Глава 15. ПРИНЦИПЫ ИММУНОТРОПНОЙ ТЕРАПИИ

Существует несколько направлений воздействия на иммунную систему: терапия (заместительная, иммуномодулирующая, иммуностимулирующая, иммунодепрессивная), иммунизация (вакцинация и специфическая иммунотерапия) и, наконец, системная адаптация организма к условиям внешней среды. Такая адаптация развивается вследствие тренировки нервно-сосудистых реакций (процедуры закаливания), качественного и полноценного питания, поддержания или реконструкции в случаях нарушения равновесия между организмом человека, его эпителиальными барьерами и микробами-симбионтами, психологической адаптации и т.п.

ЗАМЕСТИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ

Заместительная терапия заключается в введении в организм веществ, которых ему не хватает, например, донорских препаратов иммуноглобулинов, цитокинов, клеток, гормонов, компонентов донорской крови, генов и т.д. Показаниями для заместительной терапии служат генетические дефекты, приводящие к дефициту (количественному или функциональному) или полному отсутствию антител, клеток, генов, а также функциональная и/или анатомическая утрата какой-либо ткани вследствие травмы (кровопотери, ожога, воздействия ионизирующего излучения, химиотерапии и т.д.) и вызванное этим нарушение функций органов. В таких случаях прибегают к следующим терапевтическим воздействиям:

• трансплантации донорских клеток (костного мозга, стволовых клеток, лимфоцитов);

• регулярной пожизненной терапии препаратами иммуноглобулинов;

• введению ростовых факторов, препаратов интерферонов, С1-ингибитора, аденозиндезаминазы;

• заместительной терапии в случае утраты ткани и/или нарушения функции органов (препараты крови, гормоны и т.д.).

ИММУНОМОДУЛИРУЮЩАЯ ТЕРАПИЯ

Иммуномодуляторы - это препараты, в терапевтических дозах восстанавливающие функции иммунной системы (их эффект зависит от исходного состояния иммунитета больного: они понижают повышенные и повышают пониженные его показатели). Иммуностимуляторы - препараты, преимущественно усиливающие иммунитет, доводя пониженные показатели до нормальных значений. Иммунодепрессанты - препараты, подавляющие иммунный ответ.

Основываясь на принципах функционирования иммунной системы, можно выделить как минимум 7 основных групп лекарственных средств, обладающих иммуномодулирующими свойствами (табл. 15-1).

Таблица 15-1. Классификация иммуномодуляторов по происхождению*

Любой иммуномодулятор, избирательно действующий на соответствующий компонент иммунитета (фагоцитоз, клеточный или гуморальный иммунитет), помимо основного эффекта, будет в той или иной степени действовать и на другие компоненты иммунной системы.

Тем не менее можно выделить ведущие направления фармакологического действия основных иммуномодуляторов.

Иммуномодуляторы бактериального происхождения

Под влиянием этих иммуномодуляторов происходит усиление функциональной активности фагоцитов: усиливается фагоцитоз и внутриклеточный киллинг поглощённых бактерий; повышается образование провоспалительных цитокинов, необходимых для инициации гуморального и клеточного иммунитета. Вследствие этого может происходить усиление образования антител, активация дифференцировки антигенспецифических Т-хелперов и Т-киллеров.

Ликопид* (глюкозаминилмурамилдипептид) состоит из естественного дисахарида: глюкозаминилмурамила и присоединённого к нему синтетического дипептида - L-аланил-D-изоглютамина; является минимальным компонентом клеточной стенки всех бактерий; обладает антиинфекционным, противовоспалительным, репарационным, лейкопоэтическим, противоопухолевым (в эксперименте), детоксицирующим и гепатопротекторным действием. Главная мишень ликопида в организме - клетки моноцитарномакрофагального ряда. Он усиливает поглощение и киллинг микроорганизмов за счёт активации лизосомальных ферментов и образования активных форм кислорода; киллинг чужеродных клеток (опухолевых и инфицированных вирусом); экспрессию HLA-DR антигенов, следствием чего является усиление презентации антигена клеткам иммунной системы; синтез цитокинов (ИЛ-1, ФНО, колониестимулирующих факторов).

Иммуномодуляторы тимического происхождения

При исходно пониженных показателях препараты этого ряда повышают количество Т-клеток и их функциональную активность.

