ЧАСТЬ I. СТРУКТУРА И ФУНКЦИИ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ. Глава 1. ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ

Иммунология - наука об иммунитете. Официальная медицинская специальность - «аллергология и иммунология» - связана с изучением строения и функций иммунной системы как в норме, так и при различных патологических состояниях, в том числе и при нарушениях самой иммунной системы. В более широком смысле иммунология изучает защиту организма от генетически чужеродных агентов, реализуемую при помощи иммунной системы.

ЗАЩИТНЫЕ СИСТЕМЫ ОРГАНИЗМА

Выделяют несколько биологических факторов (механизмов) защиты многоклеточных организмов от патогенов внешней среды (рис. 1-1).

• Покровные ткани (кожа, слизистые оболочки).

• Микробицидные экзосекреты (соляная кислота желудка, бактерицидные компоненты слюны, литические пищеварительные ферменты кишечника и т.п.).

• Сосудистые реакции, призванные не пропустить во внутреннюю среду внешние повреждающие агенты (быстрый локальный отёк в очаге повреждения).

• Белки острой фазы - C-реактивный белок (СРБ), связывающий маннозу лектин, также называемый «маннансвязывающий лектин» (МСЛ), и др. Их синтезируют клетки печени (гепатоциты). Эти белки обладают способностью связываться с компонентами широко распространённых бактерий, вирусов и одноклеточных грибов, попавших во внутреннюю среду. На фагоцитах есть специальные рецепторы, связывающие комплексы микроорганизмов с белками острой фазы, т.е. белки острой фазы служат опсонинами.

Рис. 1-1. Защита внутренней среды многоклеточного организма от экзогенных патогенов. Многоклеточному организму необходимо защищать свою внутреннюю среду от проникновения из внешней среды и деструктивного воздействия множества веществ и объектов: 1 - инфекционные агенты; 2 - нерасщеплённые пищевые вещества; 3 - ингаляторные и аппликаторные вещества; 4 - лимфоциты - специализированные клетки иммунной системы; 5 - чужеродные клетки (кровь, трансплантат и др.)

• Фагоцитоз патогенов нейтрофилами и макрофагами. Этот способ клеточной защиты происходит от пищеварительной функции одноклеточных организмов. Одна и та же клетка - фагоцит - будет пытаться поглотить для переваривания различные объекты.

• Приобретённый (адаптивный) иммунитет.

• Ментальная поведенческая защита (избегание контактов с заражёнными, мытьё рук, правильная стерилизация медицинских инструментов, стремление одеваться по погоде и т.п.).

Из множества защитных механизмов только один является специфическим, а точнее, направленным на уничтожение определённого патогена. Другими словами, защиту организма реализуют две системы: неспецифическая (так называемый врождённый иммунитет, состоящий из четырёх основных барьеров - анатомического, физиологического, фагоцитарного и воспалительного) и специфическая (адаптивный иммунитет).

Предметом иммунологии как отдельной науки служат не все перечисленные способы защиты организма от инфекционных агентов,

а в первую очередь приобретённый иммунитет и тесно связанные с ним, филогенетически, онтогенетически и морфологически, фагоцитоз, белки острой фазы и сосудистые реакции, которые совместно осуществляют объединённую защитную реакцию - воспаление. Каждый отдельный способ защиты от патогенов также является предметом изучения других наук (микробиологии, терапии, хирургии, дерматологии, гастроэнтерологии и т.д.). При этом, имея дело с конкретным пациентом, врачу следует твёрдо помнить, что организм един, и поэтому в каких-то ситуациях полезен, необходим, а подчас и единственно возможен только системный анализ. Ключевое понятие иммунной защиты организма - иммунитет.

