гемодиализ.

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ОСТРАЯ ТУБУЛОИНТЕРСТИЦИАЛЬНАЯ НЕФРОПАТИЯ

К развитию лекарственной острой тубулоинтерстициальной нефропатии чаще приводят сульфаниламиды, антибиотики пенициллинового ряда, тетрациклины с просроченным сроком действия, противотуберкулёзные препараты (например, рифампицин), цефалоспорины, ванкомицин. Острые формы лекарственной тубулоинтерстициальной нефропатии обусловлены реакцией гиперчувствительности замедленного типа вследствие воздействия ЛС или их метаболитов. Патоморфологические признаки: отёк интерстициальной ткани, часто сопровождаемый инфильтрацией коркового и мозгового вещества почек полиморфноядерными лейкоцитами. Клинически характерны:

•  чёткая временная связь с приёмом ЛС;

•  умеренный мочевой синдром с протеинурией, выраженной гематурией (иногда макрогематурией), умеренной лейкоцитурией (в некоторых случаях - с эозинофилурией);

•  неолигурическая ОПН разной степени выраженности, без сопутствующей гиперкалиемии и АГ;

•  нарушение канальцевых функций различной степени выраженности: от снижения концентрационной функции до развития полного синдрома Де Тони-Дебре-Фанкони;

•  анемия, увеличение СОЭ, эозинофилия, гипергаммаглобулинемия, повышенная концентрация IgE в крови;

•  внепочечные симптомы - лихорадка, кожный синдром.

ОСТРЫЙ ТУБУЛОИНТЕРСТИЦИАЛЬНЫЙ НЕФРИТ ПРИ СИСТЕМНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ

•  При СКВ, аутоиммунном гепатите, синдроме Шёгрена развитие острого тубулоинтерстициального нефрита связано с иммунокомплексным поражением канальцев, морфологически обнаруживают лимфогистиоцитарную инфильтрацию интерстиция.

•  При саркоидозе в генезе острого тубулоинтерстициального нефрита, помимо лимфоидной инфильтрации и формирования гранулём в интерстиции, имеют значение гиперкальциемия и гиперкальциурия с образованием камней. Мочекаменная болезнь осложняется инфекцией мочевых путей.

•  Эмболия внутрипочечных артерий кристаллами холестерина при дестабилизации атеросклеротических бляшек в брюшной аорте, почечных артериях (эндоваскулярные вмешательства, травмы, передозировка антикоагулянтов).

ТОКСИЧЕСКИЕ ТУБУЛОИНТЕРСТИЦИАЛЬНЫЕ НЕФРОПАТИИ

Токсические нефропатии связаны либо с прямым повреждением эпителия канальцев нефротоксичными соединениями или их метаболитами, либо с его вторичным поражением при нарушениях гемодинамики (ишемия при приёме героина, лечении циклоспорином и пр.) или обменных процессов, сопровождающихся образованием кристаллов. К нефротоксическим веществам относят антибиотики (аминогликозиды), анальгетики, йодсодержащие рентгеноконтрастные вещества, соли тяжёлых металлов (свинца, кадмия, железа, золота, меди), органические растворители (метанол, этиленгликоль, четыреххлористый углерод, углеводороды), гербициды, пестициды, биологические токсины (грибов, яды змей, насекомых). Нефротоксический эффект некоторых веществ (например, производных анилина, нитратов, нитритов) связан с образованием метгемоглобина. Тубулоинтерстициальные нефропатии при злоупотреблении алкоголем часто имеют сложное происхождение. Может развиться острая внутриканальцевая обструкция, вызванная внутрисосудистым гемолизом, рабдомиолизом, гиперурикемией. Острый канальцевый некроз может быть обусловлен ацетальдегидом и другими метаболитами алкоголя. Возможна острая обструкция канальцев кристаллами мочевой кислоты (острая мочекислая блокада см. ниже).

ИДИОПАТИЧЕСКИЙ ТУБУЛОИНТЕРСТИЦИАЛЬНЫЙ НЕФРИТ

В некоторых случаях тубулоинтерстициальный нефрит развивается без очевидных этиологических факторов и в отсутствие сопутствующей системной патологии - идиопатическая форма. В рамках последней также рассматривают острый тубулоинтерстициальный нефрит иммунокомплексной природы в сочетании с увеитом, иридоциклитом и поражением щитовидной железы, который обычно наблюдают у женщин.

ХРОНИЧЕСКИЕ ТУБУЛОИНТЕРСТИЦИАЛЬНЫЕ НЕФРОПАТИИ

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ХРОНИЧЕСКАЯ ТУБУЛОИНТЕРСТИЦИАЛЬНАЯ НЕФРОПАТИЯ

Заболевание развивается при длительном приёме ЛС, чаще всего анальгетиков и НПВС (анальгетическая нефропатия). Также возможно развитие нефропатии при назначении производных 5-аминосалициловой кислоты, цитостатиков (препаратов платины), циклоспорина, такролимуса. Морфологически характеризуется некрозом сосочков почек, хроническим интерстициальным нефритом, склерозом капилляров слизистой оболочки мочевых путей и, в части случаев, развитием опухолей мочевых путей (рака). Клинически характерны дисфункция почечных канальцев (почечный канальцевый ацидоз - мышечная слабость, судороги, кальцификация почечной ткани, остеодистрофии; снижение осмолярности и относительной плотности мочи, полиурия), гематурия, протеинурия, ХПН. Основные внепочечные проявления включают поражения ЖКТ (стоматит, гастрит, язвенная болезнь), гематологические (железодефицитная или гемолитическая анемия, спленомегалия) и сердечно-сосудистые (ИБС, атеросклероз артерий различной локализации) нарушения, снижение функции гонад, преждевременное старение, ранний остеопороз.

