МОДУЛЬ 2 ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ ОПУХОЛИ КОЖИ, МЯГКИХ ТКАНЕЙ И КОСТЕЙ

2.1. РАК И МЕЛАНОМА КОЖИ

Опухоли кожи выступают одной из распространённых форм новообразований, часто бывают множественными и отличаются сложностью гистологических классификаций. Наблюдаются преимущественно опухоли эпидермального происхождения.

Среди всех злокачественных новообразований человека в России рак кожи и меланома занимают 2-3-е место, составляя 11-14%. Заболеваемость у мужчин и женщин составляет соответственно 49,1 и 34,8 на 100 тыс. населения в год. Чаще заболевают лица в возрасте

60-70 лет.

Меланома кожи - довольно редкая злокачественная опухоль, развивающаяся из пигментообразующих клеток (меланоцитов). Частота меланомы кожи составляет 4,5-5,8 на 100 тыс. населения. Она встречается в возрасте 30-50 лет, несколько чаще у женщин. Обращает на себя внимание рост заболеваемости меланомой кожи во всех странах мира на 2,6-11,7% ежегодно. Удельный вес меланомы среди причин смертности от злокачественных опухолей колеблется от 0,5 до 0,89%. Это заболевание заслуживает самого серьёзного внимания, поскольку лечение меланомы кожи может быть успешным только в начальных стадиях.

Рак и меланома кожи относятся к визуальным формам злокачественных новообразований, в силу чего они должны выявляться врачами на ранних стадиях развития. Кроме того, возможна активная про- филактика этих опухолей, заключающаяся в своевременном лечении многочисленных предраковых и предмеланотических заболеваний, клинические проявления которых необходимо знать врачам общего профиля.

Общая цель практического занятия

На основе знаний клинических проявлений рака и меланомы кожи и методов их диагностики студент должен уметь правильно

оценить данные обследования и построить клинический диагноз, провести дифференциальную диагностику, наметить и обосновать план лечения.

МЕТОДИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Анатомия и физиология кожи

Кожа образует общий покров тела, в котором заложен чувствительный аппарат, потовые и сальные железы, мышцы, волосы и ногти. Кожа состоит из трёх слоев: эпидермиса, дермы и подкожно-жировой клетчатки. Функции кожи: защитная, выделительная, дыхательная, а также она обладает обширной поверхностью рецепции, участвует в терморегуляции и обмене веществ. Сосуды кожи, которые берут своё начало из мышечных и собственных кожных артерий, анастомозируют между собой, образуя глубокую кожную артериальную сеть. Над ней расположена поверхностная артериальная сеть, питающая волосяные фолликулы, потовые и сальные железы. Лимфатические сосуды кожи берут начало в сосочковом слое дермы, где образуют сплетения, анастомозирующие с лимфатическими сосудами подкожно-жировой клетчатки.

Предраковые заболевания

Выделяют облигатные и факультативные предраковые заболевания кожи.

• Облигатные предраковые заболевания.

- Пигментная ксеродерма. Начинается в раннем детстве, как правило, весной или летом. Характерно появление красных пятен с шелушением на открытых участках тела. В последующем образуются атрофические рубцы, телеангиэктазии, трещины, гиперкератические наслоения и бородавчатые разрастания.

- Болезнь Боуэна. Характеризуется появлением одного или множественных очагов пятнисто-узелковых высыпаний, пок- рытых чешуйками и корками. При снятии корок обнажается экзематозная поверхность. Чаще поражается кожа туловища.

- Болезнь Педжета. Локализуется на коже околососкового поля (своеобразная форма РМЖ), половых органов, промежности. Проявляется экземоподобным поверхностным изъязвлением.

Рубцевания при этом не происходит.

- Эритроплазия Кайра. Характеризуется образованием ограниченного, влажного, плоского узелка размерами до 1-2 см. Типичная локализация - кожа наружных половых органов.

•  Факультативные предраковые заболевания подразделяют на две группы.

- Первая группа - кератопреканцерозы, такие, как старческая атрофия кожи, старческий кератоз, кожный рог и кератоакантома.

- Вторая группа - воспалительные заболевания, такие, как поражение кожи рентгеновскими лучами, радием, мышьяком, туберкулёзом, сифилисом, длительно незаживающие язвы, свищи, рубцы после ожогов, красная волчанка, пороки развития кожи в виде эпидермальных и дермоидных кист.

Меланома кожи чаще всего возникает на фоне пигментных невусов.

•  Клинически выделяют следующие формы невусов: плоский, папилломатозный, узловатый, бородавчатый и волосатый.

•  Гистологическая классификация пигментных невусов следующая.

- Пограничный невус. Чаще встречается на коже мошонки, ладоней, подошв и представляет собой плоское пятно или тёмно-коричневый узелок диаметром не более 1 см, не возвышающийся над уровнем кожи, лишённый даже пушковых волос. Индекс малигнизации наиболее высок.

- Внутридермальный невус. Встречается чаще других. Эпидермальный слой истончён, атрофичен, иногда появляется гиперкератоз и папилломатоз. Невус не возвышается над поверхностью кожи. Злокачественное перерождение наблюдается редко.

- Голубой невус. Расположен глубоко в дерме, что обусловливает его голубую окраску; эпидермис над ним истончён. Перерождается редко.

- Смешанный невус. Располагается не только в дерме, но и в базальном слое эпидермиса. Имеет признаки внутридермаль- ного и пограничного невуса. Возвышается над поверхностью кожи. Часто подвергается перерождению.

- Ювенильный невус. Чаще всего представляет плоский узелок, резко ограниченный, одиночный, бледно-красного или,

реже, коричневого цвета. Эпидермис над ним атрофичен. Перерождается в 6% случаев. - Меланоз Дюбрея. Наблюдается преимущественно в пожилом возрасте у женщин. Локализуется на коже лица, грудной стенки, кистей и других отделов. Имеет вид пигментированного тёмно-коричневого пятна с неровными контурами, различных размеров, с разной интенсивностью окраски, имеет вид «мазка грязи» на коже.

Патологическая анатомия

Рак кожи наблюдается в следующих клинических формах: поверхностная, инфильтрирующая и фунгозная. Микроскопически раз- личают базальноклеточный рак (поверхностная мультицентрическая форма, солидная, кистозная, аденоидная, гиалинизированная, ослизнённая и пигментированная формы), плоскоклеточный рак (ороговевающий и неороговевающий), а также рак придатков кожи (чаще аденокарцинома).

Базальноклеточный рак практически не даёт метастазов. Плоскоклеточный рак кожи метастазирует в 15-17%, чаще в регио- нарные лимфоузлы и, очень редко, в кости и внутренние органы.

Гистологическая картина меланомы весьма разнообразна. В зависимости от преобладания различных по форме меланобластов выделяют эпителиальный и веретенообразный типы. Кроме того, по наличию пигмента различают пигментную и беспигментную форму опухоли. По характеру роста выделяют следующие фазы развития опухоли: горизонтальную (поверхностную) и вертикальную (инвазивную меланому). При микроскопическом изучении меланомы существенное значение в определении прогноза имеет степень инвазии опухолевых элементов (классификация Кларка) и толщина опухоли по Бреслау. К первому уровню инвазии относят меланомы, при которых вся опухоль находится над базальной мембраной. При втором уровне опухоль проникает до сосочкового слоя дермы, при третьем - прорастает сосочковый и ретикулярный слои дермы, при четвертом - пучки коллагеновых волокон, при пятом - подкожножировую клетчатку.

Метастазирование при меланоме может быть как гематогенным, так и лимфогенным. У 50% больных обнаруживают вторичные метастатические узлы в коже. Поражаются также печень (62%), лёгкие (67%), кости (49%), головной мозг (38%), сердце (44%) и желудок (41%).

Классификация рака и меланомы кожи

Классификация рака и меланомы кожи дана в соответствии с Международной классификацией по системе TNM.

Рак кожи (исключая веко, вульву и половой член)

• Т - первичная опухоль.

- Т_х - недостаточно данных для оценки первичной опухоли.

- Т₀ - первичная опухоль не определяется.

- T_is - преинвазивная карцинома.

- Т₁ - опухоль до 2 см в наибольшем измерении.

- Т₂ - опухоль от 2 до 5 см в наибольшем измерении.

- Т₃ - опухоль более 5 см в наибольшем измерении.

- Т₄ - опухоль прорастает глубокие экстрадермальные ткани (хрящ, мышцы, кости).

Примечание: в случае синхронного развития множественных опухолей классификацию проводят по наибольшей, а количество опухолей указывается в скобках - например Т₂(5).

• N - регионарные лимфатические узлы.

- N_x - недостаточно данных для оценки.

- N₀ - нет признаков метастатического поражения.

- N₁ - поражение регионарных лимфатических узлов метастазами.

• М - отдалённые метастазы.

- М_х - недостаточно данных для оценки отдалённых метастазов.

- М₀ - нет признаков отдалённых метастазов.

- М₁ - наличие отдалённых метастазов.

Меланома кожи

• Т - первичная опухоль классифицируется после иссечения

(рТ).

- рТ_х - недостаточно данных для оценки первичной опухоли.

- рТ₀ - первичная опухоль не определяется.

- pT_is - меланома in situ (I уровень инвазии по Кларку) - атипичная меланоцитарная гиперплазия, выраженная меланоцитарная гиперплазия; соответствует горизонтальной фазе роста опухоли.

- рТ₁ - опухоль толщиной до 0,75 мм, инфильтрирует папиллярный слой дермы (II уровень инвазии по Кларку), начало вертикальной фазы роста.

