Глава 14. АУТОИММУННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Аутоиммунные заболевания - заболевания, в патогенезе которых ведущую роль играют аутореактивные лимфоциты, которые распознают антигены собственного организма как чужеродные и запускают патологические процессы, характеризующиеся деструкцией клеток-мишеней и тканей-мишеней, а также нарушением их функций (как снижением, так и усилением) и, как правило, развитием хронического воспаления. Эффекторные процессы аутоиммунных заболеваний реализуются через гуморальные (аутоантитела) и/или клеточные (аутореактивные клоны лимфоцитов) иммунные реакции. Гиперпродукция провоспалительных цитокинов сопровождает практически все аутоиммунные заболевания.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Аутореактивные клоны лимфоцитов. В норме у каждого здорового организма в периферических лимфоидных тканях есть и T-, и B-лимфоциты с антигенраспознающими рецепторами для «своего», т.е. манифестация аутоиммунных заболеваний не является результатом возникновения аномальных аутореактивных клонов лимфоцитов - они всегда присутствуют. В норме аутореактивные клоны находятся в состоянии иммунологической толерантности, и срыв этого состояния приводит к запуску аутоиммунного процесса, переходящего в заболевание. Чаще всего манифестация аутоиммунного деструктивного процесса инициируется патогенным внешним фактором. Кстати, конкордантность однояйцовых близнецов по аутоиммунным заболеваниям не превышает их конкордантности по инфекционным заболеваниям.

• Выделяют несколько механизмов, лежащих в основе запуска аутоиммунной патологии.

◊ Антигенная мимикрия патогенов (эволюционно достигаемое уподобление микробных продуктов тканевым компонентам макроорганизма) индуцирует иммунный ответ с перекрёстной реактивностью с собственными антигенами. В дальнейшем аутоиммунный процесс не выходит в режим полноценной иммуносупрессии, поскольку свой антиген не может быть элиминирован и продолжает активировать аутореактивные лимфоциты. В этом отношении особенно «преуспевают» вирусы: размножаясь внутри клеток организма, они время от времени включают в состав своего генома какие-то из генов этого организма.

◊ Микробные суперантигены вызывают поликлональную активацию лимфоцитов. Какие-то из клонов лимфоцитов, специфичные к собственным антигенам, могут войти в режим эффекторного иммунного ответа.

◊ Деструкция тканей патогеном (цитопатогенное действие вирусов, бактерий и др.) приводит к попаданию тканевых антигенов в активированные (тем же патогеном) ДК, которые транспортируют все антигены в периферические лимфоидные органы, где есть особые условия для инициирования иммунного ответа. В этих условиях ДК могут утратить способность к индукции толерантности к собственным антигенам и вместо этого запускать иммунный ответ, реализуемый, как правило, с участием Тh1-лимфоцитов.

◊ Два TCR на одном лимфоците. Примерно 30% периферических Т-лимфоцитов несут, по крайней мере, 2 разных по специфичности TCR (в связи с «плановой» неоднократной перестройкой V-гена α-цепи при уже перестроенной β-цепи). Есть вероятность, что один из TCR может иметь специфичность к патогену, а второй - к аутоантигену. Активация иммуногенеза патогеном приведёт к созданию клона лимфоцитов, которые будут работать в качестве эффекторов против обоих антигенов - чужеродного и своего.

◊ Нарушение функции регуляторных Т-лимфоцитов. В последние годы нарушение развития и функции регуляторных Т-лимфоцитов рассматривают как один из важнейших механизмов запуска аутоиммунной патологии (более подроб-

но см. главу 6). В 2001 г. описан наследственный синдром, названный IPEX (Immunodysregulation, Polyendocrinopathy, Enteropathy X-linked - сцепленная с Х-хромосомой иммунная дисрегуляция, полиэндокринопатия, энтеропатия). Это редкое заболевание, обусловленное мутацией гена Foxp3, приводящей к глубокому дефициту регуляторных Т-клеток (CD3⁺CD4⁺CD25⁺Foxp3⁺). Заболевание выявляют в перинатальном и младенческом возрастах. Оно сопровождается развитием множественных тяжёлых аутоиммунных и аллергических патологий и вскоре заканчивается летальным исходом.

◊ Нарушение баланса между пролиферацией и апоптозом лимфоцитов. Толерантность к собственным антигенам развивается в результате негативной селекции Т-клеток в тимусе (более подробно см. главу 6). Однако не все аутоантигены представлены в тимусе, поэтому в некоторых так называемых иммунопривилегированных органах существуют дополнительные механизмы по поддержанию периферической толерантности (более подробно см. главу 9). Клетки этих органов экспрессируют Fas-лиганд (CD178), взаимодействующий с Fas-рецептором (CD95), экспрессируемым Т-лимфоцитами, что приводит к индукции в последних апоптоза. Так нормальные клетки щитовидной железы могут вызывать апоптоз в инфильтрирующих её Т-лимфоцитах, предотвращая развитие тиреоидита Хасимото (другое произношение - Хашимото). А при ревматоидных артритах воспаление суставов вызвано тем, что зрелые T-лимфоциты в синовиальных полостях своевременно не погибают путём апоптоза, поскольку нечувствительны к AICD - клеточной смерти, индуцированной активацией. Они продолжают продуцировать провоспалительные цитокины, получая патологический сигнал на выживание от изменённых (возможно, в результае инфекционного поражения) фибробластов стромы синовиальных хрящей. • Ассоциация аутоиммунных заболеваний с определёнными антигенами MHC (табл. 14-1) следует рассматривать именно с учётом «инфекционного» компонента патогенеза, поскольку именно в комплексе с MHC антигены (в том числе и бактериальные) презентируются T-лимфоцитам. Для всех заболе-

ваний, называемых аутоиммунными, характерно длительное, хроническое, прогредиентное течение с периодами ремиссий и обострений, как для хронических инфекционных заболеваний. Наиболее быстро развивающаяся область диагностики иммунопатологии состоит в выявлении конкретных аллелей MHC классов I и II, с которыми связана как чувствительность, так и устойчивость к определённым аутоиммунным заболеваниям.

Таблица 14-1. Ассоциации аутоиммунных заболеваний с аллелями MHC и полом

• Нозологические единицы. Мы заведомо не сможем перечислить все аутоиммунные заболевания, поскольку их насчитывается сотни по всем частным медицинским специальностям. В то же время нозологических единиц аутоиммунных заболеваний выделено не так уж много. Интересно, что у разных пациентов аутоантигены-мишени (в тех случаях, когда они известны) одни и те же в пределах нозологии, а не уникальны для каждого человека.

• В настоящее время нет единой классификации аутоиммунных заболеваний. Наиболее часто выделяют две группы - си-

стемные и органоспецифические. При системных заболеваниях (СКВ, рассеянный склероз, ревматоидный артрит, склеродермия) повреждаются различные органы и ткани в результате атаки на «общий» для них тип антигена. При атаке на органоспецифические антигены происходит повреждение только определённых типов тканей (крови, органов пищеварения, желёз внутренней секреции и др.). Существуют также классификации аутоиммунных заболеваний с учётом различных вариантов иммунопатологических механизмов. В табл. 14-2 приведены примеры аутоиммунных заболеваний, классифицированных по типу реакций гиперчувствительности, лежащих в основе их патогенеза (по классификации Джелла и Кумбса, подробнее см. главу 13), а в следующих разделах дано их краткое описание с учётом иммунопатогенеза ведущих симптомокомплексов.

Таблица 14-2. Примеры аутоиммунных заболеваний человека

ЗАБОЛЕВАНИЯ ЭНДОКРИННЫХ ЖЕЛЁЗ

Аутоиммунный гипертиреоидизм

Аутоиммунный гипертиреоидизм (базедова болезнь, болезнь Грейвса) выявляют у 0,5% населения (у женщин в 7 раз чаще). Он является наиболее частой причиной гипертиреоидизма. Более чем в 90% случаев удаётся обнаружить антитела к рецептору тиреотропного гормона. Эти антитела вместо гормона стимулируют функциональную активность клеток щитовидной железы, что и приводит к развитию симптомокомплекса гипертиреоидизма. Конкордантность по этому заболеванию у монозиготных близнецов 50%, у дизиготных - 5%. Риск заболевания в 4 раза выше среднего у людей, имеющих аллель HLA-DR3.

Лечение. В применении иммунодепрессантов необходимости нет, кроме тяжёлых случаев экзофтальма (тогда применяют высокие дозы глюкокортикоидов, циклофосфамид, циклоспорин А). Обычно достаточно антитиреоидных блокаторов: тиамазола, пропилтиоурацила. Когда лекарственная терапия перестаёт поддерживать компенсированное состояние, осуществляют хирургическое удаление части щитовидной железы.