Тимоген^♠ (альфа-глутамил-триптофан) - L-глютамил-L-триптофан. Его применение обусловливает увеличение уровня цикли-

ческих нуклеотидов по аналогии с эффектом тимусного гормона тимопоэтина, что приводит к стимуляции дифференцировки и пролиферации предшественников Т-клеток в зрелые лимфоциты. При этом происходят нормализация иммунорегуляторного индекса (соотношения CD4/CD8), повышение способности Т-клеток пролиферировать в ответ на Т-митогены и повышение образования соответствующих цитокинов. Следствие этого - усиление функциональной активности факторов врождённого иммунитета: нейтрофилов, моноцитов/макрофагов и NK-клеток.

Бестим^♠ (гамма-глутамил-триптофан) состоит из таких же аминокислот, что и тимоген^♠; отличие заключается в наличии у бестима^♠ γ-пептидной связи и присутствии в составе не L-, а D-глютамина. Его эффект заключается в индукции дифференцировки предшественников Т-лимфоцитов с преимущественной стимуляцией образования Тh1-клеток и усилением их пролиферации.

Имунофан^♠ (гексапептид - аналог участка 32-36 тимопоэтина). Его основные эффекты: восстановление образования тимического гормона тимулина у тимэктомированных мышей до нормальных значений; усиление в опытах in vivo и in vitro образования ИЛ-2 лимфоцитами, стимулированными Т-митогенами; иммуномодулирующее действие на образование ФНО; стимуляция in vitro образования IgG, IgA, IgM (причём стимуляция синтеза IgA происходит в культуре лимфоцитов, полученных от больных селективным IgA-дефицитом); повышение поглощения и гибели захваченных бактерий лейкоцитами; подавление in vitro образования IgE в культурах лимфоцитов, полученных из периферической крови больных, страдающих аллергией; адъювантный эффект (повышение иммуногенности вакцин против клещевого энцефалита и гепатита А); способность усиливать антиоксидантную защиту организма путём стимуляции синтеза церулоплазмина и лактоферрина и активности каталазы; нормализация перекисного окисления липидов; подавление распада фосфолипидов в мембране клеток и образования арахидоновой кислоты, что приводит к снижению образования медиаторов воспаления.

Иммуномодуляторы костномозгового происхождения

Миелопид^♠ (комплекс биорегуляторных пептидных медиаторов - миелопептидов молекулярной массой 500-3000 Да, продуцируемых клетками костного мозга свиней. В настоящее время уста-

новлено, что в его состав входит 6 миелопептидов: миелопептид-1 повышает функциональную активность Т-хелперов, миелопептид-2 обладает способностью подавлять пролиферацию злокачественных клеток и существенно снижает способность опухолевых клеток продуцировать токсичные вещества, миелопептид-3 стимулирует фагоцитарную активность лейкоцитов, миелопептид-4 влияет на дифференцировку стволовых клеток, способствуя их более быстрому созреванию. При нарушении иммуноили гемопоэза введение миелопида^♠ приводит к усилению общей митотической активности клеток костного мозга и направлению их дифференцировки в сторону зрелых В-лимфоцитов; повышению количества Т-, В-клеток и фагоцитов в периферической крови; повышению антителообразования (в том числе у животных, подвергнутых облучению, воздействию цитостатиков и антибиотиков).

Разработаны отдельные препараты: на основе миелопептида-3 - серамил с антибактериальным эффектом; на основе миелопептида-2 - бивален c противоопухолевым эффектом и на основе миелопептида-5 - биваласп, также c противоопухолевым эффектом.

Цитокины

Для цитокиновых препаратов естественного происхождения - лейкинферона^♠ и суперлимфа^♠ - характерено многогранное действие на весь организм человека в целом. Эти препараты действуют на клетки, участвующие в воспалении, процессах регенерации и в иммунном ответе. Отечественные рекомбинантные цитокиновые препараты беталейкин^♠ и ронколейкин^♠, содержащие в своём составе только один цитокин, также оказывают плейотропное действие на организм человека, что ещё раз подтверждает, что иммунная система работает по «принципу сообщающихся весов», т.е. наличие груза на одной из чаш приводит в движение всю систему.

Лейкинферон^♠ (интерферон лейкоцитарный человеческий) - комплекс цитокинов 1-й фазы иммунного ответа в их естественном соотношении, который получают in vitro при индукции лейкомассы здоровых доноров вакцинным штаммом вируса болезни Ньюкасла. Препарат содержит интерфероны (в основном ИФНа), а также ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, MIF, ФНОα.

