Глава 2. КОМПОНЕНТЫ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ

Иммунная система состоит из различных компонентов - органов, тканей и клеток, отнесённых к этой системе по функциональному критерию (выполнение иммунной защиты организма) и анатомо-физиологическому принципу организации (органноциркуляторный принцип). С этой точки зрения к иммунной системе относят костный мозг и тимус (центральные органы), а также периферические органы и системы (лимфатические узлы, селезёнку, лимфоидные скопления в разных органах) и, наконец, пути циркуляции иммунокомпетентных клеток.

Лимфоидная система. Анатомический эквивалент и синоним иммунной системы. Для лимфоидной системы важны взаимосвязи с другими системами организма (по крайней мере, с системой клеток крови и кровеносных сосудов, а также покровными тканями - слизистыми оболочками и кожей). Названные системы - основные партнёры, на которые в своей работе опирается иммунная система.

Органно-циркуляторный принцип организации. В организме взрослого здорового человека содержится около 10¹³ лимфоцитов, т.е. примерно каждая десятая клетка тела - лимфоцит. Анатомофизиологический принцип устройства иммунной системы - органно-циркуляторный. Это означает, что лимфоциты не постоянно пребывают в органах лимфоидной системы, а интенсивно рециркулируют между лимфоидными органами и нелимфоидными тканями через лимфатические сосуды и кровь. Так, через каждый лимфатический узел за 1 ч проходит ≈10⁹ лимфоцитов. Миграцию лимфоцитов обусловливают специфические взаимодействия конкретных молекул на мембранах лимфоцитов и клеток эндотелия стенки сосудов [такие молекулы называют адгезинами, селектинами, интегринами, хоминг-рецепторами (от англ. home - дом;

«место прописки» лимфоцита)]. В результате каждый орган обладает характерным набором популяций лимфоцитов и их клетокпартнёров по иммунному ответу.

Состав иммунной системы. Выделяют различные органы и ткани иммунной системы (рис. 2-1).

• Кроветворный костный мозг - место обитания СКК.

• Инкапсулированные органы: тимус, селезёнка, лимфатические узлы.

• Неинкапсулированная лимфоидная ткань.

◊ Лимфоидная ткань слизистых оболочек (MALT - MucosalAssociated Lymphoid Tissue).

♦ Лимфоидная ткань, ассоциированная с пищеварительным трактом (GALT - Gut-Associated Lymphoid Tissue) - миндалины, аппендикс, пейеровы бляшки, а также субпопуляция внутриэпителиальных лимфоцитов слизистой оболочки пищеварительного тракта.

♦ Лимфоидная ткань, ассоциированная с бронхами и бронхиолами (BALT - Bronchus-Associated Lymphoid Tissue), а также внутриэпителиальные лимфоциты слизистой оболочки дыхательной системы.

♦ Лимфоидная ткань, ассоциированная с женскими половыми путями (VALT - Vulvovaginal-Associated Lymphoid Tissue), а также внутриэпителиальные лимфоциты их слизистой оболочки.

♦ Лимфоидная ткань, ассоциированная с носоглоткой (NALT - Nose-Associated Lymphoid Tissue), а также внутриэпителиальные лимфоциты её слизистой оболочки.

◊ Особое место в иммунной системе занимает печень. В ней присутствуют субпопуляции лимфоцитов и других клеток иммунной системы, «обслуживающие» в качестве лимфоидного барьера кровь воротной вены, несущей все всасываемые в кишечнике вещества.

◊ Лимфоидная подсистема кожи (SALT - Skin-Associated Lymphoid Tissue) - диссеминированные внутриэпителиальные лимфоциты и региональные лимфатические узлы и сосуды лимфодренажа.

• Периферическая кровь - транспортно-коммуникационный компонент иммунной системы.

Рис. 2-1. Компоненты иммунной системы

Центральные и периферические органы иммунной системы

• Центральные органы. Кроветворный костный мозг и тимус - центральные органы иммунной системы, именно в них начинается миелопоэз и лимфопоэз - дифференцировка моноцитов и лимфоцитов от СКК до зрелой клетки. ◊ До рождения плода развитие В-лимфоцитов происходит в фетальной печени. После рождения эта функция передаётся костному мозгу. Предшественники В1а-субпопуляции B-лимфоцитов мигрируют из фетальной печени в брюш-

ную и плевральную полости и впоследствии не восполняются из костного мозга, а самообновляются.