Аутоиммунный зоб

В начальный период болезни Хасимото у 75% пациентов функциональный статус щитовидной железы в пределах нормы, у 20% - гипотиреоидизм, у 5% - гипертиреоидизм. Первые признаки заболевания обнаруживают, как правило, в подростковом возрасте, но клинически значимое состояние развивается в большинстве (90%) случаев после 45 лет. По мере прогрессирования заболевания у 50% пациентов развивается гипотиреоидизм. Более чем у 95% больных выявляют антитела к тиреоидной пероксидазе (микросомный антиген), иногда к тиреоглобулину.

Лечение. Заместительная терапия тиреоидными гормонами (тироксин и трийодтиронин) под контролем уровня этих гормонов в сыворотке крови.

Сахарный диабет I типа

Инсулинзависимый сахарный диабет (сахарный диабет I типа) развивается в результате селективного разрушения р-клеток остров-

ков Лангерганса поджелудочной железы (α- и δ-клетки не повреждаются) CD8⁺ ЦТЛ и CD4⁺ Тh1-опосредованным воспалением. Этиология заболевания точно не установлена. Конкордантность однояйцовых близнецов не более 40%; следовательно, имеют значение факторы окружающей среды. Прослеживаются клинические ассоциации с рядом вирусных инфекционных заболеваний (краснухой, вирусом Коксаки В4, реовирусами 1-го и 3-го типов и др.), а также с интоксикацией такими химическими соединениями, как N-3-пиридил-метил-N-р-нитрофенилмочевина, стрептозотоцин (2-дезоксиметил-нитромочевина-гликопиранозид), мезоксалилмочевина. Поскольку существуют модели на мышах (NOD - NonObese Diabetic) и крысах (ВВ - Bio-Breeding diabetesprone), то собственно эффекторный механизм иммунной деструкции р-клеток CD8⁺ ЦТЛ и опосредованный Тh1-лимфоцитами изучен лучше, чем при многих других заболеваниях. Однако незнание инициирующего иммунный ответ антигена (или антигенов) и этиологических кофакторов не позволяет пока осуществлять ни раннюю доклиническую диагностику, ни профилактику.

Клиническая картина. Заболевание манифестирует симптомами полиурии, полидипсии и быстрого похудения (дни, недели). Но процесс разрушения р-клеток протекает в течение нескольких лет до этого (о чём свидетельствуют результаты патологоанатомических исследований) и при жизни не диагностируется в связи с компенсированностью клинической картины. В преклинической стадии диагностическое значение имеет определение в сыворотке крови антител к клеточным антигенам р-клеток, инсулину, глутаматдекарбоксилазе и тирозинфосфатазе IA-2, а также тесты на толерантность к глюкозе (внутривенный и пероральный).

Лечение. Заместительная терапия препаратами инсулина.

Недостаточность надпочечников

Болезнь Аддисона выявляют с частотой 6:100 000 населения, у женщин в 2 раза чаще. Поражается кора, но не мозговое вещество надпочечников. У 80% больных обнаруживают антитела к 17а-гидроксилазе.

Лечение. Заместительная терапия гормонами коры надпочечников.

Болезнь Кушинга

Болезнь Кушинга - микронодулярная адренокортикальная гиперплазия. Вызвана антителами к рецептору адренокортикотропного гормона, которые стимулируют надпочечники вместо этого гормона. Как правило, у 50% больных выявляют множественные эндокринопатии и антитела к другим тканевым антигенам: у 20% - патологию щитовидной железы, у 15% - сахарный диабет, у 8% - патологию яичников, у 4% - гипопаратиреоидизм.

Лечение симптоматическое.

ЗАБОЛЕВАНИЯ ПИЩЕВАРИТЕЛЬНОГО ТРАКТА

Гастрит и пернициозная анемия

Гастрит и пернициозную анемию в западных странах выявляют с частотой 0,1%. Эти болезни характеризуются атрофией слизистой оболочки желудка с потерей париетальных и главных клеток. У 90% больных выявляют антитела к мембранному белку париетальных клеток Na⁺/К⁺-зависимой АТФазе и у 70% - к фактору Касла для витамина B₁₂. Слизистая оболочка инфильтрирована лимфоцитами (CD4⁺ и CD8⁺ Т-клетками, В-лимфоцитами).

Лечение симптоматическое.

Целиакия

Целиакия - хроническое воспалительное заболевание тонкой кишки с атрофией ворсинок, гиперплазией крипт, лимфоцитарным инфильтратом эпителия и собственного слоя слизистой оболочки, мальабсорбцией.

• Заболевание развивается при поступлении в организм с пищей глютена - компонента пшеницы. В 50% случаев целиакию выявляют в раннем детском возрасте, в 50% - у взрослых. Распространена с частотой 1:300 в Ирландии, 1:2000 в Великобритании, 1:6000 в Швеции, крайне редко встречается в странах Азии и Африки. Заболевание ассоциировано с HLA-DQ2: этот аллель экспрессирован более чем у 95% больных целиакией; у остальных 5% экспрессированы HLA-DR4 или HLA-DQ8. Но целиакия развивается далеко не у всех людей, имеющих аллель HLA-DQ2, а только у малого процента из них.

• Кроме пшеницы, перекрёстную реактивность проявляют рожь, ячмень и овёс (антигенами служат спирторастворимые проламины эндосперма этих злаковых - глиадин, секалин, хордеин, авенин).

• В слизистой оболочке тонкой кишки повышено содержание внутриэпителиальных лимфоцитов - CD7⁺ γδТ-клеток, CD44⁺ Тh1-лимфоцитов, a также плазматических клеток, продуцирующих преимущественно IgG и IgM (в норме в слизистой оболочке пищеварительного тракта преобладает образование IgA), эозинофилов и тучных клеток. Иммунопатогенез, тем не менее, неизвестен. Не исключено влияние заражения каким-то энтеровирусом. Гистологическая картина слизистой оболочки даёт основания признать наличие ГЗТ: сначала гипертрофия, затем атрофия ворсинок; гиперплазия крипт; увеличенное число внутриэпителиальных лимфоцитов; признаки активации Т-лимфоцитов и макрофагов (DR⁺, рецептор ИЛ-2⁺, повышенное образование ИФНу, дегрануляция тучных клеток в слизистой оболочке). В lamina propria много Т-лимфоцитов, специфичных к глиадину, презентированному в комплексе с молекулами, кодируемыми генами HLA-DQ2.

Клиническая картина. У детей выявляют отставание в росте, диарею, обильный стул, увеличение живота, анорексию, общую слабость. В подростковом возрасте возможно спонтанное улучшение. Для взрослых характерна диарея, потеря массы тела, анемия, герпетиформный дерматит, у 50% - гипоспленизм. Диагноз ставят по данным лабораторных исследований: определяют в сыворотке крови антитела к глиадину, выполняют гистологический анализ биоптата слизистой оболочки тонкой кишки. Анализ на антиглиадиновые IgG более чувствителен (95%), - более специфичен (нормальные показатели зависят от возраста и наличия в диете продуктов, содержащих глиадин). В связи с повышенной проницаемостью воспалённой слизистой оболочки в сыворотке крови могут быть антитела к другим пищевым антигенам - в-лактоглобулину, казеину, овальбумину. Роль этих антител в патогенезе заболевания, однако, неясна.

Лечение. Пожизненное исключение из диеты всех продуктов, содержащих глиадин и перекрёстно реагирующие проламины. В тяжёлых случаях назначают глюкокортикоиды и другие иммунодепрессанты до улучшения клинического состояния и норма-

лизации гистологической картины биоптата тонкой кишки. Некупированная целиакия часто осложняется ассоциированной с энтеропатией T-клеточной лимфомой (из CD7⁺ внутриэпителиальных Т-лимфоцитов).

Воспалительные заболевания кишечника

Этим «сборным» термином обозначают идиопатический язвенный колит и нечётко отличающуюся от него болезнь Крона. Встречаются с частотой 10-15:100 000 населения. Как правило, манифестируют в возрасте 20-40 лет. Этиология неизвестна, но подозревают вирусную инфекцию, особенно в случае болезни Крона. Гистологическая картина: трансмуральное воспаление с лимфоидными агрегатами и гранулёмами из синцития и эпителиоподобных клеток; характерна гипертрофия нервов и подслизистого нервного сплетения. Инфильтрат состоит из нейтрофилов, макрофагов, плазматических клеток и лимфоцитов. При болезни Крона симптомы зависят от конкретной локализации и размеров воспаления: лихорадка, боли в животе, диарея, потеря массы тела. Возможны симптомы обструкции, фистулы, абсцессы. В крови больных выявляют антитела к пищевым антигенам и кишечным бактериямкомменсалам, но это рассматривают как эпифеномен (результат патологически повышенной проницаемости воспалённого кишечника). Выявляют также антитела, распознающие поверхностные структуры эпителиальных клеток толстой кишки. Достоверно показано, что эти антитела перекрёстно реагируют с бактериальными продуктами Escherichia coli. Однако, поскольку болезнь Крона и язвенный колит редко сочетаются с другими аутоиммунными заболеваниями, более вероятны инфекционная этиология и индуцированное инфекцией хроническое воспаление.

