ПОСЛЕСЛОВИЕ

Это послесловие адресовано главным образом молодым учёным, искренне любящим науку, любящим больше, чем себя в науке, признающих превосходство природы, не нами созданной, над волей человека, переделывающего её «здесь и сейчас», понимающих, что точный прогноз последствий - это только горделивая иллюзия. Годами обдумывая всё новые и новые экспериментальные и клинические данные, касающиеся иммунитета и иммунной системы, мы пришли к интересному выводу более общего назначения: сколько бы люди ни узнавали нового, количество непознанного не уменьшается - хотя бы потому, что сам мир постоянно меняется.

Мы скажем несколько слов о контурах общей теории иммунитета, которые начали просматриваться в конце XX в. Это совсем ещё «младенец», его легко раздавить под грузом сложившихся ранее многолетних представлений. Он никому не бросает вызов и никого не вызывает на научный бой. Но только в таких быстро развивающихся и неканонизированных областях знаний, как иммунология, и могут (а точнее, не могут не) зарождаться с той или иной частотой «младенцы» общих теорий. Почему именно в названные годы начали проступать контуры общей теории иммунитета?

Потому что к концу XX в. людьми, работающими в науке, был достигнут методический предел исследования биологических объектов - секвенирование генома, клонирование генов, создание трансгенных организмов и организмов с нокаутом генов. Дальнейшее разложение объекта исследования на составляющие - расщепление гена - уже есть потеря кода биологической индивидуальности, т.е. уже не биология, а химия, физика, возможно, что-то ещё. Новый уровень биологического мышления в постгенно-инженерно-клональный период развития человеческой культуры начинает возвращаться к попыткам осознания организма как целого и не только, и не столько в пределах отдельной особи, сколько в понимании всей земной природы как целостной системы. Материальный маркёр единства всех форм жизни на Земле - нуклеиновые кислоты - единый код (как у любого ничтожного вируса, так и у всех великих организмов мира сего). Функциональный маркёр единства всех форм жизни на Земле - поразительное постоянство биологических часов: у каждого вида живых организмов свой естественный срок жизни, а колебания от особи к особи

в пределах вида ничтожны. Именно поэтому можно не слишком опасаться пагубных последствий работ по клонированию человека и животных. Природный «буфер» биологических часов, скорее всего, будет надёжной ловушкой для продуктов искусственного клонирования, защищающей естественно развивающиеся организмы в конкуренции с искусственно созданными. Общая теория иммунитета, таким образом, не может не учитывать параметры эволюционного сопряжения многоклеточных организмов, имеющих иммунную систему, с микроорганизмами-патогенами, от которых иммунитет и защищает. На самом деле почти всё, что мы собираемся сформулировать ниже, присутствует в основном тексте учебника с объяснениями и аргументацией (схема иммунного ответа и другие разделы). Именно поэтому здесь мы обойдёмся почти без объяснений, изложим тезисно.

Итак, контуры общей теории иммунитета. Адаптивный иммунитет - эволюционно самый новый биологический механизм защиты многоклеточных организмов от инфекций. Иммунная система есть примерно у 1,5% видов живых организмов на Земле (начиная с челюстных рыб). Материальные носители адаптивного иммунитета - лимфоциты. Согласно гипотезе Чарльза Джаневея (Charles Janeway), адаптивный иммунитет возник в результате проникновения ретровирусной инфекции в гаметы древних челюстных рыб, привнёсшей в их геном механизм перестройки соматической ДНК в определённых участках. Современный остаток этих ретровирусов - гены RAG, функционирующие только в лимфоцитах. Отбор закрепил это свойство, и мы изучили в XX в. его проявления в виде формирования антигенраспознающих рецепторов Т- и В-лимфоцитов.

У многоклеточных существует ряд биологических механизмов защиты от инфекций. Врождённый иммунитет есть у всех многоклеточных. Он включает покровные ткани, фагоциты, микробоцидные гуморальные вещества (протеазы, сильные окислители и свободные радикалы, продуцируемые фагоцитами, эндогенные пептиды-антибиотики и др.), сосудистые реакции. Первичные рецепторы для патогенных бактерий распознают чужое, пытающееся проникнуть или проникшее в покровные ткани и внутреннюю среду, - это рецепторы (PRR и TLR) клеток, локализованных в покровных тканях (ДК и В-лимфоцитов, макрофагов), а также растворимые рецепторы (ряд белков сыворотки крови: СРБ, МСЛ,

компоненты комплемента). Первичные рецепторы для патогенов - это носители эволюционной памяти многоклеточных, памяти о том, чем отличаются микроорганизмы от собственных клеток. Количество известных на сегодня первичных рецепторов для патогенов - порядка 20. Собственные возможности санировать организм от проникшего патогена у клеток врождённого иммунитета часто недостаточны. Множество патогенов приспособилось выживать в присутствии факторов врождённой резистентности к инфекциям. Именно поэтому приобретённый (адаптивный) иммунитет был не отброшен, а закреплён естественным отбором. Сопряжение врождённых «распознавателей чужого» с адаптивным иммунитетом начинается с того, что ДК, связавшие и поглотившие патоген, активируются, на них экспрессируются дополнительные мембранные молекулы для контактов с лимфоцитами, инициируется биосинтез цитокинов. ДК метаболизируют патоген и экспрессируют на своей мембране комплексы MHC с пептидами - фрагментами молекул патогена. ДК покидают покровные ткани и мигрируют на территорию периферических лимфоидных органов. Таким образом, ДК превращаются в АПК для Т-лимфоцитов. Что же распознают лимфоциты?