◊ В костном мозге происходят полные «курсы» эритропоэза (образование эритроцитов), миелопоэза (образование нейтрофилов, моноцитов, эозинофилов, базофилов), мегакариоцитопоэза (формирование тромбоцитов), а также начинается дифференцировка ДК, NK-клеток и В2-лимфоцитов. В2-клетки, пройдя «курс» иммуногенеза в периферических лимфоидных органах на пути превращения в плазматические клетки, оседают in situ в разных частях организма (например, в рыхлой волокнистой соединительной ткани, в красном костном мозге и т.д.), где и выполняют свою функцию, вырабатывая большие количества антител за период от нескольких дней до месяца.

◊ Предшественники T-лимфоцитов для прохождения лимфопоэза мигрируют из костного мозга в тимус и слизистую оболочку пищеварительного тракта (внетимическое развитие).

• Периферические органы. В периферических лимфоидных органах (селезёнка, лимфатические узлы, неинкапсулированная лимфоидная ткань) зрелые наивные лимфоциты контактируют с АПК. Если антигенраспознающий рецептор лимфоцита связывает комплементарный антиген в периферическом лимфоидном органе, то лимфоцит вступает на путь дальнейшей дифференцировки в режиме иммунного ответа, т.е. начинает пролиферировать и продуцировать эффекторные молекулы (цитокины, перфорин, гранзимы и др.). Такую додифференцировку лимфоцитов на периферии называют иммуногенезом. В результате иммуногенеза формируются клоны эффекторных лимфоцитов, распознающих антиген и организующих деструкцию как его самого, так и периферических тканей организма, где этот антиген присутствует.

Клетки иммунной системы. В состав иммунной системы входят клетки различного происхождения - мезенхимного, экто- и энтодермального.

• Клетки мезенхимного генеза. К ним относят собственно иммуноциты - все разновидности лимфоцитов - T, B и NK. В процессе иммунного ответа лимфоциты кооперируются с различными лейкоцитами - моноцитами/макрофагами, ней-

трофилами, эозинофилами, базофилами, а также ДК, тучными клетками и эндотелиоцитами сосудов. Даже эритроциты вносят свой вклад в реализацию иммунного ответа - транспортируют иммунные комплексы «антиген-антитело-комплемент» в печень и селёзенку для фагоцитоза и разрушения.

• Эпителий. В состав некоторых лимфоидных органов (тимус, некоторые неинкапсулированные лимфоидные ткани) входят эпителиальные клетки эктодермального и энтодермального происхождения.

Гуморальные факторы. Помимо клеток, «иммунологическая материя» представлена растворимыми молекулами - гуморальными факторами. Это продукты B-лимфоцитов - антитела (они же иммуноглобулины) и растворимые медиаторы межклеточных взаимодействий - цитокины.

ТИМУС

В тимусе (thymus) проходит лимфопоэз значительной части T-лимфоцитов («Т» происходит от слова «Thymus»). Тимус состоит из 2 долей, каждая из которых окружена капсулой из соединительной ткани. Перегородки, идущие от капсулы, разделяют тимус на дольки. В каждой дольке тимуса (рис. 2-2) выделяют 2 зоны: по периферии - корковая (cortex), в центре - мозговая (medulla). Объём органа заполнен эпителиальным каркасом (эпителий), в котором располагаются тимоциты (лимфоциты тимуса), ДК и макрофаги. ДК расположены преимущественно в зоне, переходной между корковой и мозговой. Макрофаги присутствуют во всех зонах.

• Эпителиальные клетки своими отростками обхватывают лимфоциты тимуса (тимоциты), поэтому их называют «nurse cells» (клетки-«сиделки», или клетки-«няньки»). Эти клетки не только поддерживают развивающиеся тимоциты, но также продуцируют цитокины ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-6, ИЛ-7, LIF, GM-CSF и экспрессируют молекулы адгезии LFA-3 и ICAM-1, комплементарные молекулам адгезии на поверхности тимоцитов (CD2 и LFA-1). В мозговой зоне долек расположены плотные образования из скрученных эпителиальных клеток - тельца Гассаля (тельца тимуса) - места компактного скопления дегенерирующих эпителиальных клеток.

Рис. 2-2. Строение дольки тимуса

• Тимоциты дифференцируются из костномозговых СКК. Клетки-предшественники тимоцитов ещё вне тимуса экспрессируют молекулы CD7, CD2, CD34 и цитоплазматическую форму CD3.

• Гематотимический барьер. Тимус сильно васкуляризован. Стенки капилляров и венул образуют гематотимический барьер на входе в тимус и, возможно, на выходе из него. Зрелые лимфоциты выходят из тимуса либо свободно (каждая долька имеет эфферентный лимфатический сосуд, выносящий лимфу в лимфатические узлы средостения), либо путём экстравазации через стенку посткапиллярных венул с высоким эндотелием в корково-мозговой области и/или через стенку обычных кровеносных капилляров.