Лечение. Сульфасалазин, месалазин; в тяжёлых случаях глюкокортикоиды. В 80% случаев болезни Крона возникает необходимость в хирургическом вмешательстве.

Вирусные гепатиты, имеющие отношение к аутоиммунной патологии

Хотя этиология таких гепатитов известна как определённо вирусная, в патогенезе большое значение имеет воспалительный компонент. Поскольку Т-клетки разрушают гепатоциты, то могут

формироваться патологические процессы, сходные с аутоиммунными гепатитами (в частности цирроз). Существуют трудности в дифференциальной диагностике поражения печени, вызванного вирусом, в отдалённом, но не в остром периоде, и аутоиммунного гепатита, когда обычно должен выявляться аутоантиген. Описано 7 вирусов гепатита, а точнее 6 идентифицированных (А, В, С, D, Е, G) и 1 неопределённый (не-ABCDEG). Гепатит А

Вирус гепатита A (HAV) - РНК-содержащий пикорнавирус, реплицирующийся в клетках кишечника и печени. Заражение - пероральное, возможно парентеральное. Инкубационный период составляет 15-45 сут. Болеют чаще дети или молодые люди. Молекулярный и клеточный патогенез гепатита неизвестен. Клиническая картина гепатита у большинства больных не слишком тяжёлая. Экстрапечёночной симптоматики мало или нет. Диагноз ставят по идентификации вируса в посевах из фекалий и/или по нарастающим титрам противовирусных антител (IgM) в крови. Выздоровление в большинстве случаев полное. Хронизация гепатита и цирроз - крайне редкие исходы.

Гепатит В

Вирус гепатита В (HBV) - ДНК-содержащий гепатотропный вирус. Это самый распространённый этиологический агент заболеваний печени. Всего в настоящее время инфицировано не меньше 500 млн человек, ежегодно выявляют 50 млн новых случаев заражения. Заражение происходит через кровь или слизистые оболочки (в том числе при стоматологических процедурах и подобных медицинских манипуляциях). Вирус могут переносить постельные клопы. Вирус с высокой вероятностью проникает в плод (трансплацентарно). Подавляющее большинство бессимптомных или субклинических вирусоносителей получили вирус во внутриутробном или раннем постнатальном периоде. Именно у почти бессимптомных вирусоносителей (чаще чем у остро переболевших людей) в исходе болезни может развиться гепатокарцинома (первичный рак печени). В Англии, например, 0,3% населения - вирусоносители HBV, в странах тропической Африки, Китае и странах Юго-Восточной Азии - 8-35%. Инкубационный период составляет 50-180 сут. Течение заболевания у большинства больных тяжёлое. Выход в хронический гепатит типичен, причём возможны как хроническое вирусоносительство, так и активный хронический гепатит.

Лабораторные маркёры инфекции HBV, выявляемые в крови инфицированных людей: HbsAg - поверхностный антиген (белок) вируса, HbcAg - сердцевинный антиген (белок нуклеоида), HbeAg - внутринуклеоидный антиген вируса. Антиген HbsAg можно обнаружить в крови за 2 нед или более до манифестации клинических симптомов и/или повышения содержания в крови печёночных ферментов. Обычно лабораторная диагностика гепатита В состоит в определении в острый период в крови HbsAg. Этот антиген выявляют в крови до периода конвалесценции (т.е. до 4-5 мес после заражения, в течение примерно второго месяца после манифестации клинических симптомов). Если HbsAg персистирует в крови более 6 мес, то пациента следует рассматривать как вирусоносителя. Если при этом у данного человека можно выявить ещё и HbeAg, то существует значимый (20%) риск заражения других людей. Если HbeAg выявить не удаётся, то риск передачи вируса от данного носителя в контактах рассматривают как не слишком большой (5%). Кроме того, диагностическое значение имеет лабораторное определение нарастающих во времени титров антител к HbcAg. Наличие к данному антигену IgM-антител служит признаком недавней инфекции, если антитела преимущественно IgG-класса, то это признак инфекции «со стажем» (месяцы или годы). Например, по законодательству Великобритании медицинский персонал с позитивными результатами анализа на HbsAg/HbeAg не допускают к контактному обслуживанию пациентов.

Вирус гепатита В не цитопатогенен, т.е. он не убивает инфицированные им клетки. Гибель инфицированных гепатоцитов и, следовательно, патологическое воспаление печени и клинические симптомы гепатита вызывают ЦТЛ, специфичные к вирусным антигенам. Сверхострое (фульминантное) клиническое течение вирусного гепатита бывает при интенсивном развитии (быстром и сильном количественно) иммунного ответа на вирус. Напротив, у иммунодефицитных людей вирусный гепатит протекает субклинически, но с развитием персистирующего варианта инфекции, т.е. без санации.

Выделяют 3 варианта хронического вирусоносительства: хронический активный гепатит, хроническая персистенция вируса с субклиническим гепатитом, вирусоносительство при относительно нормальной гистологии печени (по данным прижизненной биопсии). Вирусоносительство выявляют почти у всех (более 90%)

детей, рождённых инфицированными HBV (HbeAg-позитивными) матерями и у 10% переболевших взрослых. У большинства пациентов названных групп при биопсии печени обнаруживают картину хронического активного гепатита. У носителей, которые только HbsAg-позитивны и не имеют в анамнезе явной клиники гепатита, в биоптатах печени выявляют либо нормальную гистологическую картину, либо сглаженные симптомы хронического гепатита. Такие носители заразились или внутриутробно, или в раннем постнатальном периоде, что послужило предпосылкой для формирования у них иммунологической толерантности к вирусу (отсутствию иммунного ответа). Внепечёночные симптомы при вирусном гепатите связаны с развитием гломерулонефрита, обусловленным «выпадением в осадок» иммунных комплексов антител с вирусными антигенами в почках (особенно при избытке антигена). При избытке антител иммунные комплексы крупнее и вызывают системные васкулиты разной степени поражения и могут выглядеть как узелковый полиартериит (polyarteritis nodosa) или криоглобулинемия.

Гепатома (первичная гепатоцеллюлярная карцинома) - опухоль, часто выявляемая у населения регионов с высокой частотой инфицирования HBV. Риск развития данной опухоли у вирусоносителей в 300 раз выше, чем у невирусоносителей. У 30-95% пациентов с гепатомой достоверно повышен в крови уровень а-фетопротеина, который служит полезным диагностическим маркёром при анализе состояния печени на предмет развития гепатомы.

Лечение гепатитов В. Примерно в 50% случаев эффективны продолжительные курсы инъекций ИФНγ (3 мес и дольше). Наступает продолжительная ремиссия, и со временем у многих больных исчезают лабораторные маркёры присутствия вируса в организме. В случае исхода заболевания в цирроз может быть принято решение о трансплантации печени. Однако опыт показывает, что практически в 100% случаев трансплантат быстро инфицируется вирусами гепатита. Существуют рекомбинантные вакцины (HbsAg в дрожжевом векторе). Эффективность защиты не более 80%, продолжительность действия - не более 2 лет.

Гепатит С

В 70-х гг. XX в. значительное число случаев посттрансфузионных гепатитов в лабораторной диагностике описывали как «ни А, ни В». Позже идентифицировали новый вирус и обозначили его «С» (HCV). Этот РНК-содержащий вирус весьма вариабельный.

К настоящему времени идентифицировано 6 генетических типов и множество подтипов данного вируса. Для HCV пока не подобраны условия культивирования in vitro, но, тем не менее, его геном клонирован. Основная группа риска - больные наркоманией (более 70% таких больных в Англии инфицированы HCV). При сексуальных и трансплацентарных контактах риск заражения вирусом гепатита С оценивают в 5%.

Клинический инкубационный период вируса гепатита С составляет 15-150 сут. Острая первичная инфекция в большинстве случаев мягкотекущая или бессимптомная. Желтуха проявляется только у 10% больных. Фульминантное течение регистрируют крайне редко. Естественная история развития этого инфекционного заболевания изучена мало. Вероятно, у 80% инфицированных развивается хронический гепатит С, который через 20-30 лет переходит в цирроз печени, ещё через 10 лет - в гепатокарциному. Лабораторная диагностика состоит в выявлении противовирусных антител (против HCV) и применении в дополнение ПЦР для выявления вирусного генома. Вирусные антигены в крови выявить не удаётся.

