ГЛАВА 30 ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА

Создание противовирусных средств - одна из наиболее сложных задач химиотерапии инфекций. Связано это с тем, что РНК- и ДНК-содержащие вирусы являются облигатными внутриклеточными паразитами. В процессе размножения вирусы в основном используют аппарат биосинтеза клеток макроорганизма, определенным образом модифицируя его. В связи с этим крайне трудно находить избирательно действующие средства, которые поражали бы вирусы, не повреждая клетки «хозяина». Однако некоторые вирусы (например, вирус простого герпеса, вирус опоясывающего лишая и др.) после проникновения в клетки индуцируют образование своих ферментов, которые могут отличаться от аналогичных ферментов самой клетки. К числу таких ферментов относится, например, ДНК-полимераза. Так, ациклогуанозин (ацикловир), проникая в клетку, фосфорилируется и в виде трифосфата угнетает ДНК-полимеразу вируса простого герпеса (в большей степени, чем ДНК-полимеразу клетки). Кроме того, это соединение встраивается в ДНК вируса. Рибавирин в виде 5-трифосфата специфически угнетает вирусную РНКполимеразу. Показано, что азидотимидин ингибирует обратную транскриптазу вирионов ВИЧ-инфекции. Препараты пептидной структуры (саквинавир) избирательно ингибируют протеазы ВИЧ. Открыты противогриппозные средства, ингибирующие вирусный фермент нейраминидазу. Полученные данные весьма перспективны для создания новых избирательно действующих противовирусных средств.

Направленность действия противовирусных средств может быть различной и касается разных стадий взаимодействия вируса с клеткой. Так, известны вещества, которые угнетают:

1) адсорбцию вируса на клетке и(или) проникновение его в клетку (энфувиртин, γ-глобулин);

2) процесс высвобождения («депротеинизации») вирусного генома (мидантан, ремантадин);

3) синтез «ранних» вирусных белков-ферментов (гуанидин);

4) синтез нуклеиновых кислот (зидовудин, ацикловир, видарабин, идоксуридин и другие аналоги нуклеозидов);

5) синтез «поздних» вирусных белков (саквинавир);

6) «сборку» вирионов (метисазон).

Кроме того, попадая в организм, вирусы вызывают образование клетками биологически активного гликопротеина интерферона и включение гуморального и клеточного звеньев иммунитета. Вирусные белки, являясь сильными антигенами, вызывают образование антител, нейтрализующих действие вирусов. Создание лекарственных средств, стимулирующих биосинтез интерферона и антителообразование, также перспективно в борьбе с вирусными инфекциями.

Противовирусные вещества, которые применяют в качестве лекарственных средств, могут быть представлены следующими группами (подробнее см. в табл. 30.1).

Синтетические средства

Аналоги нуклеозидов - зидовудин, ацикловир, видарабин, ганцикловир, три- флуридин, идоксуридин

Производные пептидов - саквинавир Производные адамантана - мидантан, ремантадин Производное индолкарбоновой кислоты - арбидол

Таблица 30.1. Показания к применению ряда противовирусных препаратов

¹ Клиническая картина цитомегаловирусной инфекции весьма разнообразна. Цитомегаловирусы являются частой причиной внутриутробной и перинатальной инфекции, иногда с тяжелым исходом. Активация этих вирусов отмечается при иммунодепрессии, связанной с применением цитостатиков, а также при ВИЧ-инфекции (СПИДе).

Производное фосфономуравьиной кислоты - фоскарнет Производное тиосемикарбазона - метисазон

Биологические вещества, продуцируемые клетками макроорганизма Интерфероны

Большая группа эффективных противовирусных средств представлена производными пуриновых и пиримидиновых нуклеозидов. Они являются антиметаболитами, ингибирующими синтез нуклеиновых кислот (см. табл. 30.1).