• Возрастные изменения. К моменту рождения тимус полностью сформирован. Он густо заселён тимоцитами в течение всего детства и до момента полового созревания. После пубер-

тата тимус начинает уменьшаться в размерах. Тимэктомия у взрослых не приводит к серьёзным нарушениям иммунитета, поскольку в детстве и подростковом возрасте создаётся необходимый и достаточный пул периферических T-лимфоцитов на всю оставшуюся жизнь.

ЛИМФАТИЧЕСКИЕ УЗЛЫ

Лимфатические узлы (рис. 2-3) - множественные симметрично расположенные инкапсулированные периферические лимфоидные органы бобовидной формы размером от 0,5 до 1,5 см в длину (при отсутствии воспаления). Лимфатические узлы через афферентные (приносящие) лимфатические сосуды (их несколько на каждый узел) дренируют тканевую жидкость. Таким образом, лимфатические узлы - «таможня» для всех веществ (в том числе антигенов). Из анатомических ворот узла вместе с артерией и веной выходит единственный эфферентный (выносящий) сосуд. В итоге лимфа попадает в грудной лимфатический проток. Паренхима лимфатического узла состоит из T-клеточной, B-клеточной зон и мозговых тяжей.

• B-клеточная зона. Корковое вещество разделено соединительнотканными трабекулами на радиальные секторы и содержит лимфоидные фолликулы, это B-лимфоцитарная зона. Строма фолликулов содержит фолликулярные дендритные клетки (ФДК), формирующие особое микроокружение, в котором происходит уникальный для B-лимфоцитов процесс соматического гипермутагенеза вариабельных сегментов генов иммуноглобулинов и отбор наиболее аффинных вариантов антител («созревание аффинности антител»). Лимфоидные фолликулы проходят 3 стадии развития. Первичный фолликул - мелкий фолликул, содержащий наивные B-лимфоциты. После того как B-лимфоциты вступают в иммуногенез, в лимфоидном фолликуле появляется герминативный (зародышевый) центр, содержащий интенсивно пролиферирующие B-клетки (это происходит примерно через 1 нед после активной иммунизации). По завершении иммуногенеза лимфоидный фолликул существенно уменьшается в размере, это вторичный фолликул.

• T-клеточная зона. В паракортикальной (T-зависимой) зоне лимфатического узла расположены T-лимфоциты и интердигитальные ДК (они отличаются от ФДК) костномозгового происхо-

Рис. 2-3. Строение лимфатического узла: а - корковая и мозговая части. В корковой части расположены лимфатические фолликулы, от которых в мозговую часть отходят мозговые тяжи. Тимусзависимая паракортикальная зона выделена розовым цветом; б - распределение T- и В-лимфоцитов. Тимусзависимая зона выделена розовым цветом, тимуснезависимая зона - жёлтым. T-лимфоциты поступают в паренхиму узла из посткапиллярных венул и вступают в контакт с фолликулярными дендритными клетками и В-лимфоцитами

ждения, которые презентируют антигены T-лимфоцитам. Через стенку посткапиллярных венул с высоким эндотелием происходит миграция лимфоцитов из крови в лимфатический узел. • Мозговые тяжи. Под паракортикальной зоной расположены мозговые тяжи, содержащие макрофаги. При активном иммунном ответе в этих тяжах можно видеть множество зрелых B-лимфоцитов (плазматических клеток). Тяжи впадают в синус мозгового вещества, из которого выходит эфферентный лимфатический сосуд.

СЕЛЕЗЁНКА

Селезёнка - относительно большой непарный орган массой около 150 г. Лимфоидная ткань селезёнки - белая пульпа. Селезёнка - лимфоцитарная «таможня» для антигенов, попавших в кровь. Лимфоциты селезёнки накапливаются вокруг артериол в виде так называемых периартериолярных муфт (рис. 2-4).

Рис. 2-4. Селезёнка. Тимусзависимая и тимуснезависимая зоны селезёнки. Скопление T-лимфоцитов (зелёные клетки) вокруг артерий, вышедших из трабекул, образует тимусзависимую зону. Лимфатический фолликул и окружающая его лимфоидная ткань белой пульпы - тимуснезависимая зона. Здесь присутствуют B-лимфоциты (жёлтые клетки), макрофаги и фолликулярные дендритные клетки

T-зависимая зона муфты непосредственно окружает артериолу. В-клеточные фолликулы расположены ближе к краю муфты. Артериолы селезёнки впадают в синусоиды (это уже красная пульпа). Синусоиды заканчиваются венулами, собирающимися в селезёночную вену, несущую кровь в воротную вену печени.