Лечение (не считая симптоматического). Курс ИФНу в течение 6 месяцев у 50% инфицированных нормализует активность печёночных ферментов (аминотрансфераз) и улучшает гистологическую картину при биопсии печени. В 50% случаев «улучшения», однако, наступает релапс. В целом лишь 15-20% пациентов хорошо поддаются лечению ИФНу по состоянию на 6-12-й мес после прекращения курса такого лечения. Ориентировочные факторы, предрасполагающие к хорошим эффектам от интерферонотерапии: возраст до 40 лет; срок инфицирования меньше 10 лет; масса тела не больше 70 кг; отсутствие явлений цирроза; низкий уровень виремии (т.е. небольшое количество вируса в организме); генотипы HCV 2 или 3. В комбинации с ИФНу некоторый положительный результат может дать рибавирин, но не в режиме монотерапии.

Гепатит дельта

Вирус гепатита дельта (HDV) - неполноценный РНК-содержащий вирус, способный к репликации только совместно с вирусом гепатита В. Такая коинфекция неблагоприятна для организма больного. Парное инфицирование обусловливает более тяжёлое течение острого гепатита, чем при «чистой» инфекции HBV, и более высокую смертность. В исходе - чаще хронический активный гепатит и цирроз печени.

Гепатит Е

Вирус гепатита E - энтеральный РНК-содержащий вирус. Распространён в Азии (особенно в Китае и Индии, на Среднем Востоке), Африке и в Центральной Америке. У большинства заболевших наступает самоизлечение, но у беременных, особенно заражённых в III триместре, высока (25% и более) летальность. Плод, однако, чаще не инфицируется. Хронические формы не выявлены.

Гепатит G

Вирус гепатита G - парентерально передающийся агент, сам по себе не вызывающий клинических проявлений. Его обнаруживают у 2% «здоровых» доноров крови и у 20% пациентов, получающих по тем или иным показаниям препараты из крови человека.

Гепатит не-ABCDEG

В 10% случаев острых гепатитов в лабораторных исследованиях не выявляют ни один из известных вирусов. Как правило, у этих пациентов сильная желтуха, высокие уровни печёночных ферментов в крови, но наступает полное выздоровление. Пути трансмиссии не известны.

Аутоиммунные заболевания печени

В настоящее время в качестве аутоиммунных заболеваний печени рассматривают 3 нозологические единицы: аутоиммунный гепатит, первичный склерозирующий холангит, первичный билиарный цирроз. Как и при других аутоиммунных заболеваниях, исходный этиологический агент ни в одном случае точно не известен, предполагают инфекционную этиологию, инициировавшую многие месяцы или годы назад аутоиммунное деструктивное воспаление. Гистологический признак, на основании которого можно рассматривать процесс как аутоиммунный, - лимфоцитарные инфильтраты в очагах поражения печени. При всех трёх указанных нозологиях в лимфоцитарных инфильтратах больной печени (в отличие от здоровой) отношение CD4⁺ N-лимфоцитов к CD8⁺ Т-клеткам возрастает в сторону преобладания CD4⁺ (в здоровой печени преобладают CD8⁺ Т-клетки).

Аутоиммунный гепатит

• Диагноз хронического гепатита ставят при продолжительности воспалительного процесса в печени более 6 мес. По гистологической картине при биопсии печени выделяют 2 категории

хронического гепатита: хронический персистирующий гепатит (незначительные признаки воспаления) и хронический активный гепатит (выраженные признаки воспаления).

• При хроническом персистирующем гепатите признаки воспалительного процесса выражены только в портальных зонах. Это можно наблюдать в исходе вирусных гепатитов В и С, при алкогольном повреждении печени, гиперреактивности организма на лекарственные средства, хронических воспалительных заболеваниях кишечника. Необходимости в применении глюкокортикоидов нет. Прогноз благоприятен. В цирроз заболевание прогрессирует редко.

• При хроническом активном гепатите гистологическое исследование биопсийного материала позволяет выявить инфильтраты мононуклеарами как в портальных зонах, так и в паренхиме. Виден некроз отдельных перипортальных гепатоцитов. По мере прогрессирования процесса очаги некроза распространяются от портального тракта в сторону центральной вены - это и есть патоморфология развития цирроза печени.

• У многих пациентов с аутоиммунным гепатитом выявляют антитела и клоны T-лимфоцитов, специфичные к внутриклеточным антигенам микросом, а именно к цитохрому Р450. Выявлен даже характерный сегмент ДНК V-области β-цепи TCR, экспрессированный в аутореактивных клонах, - Vβ3-Jβ1.2. T-лимфоциты из очагов воспаления в печени при заболевании продуцируют преимущественно ИЛ-4.

Аутоиммунный гепатит ассоциирован с аллелем HLA-DR4. Женщины болеют гораздо чаще мужчин. Возраст манифестации - молодой и средний. Не менее чем в 60% случаев у тех же пациентов выявляют другие аутоиммунные заболевания: инсулинзависимый диабет, тиреоидит, гломерулонефрит.

Лечение аутоиммунного гепатита. В острый период, как правило, быстрое и заметное улучшение клинического состояния удаётся достичь назначением глюкокортикоидов (преднизолон по 30 мг/сут). При диагностической сравнительной биопсии печени можно видеть, что на фоне лечения глюкокортикоидами существенно уменьшаются и гистологические признаки воспаления, однако картина цирроза постоянна. При достижении клинической ремиссии дозу гормонов снижают насколько это возможно. Минимизировать дозу, а иногда даже отменить препараты позволяет

назначение в дополнение к глюкокортикоидам иммунодепрессантов (азатиоприна).

Диагностическая биопсия печени показана для взвешенного прогноза у каждого пациента. При отсутствии гистологических признаков цирроза и при правильном лечении 10-летнее выживание вероятно более чем у 95% пациентов. При выявлении признаков цирроза при биопсии вероятность 10-летнего выживания составляет около 60%. В случае витального цирроза показана трансплантация печени: 5-летнее выживание имеет эмпирическую вероятность около 80%.

Первичный склерозирующий холангит

Этиология первичного склерозирующего холангита, как и при других аутоиммунных процессах, неизвестна. Патологическая морфология: облитерирующий фиброз жёлчных протоков с интенсивной лимфоцитарной инфильтрацией очагов и деструкцией эпителия жёлчных протоков. Среди лимфоцитов печени возрастает доля CD4⁺ Т-клеток и у5Т-лимфоцитов (до 10% при 3% в здоровой печени).

Примерно у 80% пациентов первичный склерозирующий холангит ассоциирован с воспалительными заболеваниями кишечника, также относимыми к аутоиммунной патологии. Первичный склерозирующий холангит развивается примерно у 5% пациентов с язвенным колитом (особенно с панколитом). Прогрессирование процесса приводит к билиарному циррозу. Специального лечения не подобрано. При декомпенсации цирроза назначают трансплантацию печени.

Первичный билиарный цирроз

Патоморфологический процесс при первичном билиарном циррозе - гранулёматозное воспаление портальных зон и прогрессивная деструкция мелких и средних жёлчных протоков. Лимфоцитарный инфильтрат состоит преимущественно из CD4⁺ Т-лимфоцитов, и лишь по периферии гранулём присутствуют CD8⁺ Т-клетки. При биохимическом анализе биопсийного материала в ткани печени обнаруживают заметное возрастание содержания меди. Этот факт используют для подтверждения диагноза заболевания на поздних стадиях.

При первичном билиарном циррозе нормальным компонентом собственных тканей, ставшим объектом атаки иммунных лимфо-

цитов, служит белок митохондрий, а именно Е2-компонент митохондриальной пируватдегидрогеназы, в норме локализованный на внутренней стороне мембраны митохондрий. Известен даже эпитоп для аутоиммунной атаки - домен E2L2, содержащий липоевую кислоту. Есть данные, что Т-лимфоциты человека с рецепторами для данного домена (последовательность аминокислот в эпитопе AVDKA) перекрёстно распознают липоилсодержащий эпитоп пируватдегидрогеназного комплекса Escherichia coli с последовательностью аминокислот EGDKA, т.е. не исключено, что в этиологии аутоиммунного первичного билиарного цирроза существенную (если не решающую) роль играет молекулярная мимикрия микробных продуктов и антигенов нормальных тканей человека. В патогенезе же, очевидно, значима ещё и аберрантная экспрессия молекул MHC-II на эпителиальных клетках жёлчных протоков (в норме этого нет).