Суперлимф^♠ (комплекс естественных цитокинов и катионных противомикробных пептидов, получаемых in vitro при индукции

мононуклеаров периферической крови свиней Т-митогеном - фитогемагглютинином). Препарат содержит ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО, MIF, ТФРр. Суперлимф^♠ предназначен прежде всего для местного применения. Препарат регулирует миграцию фагоцитов в воспалительный очаг; усиливает поглощение и внутриклеточное разрушение бактерий лейкоцитами; повышает цитотоксические свойства макрофагов (проявляя тем самым в эксперименте противоопухолевый эффект); активирует механизмы как клеточного, так и гуморального иммунитета; регулирует синтез коллагена и пролиферативную активность фибробластов кожи и пародонта (стимулирует регенерацию и предупреждает образование грубых рубцов); обладает антиоксидантной активностью; обладает прямыми противовирусными (вирус простого герпеса) и антибактериальными (стафилококк, стрептококк, микобактерии и др.) свойствами (связано с наличием в его составе дефензинов, кателицидинов и других антибактериальных веществ первичных и вторичных гранул лейкоцитов, выделяемых при культивировании лейкоцитов in vitro).

Беталейкин^♠ (Интерлейкин-1 бета, Интерлейкин-1b) - рекомбинантный ИЛ-1р. Приводит к усилению лейкопоэза (за счёт стимуляции синтеза колониестимулирующих факторов) и восстановлению костномозгового кроветворения после действия цитостатиков и рентгеновского облучения; усилению функциональной активности нейтрофилов; повышению образования ИФНу, ИЛ-2, и других цитокинов; усилению экспрессии рецепторов ИЛ-2; увеличению пролиферации лимфоцитов и функциональной активности NK-клеток.

Ронколейкин^♠ (Интерлейкин-2) - рекомбинантный ИЛ-2. Главное его фармакологическое свойство - активация и индукция пролиферации клеток-мишеней - Т-, В- и NK-клеток, содержащих рецептор CD25. На другие клетки иммунной системы ронколейкин^♠ действует опосредованно через цитокины, синтезируемые клетками-мишенями.

Нуклеиновые кислоты

Главное фармакологическое свойство нуклеиновых кислот - стимуляция лейкопоэза, процессов регенерации и репарации, функциональной активности практически всех клеток иммунной

системы. Препараты этой группы стимулируют функциональную активность нейтрофилов и моноцитов/макрофагов, повышая их способность поглощать бактерии и внутриклеточно разрушать их; повышают устойчивость к заражению патогенными микроорганизмами (за счёт активации фагоцитоза); повышают функциональную активность Т-хелперов и Т-киллеров; усиливают пролиферацию В-клеток и синтез антител; являются выраженными индукторами интерферонов; обладают антиоксидантным эффектом.

Следует иметь в виду, что синтетические и естественные препараты нуклеиновых кислот, содержащие предшественники для ДНК и РНК, индуцируют рост и размножение как эукариотических, так и прокариотических клеток (так, для нуклеината натрия показана возможность стимуляции роста и размножения бактерий).

Препараты растительного происхождения

Препараты растительного происхождения в настоящее время достаточно широко используют для стимуляции иммунитета (в частности различные производные эхинацеи пурпурной). Препараты подобного рода относят, скорее, к пищевым добавкам или адаптогенам типа корня женьшеня, элеутерококка, пантокрина и др. Все эти соединения в той или иной степени обладают иммуностимулирующим эффектом, однако вряд ли их можно отнести к лекарственным средствам, обладающим селективным действием на иммунную систему человека.

Исключение - препараты нового поколения, например, иммуномакс^♠.

• Иммуномакс^♠ - полисахарид с молекулярной массой более 1000 кДа; выделен из растений. Препарат активирует различные звенья иммунной системы.

◊ NK-клетки усиленно экспрессируют молекулы активации CD69, цитолитическая активность NK-клеток возрастает в 3 раза;

◊ циркулирующие моноциты после активации иммуномаксом^♠ начинают секретировать цитокины ИЛ-8, ИЛ-β1 и ФНОα;

◊ тканевые макрофаги под влиянием иммуномакса^♠ активируются; соответственно изменяется морфология этих клеток, усиливается образование бактерицидных молекул, изменяется активность 5'-нуклеотидазы;

◊ ДК активируются и созревают, что сопровождается экспрессией на их поверхности молекул CD83 и CD86;

◊ нейтрофильные гранулоциты активируются при посредстве моноцитов и секретируемого этими клетками ИЛ-8; прямого действия на нейтрофильные гранулоциты препарат не оказывает;

◊ иммуномакс^♠ стимулирует образование антител против чужеродных антигенов - растворимых и корпускулярных.