ПЕЧЕНЬ

Печень выполняет важные иммунные функции, что вытекает из следующих фактов:

• печень - мощный орган лимфопоэза в эмбриональном периоде и, возможно, у взрослых;

• аллогенные трансплантаты печени не отторгаются менее интенсивно, чем другие органы;

• толерантность к вводимым перорально антигенам можно индуцировать только при нормальном физиологическом кровоснабжении печени и не удаётся индуцировать после операции по созданию портокавальных анастомозов;

• печень синтезирует белки острой фазы (СРБ, МСЛ и др.), а также белки системы комплемента;

• в печени содержатся разные субпопуляции лимфоцитов, в том числе уникальные лимфоциты, сочетающие признаки T- и NK-клеток (NKT-клетки).

Клеточный состав печени

Гепатоциты формируют паренхиму печени и содержат очень мало молекул MHC-I. Молекулы MHC-II гепатоциты в норме почти не экспрессируют, однако их экспрессия может возрастать при заболеваниях печени.

Купферовские клетки - макрофаги печени - составляют около 15% от общего числа клеток печени и 80% всех макрофагов организма. Плотность макрофагов выше в перипортальных областях.

Эндотелиальные клетки синусоидов печени не имеют базальной мембраны (тонкой внеклеточной структуры, состоящей из разных типов коллагенов и других белков). Они формируют монослой с просветами, через которые лимфоциты могут непосредственно контактировать с гепатоцитами. Кроме того, эндотелиальные клетки экпрессируют различные рецепторы-«мусорщики»

SRCR (Scavenger Receptor Cysteine Rich; англ. scavenger - мусорщик; также называют «скэвэнджер-рецепторами»).

Лимфоидная система печени, кроме лимфоцитов, содержит анатомический отдел циркуляции лимфы - пространства Диссе. Эти пространства с одной стороны непосредственно контактируют с кровью синусоидов печени, а с другой - с гепатоцитами. Лимфоток в печени значителен (не менее 15-20% всего лимфотока организма).

Звёздчатые клетки (клетки Ито) расположены в пространствах Диссе. Они содержат жировые вакуоли с витамином А, а также характерные для гладкомышечных клеток а-актин и десмин. Звёздчатые клетки могут трансформироваться в миофибробласты.

ЛИМФОИДНАЯ ТКАНЬ СЛИЗИСТЫХ ОБОЛОЧЕК И КОЖИ

Неинкапсулированная лимфоидная ткань слизистых оболочек представлена глоточным лимфоидным кольцом Пирогова- Вальдейера, пейеровыми бляшками тонкой кишки, лимфоидными фолликулами аппендикса, лимфоидной тканью слизистых оболочек желудка, кишечника, бронхов и бронхиол, органов мочеполовой системы и других слизистых оболочек.

Пейеровы бляшки (рис. 2-5) - групповые лимфатические фолликулы, расположенные в lamina propria тонкой кишки. Фолликулы (точнее T-клетки фолликулов) примыкают к кишечному эпителию под так называемыми M-клетками («М» от Membranous, эти клетки не имеют микроворсинок), являющимися «входными воротами» пейеровой бляшки. Основная масса лимфоцитов расположена в B-клеточных фолликулах с зародышевым центром. Т-клеточные зоны окружают фолликул ближе к эпителию. B-лимфоциты составляют 50-70%, Т-лимфоциты - 10-30% всех клеток пейеровой бляшки. Основная функция пейеровых бляшек - поддержание иммуногенеза B-лимфоцитов и их дифференцировка в плазматические клетки, продуцирующие антитела - секреторные IgA. Продукция IgA в слизистой оболочке кишки составляет более 70% общей ежедневной продукции иммуноглобулинов в организме - у взрослого человека около 3 г IgA каждый день. Более 90% всего синтезируемого организмом IgA экскретируется через слизистую оболочку в просвет кишки.

Рис. 2-5. Пейерова бляшка в стенке кишки: а - общий вид; б - упрощённая схема; 1 - энтероциты (эпителий кишки); 2 - М-клетки; 3 - T-клеточная зона; 4 - B-клеточная зона; 5 - фолликул. Масштаб между структурами не выдержан

Внутриэпителиальные лимфоциты. Помимо организованной лимфоидной ткани, в слизистых оболочках есть и одиночные внутриэпителиальные T-лимфоциты, диссеминированные среди эпителиальных клеток. На их поверхности экспрессирована особая молекула, обеспечивающая адгезию этих лимфоцитов к энтероцитам - HML-1. Не менее 10-50% внутриэпителиальных лимфоцитов составляют γδ/CD8αα⁺ T-лимфоциты.