От 20 до 50% пациентов с первичным билиарным циррозом оказываются под наблюдением ещё в клинически бессимптомный период. Их выявляют случайно по данным лабораторных анализов (повышены количество билирубина у 75%, активность щелочной фосфатазы в сыворотке крови у 97% и содержание IgM у 80%; присутствуют антимитохондриальные антитела у 90% больных). При правильно начатом лечении среднее время выживания таких пациентов около 10 лет. Если больной попал под наблюдение в стадии манифестировавших клинических симптомов (желтуха, зуд кожи, слабость, висцеральные геморрагии, боли в животе, гепатомегалия, спленомегалия, отёки, асцит, усиление пигментации кожи), то прогноз выживания около 5-7 лет.

Лечение. Помимо симптоматического лечения, применяют иммунодепрессанты. При декомпенсированном циррозе - только трансплантация печени с прогнозом на выживание 80% в течение 5 лет.

ЗАБОЛЕВАНИЯ КРОВИ

Аутоиммунная гемолитическая анемия

Различают, по крайней мере, 2 формы: тепловую и холодовую.

• При тепловой гемолитической анемии (протекающей при нормальной температуре внутренней среды организма 36,8-37 °C) эритроциты человека аномально покрыты антителами преимущественно класса IgG и компонентами комплемента C3

и C4. В таком виде эритроциты подвергаются повышенной экстраваскулярной деструкции макрофагами печени и селезёнки. Этиология неизвестна. Отмечают идиопатические случаи, встречаются так называемые вторичные варианты, т.е. ассоциированные с другими заболеваниями, в первую очередь лимфопролиферативными, а также с коллагеновыми болезнями, инфекционными заболеваниями, синдромами иммунодефицитов.

• Лечение. В первую очередь лечат основное заболевание. При тяжёлой анемии показаны гемотрансфузии; иногда улучшения состояния достигают применением глюкокортикоидов, иммуносупрессивных препаратов, спленэктомии.

• Холодовую гемолитическую анемию вызывают антитела класса IgМ, обычно направленные против таких антигенов эритроцитов, как 001, i, Pr. Эта анемия бывает также идиопатической или вторичной. Вторичная анемия ассоциирована с заболеваниями, вызываемыми Mycoplasma pneumoniae, и с инфекционным мононуклеозом, как правило, в подростковом и молодом возрасте; саморазрешается при выздоровлении от основного заболевания. У пожилых пациентов холодовая гемолитическая анемия чаще всего является осложнением лимфопролиферативных процессов и имеет хроническое длительное течение. Антиэритроцитарные антитела взаимодействуют с антигенами эритроцитов только в периферических сосудах, где температура крови ниже 32 °С, затем в глубоких сосудах комплекс эритроцит-антитела фиксирует комплемент, что приводит к развитию внутрисосудистого гемолиза. Гемолиз происходит эпизодами в связи с переохлаждением и ознобами, может сопровождаться (или нет) желтухой и гемоглобинурией.

• Лечение. Необходимо избегать переохлаждений. Применение глюкокортикоидов и проведение спленэктомии улучшения не приносят.

Остановимся ещё на трёх видах разрушения эритроцитов, опосредованных иммунными факторами, но не являющихся результатом аутоиммунных процессов: гемолизе, связанном с введением в организм лекарственных средств; гемолитической болезнью новорождённых и гемотрансфузионными осложнениями.

Лекарственный гемолиз

Отдельные лекарственные средства у некоторых людей могут сорбироваться на поверхности эритроцитов или образовывать комплексы с белками крови, в том числе и с иммуноглобулинами. В этих ситуациях эритроциты оказываются под угрозой опосредованного комплементом лизиса и/или повышенного фагоцитоза макрофагами печени и селезёнки. В клинической практике явления такого рода выявлены при применении пенициллинов, метилдопы, гидрохлоротиазида. Следует учитывать возможность развития подобных осложнений, вызванных другими лекарственными средствами. Прогноз зависит от степени гемолиза. Лечение сводится к коррекции осложнений, из которых наиболее опасна почечная недостаточность.

Гемолитическая болезнь новорождённых

Гемолитическая болезнь новорождённых - экстраваскулярное разрушение эритроцитов плода антиэритроцитарными антителами матери, проникшими через плаценту (IgG). Чаще всего такая ситуация возникает при несовместимости по АВ0 и при группе крови 0 у матери. Степень выраженности патологического процесса у новорождённых сильно варьирует, поскольку антигены системы АВ0 к моменту рождения ещё недостаточно экспрессированы на эритроцитах, а антитела к антигенам А и В принадлежат преимущественно к подклассу IgG2 (плохо фиксируют комплемент и являются слабыми опсонинами для фагоцитоза). Вопрос об обменном переливании крови или плазмы решают в зависимости от степени анемии, наличия желтухи и общего состояния новорождённого.

Как правило, гораздо сильнее проявляется так называемый резус-конфликт в случае Rh-отрицательной матери и Rh-положительного плода. Антигены Rh(D) хорошо экспрессированы на эритроцитах ещё в пренатальном периоде, а антитела к Rh(D) принадлежат к подклассам IgG1 и IgG3, которые хорошо активируют комплемент и опсонизируют клетки для фагоцитоза. При сильно выраженном процессе плод может погибнуть ещё в матке с явлениями водянки. При рождении живого ребёнка часто необходимо обменное переливание крови или плазмы в зависимости от выраженности анемии. Иногда это проводят ещё in utero. Если у Rh(D)-отрицательной матери при предыдущих беременностях

были травмы, геморрагии плаценты, эктопическая беременность, акушерские процедуры, при которых клетки плода могли бы попасть в организм матери, для профилактики резус-конфликта при текущей беременности женщине вводят aнти-Rh(D)-cывopoткy - что через FcyRIIB на B-лимфоцитах подавляет образование антител B-лимфоцитами именно клона aнти-Rh(D).

Гемолиз при трансфузионных осложнениях

Международным обществом переливания крови в 2004 г. признаны следующие группы крови: ABO [в русскоязычной литературе - AB0 (цифра «0»)], Cartwright, Chido/Rodgers, Colton, Cost, Cromer, Diego, Dombrock, Duffy, Er, Gerbich, GIL, GLOB (Globoside), Hh, Ii, Indian, JMH (John Milton Hagen), Kell, Kidd, Knops, Kx, Landsteiner- Wiener, Lewis, Lutheran, MNS, OK, P, Raph, Rh, Scianna, Wright, Xg, Yt с присвоением им номеров в соответствии с порядком открытия систем (группа АВ0 - 001, Rh - 004). В практике переливания крови (гемотрансфузии) и её компонентов обязательна проверка на совместимость по антигенам систем AB0 (4 группы) и Rh (2 группы). Остальные системы могут учитываться в особых случаях тестирования на совместимость и при определении возможности развития гемолитической болезни новорождённого.

Агглютиногены. Эритроцитарные антигены системы AB0 - A, B и 0 - относятся к классу гликофоринов. Их полисахаридные цепи содержат антигенные детерминанты - агглютиногены А и В. Формирование агглютиногенов А и В происходит под влиянием гликозилтрансфераз, кодируемых аллелями гена АВ0. Этот ген кодирует 3 полипептида (А, В, 0), 2 из них (гликозилтрансферазы А и В) модифицируют полисахаридные цепи гликофоринов, полипептид 0 функционально не активен. Так, гликозилтрансфераза А катализирует присоединение N-ацетилгалактозамина, что означает экспрессию антигена а, а гликозилтрансфераза В - присоединение галактозы и экспрессию антигена B. В результате поверхность эритроцитов разных лиц может содержать либо агглютиноген А, либо агглютиноген В, либо оба агглютиногена (А и В), либо не содержать ни одного из них. В соответствии с типом экспрессии на поверхности эритроцитов агглютиногенов А и В в системе AB0 выделено 4 группы крови, обозначаемых римскими цифрами I, II, III и IV. Эритроциты группы крови I не содержат ни агглю-

тиногена А, ни агглютиногена В, её сокращённое наименование

- 0(I). Эритроциты группы крови IV содержат оба агглютиногена

- AB(IV), группы II - A(II), группы III - B(III). Первые 3 группы крови обнаружил в 1900 г. Карл Ландштейнер, а 4-ю группу немного позже Декастрелло и Штурли.

Агглютинины. В плазме крови к агглютиногенам А и В могут содержаться антитела (соответственно α- и β-агглютинины). Плазма крови группы 0(I) содержит α- и β-агглютинины; группы A(II) - р-агглютинины, B(III) - α-агглютинины, плазма крови группы AB(IV) агглютининов не содержит.