- pT₂ - опухоль толщиной до 1,5 мм или инфильтрирует границу сосочково-сетчатого слоя дермы (III уровень инвазии по Кларку).

- рТ₃ - опухоль толщиной до 4 мм или инфильтрирует сетча- тый слой дермы (IV уровень инвазии по Кларку).

- рТ₄ - опухоль толщиной более 4 мм, или инфильтрирует подкожную жировую клетчатку (V уровень инвазии по Кларку), или имеются сателлиты в пределах 2 см от первичной опухоли.

Примечание: в случае несоответствия толщины опухоли и уровня инвазии рТ категория определяется по наименее благоприятному фактору.

• N - регионарные лимфатические узлы.

- N_x - недостаточно данных.

- N₀ - нет признаков метастатического поражения.

- N₁ - метастазы до 3 см в наибольшем измерении в регионарных лимфатических узлах.

- N₂ - метастазы более 3 см в наибольшем измерении в регионарных лимфатических узлах или транзитные метастазы (то есть метастазы в коже или подкожной жировой клетчатке, расположенные на расстоянии более 2 см от опухоли и не относящиеся к регионарным лимфатическим узлам).

• М - отдалённые метастазы.

- М_х - недостаточно данных для оценки отдалённых метастазов.

- М₀ - нет признаков отдалённых метастазов.

- М₁ - имеются отдалённые метастазы.

■ M_1a - метастазы в коже, подкожной клетчатке или лимфатических узлах за пределами регионарной зоны.

• ■ М_1b - органные метастазы. Группирование по стадиям

- Стадия 0 - рТ_isN₀М₀.

Клиническая картина

Базальноклеточный рак наиболее часто возникает на коже лица. Опухоль обычно имеет вид уплотнённой плоской бляшки или плотного узелка. Вначале узелок перламутрового вида с розовым оттенком, в дальнейшем наступает изъязвление. Опухоль может быть покрыта плотной эпидермальной коркой. Встречаются бородавчатые формы с плотными, сухими на ощупь краями в виде разрастаний, а также малозаметными полукруглыми возвышениями розового цвета с изъязвлением в центре. В дальнейшем из язвы наблюдаются кровотечения, края её становятся валикообразными, плотными. При прорастании подлежащих тканей могут разрушаться костные структуры, возникать кровотечения. Базальноклеточный рак отличает выраженная наклонность к рецидивам.

Плоскоклеточный рак может локализоваться на коже головы, туловища, конечностей, ушных раковин, наружных половых органов в виде поверхностной или инфильтрирующей формы. Вначале на коже появляются плотные, белесоватые или желтовато-серые узелки либо блестящие бляшки, расположенные на уровне кожи или слегка возвышающиеся над ней. Часто в этом месте отмечается зуд. С течением времени центральная часть узелка начинает мокнуть, появляется изъязвление. Нередко опухоль в течение длительного времени остаётся без изменений и распространение поражения происходит незаметно. В этих случаях основание опухоли или язвы обычно плотнее окружающей нормальной кожи. В поздних стадиях процесс переходит на окружающие ткани, опухоль прорастает фас- цию, мышцы, кость, появляются метастазы в регионарных лимфатических узлах.

При фунгозной форме рака кожи опухоль имеет вид массивного узла на широком основании или на тонкой ножке, иногда в виде цветной капусты. Поверхность её при этом бугристая, легко кровоточащая, покрытая корками. Такая форма рака рано метастазирует в регионарные лимфатические узлы.

Многообразие клинических проявлений меланом затрудняет правильный и своевременный диагноз. В силу этого особенно большое

значение имеет фаза перехода пигментного невуса в меланому. Основными и начальными симптомами этой фазы можно считать:

•  быстрый рост невуса и увеличение его в размерах;

•  изменение консистенции, пигментации;

•  появление венчика гиперемии вокруг невуса;

•  изъязвление и кровоточивость;

•  появление зуда или жжения;

•  выпадение волос с поверхности невуса.

К более поздним, но абсолютно достоверным признакам следует отнести появление пигментных включений (внутрикожных мета- стазов - сателлитов) в окружности невуса, что свидетельствует о распространении меланомы по лимфатическим сосудам. При дальнейшем развитии меланомы образуется грибовидная, или плоскобугристая опухоль, легко кровоточащая, с неравномерным распределением и неоднородным по интенсивности включением пигмента.

Следует помнить, что наряду с изложенной картиной могут наблюдаться и другие проявления. Так, в некоторых случаях вид опухоли напоминает папиллому или длительно незаживающую язву (беспигментные меланомы - 1,9% случаев), в других - заболевание проявляется метастазами (3,6%) без клинически определяемого первичного очага.

Диагностика рака и меланомы кожи

Диагноз базалиомы и рака кожи в типичных случаях не труден. Поставленный на основании клинических проявлений он должен быть подтвержден морфологически (цитологическое или гистологическое исследование).

В силу разнообразной клинической картины диагноз меланомы бывает затруднен, так как при меланоме биопсия абсолютно недо- пустима из-за возможной быстрой генерализации процесса. При на личии изъязвления показано взятие мазков-отпечатков с поверхности опухоли, а при подозрении на метастатическое поражение лимфатических узлов - пункция с последующим цитологическим изучением.

Из дополнительных методов диагностики известную ценность представляет определение меланурии - метода, основанного на определении в моче специфических метаболитов меланомы. Другим дополнительным методом, использующимся как в диагностике меланомы, так и рака кожи, является исследование с радиоактивным

фосфором ³²P, который избирательно накапливается в пигментированных тканях. Новое направление в диагностике опухолей кожи - лазерный флуоресцентный метод.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальную диагностику при базалиоме и раке кожи следует проводить с хроническими гранулематозными процессами - туберкулёзом, сифилисом, глубоким микозом, псевдоэпителиальными гиперплазиями, доброкачественными и злокачественными неэпителиальными опухолями. Особенно часто проходится дифференцировать рак кожи от волчанки, так как оба процесса обычно локализуются на коже лица.

При меланомах кожи дифференциальную диагностику приходится проводить с пигментными невусами, а также меланозами (веснушками и пигментными пятнами). Меланому кожи не всегда легко отличить от пигментной базалиомы. Последнюю позволяет заподозрить более медленный рост, более равномерное распределение пигмента, отсутствие воспалительных явлений по периферии. Сложно проводить дифференциальную диагностику с ангиофибромами, нейрофибромами и болезнью Боуэна.

Профилактика и лечение

Профилактика возникновения рака и меланомы кожи - своевременное выявление и адекватное лечение предопухолевых заболе- ваний и доброкачественных опухолей этой локализации. Проводят следующие мероприятия:

•  устранение провоцирующих развитие опухоли и вредных факторов;

•  консервативную терапию очага поражения;

•  при отсутствии положительной динамики - криогенное, лазерное или хирургическое лечение с обязательным гистологическим изучением удалённых тканей.

Лечение рака кожи зависит от стадии, локализации, гистологической формы, возраста, количества очагов и включает два направления - лечение первичного очага и регионарных метастазов. Начальные стадии заболевания (I-II стадии) при отсутствии метастазов подвергаются лучевому, криогенному или лазерному лечению. Возможно также хирургическое иссечение очага, лечение мазью

с фторурацилом или демеколцином. При наличии регионарных метастазов эффективно комбинированное лечение (лучевая терапия в сочетании с хирургическим вмешательством). При локализации опухоли на коже лица и шеи, а также при первично-множественных опухолях предпочтительно применение криогенного и лазерного методов, дающих хорошие косметические результаты.

Больные IV стадей рака получают различные виды паллиативного лечения (лучевую терапию, криотерапию, хирургическое или лазерное воздействие на первичный очаг), химиотерапию и симптоматическую терапию.

При меланоме применяют хирургический, комбинированный и лекарственный методы лечения. При лечении ограниченных форм без морфологической верификации диагноза, особенно при подозрении на меланому, целесообразно хирургическое иссечение первичной опухоли. Комбинация хирургического и лучевого методов существенно не улучшает отдалённые результаты. При достаточно широком иссечении новообразования образующиеся дефекты закрывают, используя местные ткани или свободный расщеплённый лоскут. При локализации опухоли на коже лица и шеи обычно применяют криогенный и лазерный методы.

При метастатической меланоме используют как моно-, так и полихимиотерапию дакарбазином, производными нитрозомочевины и платины, а также неспецифическую иммунотерапию (препаратами интерферонового ряда, левамизолом).

Прогноз

При своевременном выявлении и лечении рака кожи прогноз благоприятный. Излечение достигается при всех стадиях у 85% боль- ных, при I стадии - у 97%.

Пятилетняя выживаемость при меланоме без метастазов - 82- 85%, причем при инвазии < 1 мм она составляет более 90%, а при инвазии >1,5 мм - от 50 до 90%. При метастатическом поражении пятилетняя выживаемость снижается до 10-13%, а при наличии отдаленных метастазов колеблется от 20 до 5 %.

ТЕСТОВЫЕ ЗАДАНИЯ

1. Укажите преимущественную локализацию рака кожи.

A. Лицо.

Б. Кисти рук.

B. Стопы.

Г. Туловище. Д. Конечности.

2. Какое лечение показано при клиническом диагнозе меланомы кожи туловища без морфологической верификации?

A. Хирургическое.

Б. Химиотерапевтическое.

B. Криовоздействие. Г. Лучевое.

Д. Иммунотерапия.

3. Какую долю составляют опухоли кожи в структуре онкологических заболеваний?

