ГЛАВА 31. БЫСТРОПРОГРЕССИРУЮЩИЙ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТ

Быстропрогрессирующий (экстракапиллярный, "злокачественный") гломерулонефрит характеризуется быстрым (за недели или месяцы) прогрессированием до терминальной стадии ХПН без спонтанных ремиссий. Клинически эта форма протекает с остронефритическим синдромом (гематурией, отёками, АГ, нередко сердечной недостаточностью) и быстрым ухудшением функций почек. Патоморфологический признак - экстракапиллярный гломерулонефрит с клеточными или фиброзно-клеточными "полулуниями" вокруг большей части клубочков. Частота быстропрогрессирующего гломерулонефрита составляет 2-10% всех форм гломерулонефритов, регистрируемых в специализированных нефрологических стационарах. Следует также помнить о возможности развития обострений различных вариантов хронических гломерулонефритов, полностью повторяющих клиническую картину быстропрогрессирующего гломерулонефрита (в первую очередь наличием прогрессирующего снижения почечных функций). При этом имеет место своеобразный "синдром быстропрогрессирующего гломерулонефрита".

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Возможен идиопатический быстропрогрессирующий гломерулонефрит (обычно болеют лица среднего и пожилого возраста, чаще мужчины). Но, как правило, быстропрогрессирующий гломерулонефрит развивается в ассоциации с инфекцией (гломерулонефрит постстрептококковый, при подостром инфекционном эндокардите, сепсисе, вирусных или паразитарных заболеваниях), ревматическими заболеваниями (СКВ, геморрагический васкулит, гранулематоз Вегенера, микроскопический полиангиит), синдромом Гудпасчера.

Выделяют несколько типов быстропрогрессирующего гломерулонефрита в зависимости от наличия или отсутствия иммунных депозитов в клубочках почек и их характера при иммунофлюоресцентном исследовании.

• Быстропрогрессирующий гломерулонефрит, связанный с АТ к базальной мембране клубочков; определяют линейное свечение при иммунофлюоресценции. К этому типу относят "классический" идиопатический подострый гломерулонефрит с "полулуниями" и синдром Гудпасчера - почечно-лёгочный синдром, характеризующийся наряду с быстропрогрессирующим гломерулонефритом также лёгочными кровотечениями из-за перекрёстного реагирования АТ к базальной мембране клубочков с базальными мембранами альвеол.

• Быстропрогрессирующий иммунокомплексный гломерулонефрит с обнаружением гранулярных депозитов при иммунофлюоресценции. К этому типу относят постстрептококковый быстропрогрессирующий гломерулонефрит, быстропрогрессирующий гломерулонефрит при СКВ, геморрагическом васкулите (пурпура Шёнляйна-Геноха), смешанной криоглобулинемии (чаще в ассоциации с инфицированием вирусом гепатита С), подостром инфекционном эндокардите. Существует и первичный быстропрогрессирующий гломерулонефрит данного типа.

• Быстропрогрессирующий малоиммунный (pauci-иммунный) гломерулонефрит, при котором иммунные депозиты в клубочках почек не обнаруживают. У 80% этих больных определяют циркулирующие в крови АТ к компонентам цитоплазмы нейтрофилов - протеиназе-3, миелопероксидазе и др. (АНЦА). Pauci-иммунный быстропрогрессирующий гломерулонефрит возникает при некротизирующих васкулитах (гранулематоз Вегенера, микроскопический полиангиит). У 10% больных возможно одновременное присутствие в крови АНЦА и АТ к базальной мембране клубочков почки.

При быстропрогрессирующем гломерулонефрите спонтанного разрешения воспалительной реакции обычно не происходит - развиваются фиброзные изменения. Обнаружены профиброгенные цитокины, синтезируемые клетками клубочков и канальцев и мигрировавшими иммунными клетками воспаления. Среди них большое значение придают трансформирующему фактору роста-β, который усиливает синтез внеклеточного матрикса, а также препятствует синтезу протеаз, разрушающих белки матрикса. Этот дисбаланс способствует фиброзированию (склерозу) в почках.