Совокупный эффект иммуномакса^* на перечисленные звенья иммунной системы выражается в усилении защиты от инфекций, вызванных вирусами (вирус папилломы человека, вирус простого герпеса, парвовирус, вирус чумы плотоядных и др.) или бактериями (кишечная палочка, сальмонелла, стафилококк, хламидия, микоплазма, уреаплазма и др.). Это действие препарата проявляется при введении различными путями: внутримышечно, внутривенно, внутрибрюшинно, при приёме внутрь.

В медицинской практике иммуномакс^♠ применяют для коррекции ослабленного иммунитета; для лечения патологических состояний (кондиломы, бородавки, дисплазии и др.), вызванных вирусом папилломы человека; для лечения инфекционных заболеваний, вызванных вирусом простого герпеса, хламидиями, микоплазмой, уреаплазмой, другими бактериями и вирусами.

Химически чистые иммуномодуляторы

Существуют лекарственные средства, обладающие, помимо своего основного действия, иммунотропной активностью.

• Левамизол - противоглистное средство с выраженными иммуностимулирующими свойствами.

• Бендазол (дибазол^♠) - производное имидазола. Обладает (по некоторым данным) иммуностимулирующими свойствами. Однако профилактическое применение этого препарата необоснованно, поскольку плацебоконтролируемые исследования по изучению способности бендазола снижать риск развития респираторных инфекционных заболеваний не проводили.

• Диуцифон - противолепрозный препарат с иммуностимулирующей активностью.

• Галавит^♠ (аминодигидрофталазиндион натрия) - производное фталгидразида. Обладает иммуномодулирующим и противо-

воспалительным эффектом. Его главные фармакологические эффекты: при гиперактивации макрофагов обратимо подавляет образование ими провоспалительных цитокинов (ФНО и ИЛ-1 и активных форм кислорода); приводит к нормализации функционального состояния макрофагов, восстановлению нормального синтеза/секреции цитокинов и антигенпрезентирующей функции; стимулирует функциональную активность нейтрофилов, усиливая поглощение и внутриклеточный киллинг бактерий, что приводит к повышению неспецифической устойчивости организма к инфекционным заболеваниям; при исходно низких значениях восстанавливает цитотоксичность NK-клеток до нормального уровня.

• Гепон^♠ (олигопептид, состоящий из 14 аминокислот: ThrGlu-Lys-Lys-Arg-Arg-Glu-Thr-Val-Glu-Arg-Glu-Lys-Glu). Обладает иммуномодулирующим и противовирусным действием, что проявляется в мобилизации и активации клеток моноцитарно-макрофагального ряда; повышении антиинфекционной резистентности организма к бактериям, грибам и вирусам; индукции синтеза ИФНα и ИФНβ; подавлении репликации вирусов в клетке; угнетении образования провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО); стимуляции синтеза антител к различным антигенам инфекционной природы. Эти фармакологические эффекты особенно чётко проявляются у ВИЧ-инфицированных больных, у которых гепон^♠ увеличивает в периферической крови содержание CD4⁺ T-лимфоцитов и NK-клеток; повышает функциональную активность CD8⁺ Т-киллеров, играющих важную роль в защите организма от вирусной инфекции; повышает уровень антител к антигенам ВИЧ и возбудителям оппортунистических инфекций. Это приводит к снижению уровня ВИЧ в крови больных.

