МОДУЛЬ 7 ЛИМФОМЫ

ЛИМФОМА ХОДЖКИНА

Лимфома Ходжкина (болезнь Ходжкина, лимфогранулематоз) - злокачественная опухоль лимфатических узлов и лимфатической системы с последующим возможным вовлечением других органов и тканей. Патоморфологический субстрат опухоли - крупные многоядерные клетки Березовского-Рид-Штернберга, расположенные дискретно среди реактивного клеточного микроокружения, пред- ставленного лимфоцитами, нейтрофилами, эозинофилами, гистиоцитами и плазматическими клетками.

Согласно классификации ВОЗ, в 2001 году выделены две формы лимфомы Ходжкина.

•  Нодулярная с преобладанием лимфоцитов лимфома Ходжкина.

•  Классическая лимфома Ходжкина, представленная следующими гистологическими вариантами: с нодулярным склерозом, смешанноклеточная, с лимфоидным истощением, а также классическая (богатая лимфоцитами).

Опухолевый субстрат нодулярной с преобладанием лимфоцитов лимфомы Ходжкина - атипичные лимфоцитарно-гистиоцитарные клетки, имеющие вид «воздушной кукурузы» («popcorn cells»).

Клинические проявления лимфомы Ходжкина весьма разнообразны. Начинаясь в лимфатических узлах той или иной области, злокачественный процесс может распространяться сначала лимфогенно в соседние, а затем и в отдалённые участки лимфатической системы, после чего путём гематогенной диссеминации - практически во все нелимфоидные органы и ткани.

Классификация

Клиническая классификация лимфомы Ходжкина по стадиям (с дополнениями), отражающая степень распространения опухоли.

•  Стадия I - поражение одной лимфатической зоны или структуры (I) либо локализованное поражение одного экстралимфатического органа или ткани (IE). К лимфатическим структурам относят лимфатические узлы, селезёнку, вилочковую железу,

кольцо Пирогова-Вальдейера, червеобразный отросток, пейеровы бляшки.

•  Стадия II - поражение двух или более лимфатических зон по одну сторону диафрагмы либо локализованное поражение одного экстралимфатического органа или ткани (IIE).

•  Стадия III - поражение лимфатических узлов или структур по обе стороны диафрагмы, которое может сочетаться с локализованным поражением одного экстралимфатического органа или ткани (IIIE), поражением селезёнки (IIIS) либо поражением того и другого (IIIE+S). Рекомендуют выделять стадию (поражение верхнеабдоминальных лимфатических узлов - в воротах печени и селезёнки, чревных) и стадию III₂ (поражение нижнеабдоминальных лимфатических узлов - парааортальных, мезентериальных).

•  Стадия IV - диссеминированное (многофокусное) поражение одного или нескольких экстралимфатических органов с поражением лимфатических узлов либо без него; может быть также изолированное поражение экстралимфатического органа с поражением отдалённых, а не регионарных лимфатических узлов. Поражение печени или костного мозга указывает на IV стадию заболевания.

Дополнительные обозначения.

•  «А» - симптомы интоксикации отсутствуют.

•  «Б» - наличие одного или более из следующих симптомов (кожный зуд исключён из симптомов интоксикации):

- повышение температуры тела до 38 ?С не менее 3 дней подряд без видимой инфекционной причины;

- ночные профузные поты;

- снижение массы тела на 10% за последние 6 мес.

•  «E» - локализованное (в пределах одного сегмента) экстранодальное поражение (стадии IE, IIE, IIIE).

•  Медиастинально-торакальный индекс - отношение максимальной ширины срединной тени к диаметру грудной клетки в самом широком её месте - на уровне Th_V-VI на рентгенограммах, выполненных в прямой проекции.

•  «Х» - массивные («bulky») поражения лимфатических узлов: медиастинальные узлы, если медиастинально-торакальный индекс ≥1/3, или любые другие узлы диаметром >10 см.

Диагностика

Диагноз лимфомы Ходжкина может быть установлен только после биопсии поражённого лимфатического узла или органа с последующим гистологическим (иммуноморфологическим) исследованием опухолевой ткани с обязательным обнаружением многоядерных клеток Березовского-Рид-Штернберга. Всем первичным больным лимфомой Ходжкина обязательно выполняют трепанбиопсию подвздошной кости - единственный способ подтвердить или исключить поражение костного мозга. При подозрении на поражение любого органа необходимо применить все методы общеклинического обследования, принятые для данной локализации. Специфических для лимфомы Ходжкина изменений периферической крови не существует. Анализ крови может быть совершенно нормальным, но у половины больных обнаруживают умеренный нейтрофильный лейкоцитоз и лимфопению.