A. 0,5-1%. Б. 3-5%.

B. 11-14%. Г. 18-20%. Д. 25-30%.

4. Предраковыми поражениями кожи являются все перечисленные кроме:

A. Пигментной ксеродермы; Б. Псориаза;

B. Болезни Боуэна; Г. Болезни Педжета;

Д. Эритроплазии Кейра.

5. Что из перечисленных пигментных образований, как правило, трансформируется в меланому?

A. Ювенильный невус. Б. «Монгольское пятно».

B. Пограничный невус.

Г. Внутридермальный невус. Д. Голубой невус.

6. Что характерно для рака кожи?

A. Постепенное прогрессирование.

Б. Появление углубления в центре бляшковидного образования.

B. Отсутствие эффекта от лечения язвы кожи более 3 недель. Г. Появление возвышающегося валика вокруг язвы.

Д. Все ответы верны.

7. Ранними макроскопическими признаками малигнизации пигментного невуса являются все перечисленные кроме:

А. Появления экзофитного компонента на фоне пигментного пятна;

Б. Усиления роста волос;

В. Появления более тёмных вкраплений;

Г. Частичнаой депигментации образования;

Д. Появления венчика застойной гиперемии вокруг пятна.

8. Какая опухоль наиболее радиорезистентна?

A. Базалиома.

Б. Плоскоклеточный ороговевающий рак.

B. Плоскоклеточный неороговевающий рак. Г. Меланома.

Д. Рак придатков кожи.

9. Какой метод наиболее эффективен при воздействии на зоны регионарного метастазирования при раке кожи?

A. Хирургический. Б. Лучевой.

B. Комбинированный. Г. Химиолучевой.

Д. Химиотерапевтический.

10. Какова пятилетняя выживаемость при меланоме кожи в случае метастазов в лимфатические узлы?

A. 0-5%. Б. 10-13%.

B. 30-40%. Г. 50-60%. Д. 80-90%.

11. При раке кожи лица I стадии наиболее целесообразны все перечисленные методы лечения кроме:

A. Короткодистанционной рентгенотерапии; Б. Оперативного вмешательства;

B. Полихимиотерапии;

Г. Лазерной выпаризации; Д. Криодеструкции.

12. У больной 35 лет меланома кожи задней поверхности голени диаметром около 2 см без признаков поражения регионарных лимфатических узлов. Выберите наиболее целесообразное лечение на первом этапе.

A. Близкофокусная рентгенотерапия. Б. Внутритканевое облучение.

B. Иммунотерапия.

Г. Хирургическое иссечение. Д. Полихимиотерапия.

13. У больного плоскоклеточный рак кожи волосистой части головы, размер опухоли до 2,5 см, без деструкции костей черепа и регионарных метастазов. Следует выставить следующую стадию процесса.

A. 0 стадия. Б. I стадия.

B. II стадия. Г. III стадия. Д. IV стадия.

14. Назовите ведущий метод диагностики меланомы кожи.

A. Радиофосфорная проба. Б. Лучевая меланурия.

B. Термография.

Г. Морфологический метод. Д. Проба Шиллера.

15. По каким признакам можно клинически заподозрить наличие меланомы кожи?

А. Кровоточивости пигментного образования.

Б. Ассиметрии и нечёткости контуров образования.

В. Бурному темпу роста опухоли.

Г. Ощущения зуда в области пигментного образования. Д. По всем перечисленным.

16. Какой степени инвазии по Кларку соответствует поражение базального слоя кожи при меланоме?

A. I. Б. II.

B. III.

Г. IV. Д. V.

17. Назовите ведущий метод лечения локальной меланомы кожи.

A. Хирургический. Б. Лучевой.

B. Комбинированный.

Г. Химиотерапевтический. Д. Иммунотерапевтический.

СИТУАЦИОННЫЕ ЗАДАЧИ

Задача ? 1. У больного 47 лет, длительное время работавшего с радиоактивными веществами, на коже тыльной поверхности правой кисти появилось образование размером 1,5 см с мокнущей поверхностью и инфильтрацией подлежащих тканей, отёком и гиперемией вокруг. Обратился к врачу в поликлинику, где назначена противо- воспалительная терапия местного и общего характера, что привело к регрессу новообразования и формированию струпа.

Вопросы

•  Правильно ли выбран метод лечения?

•  Какова дальнейшая тактика?

Задача ? 2. У больного 48 лет, недавно перенёсшего острую рес- пираторную вирусную инфекцию, при контрольном осмотре спустя 2 года после лечения хирургическим методом меланомы кожи грудной стенки II уровня инвазии по Кларку обнаружены увеличенные до 3 см лимфатические узлы в подмышечной области справа.

Вопрос

•  Ваши действия?

Задача ? 3. Больная 35 лет обратилась в поликлинику с жалобами на изменение цвета, формы и размеров пигментного новообразования на коже передней брюшной стенки. При осмотре выявлено новообразование размером 2,5 см, тёмно-коричневое, без пушковых волос, с венчиком гиперемии по окружности. Регионарные лимфати- ческие узлы не пальпируются.

Вопросы

•  Ваш диагноз?

•  Назначьте план обследования и лечения.

Задача ? 4. Больному 62 лет в поликлинике три месяца назад произведено иссечение опухоли кожи височной области справа. В выписке указан диагноз: пигментный невус (гистологическое исследование не проводилось). При осмотре на коже височной области справа обнаружен окрепший послеоперационный рубец. Рядом с ним в толще кожи пальпируется узелок с синеватым оттенком. В правой околоушной слюнной железе пальпаторно выявлена плотная подвижная округлой формы опухоль размерами 1,5x2 см.

Вопросы

•  Ваш предположительный диагноз?

•  Укажите на ошибки, допущенные хирургом поликлиники.

ЭТАЛОНЫ ОТВЕТОВ

Тестовые задания

1. А; 2. А; 3. В; 4. Б; 5. В; 6. Д; 7. Б; 8. А; 9. А; 10. В; 11. В; 12. Г ;13. В; 14. Г; 15. Д; 16. А; 17. А.

Ситуационные задачи

Задача ? 1

•  Выбор тактики и метода лечения должен зависеть от результатов цитологического исследования мазков-отпечатков, которое не было выполнено.

•  Необходимо проведение цитологического исследования (соскоб с поверхности образования), при необходимости - его биопсия. В случае обнаружения опухолевого роста необходимо хирургическое лечение. В случае его отсутствия - продолжение противовоспалительной терапии.

Задача ? 2

•  Необходимо УЗИ пораженной группы лимфоузлов, а также других регионарных групп лимфатических узлов (подмышечные с другой стороны, над-, подключичные). В случае подозрения на метастатическое поражение лимфоузлов возможна их пункция для подтверждения диагноза.

Задача ? 3

•  В данном случае необходимо проводить дифференциальный диагноз между меланомой кожи и диспластическим невусом.

•  Необходимо проведение УЗИ подмышечных, над-, подключичных, паховых лимфоузлов. В случае отсутствия признаков их поражения, а также отсутствия данных за отдаленное метастазирование необходимо провести широкое хирургическое иссечение участка кожи с пигментным образованием. Материал обязательно направляется на гистологическое исследование.

Задача ? 4

•  Вероятнее всего, у пациента внутрикожный метастаз (сателлит) меланомы кожи правой височной области, метастаз в правую околоушную слюнную железу.

•  Основная ошибка хирурга - материал не был направлен на гистологическое исследование.

2.2. ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ ОПУХОЛИ МЯГКИХ ТКАНЕЙ

Заболеваемость

Опухоли мягких тканей - это новообразования, развивающиеся из неэпителиальных внескелетных тканей человека. Клиническое и анатомическое понятие «мягкие ткани» исключает лимфоидную ткань, кожу, паренхиматозные органы, центральную нервную систему и ганглии.

По статистике ВОЗ, эти опухоли составляют около 1% всех злокачественных опухолей человека. Частота их среди всех злокачественных опухолей человека колеблется от 0,2 до 2,6%; они возникают одинаково часто у мужчин и женщин в возрасте 20-50 лет. У детей эти опухоли составляют около 6% всех злокачественных новообразо-

ваний. В России заболеваемость злокачественными опухолями мягких тканей в 2004 году составила 2,3 на 100 тыс. населения, а частота их среди всех злокачественных новообразований - 0,7%.

Саркомы мягких тканей могут возникнуть в любой области. Более 40% злокачественных опухолей мягких тканей локализуются на нижних конечностях (из них 75% - на бедре и в области коленного сустава), около 15-20% - на верхних конечностях. Таким образом, 60% сарком мягких тканей локализуется на конечностях, около 30% - на туловище и 10% - на голове и шее. Следует также отметить, что чаще поражаются проксимальные отделы конечностей.

Этиология и патогенез

Рассматриваются такие факторы, как наследственность, хроническое воспаление и канцерогены (поливинилхлорид, диоксин, мышьяк, диоксид тория, андрогены). Не опровергнута и вирусная теория. Дискутируется возможность трансформации доброкачественной опухоли в саркому мягких тканей. Ниже представлены причины некоторых сарком.

•  Лимфангиосаркома. Может развиваться при стойком лимфостазе в руке после мастэктомии (синдром Стюарта-Тривса).

•  Фибросаркому иногда обнаруживают после лучевой терапии, при болезни Педжета.

•  Лейомиосаркому в детском возрасте может вызвать вирус иммунодефицита человека.