• Полиоксидоний^♠ (азоксимера бромид) - N-оксидированное производное полиэтиленпиперазина - обладает широким спектром фармакологического воздействия на организм: иммуномодулирующим, детоксицирующим, антиоксидантным и мембранопротекторным эффектами. Иммуномодулирующий эффект заключается в повышении способности нейтрофилов поглощать и убивать поглощённый S. aureus (также у больных хронической гранулёматозной болезнью); по-

нижении повышенных и повышении пониженных уровней ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО; усилении цитотоксической активности NK-клеток (особенно при их исходно пониженных уровнях); активации резидентных макрофагов ретикулоэндотелиальной системы, что приводит к более быстрой элиминации из организма чужеродных частиц; повышении естественной резистентности организма к экспериментальным бактериальным и вирусным инфекциям; усилении антителообразования к Т-зависимым и Т-независимым антигенам как животного, так и бактериального происхождения. Детоксицирующие свойства полиоксидония^♠ связаны с его высоким молекулярным весом и наличием на поверхности молекулы большого количества различных активных групп, поэтому он активно адсорбирует циркулирующие в крови как растворимые токсические субстанции, так и микрочастицы (способен понижать уровень ЛПС энтеробактерий в крови у больных с ожоговой болезнью, а у больных с острым панкреонекрозом - уровень малонового диальдегида и диеновых кислот). Антиоксидантные свойства полиоксидония^♠ проявляются в перехвате в водной среде активных форм кислорода (супероксидного аниона, перекиси водорода, гидроксильного радикала) и в уменьшении концентрации каталитически активного двухвалентного железа, что приводит к подавлению перекисного окисления липидов. К лекарственным средствам, обладающим выраженными иммуномодулирующими свойствами, следует отнести интерфероны и их индукторы (табл. 15-2), главное фармакологическое свойство которых - противовирусный эффект. Сильные индукторы интерферонов - нуклеиновые кислоты и их различные производные, особенно полудан^♠ (полиадениловая кислота + полиуридиловая кислота) и ридостин^♠ (рибонуклеат натрия).

• При аллергических и аутоиммунных заболеваниях использование иммуномодуляторов целесообразно, когда эти заболевания осложнены проявлениями ВИН. Главным показанием для применения иммуномодулирующих препаратов являются вторичные иммунодефициты, проявляющиеся в частых рецидивирующих, трудно поддающихся лечению инфекционновоспалительных процессах всех локализаций и любой этиологии.

Таблица 15-2. Интерфероны и индукторы интерферонов

Основной критерий для назначения иммуномодулятора - клинические признаки иммунодефицита: наличие хронического инфекционно-воспалительного процесса, трудно подающегося адекватному противоинфекционному лечению.

• Иммуномодуляторы назначают в комплексной терапии одновременно с антибиотиками, противогрибковыми, противопротозойными или противовирусными лекарственными средствами. Целесообразно их раннее назначение (с первого дня применения химиотерапевтического этиотропного средства).

• Иммуномодуляторы, действующие на фагоцитарное звено иммунитета, можно назначать больным как с выявленными, так и с невыявленными нарушениями иммунного статуса, т.е. основание для назначения препарата - клиническая картина.

• Иммуномодуляторы целесообразно назначать на фоне иммунологического мониторинга, который следует проводить независимо от наличия исходных изменений в иммунной системе.

• Иммуномодуляторы можно применять в виде монотерапии при проведении иммунореабилитационных мероприятий (в частности, при неполном выздоровлении после перенесённого острого инфекционного заболевания).

• Изменение какого-либо параметра иммунитета, выявленное при иммунодиагностическом исследовании у практически здорового человека, не является основанием для назначения ему иммуномодулирующей терапии.

ИММУНОДЕПРЕССИВНАЯ ТЕРАПИЯ

Иммунодепрессивная терапия в современной медицине необходима реципиентам аллогенных трансплантатов, в тяжёлых случаях аутоиммунных заболеваний и хронического воспаления.

Глюкокортикоиды

Глюкокортикоиды - регуляторы экспрессии более 1% генов индукторами апоптоза активированных лимфоцитов; кроме того, они активно влияют на клетки эндотелия кровеносных сосудов. Глюкокортикоиды в тучных клетках индуцируют синтез липокортинов - ингибиторов метаболизма арахидоновой кислоты - источника активных провоспалительных липидных медиаторов (лейкотриенов и простагландинов). В целом глюкокортикоиды оказывают комплексное противовоспалительное действие на организм. Их широко применяют для лечения аутоиммунных и ал-

лергических заболеваний. В трансплантологии их использование ограничено, поскольку значимое подавление отторжения могут обеспечить только весьма большие дозы глюкокортикоидов, при которых проявляются побочные эффекты.