Лечение

В условиях современной противоопухолевой терапии существенно изменилась продолжительность жизни больных лимфомой Ходжкина - появилась реальная возможность полного излечения. Нужно сказать, что «концепция излечимости» при этом заболевании была сформулирована ещё в 1970-е годы.

Адекватное индукционное лечение приводит к получению полных ремиссий у 80-90% первичных больных, причем десятилетнее безрецидивное течение при начальных стадиях превышает 80%, а пятилетнее при генерализованных достигает 50-60%. Поэтому особенно важны правильная первичная диагностика стадии заболевания и выбор рациональной программы лечения с учётом исходных прогностических признаков.

НЕХОДЖКИНСКИЕ ЛИМФОМЫ

Неходжкинские лимфомы представляют собой разнородную группу злокачественных опухолей кроветворной (лимфоидной) ткани. Все они начинаются с одиночного опухолевого узла (очага) и распространяются путём гематогенного и лимфогенного метастазирования. Первичный очаг опухолевого роста может локализоваться как в лимфатических узлах (нодальное поражение), так и в любых других органах и тканях (экстранодальное поражение).

Классификация

Согласно классификации ВОЗ 2001 г., все неходжкинские лимфомы разделены на B- и T-клеточные. В каждой из этих групп различают опухоли из клеток с иммунологическим фенотипом предшественников (центральных органов иммунной системы - костного мозга и тимуса) и из клеток с фенотипом периферических лимфоидных органов - лимфатических узлов, селезёнки и др. Для обозначения различных вариантов лимфом используют термины, отражающие уровень дифференцировки опухолевых клеток, их локализацию в лимфоидной ткани, цитологический облик или предполагаемую функцию в иммунном ответе. Все лимфомы по строению опухолевой ткани разделяют на нодулярные (фолликулярные) и диффузные.

Клиническая картина

Проявления заболевания зависят от первичной локализации опухоли и степени её распространенности. Неходжкинские лимфомы достаточно быстро и обширно метастазируют (лимфогенно и гематогенно), поэтому они нередко создают впечатление первично генерализованного процесса.

Первичный очаг опухолевого роста чаще всего возникает в лимфатических узлах (периферических, медиастинальных, брыжеечных или забрюшинных), что проявляется их увеличением. Экстранодальные очаги чаще всего возникают в желудочно-кишечном тракте, лимфоидном кольце Пирогова-Вальдейера, коже, центральной нервной системе, реже в плевре, лёгких, костях, мягких тканях и т.д. Картина крови до вторичного поражения костного мозга может быть практически нормальной.

Симптомы интоксикации (лихорадка выше 38 ?С, профузные ночные поты, потеря веса более чем на 10% от исходного за последние 6 мес) отрицательно влияют на прогноз. Их отмечают у ¹/3 больных, чаще при бластных вариантах опухоли.

Диагностика

Свыше 90% неходжкинских лимфом имеет B-клеточное происхождение, и большинство из них представлено опухолями из клеток с фенотипом периферических органов иммунной системы. По этой причине большое значение приобретают не только определение уровня дифференцировки, но и сведения о гистогенетическом происхож-

дении опухолевых клеток, то есть о «микроанатомии В-клеточного иммунного ответа». Следует отметить, что T-клеточный иммунный ответ не имеет столь характерного микроанатомического субстрата, как В-клеточный. Функциональная специализация и связанные с ней иммунофенотипические особенности T-клеток различных органов изучены недостаточно.

В последние годы сформулирован комплексный подход к диагностике различных вариантов неходжкинских лимфом на основе клинических, морфологических, иммунофенотипических, цитогенетических и даже молекулярно-биологических особенностей опухолевых клеток. Тем не менее окончательный диагноз устанавливают только после гистологического исследования опухолевой ткани с иммунофенотипированием.

Цитологическое исследование также высоко информативно; оно находит широкое применение в амбулаторных условиях. Значение этого метода в последнее время возрастает в связи с появлением новых возможностей по иммунологическому изучению опухолевых клеток на цитологических препаратах.

Распределение по стадиям производится по схеме, предложенной для лимфомы Ходжкина.

Лечение

Основа для составления плана (программы) лечения - иммуноморфологический вариант лимфомы и стадия опухолевого поражения. В соответствии с международным прогностическим индексом наиболее значимыми прогностическими факторами, определяющими степень интенсивности терапии, считают возраст, стадию заболевания, активность ЛДГ сыворотки крови, общее состояние больного к началу лечения, а также наличие экстранодальных очагов опухолевого поражения.

Хирургическое лечение применяют только при одиночных опухолях желудочно-кишечного тракта в случае безуспешности неоадъю- вантного лекарственного противоопухолевого воздействия.