ПАТОМОРФОЛОГИЯ

Типична экстракапиллярная пролиферация клеток в пространстве Боумена, приводящая к образованию "полулуний" в 60-100% всех клубочков. Базальная мембрана клубочков повреждается АТ и иммунными комплексами, что приводит к формированию в ней дефектов, через которые в полость капсулы клубочка проникают фибрин, клетки воспаления, в частности моноциты, выделяющие факторы, стимулирующие пролиферацию клеток эпителия капсулы. Формируется инфильтрат, состоящий из моноцитов, пролиферирующего париетального эпителия и коллагеновых волокон, с образованием "полулуний", частично или полностью окружающих капилляры клубочка и вызывающих их спадение (коллапс). Под влиянием воспаления подоциты меняют свой фенотип на моноцитоподобный, подвергаются "микроворсинчатой трансформации" (приобретают повышенную подвижность), способствующей фиксации подоцитов к париетальной базальной мембране с образованием мостиков между клубочком и капсулой. Разрывы капсулы в местах внедрения отростков подоцитов стимулируют клеточную пролиферацию, диффузию воспалительных медиаторов (хемокинов и факторов роста) в перигломерулярное пространство с развитием интерстициального воспаления и затем фиброза, а также обратную миграцию фибробластов из интерстиция, способствующую необратимому фиброзному превращению "полулуний". В терминальной стадии заболевания почечная ткань замещается фиброзной. Помимо классической картины экстракапиллярного гломерулонефрита, возможны смешанные варианты, т.е. образование "полулуний" на фоне мезангиокапиллярного, мембранозного гломерулонефрита, IgA-нефрита.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

В дебюте заболевание напоминает острый гломерулонефрит и проявляется остронефритическим синдромом: эритроцитурией, протеинурией обычно менее 3,5 г/сут (ниже нефротического порога) и АГ; в части случаев формируется нефротический синдром, также сочетающийся с АГ. В анамнезе могут быть указания на острое гриппоподобное заболевание за несколько недель до развития симптомов почечной недостаточности.

• На начальных стадиях заболевания жалобы больных напоминают таковые при остром гломерулонефрите. Через несколько недель или месяцев отмечаются признаки ХПН: слабость, утомляемость, тошнота, рвота, анорексия.

• При объективном обследовании обнаруживают отёки (при нефротическом синдроме вплоть до анасарки) и повышение АД. АГ обычно имеет злокачественный характер - регистрируют подъём АД более 200/110 мм рт.ст., изменения глазного дна в виде ретинопатии с отёком сетчатки (в том числе в области соска зрительного нерва). Гломерулонефрит при микроскопическом полиангиите (в отличие от других типов быстропрогрессирующего гломерулонефрита) не обязательно сопровождается высокой АГ, возможно лёгочное кровотечение без признаков распада лёгочной ткани.

ЛАБОРАТОРНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

• Общий анализ крови при быстропрогрессирующем гломерулонефрите имеет более высокую диагностическую значимость, чем при остром гломерулонефрите. Характерны анемия, увеличение СОЭ, возможен лейкоцитоз с палочкоядерным сдвигом лейкоцитарной формулы.

• Биохимический анализ крови: повышена концентрация креатинина, мочевины в сыворотке крови, могут отмечать биохимические признаки нефротического синдрома - гипопротеинемию преимущественно за счёт потери альбуминов, диспротеинемию с преобладанием α₂- и γ-фракций глобулинов, гиперлипидемию.

• Проба Реберга-Тареева обнаруживает снижение СКФ.

• Общий анализ мочи: определяют протеинурию, микрогематурию, асептическую лейкоцитурию, цилиндрурию (цилиндры чаще эритроцитарные, реже зернистые и восковидные). Относительная плотность мочи снижена.

• Анализ мочи по Зимницкому: снижение относительной плотности, иногда до степени изостенурии.

• Суточная протеинурия: на начальных стадиях заболевания протеинурия носит субнефротический характер (не более 3,5 г/сут), но затем может сформироваться классический нефротический синдром.

• Результаты иммунологических исследований соответствуют данным иммунофлюоресцентного исследования биоптата почки. Низкое содержание компонента комплемента С3 или гемолитической активности системы комплемента (СН₅₀) сопряжено с гранулярным типом отложений иммунных комплексов. Обнаружение АТ к базальной мембране клубочков (АТ к коллагену IV типа) сочетается с линейным типом иммунных отложений при иммунофлюоресцентном исследовании. Обнаружение АНЦА - маркёр малоиммунного гломерулонефрита.

ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

• УЗИ: характерно сочетание быстро нарастающей почечной недостаточности с нормальными размерами почек, они уменьшаются при прогрессировании склеротических изменений.