Гистогенетическая классификация

Согласно классификации ВОЗ, выделяют 39 форм злокачественных опухолей мягких тканей (табл. 2-1). Они различаются не только по морфологическим признакам и гистогенезу, но и особенностям клинического течения, чувствительностью к различным терапевтическим агентам и воздействиям, а также прогнозом.

Клиническая картина

Важнейшее клиническое проявление заболевания - наличие пальпируемой опухоли в мягких тканях между кожей и костями скелета (в подкожной жировой клетчатке, рыхлой жировой межмышечной прослойке, синовиальной ткани, поперечнополосатых и гладких мышцах). В 70% случаев опухоль обнаруживает сам боль-

Таблица 2-1. Клинико-морфологическая классификация опухолей мягких тканей

ной. Нередко, особенно когда опухоль находится в толще мягких тканей и сдавливает нервные стволы, первым возникает болевой синдром (около 20%). Около половины больных обращаются к врачу с опухолями, достигшими больших размеров, врастающими в кость или сосудисто-нервный пучок. Тем не менее правильный диагноз изначально устанавливают в 50% случаев.

Манифестация клинических симптомов зависит от размеров опухоли, длительности её существования и темпов роста, локализации и степени распространения на соседние ткани и структуры.

По клиническому течению опухоли мягких тканей разделяют на 3 группы.

• Местнодеструирующие опухоли (эмбриональные липосаркомы и высоко дифференцированные фибросаркомы) характеризуются инфильтративным ростом и склонностью к рецидивированию,

которое может возникать неоднократно на протяжении десятилетий. Метастазирование этих опухолей наблюдается реже, чем сарком двух других групп.

•  Ангиосаркомы, синовиальные саркомы, неклассиффицируемые саркомы и злокачественные гистиоцитомы отличаются склонностью к раннему метастазированию.

•  Промежуточные опухоли.

Опухоли мягких тканей можно заподозрить на основании некоторых местных признаков.

•  Консистенция опухоли обычно плотноэластическая, иногда с фрагментами размягчения на различных участках, что говорит о распаде (некрозе опухоли) в этих зонах. Мягкоэластическая консистенция соответствует, как правило, доброкачественным опухолям.

•  Форма опухоли, как правило, округлая или овальная, поверхность бугристая. Характерно ограничение подвижности образования при пальпации. Если опухоль вросла в кость, то она становится практически несмещаемой.

•  Нарушение функции конечности наступает при больших размерах опухоли, а также при локализации образования вблизи крупных суставов.

•  Кожные проявления. Прорастая кожные покровы, опухоль может вызвать их изъязвление. Кроме того, по мере роста новообразования иногда возникает гиперемия кожных покровов и выраженный венозный рисунок.

Биологические особенности сарком

У всех сарком мягких тканей независимо от гистологического типа можно отметить общие патологические и клинические особенности.

•  Они не имеют истинной капсулы, но в результате компрессии опухолевых и нормальных клеток образуют псевдокапсулу.

•  Клетки опухоли по ходу мышечных волокон, фасциальных пластин, сосудов и оболочек нервов способны распространяться за пределы пальпируемой опухоли, что ведет к возникновению рецидивов даже после, казалось бы, радикальных хирургических вмешательств.

•  Около 25% сарком мягких тканей носят первично множественный характер, поэтому можно недооценить распространённость опухолевого процесса и выбрать неадекватный метод лечения.

•  Опухоли обладают склонностью к гематогенному (в 80% случаев в лёгкие) и лимфогенному (3-20%) метастазированию. Поражение регионарных и отдалённых лимфатических узлов чаще возникает при круглоклеточной, светлоклеточной и синовиальной саркомах.

•  У ²/3 больных наличие безболезненного опухолевого образования - единственный симптом.

•  Ошибочные диагнозы (киста, липома, ушиб, миозит, абсцесс, гематома, артрит, бурсит, неврит или плексит) ведут к неправильной лечебной тактике - применению физиотерапевтических процедур, выполнению нерадикальных хирургических вмешательств, рассечению опухоли под видом вскрытия абсцесса или гематомы. Следовательно, необходимо рассматривать любую опухоль мягких тканей как вероятную саркому. В среднем правильный диагноз устанавливают через 6-12 мес с момента появления симптомов заболевания.

Диагностика опухолей мягких тканей

•  Ультразвуковая томография занимает одно из приоритетных мест в диагностике опухолей мягких тканей. Она позволяет с высокой степенью достоверности определить не только локализацию и наличие мягкотканного образования, но и взаимосвязь опухоли с сосудами и окружающими структурами, выяснить её размеры, плотность и другие параметры. Высока ценность метода при рецидивах заболевания, когда рецидивный опухолевый узел сложно отличить от рубцовых изменений.

•  Ангиография дает возможность определить локализацию опухоли, особенности её кровоснабжения, связь с сосудисто-нервным пучком и по косвенным признакам предположить даже гистогенез опухоли. При ангиографии можно выявить чрезмерно развитую сосудистую сеть, полиморфизм, деформацию и патологическую извитость сосудов, обрывы и очаговые скопления контрастного вещества.

•  КТ и магнитно-резонансная томография (МРТ) позволяет достоверно уточнить степень распространённости процесса, связь мягкотканных образований с прилежащими костными структурами. Особенно ценны данные исследования при локализации опухоли на туловище, так как можно выявить врастание в брюшную или грудную стенку, связь с органами средостения, лёгких

и брюшной полости, а также проникновение новообразования в полость малого таза. Наибольшей информативностью при сарко- мах обладает МРТ.

•  Рентгенологический метод (в двух стандартных проекциях) даёт информацию о возможном врастании опухоли в кость. Выявляется тень опухоли и наличие в ней кальцинатов.

•  Лимфография. Этот способ в настоящее время практически не используют, поскольку он заменён радиоизотопным методом (применяют ³²P, ⁸⁵Sr, ⁹⁹Tc), а в случаях, когда есть сомнения в наличии или отсутствии метастатических лимфоузлов, - УЗИ.

Морфологическая диагностика

Цитологический метод используют для первичного морфологического подтверждения опухолевого и неопухолевого поражения мягких тканей. Установить гистогенез опухоли при пункционной биопсии возможно в 50-85% случаев.

Гистологическая верификация - более травматичный, но и более достоверный метод. При помощи открытой биопсии или трепанбиопсии устанавливают гистогенез опухоли и степень её злокачествен- ности. Иногда этот метод дополняют электронно-микроскопическим и иммуногистохимическим исследованиями.

Классификация злокачественных опухолей мягких тканей

Подразделение сарком в клинической практике основано на системе TNM. Ниже приведена классификация злокачественных опухо- лей мягких тканей у взрослых.

• Т - первичная опухоль.

- T₁ - опухоль не более 5 см в наибольшем измерении. ■ T_1a - поверхностная опухоль.

■ Т_1b - глубокая опухоль.

- T₂ - опухоль более 5 см в наибольшем измерении.

■ T_2a - поверхностная опухоль.

■ T_2b - глубокая опухоль.

• N - регионарные лимфатические узлы.

- N₀ - регионарных метастазов нет.

- N₁ - поражение регионарных лимфатических узлов метастазами.

• М - отдалённые метастазы.

- М₀ - отдалённых метастазов нет.

• - M₁ - имеются отдалённые метастазы. G - степень злокачественности. Предложено три разных системы для её определения (табл. 2-2), однако всем им присущ общий недостаток - низкая воспроизводимость результатов. Синовиальная саркома, рабдомиосаркома и саркома Юинга всегда имеют высокую степень злокачественности.

• Группирование по стадиям (в скобках указана пятилетняя выживаемость).

Таблица 2-2. Соответствие степеней злокачественности, определённых по разным системам

Принципы лечения опухолей мягких тканей

Лечение доброкачественных опухолей хирургическое. Показания к удалению опухоли: боль или неприятные ощущения в области образования, быстрый рост, а также подозрение на злокачественное перерождение. До вмешательства необходимо цитологическое подтверждение доброкачественности процесса, что позволяет экономно удалить опухоль под местной анестезией.

Саркомы мягких тканей хотя и близки по клиническим проявлениям, значительно различаются по биологическими особенностям. Варианты лечения зависят от гистогенеза опухоли. Большинству сарком мягких тканей свойственно местное рецидивирование, одна-

ко основная причина смерти больных - метастазы, которые могут возникать на различных сроках.

Ведущий метод в лечении сарком мягких тканей - хирургический, с учётом радикальности и абластичности. Удаление сарком мяг- ких тканей нельзя считать высокоэффективным, так как пятилетняя выживаемость колеблется от 27 до 62%. Применяют следующие виды вмешательств (в скобках указана частота возникновения рецидивов):

•  простое иссечение, или эксцизионная биопсия (80-100%);

•  широкое иссечение, при этом разрез проводят в 3-5 см от видимого края опухоли (50%);

•  радикальную сохранную операцию (15-20%);

•  ампутацию и экзартикуляцию (5-10%).

Даже при соблюдении принципов радикальной операции (фасциально-футлярного удаления опухоли) успеха можно добиться, только совершенствуя методику лучевого и химиотерапевтического воздействия на различных этапах лечения. Лучевая терапия уменьшает число рецидивов в 2 раза. Наиболее обосновано применение предоперационной лучевой терапии (границы поля облучения превышают размер опухоли на 3-4 см). Например, при миосаркоме и синовиальной саркоме используют различные варианты комбинированного лечения, включающие хирургический этап, лучевую терапию и неоадъювантную химиотерапию. При ангиосаркоме проводят предоперационную химио- и лучевую терапию с последующей операцией. Пятилетняя выживаемость после комбинированного лечения составляет от 40 до 85% (в зависимости от гистологического строения опухоли).