ПОНЯТИЕ ОБ ИММУНИТЕТЕ

Латинское слово immunis имеет порядка 10 значений. В медицинском смысле этот термин употребляли ещё до нашей эры в значениях: неприкосновенный, чистый, не затронутый болезнью, невредимый, находящийся под хорошей защитой, устойчивый к заразной болезни. Значение глагола immunio - укреплять, защищать. Защита от инфекций - главное природное предназначение иммунитета и в нашем понимании. Иммунитет - эволюционно самый новый и наиболее тонко настраивающийся комплекс защитных реакций многоклеточных организмов. Носители этого нового защитного свойства - иммунокомпетентные клетки, в том числе по-разному дифференцированные клетки - лимфоциты. Появившись последним, иммунитет опирается и вписывается во все остальные защитные системы многоклеточных, сопряжён с ними и работает не отдельно, а исключительно вместе с ними.

Ключевое понятие иммунитета - способность иммунной системы идентифицировать «чужое» и применять по отношению к «чужому» механизмы нейтрализации и уничтожения, а именно - конкретные иммунные реакции. Идентификация «чужого» происходит на основе огромного разнообразия образующихся в тимусе клонов T-лимфоцитов (отбор клонов) и при помощи комплекса генов главного комплекса гистосовместимости (MHC) классов I и II. Нейтрализацию «чужого» осуществляют циркулирующие в жидкостях организма антитела (гуморальный иммунитет) и цитотоксические лимфоциты (клеточный иммунитет). Иммунитет бывает врождённым и приобретённым.

• Врождённый иммунитет - генетически закреплённая способность противостоять инфекции, присущая каждому виду.

• Приобретённый иммунитет (активный и пассивный) формируется в течение жизни индивидуума.

◊ Активно приобретённый иммунитет - состояние невосприимчивости к инфекции после перенесённого инфекционного заболевания или после вакцинации (сам организм вырабатывает соответствующие антитела).

◊ Пассивно приобретённый иммунитет - состояние невосприимчивости к инфекции в результате поступления в организм уже готовых антител (сам организм эти антитела не вырабатывает).

• Признаки специфического иммунного ответа: умение различать «своё» и «чужое», специфичность, иммунологическая память.

◊ Различение «своего» и «чужого» выражается в распознавании компонентов собственных тканей организма и чужеродных продуктов. Специфическую неотвечаемость на свои ткани обозначают как иммунологическую толерантность. Если же организм воспринимает собственные компоненты как чужеродные, развивается аутоиммунный ответ.

◊ Специфичность проявляется в том, что инфекция, вызванная каким-либо возбудителем, приводит к развитию защиты только против этого возбудителя или близкородственного агента.

◊ Память формируется в результате иммунного ответа против конкретного возбудителя и сохраняется, как правило, в течение всей последующей жизни организма, защищая его от повторной инфекции, вызываемой этим же возбудителем. Такой механизм обеспечивается способностью иммунной системы к запоминанию антигенных детерминант патогенного возбудителя. Наличие иммунологической памяти обусловливает ускоренный и сильный ответ (вторичный иммунный ответ) при повторной инфекции. Он является основной целью вакцинации, т.е. процесса естественного или искусственного формирования иммунологической защиты против такой инфекции.

Таким образом, термином «иммунитет» обозначают:

• состояние невосприимчивости организма к воздействию носителя чужеродной генетической или антигенной информа-

ции (бактерии, вирусы, риккетсии, паразиты, грибы, клетки чужеродного трансплантата или опухолей и др.);

• реакции иммунобиологической защиты организма против чужеродных антигенов;

• физиологическую форму иммуногенной реактивности организма, наблюдаемую при контакте клеток иммунной системы с генетически или антигенно чужеродной структурой. Такая структура блокируется и разрушается.

СОДЕРЖАНИЕ ПОНЯТИЯ «ИММУНИТЕТ»

Иммунитет - особое биологическое свойство многоклеточных организмов, в норме предназначенное для защиты от генетически чужеродных факторов, включая инфекционных агентов и иных внешних патогенов, способных при попадании во внутреннюю среду вступать в прочные связи с клетками и/или межклеточным веществом. Носителями этого свойства служат специализированные клетки - лимфоциты. Уникальное и отличительное свойство лимфоцитов как множества клеток - способность распознавать множество (≈10¹⁸) разнообразных молекулярных объектов - антигенов. После распознавания лимфоцит инициирует и мобилизует как собственные, так и общевоспалительные механизмы разрушения патогена и повреждённых патогеном тканей, после чего происходит их элиминация из организма. Таким образом, кратко:

Иммунитет = распознавание + деструкция патогена и повреждённых им тканей.