Таблица 14-3. Содержание в крови разных групп (система AB0) агглютиногенов (антигенов) и агглютининов (антител)

Таким образом, в крови конкретного человека антитела к эритроцитарным антигенам системы AB0 одновременно не присутствуют (табл. 14-3), но при переливании крови от донора с одной группой к реципиенту с другой группой может возникнуть ситуация, когда в крови реципиента одновременно будут находиться и антигены, и антитела именно к этому антигену, т.е. возникнет ситуация несовместимости. Кроме того, такая несовместимость может возникнуть и по другим системам групп крови. Именно поэтому стало правилом возможность переливать кровь только той же группы. Если точнее, то переливают не цельную кровь, а компоненты, так как «показаний к переливанию цельной консервированной донорской крови нет, за исключением случаев острых массивных кровопотерь, когда отсутствуют кровезаменители или свежезамороженная плазма, эритроцитарная масса или их взвесь» (из приказа МЗ РФ). И именно поэтому теоретическое представление об «универсальном доноре» с кровью группы 0(I) на практике оставлено.

Rh-система

Rh-система открыта в 1939 г. (Левин и Стетсон) и 1940 г. (Ландштейнер и Винер) при изучении образования у грызунов антител к эритроцитам макак-резусов.

Антигены. Шесть аллелей трёх генов системы Rh кодируют антигены: c, C, d, D, e, E. С учётом крайне редко встречающихся антигенов системы Rh возможны 47 фенотипов этой системы. Антитела системы Rh относят к классу IgG (не обнаружены антитела только к антигену d). Наследование. Индивидуальные комбинации антигенов (фенотипы) определяются гаплотипами системы Rh (c/C, d/D, e/E) каждого родителя.

Rh-положительные и Rh-отрицательные лица. Если генотип конкретного человека кодирует хотя бы один из антигенов C, D и E, то такие лица резус-положительны (на практике резусположительными считают лиц, имеющих на поверхности эритроцитов антиген D - сильный иммуноген). Таким образом, антитела образуются не только против «сильного» антигена D, но могут возникать и против «слабых» антигенов - c, C, e и E. Резусотрицательны только лица фенотипа cde/cde (rr).

Резус-конфликт (несовместимость) возникает при переливании Rh-положительной крови донора Rh-отрицательному реципиенту либо у плода при повторной беременности Rh-отрицательной матери Rh-положительным плодом (первая беременность и/или роды Rh-положительным плодом). В этом случае развивается гемолитическая болезнь новорождённого. При гемотрансфузиях активируются процессы внутрисосудистого комплементзависимого гемолиза, внесосудистого разрушения эритроцитов, а также анафилатоксины из системы комплемента - C5a и C3a, система коагуляции крови и кининовая система. Клинически значимые симптомы могут появиться от вливания всего 30 мл чужой крови. Основные клинические симптомы гемотрансфузионных осложнений: озноб, лихорадка, чувство жжения в месте инфузии, боли в грудной клетке и спине, диспноэ, нервное возбуждение, чувство психического дискомфорта (ощущение обречённости); затем гипотензия, олигурия, гемоглобинурия, анурия, шок, кровоточивость.

Лечение. Интенсивная противошоковая терапия и лечение синдрома диссеминированного внутрисосудистого свёртывания.

Идиопатическая аутоиммунная тромбоцитопеническая пурпура

Заболевание развивается у взрослых. У 10% больных наступает спонтанное излечение. Антитела направлены против интегринов тромбоцитов GpIIb/IIIa. С этим заболеванием люди живут дол-

го, если не появляются усугубляющие его обстоятельства. Симптомы: петехии, склонность к синякам, рекуррентные носовые кровотечения, меноррагии у женщин. Болезнь необходимо дифференцировать с постинфекционной тромбоцитопенией (подобно развивающейся у детей после вирусных инфекций), вторичной тромбоцитопенией ВИЧ-инфицированных, больных хроническими лимфопролиферативными заболеваниями, болезнью Ходжкина, СКВ, ревматоидным артритом, тромбоцитопенией, индуцированной лекарственными средствами (хинином, хинидином, солями золота, ацетилсалициловой кислотой, гепарином).

Лечение. Глюкокортикоиды, в тяжёлых случаях спленэктомия. Аналогичные аутоиммунные и неаутоиммунные, но иммуноопосредованные патологические процессы известны в отношении всех других клеток крови.

АУТОИММУННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ

Перечислим заболевания нервной системы, в патогенезе которых прослеживаются процессы аутоиммунного воспаления. В периферической нервной системе это полинейропатии (синдром Гийена-Барре; хроническая демиелинизирующая полирадикулонейропатия; мультифокальная моторная нейропатия; плексопатии; парапротеинемическая нейропатия). Нервно-мышечные нарушения: тяжёлая псевдопаралитическая миастения (myasthenia gravis), миастенический синдром Лэмберта-Итона. Нарушения спинного мозга: тропический спастический парапарез. В ЦНС это рассеянный склероз, острый диссеминированный геморрагический энцефаломиелит, подострый склерозирующий панэнцефалит, паранеопластический синдром (дегенерация мозжечка, энцефаломиелит). Кратко опишем только рассеянный склероз и myasthenia gravis.

Рассеянный склероз

Заболевание описано в 1868 г. врачом Ж. Шарко. Аутоиммунное воспаление в патогенезе заболевания было заподозрено в работах патофизиологов 50-х гг. XX в. Заболевание в западных странах выявляют с частотой 1:1000 населения (т.е. оно весьма распространено). При рассеянном склерозе происходит диссеминированная

демиелинизация аксонов мозга преимущественно в перивентрикулярных областях и мозолистом теле. Бляшки демиелинизации бывают различного размера: от менее чем 1 мм до нескольких сантиметров. Олигодендроциты разрушаются; астроциты избыточно пролиферируют; в области бляшек развивается ацеллюлярный фиброз. В периваскулярных областях возникает лимфоцитарная инфильтрация. Моделью этого заболевания считают экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит у мышей и крыс. Аутоантиген - основный белок миелина. Иммунопатогенез состоит в повреждении миелина по механизму ГЗТ, т.е. опосредован Тh1клетками. Мыши, трансгенные по TCR для основного белка миелина, у которых все Т-лимфоциты в организме специфичны к данному антигену, здоровы. Однако если таких мышей искусственно иммунизировать основным белком миелина с полным адъювантом Фрейнда (содержащим компоненты микобактерий), у них быстро разовьётся клиническая картина энцефаломиелита. Спровоцировать клиническую манифестацию можно иначе - инфицировать мышей нейротропным изолятом вируса гепатита мышей без иммунизации основным белком миелина. Тем не менее этиологические факторы рассеянного склероза у человека не определены.

Клиническая картина. Характерны (в соответствии с локализацией бляшек демиелинизации) симптомы неврита зрительного нерва, офтальмоплегия (нистагм при отведении и невозможность полного приведения глазного яблока), диплопия при попытке пристального взгляда, головокружения, гемистезии, гемипарезы, нарушения координации, спинальные синдромы у 30% больных. При прогрессировании заболевания выявляют спутанное сознание, депрессию, деменцию. Симптомы неврита зрительного нерва практически патогномоничны для рассеянного склероза: у 75% женщин, обратившихся впервые с жалобами на симптомы неврита зрительного нерва, в дальнейшем выявляют рассеянный склероз.

Диагноз ставят только на основе клинической картины. Адекватных лабораторных методов дифференциальной диагностики нет.

Лечение. Адекватного лечения нет. У некоторых пациентов выявляют временный эффект от больших доз метилпреднизолона (1 г внутривенно в течение 3 сут). Иммунодепрессанты (азатиоприн, циклоспорин, циклофосфамид), как правило, неэффективны. Клинические испытания ИФНу показали, что он усугубляет течение заболевания (что и следовало ожидать). Клинические испыта-

ния ИФНβ (рекомбинантного, негликозилированного), возможно, более обнадёживающие, но ещё не подтверждены. В последнее время для лечения рассеянного склероза предложен селективный иммуномодулятор натализумаб (тизабри) - рекомбинатные моноклональные антитела против интегринов. Эти антитела блокируют адгезию T-лимфоцитов к эндотелию и тем самым уменьшают выраженность воспаления.

Прогноз. Через 15 лет после манифестации заболевания 10% больных не могут обходиться без инвалидного кресла, 50% вынуждены пользоваться палкой или посторонней помощью при ходьбе.