Антиметаболиты

• Азатиоприн сам по себе неактивен, но в печени больного превращается в активное соединение - 6-меркаптопурин. Последний подавляет биосинтез de novo пуриновых азотистых оснований, что приводит к остановке биосинтеза ДНК и РНК. Азатиоприн тормозит функциональную активность Т-лимфоцитов и гранулоцитов, мало влияет на В-лимфоциты. Его используют главным образом в трансплантологии. Основные побочные эффекты - нейтропения, тромбоцитопения, анемия.

• Метотрексат блокирует превращение фолиевой кислоты в тетрафолат, необходимый для синтеза тимидиловой кислоты. Именно поэтому метотрексат подавляет биосинтез только ДНК (не РНК) и, следовательно, пролиферацию клеток (в том числе лимфоцитов).

Цитотоксические препараты

К ним относят алкилирующие агенты, блокирующие синтез ДНК в премитотической фазе клеточного цикла.

• Циклофосфамид превращается в активное вещество только в печени. Его используют при системных заболеваниях соединительной ткани и тяжёлых васкулитах (СКВ, гранулёматоз Вегенера и др.), при трансплантации костного мозга.

• Хлорамбуцил отличается активным действием на В-лимфоциты, его применяют преимущественно при лечении злокачественных лимфом.

Иммунодепрессанты грибкового и бактериального происхождения

• Циклоспорин A - гидрофобный циклический пептид из 11 аминокислот. Выделен из почвенного гриба Tolypocladium inflatum (Cordyceps subsessilis). В клетках млекопитающих

обнаружен рецептор для циклоспорина А - белок семейства иммунофилинов (молекулярная масса 17 кДа) - циклофилин. Циклофилин присутствует во многих клетках организма, но эффект наномолярных концентраций циклоспорина А наиболее выражен именно в T-лимфоцитах, где комплекс циклоспорин-циклофилин взаимодействует с кальмодулином, в свою очередь, связывающим кальциневрин. Эти взаимодействия внутри T-лимфоцита приводят к нарушению конформации (фолдинга) факторов транскрипции. В результате в T-лимфоците становятся невозможными биосинтезы многих цитокинов (ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИФНу и др.). В итоге подавляется пролиферация лимфоцитов и снижается воспаление.

◊ Циклоспорин используют как обязательный препарат для иммуносупрессии при трансплантации органов. Его применяют и при агрессивных, стероидрезистентных формах аутоиммунных заболеваний (псориаз, увеит, апластическая анемия, ревматоидный артрит), однако сразу после отмены препарата возникают рецидивы.

◊ На фоне циклоспорина А усиленно проявляется онкогенный потенциал вирусов (вирус Эпштейна-Барр, вирус саркомы Капоши и др.). Неходжкинская лимфома развивается у 1-10% пациентов, получающих продолжительные курсы циклоспорина А. Всё чаще стала выявляться саркома Капоши у реципиентов органных трансплантатов.

• Такролимус - макролид, выделенный из нитчатых бактерий Streptomyces tsukubaensis. Макролиды - соединения, молекула которых имеет множество циклов лактона, к которым присоединено то или иное количество дезоксисахаров.

◊ Такролимус, как и циклоспорин А, вмешивается во внутриклеточные пути проведения сигнала, в которых участвует кальциневрин, блокируя пролиферацию лимфоцитов и образование многих цитокинов. Внутриклеточный акцептор для такролимуса, FKBP (FK-Binding Proteins), также относят к иммунофилинам.

◊ Такролимус в 10-100 раз сильнее циклоспорина А. Такролимус подавляет биосинтез ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИФНγ и др. Побочные эффекты те же, что у циклоспорина.

• Пимекролимус - производное макролактама аскомицина. Этот препарат тоже относят к ингибиторам кальциневрина. Пимекролимус применяют в трансплантологии, а также при

АтД.

• Сиролимус (синоним - рапамицин) - другой иммунодепрессант из группы макролидов - выделен из бактерий Streptomyces hygroscopicus. Внутриклеточный акцептор рапамицина - молекулы из семейства FKBP (т.е. те же, что и для такролимуса), но комплекс рапамицин-иммунофилин не влияет на активность кальциневрина, а блокирует проведение сигнала внутрь клетки с рецептора ИЛ-2, а также рецепторов ИЛ-4 и ИЛ-6, связываясь с протеинкиназой, названной «в его честь» mTOR (mammalian Target Of Rapamycin). Установлено, что эта киназа фосфорилирует, по крайней мере, 2 белка - другую киназу р70S6 и молекулу PHAS-1, известную как репрессор трансляции белков. Разные внутриклеточные механизмы действия циклоспорина А и такролимуса, с одной стороны, и у рапамицина - с другой, позволяют использовать их комбинации в клинике с существенным снижением дозы каждого препарата.