Лучевая терапия - высокоэффективный метод лечения неходжкинских лимфом. Однако, учитывая биологические особенности этих опухолей, облучение как самостоятельный метод практически не используют.

Химиотерапия - основной и универсальный метод лечения неходжкинских лимфом при всех вариантах, стадиях и локализациях опухолевого поражения.

На I-II стадиях проводят комбинированное химиолучевое лечение - не менее 6 циклов полихимиотерапии с последующим облу- чением только зон исходного поражения. В качестве полихимиотерапии у больных небластными (прогностически благоприятными) вариантами неходжкинских лимфом можно использовать сочетание «ЦОП» - циклофосфамид, винкристин, преднизолон. Больным бластными (прогностически неблагоприятными) формами в комплекс химиопрепаратов добавляют антрациклины. Наиболее удобно и эффективно («золотой стандарт») сочетание «АЦОП» (доксорубицин, циклофосфамид, винкристин, преднизолон). Добавление к режимам «ЦОП» и «АЦОП» моноклональных антител - ритуксимаба (анти-СD20) - значительно улучшает результаты лечения как индолетных, так и агрессивных (бластных) В-лимфом.

При генерализованных (III-IV) стадиях лимфомы проводят цикловую полихимиотерапию до тех пор, пока противоопухолевое дейс- твие от цикла к циклу нарастает. Главная задача лечения - получение полной ремиссии (полное отсутствие каких бы то ни было признаков опухоли). После получения полной ремиссии проводят ещё 2-3 цикла по той же схеме с целью консолидации (закрепления) полученного противоопухолевого эффекта, и терапию прекращают. При наступлении только частичной ремиссии лечение продолжают до полной ремиссии или до рецидива. Полихимиотерапию проводят в виде интенсивных циклов с интервалами 2-4 нед для восстановления клеточного состава крови и ликвидации других, препятствующих проведению следующего цикла, побочных явлений.

ТЕСТОВЫЕ ЗАДАНИЯ

Выберите один правильный ответ

1. Укажите синоним термина «неходжкинские лимфомы».

A. Фиброаденомы. Б. Лимфосаркомы.

B. Лимфаденопатии.

Г. Лимфогранулематоз.

2. Выберите окончательный метод диагностики для верификации лимфом.

А. Цитологический.

Б. Рентгенологический.

В. Иммуногистохимический.

Г. Эндоскопический.

3. Наиболее часто при неходжкинских лимфомах встречают первичное экстранодальное поражение.

A. ЖКТ; Б. Кожи;

B. Костей;

Г. Молочной железы.

4. Каков основной метод лечения неходжкинской лимфомы IV стадии?

A. Лекарственное лечение. Б. Лучевая терапия.

B. Хирургическое лечение. Г. Криотерапия.

5. Каков основной метод лечения неходжкинской лимфомы I-II стадии?

A. Лучевая терапия.

Б. Химиолучевое лечение.

B. Хирургическое лечение. Г. Криотерапия.

6. Применяют ли хирургическое лечение в качестве основного метода лечения лимфом?

A. Только при Ia и IIa стадиях заболевания. Б. Только при неходжкинских лимфомах.

B. Только при лимфомах низкой степени злокачественности (MALT, фолликулярной).

Г. Не применяют.

7. Какое происхождение наиболее часто имеют неходжкинские лимфомы?

А. В-клеточное. Б. Т-клеточное.

В. 0-клеточное. Г. Nk-клеточное.

8. Какая система наиболее часто первично поражается при лимфоме Ходжкина?

A. Репродуктивная. Б. Лимфатическая.

B. Костная.

Г. Мышечная.

9. Ранний рецидив лимфомы Ходжкина - возврат заболевания после окончания программного лечения в течение:

A. 12 мес; Б. 18 мес;

B. 24 мес;

Г. 48 мес.

10. Что обязательно выполняют при подозрении на специфическое поражение костного мозга при лимфоме Ходжкина?

А. Рентгенографию костей.

Б. Трепанбиопсию подвздошной кости.

В.МРТ костей.

Г. Позитронную эмиссионную томографию.

11. Диагноз лимфомы Ходжкина устанавливают исключительно:

A. цитологически;

Б. иммуногистохимически;

B. рентгенологически; Г. эндоскопически.

Выберите один или несколько правильных ответов

12. Перечислите варианты лимфомы Ходжкина.

A. Нодулярный склероз. Б. Смешанно-клеточный.

B. Лимфоидное истощение.

Г. Классическая богатая лимфоцитами. Д. Всё перечисленное правильно.

13. Какие прогностические факторы учитывают в международном прогностическом индексе?

А. Повышение активности лдг сыворотки крови выше нормы. Б. III-IV стадия заболевания.

В. Возраст старше 60 лет.