Совокупность этих событий известна как иммунный ответ.

ИММУННЫЙ ОТВЕТ

Процесс иммунного ответа можно определить и представить в виде следующей схемы (рис. 1-2). Содержание отдельных этапов иммунного ответа указано ниже.

• Воспаление: выделяются цитокины и хемокины; участвуют активирующие клетки, поглощающие антигены, - в частности, дендритные клетки (ДК), макрофаги, эндотелиальные и др.

Рис. 1-2. Схема основных этапов иммунного ответа. В послесловии приведена расширенная схема (см. рис. 16-1), которая отражает прогрессивное развитие наших знаний в области иммунологии

• Распознавание антигена происходит в периферических лимфоидных органах (начало иммунного ответа - пролиферация и дифференцировка эффекторных и регуляторных лимфоцитов).

• Деструкция антигена и повреждённых патогеном тканей. При

этом одни лимфоциты (помощники) «нанимают» для деструкции другие лимфоциты (эффекторные) и/или воспалительные лейкоциты (нейтрофилы, моноциты, базофилы, эозинофилы), тучные клетки, а также гуморальные литические системы типа комплемента.

• Выведение продуктов распада происходит с участием известных систем выделения.

ИММУНОКОМПЕТЕНТНЫЕ КЛЕТКИ

Сложившиеся к последней четверти XX в. представления об исполнителях иммунных защитных реакций (их можно назвать классическими представлениями) были сформулированы следующим образом.

Иммунокомпетентные клетки. К иммунокомпетентным клеткам, непосредственно обеспечивающим выполнение функций иммунной системы, относят антигенпрезентирующие клетки (АПК), T- и B-лимфоциты и NK-клетки (от англ. Natural Killer - естественный киллер, натуральный киллер).

Цитокины. Многие иммунокомпетентные клетки, а также разные типы клеток, не включённых в состав иммунной системы, принимают участие в синтезе и секреции во внутреннюю среду организма многочисленных биологически активных веществ (именуемых цитокинами), регулирующих разные стороны многообразных взаимоотношений, складывающихся между разными иммунокомпетентными клетками и другими клетками организма, прямо или опосредованно принимающими участие в его защите.

В настоящее время эти классические представления, не подвергаясь ревизии in toto, существенно расширяются и углубляются, особенно в связи с лавинообразным нарастанием суммы фактов, характеризующих молекулярные механизмы функционирования и идентификации типов и подтипов, популяций и субпопуляций иммунокомпетентных клеток. Ниже в общем виде выражены классические представления об иммунокомпетентных клетках.

• Антигенпрезентирующие клетки. К АПК относят макрофаги, отростчатые (дендритные) клетки лимфатических узлов, селезёнки и других тканей, включая клетки Лангерганса эпидермиса, М-клетки лимфатических фолликулов пищеварительного тракта и других слизистых оболочек, дендритные эпителиальные клетки тимуса, а также B-лимфоциты. АПК захватывают, обрабатывают (процессируют) и презентируют антиген на своей поверхности T-лимфоцитам-хелперам (рис. 1-3).

• T-лимфоциты обусловливают клеточный иммунный ответ, а также помогают B-лимфоцитам отвечать на антиген при гуморальном иммунном ответе. Каждый T-лимфоцит содержит иммуноглобулиноподобный интегральный мембранный гликопротеин (см. рис. 5-1, в и рис. 6-1) - рецептор Т-лимфоцитов (TCR - T Cell Receptor) строго одной специфичности, т.е. взаимодействующий только с одним антигеном. Т-клетки по экспрессии маркерных антигенов CD (Cluster Differentiation) подразделяют на CD4+ и CD8+.