• Пункционная биопсия почек - важное звено в диагностике быстропрогрессирующего гломерулонефрита. Обнаружение экстракапиллярных "полулуний" более чем в 50% клубочков не только подтверждает диагноз, но позволяет оценить серьёзность прогноза и обосновать необходимость активной терапии.

• Исследование глазного дна: обнаруживают изменения, характерные для АГ, - сужение артериол, феномен патологического артериовенозного перекрёста, отёк диска зрительного нерва, точечные кровоизлияния, иногда отслойку сетчатки (при выраженной АГ).

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

Диагноз быстропрогрессирующего гломерулонефрита весьма вероятен, если в течение первого месяца заболевания происходит снижение относительной плотности мочи, развивается анемия, нарастает концентрация мочевины и креатинина в сыворотке крови. Для верификации диагноза показана биопсия почки. Поскольку быстропрогрессирующий гломерулонефрит имеет чёткие клинико-морфологические критерии, дифференциальную диагностику проводят внутри группы быстропрогрессирующих гломерулонефритов: в каждом случае следует проанализировать возможность вторичного гломерулонефрита на фоне системных заболеваний соединительной ткани, системных васкулитов, бактериальной или вирусной инфекции.

ЛЕЧЕНИЕ

Быстропрогрессирующий гломерулонефрит рассматривают как экстренную (ургентную) клиническую ситуацию, требующую безотлагательной диагностики и активного ("агрессивного") лечения для приостановления быстрого ухудшения функций почек и предупреждения неизбежного развития терминальной почечной недостаточности (при естественном течении заболевания). Подходы к лечению одинаковы при разных формах быстропрогрессирующего гломерулонефрита (идиопатический и вторичный).

Цели лечения:

• подавление иммуновоспалительных реакций;

• элиминация из крови ЦИК с помощью плазмафереза;

• снижение свёртывающей активности крови;

• уменьшение отёков;

• антигипертензивная терапия.

ОБЩИЕ МЕРОПРИЯТИЯ

На этапе постановки диагноза и подбора терапии необходима госпитализация. Обязательно соблюдение диеты - стол №7 с ограничением соли и жидкости; при развитии ХПН дополнительно ограничивают белок. Обязателен ежедневный контроль выпитой и выделенной жидкости.

ИММУНОСУПРЕССИВНАЯ ТЕРАПИЯ

ГК (преднизолон) и циклофосфамид - основные средства лечения быстропрогрессирующего гломерулонефрита.

• Лечение рекомендуют начинать с пульс-терапии метилпреднизолоном, т.е. одномоментного введения 1500-1000-500 мг препарата внутривенно (доза зависит от общего состояния больного, тяжести АГ, электролитных нарушений и пр.) в течение 3 дней (общая доза 3-4 г) с последующим переходом на приём внутрь по 1-0,5 мг/кг в день. Курсы пульс-терапии повторяют через 3-4 нед, в тяжёлых случаях интервалы между ними сокращают до 2 нед; при этом приём препарата внутрь продолжают. По достижении клинического эффекта дозу преднизолона постепенно (в течение примерно 12 нед) снижают до минимальной поддерживающей. У больных СКВ поддерживающее лечение преднизолоном проводят длительно (годами).

• Эффективный метод - пульс-терапия циклофосфамидом. При парентеральном назначении препарат вызывает меньше осложнений, чем при пероральном.

nЦиклофосфамид применяют в комбинации с преднизолоном внутрь по 2-2,5 мг/кг в день или в виде пульс-терапии по 1000-600-400 мг внутривенно однократно (дозу корригируют в зависимости от уровня клубочковой фильтрации, риска развития инфекций и выраженности цитопении) с интервалами между курсами в начальной фазе терапии 4 нед и менее (при тяжёлом течении и невозможности введения сразу полной дозы).

nПри достижении стойкого улучшения циклофосфамид либо полностью отменяют (при гломерулонефрите с выработкой АТ к базальной мембране клубочков, включая синдром Гудпасчера, отмену осуществляют через 10-12 нед лечения), либо продолжают в поддерживающих дозах (при СКВ, системных васкулитах).

nПри системных васкулитах, ассоциированных с АНЦА (гранулематоз Вегенера, микроскопический полиангиит), лечение циклофосфамидом проводят длительно, но при этом необходимо учитывать суммарную дозу препарата (не более 700 мг/кг); в качестве поддерживающей терапии применяют также азатиоприн.

nУ больных со смешанной криоглобулинемией, ассоциированной с инфицированием вирусом гепатита С, при назначении циклофосфамида следует учитывать возможность обострения вирусной инфекции; в этих случаях после получения ответа на начальную терапию дополнительно назначают интерферон альфа.