Тяжёлая псевдопаралитическая миастения

Заболевание впервые описали сэр Т. Уиллис в 1672 г., В. Эрб (1879) и Ф. Йолли (1895). Тимэктомия в лечебных целях впервые была проведена в 1911 г. Заболевание встречается в Европе с частотой 2-4 на 100 тыс. населения, чаще у женщин. Пик манифестации - в возрасте 20-30 лет. Этиология неясна. Патогенез обусловлен блокирующими антителами к никотиновым рецепторам для ацетилхолина, обеспечивающего в нервно-мышечном синапсе передачу возбуждения с двигательных нейронов на поперечнополосатые мышцы. У большинства пациентов с миастенией гравис (myasthenia gravis) обнаруживают аномалии в тимусе: в 70% случаев они могут быть выявлены только микроскопически - лимфоидная фолликулярная гиперплазия. В 10% случаев макроскопически обнаруживают доброкачественную тимому. При этом опухолевые клетки тимуса имеют морфологические и биохимические признаки подобия клеткам поперечнополосатых мышц. Степень повреждения постсинаптических рецепторов к ацетилхолину колеблется от 30 до 50%. Соответственно различается и степень выраженности клинических симптомов: от средней степени птоза до тяжёлой мышечной дебильности и дыхательной недостаточности при вовлечении в процесс мышц, участвующих в респираторных движениях. При генерализованной миастении антитела к ацетилхолиновым рецепторам выявляют у 75% пациентов с myasthenia gravis, при только окулярной форме - у 50-60%. У больных с тимомами обнаруживают антитела не только к рецепторам ацетилхолина, но также к актину, а-актинину, миозину и рецепторы для рианодина (кальциевый канал в саркоплазматическом ретикулу-

ме поперечнополосатых мышц). Выявление антител к рецепторам рианодина коррелирует с наиболее тяжёлыми клиническими формами myasthenia gravis.

Миастеническая диагностическая проба - у больных с myasthenia gravis после подкожного введения неостигмина метилсульфата (0,5- 1,0 мл 0,05% раствора) через 20-30 мин мышечная слабость временно уменьшается, затем поражённые мышцы вновь слабеют.

Лечение. Применяют ингибиторы ацетилхолинэстеразы, тимэктомию, глюкокортикоиды, иммунодепрессанты. При использовании ингибиторов ацетилхолинэстеразы (неостигмина метилсульфата, пиридостигмина бромида) нужен подбор доз в стационаре, поскольку побочные эффекты излишней стимуляции мускариновых рецепторов представляют проблему и нуждаются в тщательной коррекции (тошнота, спазмы в животе, диарея, излишнее слюнои потоотделение). Глюкокортикоиды, а также иммунодепрессанты (азатиоприн, циклоспорин, циклофосфамид) у некоторых пациентов дают улучшение.

Прогноз. Ещё 30 лет назад от myasthenia gravis умирал каждый 4-й больной. Риск летального исхода максимален в течение 1-го года после постановки диагноза. Если человек переживает этот срок без признаков быстрой прогрессии, то прогноз благоприятен. Если в первые 2 года после манифестации была проведена тимэктомия, то у некоторых пациентов наступает перманентная ремиссия. Если в течение 7 лет заболевание при любом способе лечения не выходит в «режим» быстрой прогрессии, то риск тяжёлого релапса невелик.

ПЕРВИЧНЫЕ СИСТЕМНЫЕ ВАСКУЛИТЫ

Первичными системными васкулитами называют заболевания, при которых развиваются (по неизвестным причинам) воспаление и некроз стенок сосудов, а патологические процессы в окружающих тканях вторичны по отношению к поражению сосудов. В связи с неясностью этиологии васкулиты до настоящего времени классифицируют по морфологическим признакам, а именно по калибру поражаемых сосудов и наличию или отсутствию гранулём вокруг их поражённых участков (табл. 14-4).

Таблица 14-4. Классификация нозологических форм первичных системных васкулитов

Если этиология ни одного из этих васкулитов неизвестна и можно лишь предполагать их инфекционное начало, то механизмы патогенеза, по крайней мере гранулёматоза Вегенера (в остальных случаях можно предполагать по аналогии), в какойто мере изучены. У 85% больных гранулёматозом Вегенера выявляют антитела к сериновой протеиназе-3 нейтрофилов (Рг3). Эти антитела обозначают как ANCA (Anti-Neutrophil Cytoplasm Antigens). Фермент локализован в гранулах нейтрофилов, но при активации клеток экспрессируется на мембране. ANCA, связываясь с нейтрофилами, индуцируют выброс из клеток агрессивных метаболитов (активных радикалов кислорода и пероксида водорода, ферментов), разрушающих стенки сосудов. Провоспалительный цитокин TNFα индуцирует экспрессию сериновой протеиназы-3 нейтрофилов на клетках эндотелия, и они становятся прямой мишенью для иммунной атаки и, следовательно, деструкции. Кроме ANCA, у больных васкулитом выявляют антитела к другим ферментам нейтрофилов - миелопероксидазе, эластазе, лизоциму, лактоферрину, катепсину G.

Отдельные васкулиты имеют общие признаки: цикличность чередования обострений и ремиссий, сезонность обострений (в холодное время года) и общность так называемых конституциональных неспецифических симптомов (общая слабость, лихорадка, потеря массы тела, ночные поты, повышение СОЭ и содержания в сыворотке СРБ).

Лечение. При системных васкулитах оно одинаково, независимо от нозологии. Поскольку неизвестна конкретная этиология отдельных форм, на высоте атаки применяют индуктивное лечение - иммунодепрессанты (циклофосфамид или по подбору на

эффективность) и высокие дозы глюкокортикоидов; поддерживающую терапию - глюкокортикоиды совместно с симптоматическими средствами в зависимости от локализации процесса и присоединившихся патологий. В периоды ремиссий - отдых от лекарственной терапии. Поскольку при всех васкулитах рано или поздно происходит повреждение почек, в тяжёлых случаях единственным методом спасения жизни становится трансплантация донорской почки.

Гранулёматоз Вегенера

Заболевание выявляют в любом возрасте; по полу распределено одинаково.

Клиническая картина. Некротизирующий васкулит мелких сосудов развивается в первую очередь в верхних и нижних дыхательных путях, поражает почки и в разной степени у разных пациентов может затрагивать другие органы. У некоторых пациентов заболевание развивается бессимптомно в течение многих месяцев и даже лет; симптомы нарастают постепенно. У некоторых больных наблюдают молниеносное развитие симптоматики (за несколько недель) с жизнеугрожающим поражением органов.

Верхние дыхательные пути: характерны выделения из носа с примесью крови, боли в околоносовых пазухах, изъязвление слизистой оболочки носа, перфорация перегородки и деформация седла носа. Возможно развитие хронического гнойного среднего отита в связи с блокадой слуховой (евстахиевой) трубы, а также боли по ветвям VIII нерва. Возможны осиплость голоса и стридор, стеноз трахеи. В синусах могут образовываться фистулы с бактериальными суперинфекциями.

Нижние дыхательные пути: гранулёмы в паренхиме лёгких вызывают симптомы непродуктивного кашля, диспноэ, плеврита, кровохарканья. Возможны окклюзии бронхов и сегментарные коллапсы лёгких. Васкулит в почках начинает проявляться как клинически бессимптомная протеинурия и гематурия. Скорость развития поражения почек непредсказуема. При биопсии почечной ткани наблюдают картину гранулёматозного тубулоинтерстициального нефрита. Около 50% больных гранулёматозом Вегенера имеют поражения глаз (вплоть до потери зрения): конъюнктивит, увеит, склерит, ишемию зрительного нерва.

Поражения других органов (миалгии, артралгии, инфаркты ногтевых валиков, пурпура на коже, мононевриты, менингеальный синдром, инсульты мозга, поражение коронарных артерий, перикардиты, аритмии и т.д.), как правило, развиваются позже у каждого пациента по-разному.

Диагноз ставят по клиническим симптомам и данным биопсии. Лабораторное подтверждение - обнаружение антител ANCA. Из неспецифических лабораторных показателей характерны нейтрофильный лейкоцитоз, нормохромная нормоцитная анемия, тромбоцитоз, повышение СОЭ и СРБ; у 80% больных увеличено содержание иммуноглобулинов в сыворотке крови, у 50% выявляют ревматоидный фактор.

Микроскопический полиангиит

Микроскопический полиангиит (васкулит гиперчувствительности) - воспаление мелких сосудов, которое может затронуть любой орган или несколько органов; чаще поражаются почки, кишечник и кожа. У многих пациентов выявляют антитела к компонентам нейтрофилов, особенно к миелопероксидазе.

Клиническая картина. Глубокая общая слабость, лихорадка, потеря массы тела, ночные поты. Если затронуты почки, выявляют протеинурию, гематурию и быстро прогрессирующий нефрит; лёгкие - кашель с кровохарканьем, диспноэ, симптомы плеврита. Бывают профузные кровотечения. На коже возникает пурпурная сыпь, геморрагии в местах мелких травм (типа занозы). При поражении пищеварительного тракта выявляют боли в животе, диареи, гастроинтестинальные геморрагии.