◊ CD4+ Т-лимфоциты (Th - от англ. T helper). Т-клеткихелперы, экспрессирующие мембранные маркёры CD4,

Рис. 1-3. Взаимодействие клеток в ходе гуморального иммунного ответа. Рецептор T-хелпера (TCR) распознаёт антигенную детерминанту (эпитоп), экспрессированную на поверхности антигенпрезентирующей клетки вместе с молекулой главного комплекса гистосовместимости класса II (MHC-II). Во взаимодействии участвует маркёрная молекула T-хелпера - CD4. В результате подобного взаимодействия антигенпрезентирующая клетка секретирует интерлейкин-1 (ИЛ-1), стимулирующий в T-хелпере синтез и секрецию ИЛ-2, а также синтез и встраивание в плазматическую мембрану того же T-хелпера рецепторов для ИЛ-2 (ИЛ-2 также стимулирует пролиферацию T-хелперов). Отбор B-лимфоцитов происходит при взаимодействии антигена с Fab-фрагментами антител (иммуноглобулинов) на поверхности этих клеток (правая часть рисунка). Эпитоп этого антигена в комплексе с молекулой MHC-II распознаёт рецептор T-хелпера, после чего T-лимфоцит секретирует цитокины, стимулирующие пролиферацию B-лимфоцитов и их дифференцировку в плазматические клетки, синтезирующие антитела к данному антигену

подразделяют на Т-лимфоциты с эффекторными функциями (Th1, Th2, Th17) и Т-регуляторные клетки (естественные - T_reg и индуцированные - Th3 или Tr1).

♦ T-хелперы при взаимодействии с АПК специфически распознают антигены и начинают вырабатывать определённый набор цитокинов соответственно типу инфекционного агента; Th2 при взаимодействии с B-клетками индуцируют гуморальный иммунный ответ (см. рис. 1-3), а Th1 - при взаимодействии с макрофагами и цитотоксическими Т-лимфоцитами (ЦТЛ) - клеточный иммунный ответ. Th17 продуцируют ИЛ-17, мощный индуктор тканевого воспаления, привлекающий и активирующий гранулоциты и макрофаги.

♦ Регуляторные T-клетки (Т-регуляторы) контролируют интенсивность иммунного ответа, подавляя активность других субпопуляций Т-лимфоцитов.

◊ CD8⁺ Т-лимфоциты. Субпопуляция T-клеток, экспрессирующих мембранные молекулы CD8. Это ЦТЛ. Они лизируют клетки-мишени, несущие чужеродные или видоизменённые собственные антигены - аутоантигены (например, клетки опухоли, трансплантата, инфицированные вирусом клетки, несущие поверхностные вирусные антигены). Эффекторные функции ЦТЛ реализуются через образование в клетках-мишенях пор (под действием особых белков - перфоринов) и секрецию в поры специализированных сериновых протеаз - гранзимов. Нарушение осмотического баланса с внеклеточной средой приводит к гибели клетки (рис. 1-4). Под влиянием гранзимов индуцируются процессы запрограммированной гибели клетки - апоптоза.

◊ Т-клетки памяти - долгоживущие рециркулирующие малые лимфоциты, формируемые при первичном иммунном ответе. Они «запоминают» особенности детерминант антигенов и при повторном распознавании того же антигена развивают быстрый и усиленный ответ. Т-клетки памяти отличаются от наивных и эффекторных Т-лимфоцитов большей частотой встречаемости, высокой экспрессией мембранных молекул, меньшей потребностью в провоспалительных медиаторах и корецепторных сигналах для развития вторичного иммунного ответа.

Рис. 1-4. Уничтожение клетки-мишени цитотоксическим T-лимфоцитом (Т-киллер). При сближении цитотоксического T-лимфоцита с клеткоймишенью после специфического взаимодействия мембранных молекул клеток-партнёров T-лимфоцит убивает клетку-мишень

• B-лимфоциты отвечают за гуморальный иммунный ответ. В мембране B-лимфоцитов присутствует рецептор для антигена - мономер IgM. Продолжительность жизни большинства B-лимфоцитов (если они не активируются антигеном!) не превышает 10 сут. Различают подгруппы B-клеток: антигенпрезентирующие (АПК), эффекторные и клетки памяти. ◊ Эффекторные B-лимфоциты. Активированные B-лимфоциты размножаются и дифференцируются в плазматические клетки (см. рис. 5-9), вырабатывающие антитела - иммуноглобулины всех известных классов.