Рецепторы лимфоцитов для антигенов транскрибируются и транслируются с генов, формирующихся в результате соматической рекомбинации ДНК - уникальной в каждом отдельном дифференцирующемся лимфоците. Расчётное разнообразие вариантов рецепторов Т-лимфоцитов для антиенов - 10¹⁸. Структура рецепторов лимфоцитов не находится под влиянием естественного отбора, но находится под влиянием сильных механизмов селекции во время лимфопоэза в онтогенезе. Мощную положительную селекцию Т-лимфоцитов можно считать доказанной. В первую очередь селекция идёт на связывание со структурами MHC (в комплексе с эндогенными пептидами) собственного организма, находящимися под контролем естественного отбора. Как бы ни было велико число вариантов рецепторов лимфоцитов для антигенов, число вариантов патогенов может быть и больше (они свободны в своей изменчивости). Но для каждого рецептора лимфоцитов возможно много различных лигандов, если их химический состав позволяет сформировать ионные, водородные, ван-дер-ваальсовы и гидрофобные связи с рецепторами с авидностью 10^-6 М и выше. Существование положительной селекции B-лимфоцитов представляется

весьма вероятным, однако механизмы её не известны, и это развивающееся направление исследований.

Все Т-лимфоциты, выживающие в периферических тканях, постоянно получают через антигенраспознающие рецепторы сигналы для выживания от собственных нормальных тканей (распознают «своё»), и это поддерживает их в состоянии минимальной частичной активации, но не выводит в режим иммунного ответа. Связывания антигенраспознающими рецепторами специфического антигена недостаточно для продуктивной активации лимфоцита. Получив комплекс сигналов от АПК (через рецепторы для антигенов и через облигатные корецепторы), Т-лимфоциты активируются к иммунному ответу, что выражается в их пролиферации и интенсивном образовании цитокинов. Можно сказать, что рецепторы Т-лимфоцитов, начинающих иммунный ответ, распознают большое разнообразие вариантов повреждений поверхности своих клеток, причём делают это комплексно. Иммунный ответ направляется лимфоцитами на собственные повреждённые ткани и приводит к их деструкции. Если при этом разрушается и источник размножающегося патогена, то наступают выздоровление и регенерация тканей в очаге деструкции. Излишняя и/или неспецифическая (поликлональная) активация лимфоцитов патогенна (цитокиновая системная интоксикация, повышенная гибель активированных лимфоцитов, реакции гиперчувствительности). Затяжная во времени активация одних и тех же клонов лимфоцитов - тоже патология (болезни с синдромами хронического воспаления, в том числе аутоиммунные).

Кроме существенной интенсификации защитного воспалительного процесса, адаптивный иммунитет, в отличие от врождённого, привнёс ещё одно новое свойство, чрезвычайно полезное для выживания и закреплённое естественным отбором, - иммунологическую память. При каждом привлечении к действию врождённые защитные механизмы только изнашиваются и медленно восстанавливаются (не выше исходного уровня) при прекращении действия патогенного фактора. При лимфоцитарной же реакции на повреждение тканей патогеном вовлёченные клоны лимфоцитов размножаются в немалой степени, часть лимфоцитов не расходуется в текущем ответе, а экспрессирует ингибирующие активность лимфоцита рецепторы и остаётся персистировать в организме на какой-то срок. Вероятно, на тот срок, в течение которого в орга-

низме в какой-то форме (вопрос ещё мало изучен) остаются следы искомого патогена. Лимфоциты памяти во многих случаях способны быстро и активно ликвидировать на ранних стадиях очаг инфекционного повреждения тканей при повторной инфекции тем же патогеном (вторичный ответ).