Лечение метастазов

Одиночные метастазы в лёгких диагностируют в 12-15% наблюдений (чаще при синовиальной саркоме), обычно через 2-5 лет после удаления первичной опухоли. Операции различного объёма, дополненные химиотерапией, часто дают хорошие результаты.

Выводы

Запомните особенности сарком мягких тканей.

•  Относительная редкость перерождения доброкачественных опухолей мягких тканей в саркомы.

•  Трудно отдифференцировать доброкачественные опухоли от злокачественных без комплекса диагностических мероприятий и морфологического исследования.

•  Частота рецидивирования достигает 30% в сроки от 1,5 до 5 лет, причём рецидивы возникают практически с одинаковой частотой как после иссечения опухоли, так и после операций с удалением конечности.

2.3. ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ ОПУХОЛИ КОСТЕЙ

Эпидемиология

Саркомы костей встречаются относительно редко; доля их в общей структуре злокачественных новообразований незначительна.

Заболеваемость составляет 1,4 на 100 тыс. человек. Первичные злокачественные опухоли костей наиболее часто возникают во втором десятилетии жизни (3 на 100 тыс. человек), достигая 3,2% всех злокачественных новообразований у детей. У лиц старше 30 лет заболеваемость составляет 0,2 на 100 тыс. населения.

До 50-60% всех случаев заболевания злокачественными опухолями костей приходится на долю остеогенной саркомы. Второе и третье место по частоте занимают саркома Юинга и хондросаркома соот- ветственно, значительно реже возникает ретикулосаркома кости, фибросаркома и паростальная саркома.

Первичные саркомы костей, несмотря на их относительную редкость, представляют важную проблему, поскольку наиболее часто возникают у молодых. В подростковом и юношеском возрасте (до 20 лет), в основном, обнаруживают хондробластому, остеогенную саркому и опухоль Юинга, в возрасте 21-30 лет - остеобластокластому (гигантноклеточную опухоль), у лиц старше 30 лет - хондросаркому и ретикулосаркому, а также метастатические опухоли.

Саркомы чаще возникают в длинных трубчатых костях нижних конечностей, особенно часто - в области коленного сустава (в дистальном метафизе бедренной кости, проксимальном метафизе большеберцовой и малоберцовой костей). Реже первичные злокачественные опухоли развиваются в проксимальном метафизе плечевой кости, ещё реже - в плоских костях (ребрах, лопатках, костях таза). Более половины всех случаев злокачественных новообразований плоских костей приходится на ходросаркому.

Первичные саркомы костей обладают выраженной склонностью к гематогенному метастазированию, главным образом в лёгкие. В зави- симости от особенностей гистологического строения опухоли частота и сроки возникновения метастазов различны. Диссеминацию чаще отмечают при остеогенной саркоме и опухоли Юинга. В большинстве случаев диссеминация происходит в течение первых 2 лет заболевания. Среднее время генерализации при остеогенной саркоме составляет 8 мес. Склонность к метастазированию в другие отделы скелета зависит от гистогенетической принадлежности опухоли: при саркоме Юинга и ретикулосаркоме кости такие метастазы обнаруживают часто, при других нозологических формах - крайне редко.

Гистогенетическая классификация

В настоящее время уже недостаточно указать в диагнозе саркома кости или доброкачественная костная опухоль. Необходимость строгого разграничения опухолей скелета в зависимости от морфологической структуры обусловлена проблемой выбора адекватного метода лечения. Наиболее удобная с практической точки зрения классификация представлена в табл. 2-3.

Таблица 2-3. Классификация опухолей скелетных тканей

Клиническая картина

Проявлений, как правило, весьма мало. Этот фактор или же низкая квалификация врачей обусловливают диагностику заболе- вания на поздних стадиях, что оказывает существенное влияние на возможность выполнения сохранных операций, общее состояние больных до начала лечения и дальнейшую их выживаемость. Ниже представлены стадии развития болезни в её наиболее типичном варианте.

•  В большинстве случаев заболевание начинается с болевого синдрома. Боль при костных саркомах вначале не имеет чёткой локализации, но вскоре проецируется на поражённый участок кости. Если злокачественной опухолью поражены кости таза, то боли часто иррадиируют в область бедра и коленного сустава, приводя к диагностическим ошибкам. Боли часто беспокоят пациентов в ночное время, носят интенсивный характер и купируются только приёмом наркотических средств. Иммобилизация конечности приносит мало облегчения больному (при доброкачественных процессах боли обычно утихают).

•  Пальпируемая опухоль обнаруживается приблизительно через два месяца от момента появления болей. Она имеет каменистую плотность, неподвижна, болезненна при пальпации. В связи с нарушением иннервации, кровоснабжения и лимфооттока по мере роста опухоли возникают различные локальные симптомы: повышение температуры кожных покровов над опухолью, выраженный венозный рисунок, гиперемия кожи, а вследствие гипофункции конечности - атрофия близлежащих мышц. Нередко из-за сдавления опухолью магистрального сосудисто-нервного пучка наступает отёк конечности ниже уровня расположения опухоли.

•  Следующий этап - нарушение функции конечности вследствие усиления болевого синдрома, а также возникновения контрактур и анкилозов. «Излюбленная» локализация костных сарком - кости, формирующие крупные суставы, а также зоны прикрепления сухожилий мышц и синовиальных оболочек. Зачастую только на этом этапе начинают целенаправленный поиск опухоли, вследствие чего заболевание выявляют на поздних стадиях.

•  Патологический перелом в зоне расположения опухоли - иногда первый симптом, заставляющий больного обратиться к врачу.

Данный этап свидетельствует о запущенности болезни; патологический перелом существенно ухудшает отдалённые результаты и прогноз для данной категории больных.

Диагностика

•  Сбор анамнеза.

•  Осмотр и пальпация.

•  Рентгенография в двух взаимноперпендикулярных проекциях (как правило, подтверждает или отрицает злокачественность процесса).

•  Пункция опухоли с цитологическим исследованием биоптата позволяет установить гистогенез в 15-20% случаев.

•  Трепанобиопсия. Используют трепан - инструмент, сходный с троакаром, но имеющий зубцы в основании. При помощи такого инструмента хирург после предварительной анестезии надкостницы «всверливается» в костную опухоль. В трепан при этом попадает «столбик» опухолевой ткани высотой 1-1,5 см. Информативность гистологического исследования достигает 80%. Метод имеет существенный недостаток - несмотря на адекватное обезболивание надкостницы новокаином, возникает сильная боль, связанная, по-видимому, с наличием исходно болезненной опухоли. В настоящее время этот метод вытесняет открытая биопсия.

•  Открытая биопсия. Под наркозом из разреза 6-10 см над опухолью хирург скальпелем или ложечкой Фолькмана берёт несколько фрагментов опухолевой ткани. Эта манипуляция в совокупности с рентгенологической диагностикой позволяет верифицировать диагноз в 95% случаев.

•  Для установления распространённости опухолевого процесса по длиннику кости выполняют исследование с радиоизотопом ⁸⁵Sr, которое более информативно, чем рентгенография. Метод помогает уточнить предоперационные варианты лечения и определить объём хирургического вмешательства. Кроме того, радиоизотопная диагностика позволяет достоверно судить о состоянии всего скелета, что имеет большую ценность при метастазах в кости.

•  КТ и МРТ также используются для установления диагноза, оценки распространённости процесса и выработки лечебной тактики.

•  УЗИ имеет ограниченные возможности в диагностике костных опухолей.

•  Лабораторные методы исследования. При костных саркомах существенно повышается активность щелочной фосфатазы (ЩФ) и лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в сыворотке крови. Другие показатели позволяют косвенно судить о наличии метастазов в другие органы и степени их повреждения. Общий клинический анализ крови, как правило, информативен лишь при проведении химиотерапии, когда необходимо следить за возможным развитием лейкоцитотромбопении.

Клиническая классификация

• Подразделение злокачественных опухолей костей в клинической практике основано на системе TNM. Т - первичная опухоль.

- T_x - оценка первичной опухоли невозможна.

- T₀ - первичная опухоль не обнаружена.

- T₁ - опухоль не более 8 см в наибольшем измерении.

- T₂ - опухоль более 8 см в наибольшем измерении.

• - T₃ - множественные опухоли в исходно поражённой кости. N - регионарные лимфатические узлы.

- N_x - состояние регионарных лимфатических узлов оценить невозможно. Ввиду редкого их поражения при опухолях костей категорию N_x обычно не выделяют, а опухоль (при отсутствии клинических данных за поражение лимфатических узлов) относят к группе N₀.

- N₀ - регионарных метастазов нет.

• - N₁ - метастазы в регионарных лимфатических узлах. М - отдалённые метастазы.

- М_х - наличие отдалённых метастазов оценить невозможно.

- М₀ - отдалённых метастазов нет.

- М₁ - имеются отдалённые метастазы.

• ■ M_1a - отдалённые метастазы в лёгких; ■M_1b - отдалённые метастазы иных локализаций. G - степень злокачественности.

- G_1-2 - высокодифференцированная опухоль.

- G_3-4 - низкодифференцированная опухоль.

•  Группирование по стадиям.

- Стадия I - T_lN₀М₀G_l-2.

Характеристика и принципы лечения

По данным ВОЗ и опыту РОНЦ РАМН, наиболее часто из злокачественных опухолей костей встречаются остеогенная саркома, саркома Юинга, первичная костная ретикулосаркома, паростальная саркома и злокачественная фиброзная гистиоцитома.