• Микофенолата мофетил блокирует синтез пуринов (следовательно, синтез ДНК), а также подавляет гликозилирование молекул адгезии (следовательно, взаимодействие клеток, в том числе в иммунном ответе) и пролиферацию гладкомышечных клеток.

• 15-Дезоксиспергуалин подавляет пролиферацию В-лимфоцитов и синтез иммуноглобулинов.

• Бреквинар натрия - ингибитор дигидрооротатдегидрогеназы - подавляет синтез пиримидинов, следовательно, и

ДНК.

ВАКЦИНАЦИЯ

Вакцинация - целенаправленное введение в организм человека заданного антигена в неагрессивной форме и неагрессивных, но иммуногенных дозах с целью индукции защитного иммунного ответа и формирования иммунологической памяти для профилактики реального инфекционного заболевания в будущем. Ниже рассмотрены некоторые моменты, требующие внимания врача.

• Иммуногенность вакцинного препарата зависит от ряда параметров как собственно препарата, так и способа его введения в организм.

◊ Молекулярная масса: чем она больше, тем интенсивнее иммунный ответ; иммуногенность пептидов с молекулярной массой меньше 2,5 кДа крайне мала.

◊ Доза: для каждого антигена нужно подбирать конкретные оптимальные дозы. Очень низкие и очень высокие дозы менее иммуногенны, чем средние. Что такое «очень» в весовых единицах, зависит от конкретного препарата.

◊ Путь введения в организм: наиболее интенсивен иммунный ответ при подкожном введении препарата, менее - при внутрибрюшинном (в эксперименте), ещё менее - при внутривенном и приёме внутрь.

◊ Агрегатное состояние препарата: корпускулярные и денатурированные формы более иммуногенны, чем растворимые и нативные.

◊ Адъюванты: медленное высвобождение иммуногена из комплекса с адъювантом способствует более сильному иммунному ответу, чем быстрое рассасывание иммуногена из очага. Адъюванты, содержащие бактериальные вещества, как правило, существенно более эффективны, чем адъюванты, не имеющие отношения к бактериальным продуктам.

• Роль первичных рецепторов распознавания «чужого». Сама возможность развития иммунного ответа у конкретного организма на какой-либо антиген зависит ещё и от наследуемого репертуара первичных рецепторов распознавания «чужого» (PRR, в том числе и TLR) и якорных последовательностей молекул MHC.

• Живые вакцины. Другая проблема скрыта в применении живых аттенуированных (т.е. ослабленных - in vitro или на животных) вакцин. Дело в том, что аттенуированный в лабораториях, но живой патоген при попадании в человеческую популяцию продолжает эволюционировать с возрастанием патогенности (известны даже факты генетических рекомбинаций с другими патогенами). Поэтому как бы ни был хорош защитный эффект живых вакцин, применяя их, никто не может реально прогнозировать персональный и популяционный риск неблагоприятных последствий для конкретного челове-

ка, даже если большинству других людей такая вакцинация, возможно, и не принесёт ощутимого вреда.

• Отсутствующие вакцины. Традиционными методами изготовления вакцинных препаратов пока не удалось получить протективных вакцин против многих инфекционных заболеваний (в частности, большинства венерических, паразитарных, многих вирусных). Кроме того, многие применяемые вакцинные препараты, помимо целевого антигена, содержат значительное количество примесей (иногда до 90%).

• Требования к вакцинам. Цель разработчиков вакцин - разумное решение проблем и создание вакцинирующих препаратов, удовлетворяющих необходимым критериям:

• вакцина не должна быть источником побочной биологической опасности;

• вакцина не должна индуцировать патогенные иммунные процессы (например, образование антител, повреждающих собственные ткани);

• вакцина должна эффективно индуцировать протективный иммунитет;

• если целью вакцинации, напротив, является подавление какого-либо нежелательного иммунного процесса в организме, то вакцинный препарат должен индуцировать антигенспецифическую иммунологическую толерантность (т.е. ареактивность или делецию клона лимфоцитов);

• врач аллерголог-иммунолог должен иметь возможность контролировать формирование заданного иммунитета у человека с помощью лабораторных методов.

АСИТ при аллергических заболеваниях рассмотрена в главе 13.