Диагноз ставят по клиническим признакам и данным биопсии почки. Данные лабораторных исследований, характерные для всех васкулитов: нормохромная нормоцитная анемия, нейтрофилёз, повышение СОЭ и содержания СРБ, тромбоцитемия, гиперглобулинемия.

Узелковый полиартериит

Узелковый полиартериит (polyarteritis nodosa) - васкулит артерий среднего калибра. Возникает в любом возрасте; у мужчин в 2 раза чаще, чем у женщин. Характерно частое образование анев-

ризм в поражённых участках сосудов. Клиническая манифестация зависит от локализации и размеров поражённых сосудов: возникают инфаркты органов (кишечника, почек, мозга, сердца), типична гипертензия средней или высокой тяжести. У некоторых пациентов polyarteritis nodosa сочетается с микроскопическим полиангиитом. Антитела ANCA выявляют редко (только при присоединении микроскопического полиангиита). Часто выявляют вирус гепатита В. Поражение почек у многих является непосредственной причиной смерти. У некоторых пациентов с polyarteritis nodosa происходит поражение преимущественно одного внутреннего органа и заболевание манифестирует в виде острого холецистита, панкреатита или аппендицита, иногда некроза печени.

Клиническая картина. На коже polyarteritis nodosa проявляется в виде пурпуры и крапивницы, а в более тяжёлых случаях в виде подкожных геморрагий, вплоть до гангрены. Пальпируемые узелки по ходу поверхностных артерий служат диагностическим признаком этого заболевания.

Диагноз ставят по клиническим симптомам, подтверждают биопсией и ангиографией. Специфических лабораторных тестов нет. Неспецифические лабораторные данные - те же, что при всех васкулитах: нормохромная нормоцитная анемия, нейтрофилия, повышение СОЭ и уровня СРБ.

Синдром Чёрджа-Стросс

Этот васкулит поражает преимущественно лёгкие и характеризуется эозинофилией (<20х10⁹ клеток в литре крови). Проявляется в виде БА и признаков системного васкулита. Астма чаще имеет тяжёлую форму. В пищеварительном тракте выявляют симптомы абдоминальных болей, при биопсии - эозинофильный инфильтрат, широко распространённый по разным отделам тракта.

Диагноз ставят по клиническим признакам, подтверждают биопсией. Характерны эозинофилия в крови и эозинофильный инфильтрат при биопсии. Проводить дифференциальную диагностику с гиперэозинофильным синдромом (эозинофильной эндомиокардиальной болезнью, или болезнью Леффлера) позволяют лабораторные данные: при гиперэозинофильном синдроме число эозинофилов в крови превышает 20х10⁹/л, при микроскопическом исследовании эозинофилы имеют аномальную морфологию (потеря гранул, вакуолизация цитоплазмы).

Пурпура Шёнляйна-Геноха

Это детский некротизирующий васкулит, поражающий кожу, органы пищеварения и почки. Заболевают в возрасте от 2 до 10 лет, редко - взрослые (в последнем случае средний возраст манифестации - 43 года). При этом заболевании выражена патология IgA, потому что в поражённых капиллярах кожи, мезангии клубочков почек и иных местах откладываются депозиты IgA. Часто уровень IgA повышен и в сыворотке крови.

Клиническая картина. Клиническая триада симптомов у детей: сыпь на коже, абдоминальные и почечные симптомы в сочетании с лихорадкой и артралгиями (что указывает на системный васкулит). Сыпь на коже может начинаться как крапивница, но со временем приобретает типичный для васкулитов вид слёгка бугристой пурпурной сыпи на разгибательных поверхностях конечностей и ягодицах. Боли в животе могут быть весьма сильными, обычно после приёма пищи; возможна мелена. Боли могут быть сходны с таковыми при «остром животе». Поражение почек выявляют у 40% пациентов; у большинства наступает спонтанное излечение и лишь у 10% нефрит прогрессирует.

Диагноз ставят по клиническим признакам и результатам биопсии, при которой можно обнаружить (методами иммуноцитохимии) депозиты IgA, C3 и фибриногена, преимущественно в посткапиллярных венулах. Специфических лабораторных тестов нет. В сыворотке крови могут выявлять повышенные количества IgA: свободного, в составе иммунных комплексов, а также в качестве ревматоидного фактора (IgA антитела к IgG). Дифференциальная диагностика осложнена: приходится дифференцировать это заболевание с другими формами васкулитов.

Гигантоклеточный артериит

Гигантоклеточный артериит - генерализованный артериит крупных артерий. Чаще первым становится очевидным поражение экстракраниальных ветвей сонной артерии. Процесс редко «спускается» ниже шеи. Учтено около 16 млн пациентов с этим заболеванием, возраст большинства из них - больше 50 лет. Женщины заболевают в 3-4 раза чаще. Патогистологически выявляют сегментарные поражения стенки сосуда с инфильтратом преимущественно из CD4⁺ Т-лимфоцитов и гигантскими клетками-синцитием;

гладкомышечные клетки частично подвергаются некрозу, часть их пролиферирует, что может прогрессировать вплоть до окклюзии сосуда.

Клиническая картина. Характерны головная боль, болезненность участков головы (скальпа), боль в плечах, тошнота, лихорадка, потеря массы тела. Возможна болезненность в челюстях при жевании и разговоре. У 30% больных в патологический процесс вовлечена артерия сетчатки, что без лечения чревато необратимой потерей зрения.

Диагноз ставят по клиническим данным, подтверждают биопсией сонной артерии. СОЭ обычно повышена до 100 мм/ч. Как всегда, увеличен уровень СРБ и есть нормохромная анемия - около

11-12 г/л.

Лечение. Атаку лечат сначала большими дозами глюкокортикоидов (40-60 мг/сут), через 4-6 нед дозу плавно снижают до 5-10 мг/сут. Глюкокортикоиды обычно принимают около 2 лет, после чего возможна ремиссия в течение нескольких лет. Только при неэффективности глюкокортикоидов назначают азатиоприн или циклофосфамид либо подбирают иммунодепрессанты ех juvantibus.

Артериит Такаясу

Артериит Такаясу выявляют у молодых людей в 15-20-летнем возрасте; у женщин на порядок чаще; преобладает в странах Азии (особенно в Японии).

Клиническая картина. Выделяют 3 клинические стадии. Первая - преходящая; саморазрешается за несколько недель. Симптомы гриппоподобные: лихорадка, слабость, тошнота, головная боль, ночные поты, потеря массы тела, миалгии, артралгии. Вторая атака имеет признаки васкулита крупных артерий (подключичных, сонных, почечных, нисходящей дуги аорты, мезентериальных, лёгочных и подвздошных артерий), но тоже саморазрешается, после чего наступает бессимптомный период на 5-10 лет. Третья атака у большинства больных заканчивается вазоокклюзией.

Диагноз ставят по клиническим данным, подтверждают на третьей стадии ангиографией.

Лечение. Сначала применяют глюкокортикоиды, при их неэффективности - иммунодепрессанты.

Болезнь Кавасаки

Болезнь Кавасаки чаще выявляют у детей с частотой 60-200 случаев на 100 тыс. населения. Весьма вероятна инфекционная природа заболевания.

Клиническая картина. Развивается как острое фебрильное мультисистемное заболевание: в первые 10 сут характерна высокая температура тела и шейная лимфаденопатия. Через 2-4 нед присоединяются симптомы системного васкулита и миокардита (похоже на polyarteritis nodosa). С 4-й по 6-ю неделю симптомы васкулита стихают, но появляются симптомы фиброза. В течение нескольких лет происходят образование аневризм, рубцов и организация тромбов. Примерно у 25% пациентов развиваются аневризмы коронарных артерий. Летальный исход возможен на любой стадии заболевания.

Лечение: эффективны препараты донорских иммуноглобулинов. Механизм их действия точно неизвестен.

Болезнь Бехчета

Болезнь Бехчета - мультисистемный васкулит, для которого характерны рекуррентные язвенные процессы в полости рта и половых органах. Также возможны кожный васкулит, воспаление синовиальных оболочек, увеит, менингоэнцефалит. Заболевание ассоциировано с HLA-B51. Диагноз можно поставить только по клиническим признакам. Специфических лабораторных тестов нет.

Лечение нестандартное: колхицин (0,6 мг 2-3 раза в день), дапсон и НПВС. На глюкокортикоиды и иммунодепрессанты ответ есть не всегда; при необходимости подбирают иммунодепрессанты.