Остеогенная саркома

Остеогенная саркома составляет до 60% среди первичных сарком скелета. В ней происходит превращение опухолевой соединитель- ной (саркоматозной) ткани в атипичную кость. У 1-6% больных остеогенные саркомы развиваются на почве деформирующего остеоза (болезни Педжета) и хронического остеомиелита. Большинство исследователей отрицает роль травмы как причинного фактора.

Диагноз остеогенной саркомы устанавливают на основании данных клинического, рентгенологического и морфологического иссле- дования.

Рентгенологическая картина остеогенной саркомы зависит от морфологического варианта опухоли, её локализации и темпов роста. Различают остеолитическую, остеопластическую и смешанную разновидности.

•  Остеолитическая остеогенная саркома характеризуется образованием крупного очага деструкции с неровными изъеденными контурами в метаэпифизарном отделе кости. Происходит отслоение периоста с образованием на границе дефекта коркового слоя - «козырька», или треугольника Кодмана. Внекостный компонент не содержит известковых включений. Границы рентгенологически выявляемой опухоли не соответствуют её истинному распространению. Обычно эпифизарный и суставной хрящи служат барьером для распространения опухоли в сторону сустава.

•  Остеопластическая остеогенная саркома видна как диффузное уплотнение структуры кости в виде отдельных зон. Опухоль, постепенно оттесняя надкостницу, приводит к образованию

радиально расходящихся спикул, расположенных перпендикулярно к поверхности кости. Появление спикул - один из ранних рентгенологических симптомов опухоли. Остеопластическая остеогенная саркома всегда сопровождается остеопорозом, который развивается в результате как нейротрофических нарушений, так и бездеятельности кости из-за сильных болей. Основной гистологический признак остеогенной саркомы - образование опухолевыми клетками неопластического костного вещества, выраженность которого может быть различной. Опухоль отличается необычным полиморфизмом:

•  при остеопластическом типе обнаруживают выраженную наклонность клеток к пролиферации с образованием огромного количества атипичной опухолевой кости;

•  при остеолитическом типе выявляют клетки с такой глубокой степенью анаплазии, что они утрачивают способность продуцировать костное вещество;

•  при смешанном типе клеточные элементы чрезвычайно разнообразны, с различной степенью атипии и полиморфизма.

Любые местные воздействия на первичный опухолевый очаг не предупреждают гематогенного метастазирования в лёгкие, которое у большинства больных происходит в первые 6-8 мес болезни. Такой короткий интервал между лечением и развитием диссеминации опухоли предполагает наличие микрометастазов уже при первых признаках заболевания. Это и обусловливает применение комбинированной лечебной тактики - радикального хирургического удаления опухоли с последующей химиотерапией.

Радикальное хирургическое лечение - ампутация конечности либо сегментарная резекция кости с замещением дефекта металли- ческим эндопротезом. Вероятность рецидивирования без предоперационной химиотерапии достигает 70%. Наиболее важный момент при выполнении ампутаций - выбор её уровня в зависимости от локализации и протяженности опухоли, степени поражения мягких тканей и задач предстоящего протезирования (на выгодном уровне, чтобы получить выносливую и безболезненную функциональную культю). При остеогенной саркоме и других злокачественных опухолях костей ампутации следует выполнять за пределами поражённых костей.

Профилактическая химиотерапия показана при радикальном удалении опухоли при отсутствии рентгенологически регистрируе-

мых метастазов. Используют доксорубицин, метотрексат в высоких дозах, а также цисплатин.

Лечение на предоперационном этапе: внутриартериальные инфузии доксорубицина в течение 3 сут, лучевая терапия с 4-х сут в течение 14 дней суммарной дозой 36 Гр. Через 1-2 сут после окончания лучевой терапии выполняют резекцию кости на 4-5 см выше рентгенологически определяемой границы поражения. Затем проводят курс профилактической химиотерапии. После такого лечения 55,7% больных живут в течение 4 лет.

Радикальное удаление солитарного метастаза в лёгких выполняют при отсутствии рецидива и метастазов в других органах, если после удаления первичной опухоли прошёл длительный период времени (более 6 мес). Операцию проводят на фоне полихимиотерапии по схеме САР (цисплатин + доксорубицин + циклофосфамид).

Паростальная саркома

Заболевают люди в возрасте 25-40 лет. Характерная локализация - нижнезадний отдел бедренной и проксимальный отдел плечевой костей. Опухоль растёт медленно и достигает больших размеров. Метастазирует в лёгкие, но в более поздние сроки, чем остеогенная саркома.

Лечение хирургическое. Лучевая терапия малоэффективна, химиотерапия на современном этапе не разработана. Пятилетняя выживаемость составляет 60-70%.

Хондросаркома

Саркомы хрящевой природы - весьма неоднородная как по клиническим проявлениям, так и по исходам заболевания группа опухолей. Хондросаркома составляет 10-17% всех первичных зло- качественных опухолей костей. В основном болеют лица среднего и пожилого возраста (30-50 лет), чаще мужчины. У больных моложе 30 лет чаще развиваются низкодифференцированные варианты опухоли.

Хондросаркома может встречаться в любой кости, развивающейся из хряща путем энхондрального окостенения. Клиническое течение зависит от морфологического строения. Медленное прогрессирование свойственно лицам старше 30 лет; при анаплазированных хондросаркомах больные обращаются к врачу спустя 1-3 мес от начала заболевания. Характерно гематогенное метастазирование (преимущественно в лёгкие), однако реже и в более поздние сроки, чем при

остеогенной саркоме. Местные рецидивы возникают часто, они более злокачественные, чем первичные опухоли.

Рентгенологические проявления зависят от локализации опухоли и скорости её роста. При хондросаркомах умеренной степени зрелости более выражены процессы петрификации опухоли и основным рентгенологическим признаком может быть не деструкция, а уплотнение структуры кости.

Лечение - сложная проблема из-за низкой чувствительности опухоли к химиолучевой терапии. Основной метод лечения - хирургический, объём вмешательства зависит от локализации опухоли и степени её злокачественности. При небольших размерах хондросаркомы I-II степени злокачественности показана резекция кости. При анаплазированном варианте проводят паллиативную лучевую терапию. При хондросаркоме I-II степени злокачественности в длинных трубчатых костях выполняют сегментарную резекцию, при анаплазированных формах - ампутацию или экзартикуляцию конечности.

Пятилетняя выживаемость составляет 15-76%.

Саркома Юинга

Саркома Юинга составляет 25,8% первичных злокачественных опухолей скелета. Болеют лица 10-25 лет, преимущественно мужс- кого пола; отмечены единичные случаи новообразования у пожилых. Опухоль может поражать любую кость, однако основная локализация - длинные трубчатые кости конечностей (обычно в области диафиза) и кости таза.

Этиология и предрасполагающие факторы неизвестны.

Как и при других костных саркомах первым признаком заболевания обычно бывают тупые, тянущие боли перемежающегося характера. Постепенно боли усиливаются и становятся постоянными. В области болей можно пропальпировать плотную, неподвижную, без чётких границ опухоль. В большинстве случаев выявляют характерную клиническую картину: слабость, недомогание, высокую температуру тела (до 39-40 ?С), лейкоцитоз, увеличение скорости оседания эритроцитов (СОЭ). При осмотре обнаруживают гиперемию и гипертермию кожи над опухолью, расширение подкожных вен. Заболевание носит циклических характер: выраженность клинических проявлений может значительно уменьшаться, а затем вновь нарастать.

Метастазы выявляются рано. Диссеминация у большинства больных происходит в течение первого года заболевания. Важной биологической особенностью саркомы Юинга считают её способность давать метастазы в лимфатические узлы (в 20% случаев) и другие отделы скелета (особенно в кости черепа и позвоночник). Метастазы в костях обнаруживают, в среднем, через 8-9 мес от начала лечения. Частота выявления метастазов в лёгких составляет 45-65%; они появляются позднее, чем метастазы в костях. На поздних стадиях происходит метастазирование в печень, почки, головной мозг и сердце. Среднее время появления всех метастазов - 11,2 мес.

Микроскопически опухоль состоит из мономорфных клеток с округлыми или овальными ядрами и узким ободком светлой цитоплазмы без чётких границ. На фоне почти сплошного клеточного поля видны полости различных размеров и формы, заполненные кровью. Стромальные волокнистые элементы в опухоли почти отсутствуют.

Рентгенологические проявления полиморфны и в значительной степени зависят от локализации опухоли в различных отделах ске- лета.

•  В диафизе длинной трубчатой кости, когда процесс ещё не вышел за пределы кости, выявляют разрежение костной ткани, которое придаёт кости «испещрённый» вид. Часто наблюдают расширение костномозгового канала и разволокнение коркового слоя. Реакция надкостницы выражена в виде линейного или слоистого периостоза, в результате чего тень диафиза кости может быть веретенообразно расширена. По мере прогрессирования процесса периостальная новообразованная кость разрушается, и опухоль прорастает мягкие ткани. При этом у своих полюсов опухоль, продолжая распространяться под надкостницей и отслаивая её, вызывает периостальную аппозицию кости, рентгенологически проявляющуюся в виде козырька.

•  При поражении метафизарных отделов кости основной рентгенологический симптом разрушения кости - мелкоочаговая деструкция. Чаще, чем при диафизарной локализации, встречается периостальная реакция в виде козырька.