ПАРАНЕОПЛАСТИЧЕСКИЕ НЕФРОПАТИИ

Поражение почек при миеломной болезни, макроглобулинемии Вальденстрёма, других гематологических и солидных опухолях характеризуются преимущественно патологией проксимального канальца иногда с формированием синдрома Де Тони-Дебре-Фанкони. В основе лежит токсическое действие протеинурии или преципитированных лёгких цепей Ig (при протеинурии переполнения) с обструкцией канальцев. Почечный несахарный диабет как ранний паранеопластический синдром описан при опухолях лёгкого, желудка, яичника, предстательной железы. Фосфат-диабет может развиться за много лет до клинической манифестации опухолей костно-мышечной системы, реже опухолей ЖКТ.

РАДИАЦИОННАЯ ТУБУЛОИНТЕРСТИЦИАЛЬНАЯ НЕФРОПАТИЯ

Заболевание характеризуется быстропрогрессирующей почечной недостаточностью.

МИКРОКРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ НЕФРОПАТИИ

•  Тубулоинтерстициальная нефропатия, вызванная мочевой кислотой: при быстром подъёме концентрации мочевой кислоты в крови (например, при распаде опухоли вследствие химиотерапии; резком обезвоживании) возможно развитие острой мочекислой блокады (острая обструкция канальцев кристаллами мочевой кислоты). Подагрическая нефропатия характеризуется прогрессирующим интерстициальным фиброзом вследствие гиперурикозурии, иногда - образованием кортикальных микротофусов. Аналогичное поражение возможно при свинцовой интоксикации (свинцовая подагра). Селективная гиперурикозурия без гиперурикемии может быть связана с генетическим дефектом [мутации гена транспортёра уратов - почечная (далматинская) гипоурикемия].

•  Тубулоинтерстициальная нефропатия при гипероксалурии характеризуется эпизодами обструкции канальцев и формированием камней. Повышение экскреции оксалатов может быть первичным (наследственное заболевание с гиперпродукцией оксалатов) и вторичным (отравление этиленгликолем, повышение всасывания оксалатов после наложения илеоеюнального анастомоза при опухолях и пр.).

•  Тубулоинтерстициальная нефропатия при гиперкальциемии морфологически характеризуется очаговой дегенерацией или некрозом канальцевого эпителия, образованием кальциевых микролитов. Развивается при избытке паратиреоидного гормона, злокачественных опухолях с метастазами в кости, гипертиреозе, передозировке витамина D, почечно-канальцевом ацидозе I типа, длительных хронических гранулематозных процессах (туберкулёз, саркоидоз).

•  Длительная гипокалиемия, развивающаяся в том числе и при тубулопатиях (синдром Барттера, Гительмана, почечный канальцевый ацидоз), приводит к прогрессирующему фиброзу почечной ткани (гипокалиемическая почка).

ЛЕЧЕНИЕ

Основа лечения - элиминация патогенетического фактора.

•  Токсические тубулоинтерстициальные нефропатии: обязательно прекращение приёма ЛС, вызвавшего развитие заболевания. При свинцовой тубулоинтерстициальной нефропатии исключают контакт со свинцом, назначают комплексообразующие агенты или пеницилламин.

•  Тубулоинтерстициальная нефропатия, вызванная мочевой кислотой: обильное питьё и ощелачивание мочи (растительная пища и гидрокарбонат натрия) увеличивают растворимость солей мочевой кислоты. Аллопуринол в дозе 200-800 мг/сут показан для лечения суставного синдрома, его назначение приводит к существенному улучшению функций почек. Урикозурические средства не показаны.

•  Гиперкальциемическая тубулоинтерстициальная нефропатия: с целью снижения содержания ионов кальция в крови применяют гидратацию в сочетании со стимуляцией диуреза фуросемидом; также показаны кальцитонин в дозе 25-50 ЕД каждые 6-8 ч, в некоторых ситуациях - ГК (например, при лимфомах, миеломной болезни, интоксикации витамином D), гемодиализ.

•  Гипокалиемическая тубулоинтерстициальная нефропатия: необходимы восстановление содержания ионов натрия и ликвидация причин, приведших к нарушению калиевого обмена.

•  Тубулоинтерстициальная нефропатия при гипероксалурии: диета с низким содержанием жиров и приёмом большого количества жидкости. Также назначают пиридоксин в дозе до 200 мг/сут

•  Паранеопластическая тубулоинтерстициальная нефропатия: необходимо лечение основного заболевания.

•  Тубулоинтерстициальная нефропатия, обусловленная гиперчувствительностью: необходима немедленная отмена ЛС, послужившего причиной заболевания. В некоторых случаях поражение почек оказывается необратимым. Целесообразность применения ГК в этой ситуации не доказана.

•  Бактериальный тубулоинтерстициальный нефрит - см. главу 34 "Пиелонефрит".

ПРОГНОЗ

Прогноз благоприятен при условии немедленного прекращения воздействия провоцирующего агента. Чем продолжительнее контакт, тем меньше надежды на обратимость изменений. Сроки выздоровления различны и могут увеличиваться у больных с олигурией и выраженными интерстициальными клеточными инфильтратами. Может возникнуть необходимость в проведении гемодиализа. В редких случаях у больных развивается терминальная стадия почечной недостаточности, при этом острый тубулоинтерстициальный нефрит может привести к развитию ОПН, а хронический - к ХПН.