◊ B-лимфоциты иммунологической памяти - долгоживущие рециркулирующие малые лимфоциты. Они не превращаются в плазматические клетки, но сохраняют иммунную «память» об антигене. Клетки памяти активируются при повторном распознавании того же антигена. В этом случае B-лимфоциты памяти (при обязательном участии T-хелперов и ряда других факторов) превращаются в плазматические клетки, обеспечивая быстрый синтез большого количества специфических антител, взаимодействующих с чужеродным антигеном, и развитие эффективного иммунного ответа.

• NK-клетки - лимфоциты, лишённые характерных для T- и B-клеток поверхностных маркёрных CD-детерминант, а также антигенраспознающих рецепторов - TCR (T Cell Receptor) и BCR (B Cell Receptor). Эти клетки играют важную роль в механизмах врождённого иммунитета (см. главу 3), уничтожают трансформированные, инфицированные вирусами и чужеродные клетки.

ЗАДАЧИ ИММУНОЛОГИИ

Выделяют ряд причин, в силу которых значение иммунологии всегда было велико, но стало особенно серьёзным в последнее время.

• Возникновение и эпидемическое распространение новых контагиозных заболеваний. Ретровирусные инфекции, к которым относят ВИЧ-инфекцию, прионные заболевания (например, губчатая энцефалопатия), птичий грипп и др. Эти заболевания квалифицируют как неконтролируемые медициной (т.е. неизлечимые), дебилитирующие (прогредиентно ослабляющие жизнеспособность) и смертельные. Понимание механизмов патогенеза этих заболеваний и возможностей их диагностики служит непосредственным предметом иммунологии.

• Заметное возрастание заболеваемости инфекционными болезнями, в том числе в развитых странах. К началу XXI в. в мировом масштабе среди причин смертности от инфекционных заболеваний первое место занимал туберкулёз, второе - лёгочные инфекции, третье - синдром приобретённого иммунодефицита (СПИД), четвёртое - малярия и т.д. Почему?

Не исключено, что массовое применение антибактериальных и других противоинфекционных лекарственных средств за последние десятилетия помогло организмам с ослабленной иммунной системой выжить в процессе естественного отбора и, таким образом, поспособствовало возрастанию в популяции доли иммунодефицитных генотипов. Более того, микроорганизмы эволюционируют намного быстрее, чем люди синтезируют противоинфекционные факторы.

• Значительное возрастание частоты аллергических заболеваний. В развитых странах и крупных городах России до 20% населения (а местами и больше) страдает от аллергий. Аллергология - не синоним иммунологии, но родственная ей наука; более того, понимание аллергологии невозможно без опоры на данные фундаментальной иммунологии.

• Упрощённое отношение к вакцинации, практически не изменившееся с XVII в., когда во всей Европе, включая Россию, начала распространяться практика противооспенной вакцинации. С тех пор существует мнение, что от вакцинации одна только польза. Но это, к сожалению, не во всех случаях так. И следует знать, что в вакцинах нового поколения, разработанных в последние десятилетия, отсутствуют многие недостатки, характерные для «классических» вакцин: аттенуированных (ослабленных живых) и убитых корпускулярных.

• Неоправданно легкомысленное обращение с иммуностимуляторами и иммуномодуляторами. Современная иммунология не даёт оснований утверждать, что «чем больше иммунитета, тем лучше». Успех в применении иммуномодуляторов зависит от иммунного статуса человека и клинического диагноза.

• Нет медицинских специальностей, в которых бы ни нашлось места иммунологическим подходам в понимании патогенеза конкретных нозологий и/или хотя бы иммунологическим методам в диагностике. Такое положение вполне объяснимо природой иммунитета и базисными функциями иммунной системы в организме как одной из интегрирующих систем общеорганизменного значения (наряду с нервной, кровеносной и эндокринной системами) со своими особыми физиологическими задачами и способами их решения.