Г. Общее состояние 2-4 балла по шкале ECOG. Д. Более одной экстранодальной зоны поражения. Е. Всё перечисленное правильно.

14. Перечислите симптомы интоксикации при лимфомах.

A. Ночные профузные поты.

Б. Повышение температуры тела свыше 38 ?с не менее трёх дней подряд без признаков инфекционного процесса.

B. Снижение массы тела на 10% и более за последние 6 мес. Г. Кожный зуд.

Д. Всё перечисленное правильно.

СИТУАЦИОННАЯ ЗАДАЧА

Больная 30 лет, обратилась к участковому врачу 2 года назад по поводу увеличения лимфатического узла в правой надключичной области до 2 см в диаметре. Незадолго до этого перенесла острую респираторную вирусную инфекцию. Врач не назначил никаких дополнительных исследований, рекомендовал спиртовые компрессы.

Через полгода у больной в этом же месте появились ещё два плотных лимфатических узла размерами 1,5x2,0 см, а в надключичной области слева выявлен лимфатический узел такого же размера. Врач поликлиники назначил тепловые процедуры и антибиотики. Лимфатические узлы сначала незначительно уменьшились в размерах, а затем снова увеличились до 2,0-3,0 см в диаметре. Больная решила больше к врачам не обращаться, её самочувствие оставалось удовлетворительным.

Через 2 года от начала заболевания температура тела внезапно поднялась и сохранялась несколько дней на уровне 38,5-39,0 ?С; не снизилась она и после применения антибиотиков. По ночам боль- ную беспокоило обильное потоотделение. Периодически возникал кожный зуд. При ходьбе несколько раз появлялись колющие боли в левом подреберье. Во время врачебного осмотра на этот раз были выявлены увеличенные немногочисленные плотные лимфатические узлы (не менее 3 см в диаметре) в обеих шейно-надключичных областях. При пальпации селезёнка выступала на 4 см из-под края рёберной дуги.

Вопросы

1. Какой должна была быть тактика врача при первом и при повторном обращении?

2. Какой диагноз можно предположительно поставить больной?

3. Какие дополнительные методы исследования необходимы?

4. Можно ли считать проявлениями одного и того же заболевания симптомы, возникшие 2 года назад и появившиеся в дальнейшем? Что можно сказать о характере течения болезни, какие клинические стадии заболевания были у больной за время трёх её обращений к врачу?

ЭТАЛОНЫ ОТВЕТОВ

Тестовые задания

1. Б; 2. В; 3. А; 4. А; 5. Б; 6. Г; 7. А; 8. Б; 9. А; 10. Б; 11. Б; 12. Д; 13. Е; 14. А, Б, В.

Ситуационная задача

1. Как видно, решение подобных задач требует знания особенностей проявления и течения лимфомы Ходжкина, умения правильно оценить ситуацию с учётом онкологической настороженности и применить вовремя правильные диагностические методы, чтобы с уточнённым диагнозом своевременно направить больного в специализированный стационар.

2. На основании развившейся через 2 года от начала заболевания картины можно предположить лимфому Ходжкина, хотя в начале болезни увеличенные лимфатические узлы с одинаковой вероятностью можно было отнести и к другим лимфопролиферативным заболеваниям, метастазу рака, туберкулёзу и пр.

3. Основной диагностический метод - биопсия лимфатического узла с последующим иммуногистохимическим исследованием опухолевой ткани. Дополнительные методы исследования - рентгенография органов грудной клетки, КТ, УЗИ, радиоизотопное исследование лимфатической системы, трепанбиопсия подвздошной кости и пр.

4. Описанный случай демонстрирует динамику болезни от IA стадии (начальной) до ШБ (генерализованной, с интоксикацией) в течение двух лет. Лечение больной года назад могло, несомненно,

привести к длительной ремиссии (если не к полному излечению), лечение в ШБ стадии может иметь определённый успех, но не даёт надежды на радикальную помощь больной; прогноз в этой стадии несравненно хуже.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Османов Д., Тумян Г. Лейкозы. Миелодиспластические синдромы. Лимфомы. Множественная миелома // Врач. - 2006. - ? 13. - С. 21-25.

2. Давыдов М.И., Демидов Л.В., Поляков Б.И. Основы современной онкологии: учебник для студентов медицинских высших учебных

заведений. - М.: Эра, 2002. - С. 162-181.

3. Минимальные клинические рекомендации Европейского Общества Клинической Онкологии (ESMO). - М., 2006.

4. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний / Под ред. Н.И. Переводчиковой. - М., 2005.

5. Энциклопедия клинической онкологии / Под ред. акад. РАН и

РАМН М.И. Давыдова. - М.: ООО «РЛС-2004», 2004.