Вторая «ветвь» адаптивного иммунитета - растворимые антитела, продукты B-лимфоцитов, закрывают собой другой фронт атаки патогенных факторов на организм. В отличие от рецепторов T-лимфоцитов, иммуноглобулины связываются с любыми комплементарными им нативными структурами как в растворе, так и на твёрдой фазе. Иммуноглобулины не «требуют» предобработки и презентации им антигена в особом виде. Иммуноглобулины обеспечивают быструю «физико-химическую сорбцию» растворимых продуктов патогенов в жидких средах организма (в первую очередь в крови) и доставку патогенных субстанций к клеткам, имеющим специальные биохимические механизмы для их деструкции (нейтрофилам, макрофагам, NK-клеткам, эозинофилам, тучным клеткам). Иммуноглобулины самостоятельны и уникальны по свойствам на этапе исполнения иммунного ответа. Но на этапах вовлечения В2-лимфоцитов в иммунный ответ они жёстко сопряжены с T-лимфоцитами, и, следовательно, на В2-лимфоциты опосредованно распространяются закономерности развития ответа T-лимфоцитов.

Таким образом, вновь обновлённая схема иммунного ответа представлена на рис. 16-1.

Немного прикладных следствий. У всякой особи есть эволюционные ограничения защитных возможностей иммунного ответа:

• во-первых - унаследованные от родителей инвариантные первичные рецепторы узнавания чужого - PRR и TLR;

• во-вторых - унаследованные от родителей инвариантные молекулы MHC.

И первое, и второе - результат естественного отбора в поколениях, живших в определённой биосфере (в контакте с определёнными микроорганизмами). Вакцинация создаёт протективный иммунитет на уровне размножающихся лимфоцитов, но не может «в лоб» исправить дефекты первичного восприятия патогенов клетками врождённого иммунитета и, возможно, никак не может исправить несоответствие MHC какому-либо конкретному патогену (поэтому никогда стандартные вакцины не будут равно подходящими всем и каждому). Некоторые воздействия на врож-

Рис. 16-1. Схема иммунного ответа (сравните с рис. 1-2)

дённый иммунитет тем не менее эмпирически подобраны людьми много лет назад. Это, во-первых, адъюванты и, во-вторых, процедуры закаливания. Известные адъюванты - продукты микроорганизмов или их синтетические аналоги и некоторые полимеры, имеющие химическое сродство к мембране ДК или макрофагов и активирующие их. Адъюванты непосредственно не лимфотропны и лимфоциты не активируют. Закаливание «тренирует» пластичность и оперативность сосудистых реакций в покровных тканях и на уровне центральных механизмов регуляции со стороны нервной и эндокринной систем. Стенка сосуда - непременный участник всех этапов развития иммунного ответа. Только ДК с антигеном мигрируют в периферические лимфоидные органы по путям лимфодренажа, т.е. не через стенку сосудов. Лечебные процедуры, в разумных пределах улучшающие лимфодренаж (физиотерапия, массаж и т.п.), также достаточно эффективно могут ускорять и облегчать санацию очагов инфекционного (и постинфекционного) воспаления тканей, о чём и свидетельствует многолетний опыт медицины.

В России (Р.В. Петров, Р.М. Хаитов с сотр.) был сформулирован, теоретически обоснован и экспериментально подтверждён принцип создания конъюгированных полимерсубъединичных вакцин путём присоединения антигенов к полиэлектролитным иммуностимуляторам. Разработанный принцип позволяет «обойти» MHC-генный контроль иммунного ответа, что обеспечивает сильный иммунитет даже у организмов, генетически слабо реагирующих на данный антиген. Принцип апробирован на примере разных вакцин (отечественные вакцины семейства «Гриппол» и др.) и внедрён в практику здравоохранения России.

Поскольку всякий иммунный ответ сопровождается деструкцией собственных тканей, повреждённых патогеном, то чем выше дозы патогенов, тем больше очаги деструкции и тем больнее воспринимается иммунный ответ (и сопровождающее его воспаление), а следовательно, выше вероятность срыва его в патологический режим прогрессирующего воспаления. Именно поэтому лечебные воздействия, прямо направленные на сдерживание размножения патогенных микроорганизмов (антибактериальные, противовирусные, противогрибковые, антипротозойные, противогельминтные химиопрепараты), могут эффективно помочь иммунной системе радикально санировать инфекцию или инвазию (если только токсичность самих препаратов не повредит организм раньше инфекции). С другой стороны, в большинстве случаев уместно в антиинфекционную терапию включать иммуностимулирующие средства - принцип «двойного удара».

Исследование иммунной системы продолжается. Нам ещё предстоит порадоваться многим открытиям. Опыт и время покажут - правы мы или нет, полагая, что цели современной науки изменились по сравнению с целями, которые преследовала наука на протяжении всего XX в. В XX в. переделывали природу и беспрецедентно интенсифицировали все антропогенные процессы, бесстрашно (или ослеплённо) замахнувшись на невосстановимые ресурсы планеты. Поскольку геном человека как саморазвивающееся целое тоже, скорее всего, невосстановимый ресурс, то настала пора узнавать новое, чтобы понимать, как сохранить то, что осталось от природы. Только наука может открыть и аргументировать то, что делать нельзя (не на уровне исследований - там можно всё, а на уровне внедрения), чтобы не ликвидировать своими руками нашу форму жизни на Земле.