•  Надкостница тазовых костей неплотная, поэтому опухоль быстро выходит за пределы кости, и часто отсутствуют признаки периостального костеобразования. Разрушение кости обычно проявляется в виде мелкоочаговой деструкции. Постоянный диагностический признак саркомы Юинга данной локализа-

ции - наличие внекостного мягкотканого компонента без известковых включений, благодаря которому хорошо видны контуры гребня и тела подвздошной кости в виде серповидной тени.

Саркома Юинга стоит несколько обособленно в ряду костных сарком из-за высокой чувствительности к лучевым и лекарственным воздействиям. Основной метод лечения - лучевая терапия суммарной дозой 50-60 Гр. Облучению подлежит вся кость, в которой выявлен очаг поражения. У детей из-за опасности полной остановки роста кости не облучают противоположный эпифиз. Положительное действие лучевого лечения проявляется уже на 1-й неделе: снижается выраженность болевого синдрома, улучшается общее состояние больных, уменьшается мягкотканный компонент опухоли. Первые признаки заживления кости выявляют уже на 3-4-й нед от начала лечения. Однако регрессия опухоли под действием облучения не предупреждает дальнейшего метастазирования и не свидетельствует о благоприятном прогнозе заболевания. Пятилетняя выживаемость после лучевого лечения составляет 10%.

Химиотерапию проводят с целью подавления роста субклинических метастазов. Применение сарколизина в сочетании с цикло- фосфамидом или доксорубицином в комбинации с винкристином приводит к увеличению пятилетней выживаемости по сравнению с чисто лучевым лечением на 4,7 и 40,8% соответственно.

Хирургическое вмешательство необходимо приблизительно у 20% больных: при рецидивах после лучевой терапии, у маленьких детей с поражением эпифизарной зоны кости (ампутация с последующим протезированием более выгодна, чем резко отстающая в росте конечность), а также при большой опухоли и патологическом переломе, когда нет надежды на консолидацию. Следует удалять всю кость во избежание раннего рецидива опухоли.

По окончании лечения лёгкие и поражённую конечность обследуют один раз в 3 мес на протяжении первых 3 лет, а затем - один раз в 4-5 мес ещё 2 года.

Наиболее эффективен следующий вариант лечения. Сначала проводят внутриартериальную химиотерапию доксорубицином или препаратами платины, затем - лучевую терапию на область опухоли в дозе 45-55 Гр. После этого назначают 6-8 курсов внутривенной химиотерапии доксорубицином, винкристином или циклофосфамидон. При данном методе лечения пятилетняя безметастатическая выживаемость достигает 68,3% (данные РОНЦ РАМН).

Ретикулосаркома

Ретикулосаркома составляет 2-5% первичных злокачественных опухолей скелета. Страдают лица в возрасте от 8 до 71 года, мужчины заболевают в 2 раза чаще. У детей моложе 5 лет практически не встречается. Наиболее часто опухоль развивается в возрасте 21-40 лет.

Обычно поражает длинные трубчатые кости, преимущественно нижних конечностей, и кости таза. Почти у половины больных про- цесс локализуется в области коленного сустава. Длительное время опухоль представляет собой одиночный очаг в пределах одной кости. Время между развитием первичного поражения и возникновением метастазов составляет от нескольких месяцев до 5 лет. Наиболее частые и ранние метастазы - в лимфатических узлах (в 22% случаев), реже их обнаруживают в костях (15%), лёгких, подкожной жировой клетчатке и головном мозге. Кости обычно поражены плоские (череп, позвоночник, кости таза). Метастазы в лёгких могут появляться довольно поздно, иногда спустя несколько лет после лечения, и встречаются приблизительно у 10-13% больных.

Клиническая картина ретикулосаркомы кости во многом сходна с проявлениями саркомы Юинга, однако имеет ряд отличительных признаков - более медленный рост, несоответствие между обширностью поражения и хорошим общим состоянием больного. Наиболее часто первый признак заболевания - боль, однако она не достигает такой силы, как при остеогенной саркоме.

•  При ретикулосаркоме длинной трубчатой кости боль иррадиирует в близлежащий сустав, что приводит к диагностическим ошибкам. Опухоль метадиафизарного отдела может прорастать синовиальные оболочки с развитием выпота в суставную полость; довольно часто возникают патологические переломы.

•  При поражении плоских костей заболевание протекает более бурно: рано появляются сильные боли и повышается температура тела. Опухоль быстро разрушает кортикальный слой и прорывается в мягкие ткани. При прогрессирующем росте ретикулосаркома костей таза может приводить к нарушению функции тазовых органов.

Рентгенологически характерно преобладание костных деструктивных изменений и слабо выраженная периостальная реакция. Микроскопически опухоль состоит из клеток ретикулярного типа (круглых или овальных) с признаками полиморфизма, ядра имеют

несколько ядрышек, между группами клеток располагаются ретикулиновые волокна.

Основной метод лечения - комбинированная химиолучевая терапия.

Гигантоклеточная опухоль

Заболевание развивается у лиц 20-40 лет, обычно в метаэпифизах длинных трубчатых костей (в половине случаев - в костях, формирующих коленный сустав). Морфологически опухоль всегда доб- рокачественная, однако клиническое течение в ряде случаев может быть злокачественным (с рецидивированием и метастазированием в лёгкие). Основной метод лечения - хирургический.

Выводы

Запомните клинические особенности костных сарком.

•  Преимущественно молодой возраст больных (пик заболеваемости приходится на возрастной интервал 15-25 лет).

•  В 70% случаев поражаются длинные трубчатые кости, формирующие крупные суставы, в 30% - плоские кости скелета.

•  Для правильной интерпретации патологического процесса в кости необходима совместная работа клинициста, рентгенолога и морфолога, специализирующихся именно в костной онкологии.

•  Необходимость дифференцированного подхода в лечении различных морфологических типов костных сарком.

•  Высокий процент наличия субклинических (неопределяемых) микрометастазов остеогенной саркомы в лёгкие требует комплексного лечения с обязательным проведением неоадьювантной химиотерапии.

•  Раннее гематогенное метастатическое поражение лёгких (у 90% больных - в первые 18 мес), поэтому изучение результатов лечения можно проводить по полуторагодичному, а не пятилетнему интервалу.

ТЕСТОВЫЕ ЗАДАНИЯ

Выберите один правильный ответ

1. Где наиболее часто локализуются саркомы костей?

А. В рёбрах.

Б. В плечевой кости.

В. В бедренной кости.

Г. В локтевой кости.

Д. В большеберцовой кости.

2. В каком отделе бедренной кости чаще всего локализуется саркома Юинга?

A. В метафизе. Б. В эпифизе.

B. В метаэпифизе. Г. В диафизе.

Д. В мыщелках.

3. Где чаще всего обнаруживают метастазы при саркомах костей?

A. В печени. Б. В лёгких.

B. В других костях скелета. Г. В селезёнке.

Д. Лимфатических узлах.

4. Назовите наиболее агрессивную (рано метастазирующую и приводящую к гибели больных) костную саркому.

A. Хондросаркома.

Б. Первичная костная ретикулосаркома.

B. Паростальная саркома. Г. Остеогенная саркома.

Д. Злокачественная фиброзная гистиоцитома.

5. Наиболее чувствительна к химиотерапии.

A. Хондросаркома.

Б. Гигантоклеточная опухоль.

B. Саркома Юинга.

Г. Остеогенная саркома.

Д. Злокачественная фиброзная гистиоцитома.

6. При каком заболевании трепанбиопсия служит высокоэффективным диагностическим приёмом?

А. Меланома кожи.

Б. Остеогенная саркома.

В. Рак кожи. Г. Лимфома. Д. Аденокарцинома.

7. Что необходимо для возникновения патологического перелома?

А. Возраст больного более 60 лет и травма. Б. Возраст больного более 50 лет и травма.

В. Наличие опухолевой деструкции кости. Г. Лучевое воздействие на кости скелета.

Д. Проводимая по поводу рака химиотерапия.

Выберите два правильных ответа

8. От чего в большей степени зависит характер лечения больного?

A. Результаты изотопного исследования скелета. Б. Морфология опухоли.

B. Данные биохимического исследования крови (ЩФ, ЛДГ). Г. Размеры и локализация опухоли.

Д. УЗИ почек и поджелудочной железы.

9. Назовите ведущие методы в диагностике саркомы кости.

A. Сканирование скелета. Б. Биопсия опухоли.

B. УЗИ опухоли.

Г. Исследование маркёров.

Д. Рентгенологическое исследование поражённой кости.

10. В какие сроки чаще всего погибают больные с остеогенной саркомой?

A. До 5 лет. Б. До 4 лет.

B. До 3 лет. Г. До 2 лет. Д. До 1 года.

11. Назовите ведущие симптомы в развитии клинической картины при костных саркомах.

A. Нарушение электролитного обмена (ионов Ca²+, Na+, K+). Б. Появление ночных болей в зоне расположения опухоли.

B. Пальпируемая опухоль.

Г. Перемежающаяся хромота. Д. Повышение СОЭ.

12. Какова наиболее вероятная причина возникновения костных сарком?

A. Нарушение метаболических процессов в зонах роста (эпифизарных хрящах).

Б. Предшествующая травма.

B. Переломы костей.

Г. Паратиреоидная остеодистрофия.

Д. Врождённая патология костей скелета.

13. О чём дает возможность судить радиоизотопное исследование костей скелета?

A. О наличии метастазов в другие кости скелета. Б. О патологическом переломе.

B. О гистогенезе опухоли.

Г. О поражении кости по длиннику.