ПЛАЗМАФЕРЕЗ

Плазмаферез проводят с целью удаления циркулирующих аутоантител. Его считают важным методом лечения быстропрогрессирующего гломерулонефрита, обусловленного образованием АТ к базальной мембране клубочков почки (в дополнение к иммуносупрессивной терапии). Необходим интенсивный ежедневный плазмаферез с обменом 1-3 л плазмы. Всего проводят 10-14 сеансов в течение 2 нед. В настоящее время плазмаферез рекомендуют и для лечения других типов быстропрогрессирующего гломерулонефрита, в частности pauci-иммунного с быстропрогрессирующей почечной недостаточностью. При криоглобулинемии желателен криоаферез.

АНТИАГРЕГАНТЫ И АНТИКОАГУЛЯНТЫ

Быстропрогрессирующий гломерулонефрит, особенно развившийся при СКВ и системных васкулитах, может осложниться ДВС-синдромом [в том числе в рамках вторичного антифосфолипидного синдрома (АФС) при СКВ], что существенно ухудшает прогноз больных. При ДВС-синдроме проводят инфузии свежезамороженной донорской плазмы - по 6-12 мл/кг в день в сочетании с антикоагулянтами - гепарин натрий по 15 000-20 000 ЕД/сут подкожно (дозу делят на 4 введения) или внутривенно капельно непрерывно в течение суток (под контролем за показателями свёртывания крови).

При вторичном АФС также проводят терапию антикоагулянтами - эноксапарин натрий по 0,5-1,0 мг/кг в день 1 раз подкожно с последующим переходом на приём внутрь непрямых антикоагулянтов - варфарин по 2,5-10 мг/сут или фениндион по 0,03-0,06 г в сутки, и антиагрегантов - дипиридамол по 250 мг/сут (делят на 3-4 приёма), ацетилсалициловая кислота по 125 мг 1 раз в день (под контролем показателей свёртывания крови и агрегации тромбоцитов).

АНТИГИПЕРТЕНЗИВНАЯ ТЕРАПИЯ

Помимо ограничения поваренной соли в диете до 3-5 г/сут, необходима лекарственная терапия. Препараты выбора - ингибиторы АПФ, однако при выраженной почечной недостаточности их не используют. Ингибиторы АПФ применяют в сочетании с петлевыми диуретиками, а также самостоятельно. Блокаторы медленных кальциевых каналов назначают как в сочетании с диуретиками, так и без них. При злокачественной АГ показана комбинация ингибиторов АПФ и/или блокаторов медленных кальциевых каналов, диуретиков и β-адреноблокаторов. Следует помнить о гипертензивном влиянии применяемых ГК.

ГЕМОДИАЛИЗ

Гемодиализ показан в терминальной стадии заболевания (при развитии ХПН), а также в период обострения при высокой гиперкалиемии, гиперкреатининемии, злокачественной рефрактерной АГ.

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ПОЧКИ

Эффективность трансплантации почки в качестве метода радикальной коррекции продолжают изучать. Необходимо учитывать, что существует риск рецидива заболевания в трансплантате.

ПРОГНОЗ

Прогноз при быстропрогрессирующем гломерулонефрите весьма серьёзен. Больные с быстропрогрессирующим гломерулонефритом, обусловленным образованием АТ к базальной мембране клубочков почки, без лечения умирают в течение полугода. При лечении иммунодепрессантами годичная выживаемость этих больных составляет 70-90%, однако только 40% из них через год не нуждаются в гемодиализе. Выживаемость особенно низка (10%) у больных с концентрацией креатинина в сыворотке крови перед началом лечения более 600 мкмоль/л.

Прогноз при быстропрогрессирующем гломерулонефрите в рамках васкулитов, ассоциированных с АНЦА, улучшился после внедрения в практику активных патогенетических методов терапии. Ремиссии удаётся достигнуть у 75% больных, причём у 43% из них она сохраняется дольше 4 лет. Концентрация креатинина в сыворотке крови перед началом лечения при этом типе быстропрогрессирующего гломерулонефрита - основной фактор, определяющий прогноз; однако у части больных с выраженной почечной недостаточностью в начале заболевания и находящихся на гемодиализе удаётся добиться положительного ответа на лечение и улучшения почечных функций.