2. РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ В ОРГАНИЗМЕ. БИОЛОГИЧЕСКИЕ БАРЬЕРЫ. ДЕПОНИРОВАНИЕ

После абсорбции вещества попадают в кровь, а затем в разные органы и ткани. Большинство лекарственных средств распределяется неравномерно и лишь незначительная часть - относительно равномерно (например, некоторые ингаляционные средства для наркоза). Существенное влияние на характер распределения веществ оказывают биологические барьеры, которые встречаются на пути их распространения: стенка капилляров, клеточные (плазматические) мембраны, гематоэнцефалический и плацентарный барьеры.

Через стенку капилляров, имеющую характер пористой мембраны (величина пор у человека в среднем составляет 2 нм), большинство лекарственных средств проходит довольно легко. Исключение составляют белки плазмы и их комплексы с препаратами. Гидрофильные соединения, хорошо растворимые в воде, проходят через поры стенки капилляров и попадают в интерстициальное пространство. Через белково-фосфолипидные мембраны клеток они практически не диффундируют (внутрь клеток могут попадать лишь при участии транспортных систем). Липофильные соединения хорошо проникают через эндотелий капилляров и клеточные мембраны (рис. II.5).

Рис. II.5. Факторы, влияющие на распределение вещества.

Затруднено прохождение многих веществ через гематоэнцефалический барьер. Это связано с особенностями строения капилляров мозга (рис. II.6). Прежде всего их эндотелий не имеет пор, через которые в обычных капиллярах проходят многие вещества. В капиллярах мозга практически отсутствует пиноцитоз. Определенное значение имеют и глиальные элементы (астроглия), выстилающие наружную поверхность эндотелия и, очевидно, играющие роль дополнительной липидной мембраны. Через гематоэнцефалический барьер плохо проходят полярные соединения. Липофильные молекулы проникают в ткани мозга легко. В основном вещества проходят через гематоэнцефалический барьер путем диффузии, а некоторые соединения - за счет активного транспорта. Имеются отдельные небольшие участки головного мозга (область эпифиза, задней доли гипофиза, продолговатого мозга и др.), в которых гематоэнцефалический барьер практически отсутствует. Следует также иметь в виду, что при некоторых патологических состояниях (например, при воспалении мозговых оболочек) проницаемость гематоэнцефалического барьера повышается.

Прохождение веществ через гематоэнцефалический барьер регулируется также P-гликопротеиновым транспортером. Он способствует выведению веществ из мозговой ткани в кровь, а также препятствует проникновению ряда соединений из крови в ЦНС.

Рис. II.6. Принципы прохождения веществ через капилляры 2 типов (по Олендорфу и Рапопорту, с дополнениями).

¹ Функционируют как сплошная мембрана.

² В 5 раз больше, чем в обычных капиллярах. Р-гт - Р-гликопротеиновый транспортер.

Сложным биологическим барьером является плацентарный барьер. Через него проходят липофильные соединения (путем диффузии). Ионизированные полярные вещества (например, четвертичные аммониевые соли) через плаценту проникают плохо. В плаценте также имеется P-гликопротеиновый траспортер.

В некоторой степени распределение зависит от сродства препаратов к тем или иным тканям. Определенное значение имеет также интенсивность кровоснабжения органа или ткани. Следует учитывать, что значительные количества веществ могут накапливаться на путях их выведения. Лекарственные средства, циркулирующие в организме, частично связываются, образуя внеклеточные и клеточные депо. К экстрацеллюлярным депо могут быть отнесены белки плазмы (особенно альбумины). Многие вещества связываются с ними весьма интенсивно (более чем на 90%).

Вещества могут накапливаться в соединительной ткани (некоторые полярные соединения, в том числе четвертичные аммониевые соли), в костной ткани (тетрациклины).

Некоторые препараты (в частности, акрихин) в особенно больших количествах обнаруживаются в клеточных депо. Связывание их в клетках возможно за счет белков, нуклеопротеидов и фосфолипидов.

Жировые депо представляют особый интерес, так как в них могут задерживаться липофильные соединения (в частности, некоторые средства для наркоза).

Депонируются лекарственные средства, как правило, за счет обратимых связей. Продолжительность их нахождения в тканевых депо варьирует в широких пределах. Так, некоторые сульфаниламиды (сульфадиметоксин и др.) образуют стойкие комплексы с белками плазмы, с чем частично связана значительная продолжительность их действия. Очень длительно задерживаются в организме ионы тяжелых металлов.

Следует учитывать, что распределение веществ, как правило, не характеризует направленность их действия. Последняя зависит от чувствительности к ним тканей, т.е. от сродства лекарственных средств к тем биологическим субстратам, которые определяют специфичность их действия.

В клинической фармакологии нередко используют параметр кажущийся объем распределения¹ - V_d. Он отражает предположительный объем жидкости, в котором распределяется вещество (условно принимается, что концентрация вещества в плазме и других жидких средах организма одинакова).

Объем распределения дает представление о фракции вещества, находящейся в плазме крови. Для липофильных соединений, легко проникающих через тканевые барьеры и имеющих широкое распределение (в плазме, интерстициальной жидкости, во внутриклеточной жидкости² ), характерно высокое значение V_d. Если вещество в основном циркулирует в крови, V_d имеет низкие величины. Данный параметр важен для рационального дозирования веществ, а также для определения константы скорости элиминации (K_elim) и «периода полужизни» вещества (t_1/2).

¹ В англоязычной литературе этот параметр обозначается «apparent volume of distribution» - V_d. Слово «кажущийся» (apparent) применяется в связи с тем, что для упрощения организм условно представляется как единое пространство (однокамерная модель; one-compartment model).

² У человека массой тела 70 кг плазма крови содержит 3 л воды, общее количество экстрацеллюлярной жидкости 12-15 л, а общий объем воды всего тела 41 л.