Д. О наличии патологического перелома.

14. Пункционная биопсия - высокоэффективный диагностический метод. При чём его применяют?

A. Саркоме костей. Б. РМЖ.

B. Меланоме кожи.

Г. Саркоме мягких тканей.

Д. Первичной костной ретикулосаркоме.

15. Где чаще всего локализуется саркома мягких тканей?

A. В подмышечной области.

Б. На верхних и нижних конечностях.

B. В паховой области. Г. На туловище.

Д. В органах брюшной полости.

16. Каковы наиболее информативные методы диагностики сарком мягких тканей?

A. Радиоизотопный метод.

Б. МРТ области расположения опухоли.

B. Рентгенография поражённой области.

Г. Биопсия опухоли.

Д. Исследование маркёров.

17. Какую саркому мягких тканей различают по морфологической классификации?

A. Синовиальную. Б. Карциноидную.

B. Мезотелиальную. Г. Полиповидную. Д. Нейрогенную.

СИТУАЦИОННЫЕ ЗАДАЧИ

Задача ? 1. Больной С., 19 лет. Заболевание началось остро, 6 мес назад с озноба, повышения температуры тела до 39,3 ?С, слабости, умеренных болей и отёчности по передней поверхности верхней трети правой голени. Боли усиливались в ночное время. При осмотре в поликлинике установлен диагноз «грипп» и, учитывая анамнез и умеренный лейкоцитоз с нейтрофильным сдвигом лейкоцитарной формулы влево, назначена симптоматическая терапия. Через 10 дней температура тела нормализовалась, но сохранялись боли и отёчность правой голени. Эти явления были расценены как осложнения гриппа. Назначили физиотерапевтические процедуры на поражённую область правой голени, наложили заднюю гипсовую лангету. На фоне проводимого лечения мягкие ткани верхней трети правой голени немного уплотнились, отёчность распространилась выше (к коленному суставу), боли усилились. Направляясь на очередной сеанс физиотерапии, больной упал. Рентгенологически диагностирован перелом правой большеберцовой кости; наложено скелетное вытяжение. Через 3 нед при контрольном рентгенологическом исследовании было отмечено нарастание деструктивных изменений в сломанной кости. Был заподозрен патологический перелом; проведена открытая биопсия фрагментов деструктивно изменённой кости с последующей морфологической диагностикой. По совокупности анамнестических, клинических, рентгенологических и морфологических данных диагностирована саркома Юинга правой большеберцовой кости.

Вопросы

• Что в данной клинической картине позволяет усомниться в диагнозе «Осложнённый грипп»?

•  Какие исследования следовало провести перед назначением физиотерапии?

•  В какое учреждение и к какому специалисту следовало направить больного?

•  Своевременно ли установлен диагноз?

•  Отметьте симптомы, характерные для диагноза «Саркома Юинга большеберцовой кости».

•  Охарактеризуйте основные этапы лечения саркомы Юинга.

Задача ? 2. Больной А., 22 лет, занимался спортом и получил травму коленного сустава 7 мес назад. В этот момент больной отметил появление практически постоянной боли в этой области, а через месяц стала определяться значительная припухлость коленного сустава (она медленно нарастала с момента травмы). Обратился к хирургу поликлиники. На основании анамнеза и пальпации был установлен диагноз «Травматическая гематома нижней трети левого бедра». Назначено консервативное лечение, включая физиотерапию. Через месяц при повторном осмотре хирург отметил, что боли в области коленного сустава стали более интенсивными, особенно в ночное время; обычные анальгетики практически не дают эффекта. При осмотре он обнаружил опухолевидное образование в нижней трети левого бедра по передне-внутренней его поверхности; при пальпации оно каменистой плотности, неподвижное, болезненное, размером примерно 8x10 см. Выявлена контрактура коленного сустава. С предварительным диагнозом «Оссифицированная гематома» больной направлен на рентгенологическое исследование бедра. По выполненному в передней проекции снимке заподозрили опухолевое поражение дистального отдела левой бедренной кости, и больной направлен в областной онкологический диспансер.

Вопросы

•  Поясните оптимальный алгоритм действий областного онколога с целью установления диагноза.

•  Найдите ошибки в действиях специалистов районной поликлиники.

Задача ? 3. Больная Д., 46 лет, поступила в отделение с рециди- вом опухоли мягких тканей левого плеча. Около двух лет назад под местной анестезией в поликлинике произведено иссечение опухоли примерно 3 см в диаметре, расположенной в средней трети левого

плеча по внутренней его поверхности. Оперирующим хирургом установлен диагноз липомы, гистологическое исследование не производилось. Через 1,5 года после операции в проекции рубца появилось опухолевидное образование, которое постепенно увеличивалось в размерах. Тогда же стала отмечать нарастающую отёчность руки и, периодически, чувство онемения пальцев кисти. При осмотре в средней трети левого плеча по внутренней его поверхности обнаружен послеоперационный рубец длиной около 10 см. В его проекции определяется плотная, бугристая, малоподвижная опухоль размером 10x8 см, умеренно болезненная при пальпации. Кожа над ней истончена, с выраженным венозным рисунком. В левой подмышечной области пальпируется 2-3 увеличенных лимфатических узла.

Вопросы

Выберите необходимые действия:

•  Пункционная или открытая биопсия опухоли.

•  Допплеровское исследование сосудов левой руки.

•  Рентгенография лёгких и левой плечевой кости.

•  УЗИ левой подмышечной области.

•  При отсутствии отдалённых метастазов - широкое фасциальнофутлярное иссечение рецидивной опухоли. При соответствующих показаниях операция может быть дополнена:

- подмышечной лимфоаденэктомией;

- коррекцией сосудисто-нервного пучка;

- химиолучевой терапией (в зависимости от морфологического варианта опухоли).

Задача ? 4. Больной С., 35 лет, обратился к хирургу в районную поликлинику с жалобами на наличие боли и опухоли в области правого бедра. Приблизительно 6 мес назад обнаружил небольшое опухолевидное образование в этой зоне. На фоне проводимого самостоятельного лечения «народными средствами» опухоль увеличилась примерно в 3 раза, появились боли ноющего характера. Обычные анальгетики стали давать всё менее значительный эффект, что и пос- лужило поводом для обращения к хирургу. Принимая во внимание столь быстрый рост опухоли и усиление болевого синдрома, хирург направил больного в онкологический диспансер. В верхней трети правого бедра (в проекции «скарповского треугольника») онколог обнаружил плотную, неподвижную, болезненную при пальпации опухоль размером 12x8 см. Кожные покровы над ней были несколько

гиперемированы. Проведена рентгенография правой бедренной кости и флюорография лёгких. Учитывая анамнестические и клинические данные сделан вывод о наличии саркомы мягких тканей. В течение 5 нед проводили лучевую терапию. К концу 5-й недели размеры опухоли несколько увеличились, сохранялись выраженные боли в зоне расположения опухоли. Учитывая неэффективность проводимого лечения, выполнена экзартикуляция правого бедра. Гистологический диагноз: «Злокачественная фиброзная гистиоцитома». Через 4 мес больной умер от обширного метастатического поражения лёгких; в зоне выполненной операции была рецидивная опухоль.

Вопросы

Поясните неверные тактические варианты диагностики и лечения данного больного на разных этапах:

•  длительное самолечение;

•  до лучевого лечения не верифицирован диагноз (проведение лучевого лечения нецелесообразно);

•  при обследовании данного контингента больных необходимо делать рентгенографию, а не флюорографию лёгких;

•  не выполнено УЗИ опухоли для установления её истинных границ;

•  проведение необоснованной лучевой терапии радиорезистентной опухоли исключило возможность выполнения сохранной операции.

ЭТАЛОНЫ ОТВЕТОВ

Тестовые задания

1. В; 2. Г; 3. Б.; 4. Г; 5. Г; 6. Б; 7. В; 8. Б, Г; 9. Б, Д; 10. В, Г; 11. Б, В; 12. А, Б; 13. А, Г; 14. Б, Г; 15. Б, Г; 16. Б, Г; 17. А, Д.

Ситуационные задачи

Задача ? 1

1. Боли и отечность по передней поверхности верхней трети правой голени.

2. Рентгенография костей правой голени.

3. К онкологу.

4. Нет.

5. Повышение температуры тела, острое начало боли и отечность правой голени.

6. Химиолучевая терапия.

Задача ? 2

1. Рентгенография левой бедренной кости в двух проекциях.

2. Открытая биопсия бедренной кости с целью морфологической верификации диагноза.

3. Назначение консервативного лечения, особенно физиотерапии без рентгенологического исследования.

Задача ? 3

1. Пункционная или открытая биопсия опухоли.

2. Рентгенография легких и левой плечевой кости.

3. УЗИ левой подмышечной области.

4. Химио-лучевая терапия.

Задача ? 4

1. Длительное самолечение.

2. До лучевого лечения не верифицирован диагноз.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Давыдов М.И., Демидов Л.В., Поляков Б.И. Основы современной онкологии: Учебник для студентов высших медицинских заведений. - М., 2002.

2. Давыдов М.И., Ганцев Ш.Х. Атлас по онкологии. - М.: МИА,

2008.

3. Энциклопедия клинической онкологии под редакцией акад.

РАН и РАМН М.И. Давыдова. - М., 2004.

4. Практическая онкология: избранные лекции под редакцией проф. С.А. Тюляндина и В.М. Моисеенко. - М., 2004.

5. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний / Под ред. Н.И. Переводчиковой. - М., 2005.