В последние годы особенно большое внимание привлекли противоретровирусные препараты, к которым относятся ингибиторы обратной транскриптазы и ингибиторы протеаз. Повышенный интерес к этой группе веществ связан с их

применением при лечении синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД¹). Вызывается он специальным ретровирусом - вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ; HIV²). Терапия СПИДа требует применения противоретровирусных, а также симптоматических средств.

Противоретровирусные препараты, эффективные при ВИЧ-инфекции, представлены следующими группами.

1. Ингибиторы обратной транскриптазы А. Нуклеозиды

Зидовудин Диданозин Зальцитабин Ставудин Б. Ненуклеозидные соединения Невирапин Делавирдин Эфавиренц

2. Ингибиторы ВИЧ-протеаз Индинавир Ритонавир Саквинавир Нельфинавир

Одним из противоретровирусных соединений является производное нуклеозидов азидотимидин (3-азидо-3-дезокситимидин), получивший название зидовудин (азидотимидин, ретровир). Принцип действия зидовудина заключается в том, что он, фосфорилируясь в клетках и превращаясь в трифосфат, ингибирует обратную транскриптазу вирионов, препятствуя образованию ДНК из вирусной РНК. Это подавляет синтез иРНК и вирусных белков, что и обеспечивает лечебный эффект. Препарат хорошо всасывается. Биодоступность значительная. Легко проникает через гематоэнцефалический барьер. Около 75% препарата метаболизируется в печени (образуется глюкуронид азидотимидина). Часть зидовудина выделяется в неизмененном виде почками (табл. 30.2).

Применение зидовудина следует начинать возможно раньше. Его терапевтический эффект проявляется в основном в первые 6-8 мес от начала лечения. Зидовудин не излечивает больных, а лишь задерживает развитие заболевания. Следует учитывать, что к нему развивается устойчивость ретровируса.

Из побочных эффектов на первое место выступают гематологические нарушения: анемия, нейтропения, тромбоцитопения, панцитемия. Возможны головная боль, бессонница, миалгия, угнетение функции почек.

В отношении ВИЧ эффективен также ставудин (зерит). Он является синтетическим аналогом тимидина. В организме превращается в трифосфат, который и подавляет репликацию вирусов ВИЧ за счет ингибирования обратной транскриптазы и угнетения синтеза ДНК, иРНК и вирусных белков.

¹ В английской литературе - AIDS (Acquired immunodeficiency syndrome).

² HIV - Human immunodeficiency virus. Выделено два типа ВИЧ: ВИЧ-1 (HIV-1) - вызывает ВИЧинфекцию и СПИД. Распространен в Северной и Южной Америке, Европе, Азии и Африке. Первоначально был обнаружен в Центральной Африке. ВИЧ-2 (HIV-2) близок к ВИЧ-1, но менее вирулентен. Вызывает ВИЧ-инфекцию; редко возникают типичные проявления СПИДа. Встречается преимущественно в Западной Африке.

Таблица 30.2. Сравнительная характеристика некоторых ингибиторов обратной транскриптазы

Хорошо и быстро всасывается при энтеральном введении; биодоступность высокая. Быстро накапливается в плазме крови. С белками плазмы крови связывается в незначительной степени. Основная часть препарата и его метаболитов выделяется почками.

Применяется для лечения ВИЧ-инфицированных больных после продолжительного использования зидовудина. Вводится энтерально.

Из побочных эффектов отмечаются периферическая нейропатия, головная боль, лихорадка, диспепсические нарушения, анорексия, бессонница, аллергические реакции.

Для лечения ВИЧ-инфекций, в том числе СПИДа, предложены также диданозин (видекс) и зальцитабин (хивид). Оба препарата ингибируют обратную транскриптазу вирусов. Из побочных эффектов чаще всего наблюдается периферическая нейропатия. Возможны обострение хронического панкреатита, анемия, лейкопения, тромбоцитопения, диспепсические явления, нарушения со стороны функции печени (для диданозина). Применяют эти препараты последовательно с зидовудином или в случае неэффективности последнего. Вводят внутрь.

К этой же группе относятся ламивудин, абакавир (см. табл. 30.2).

К ненуклеозидным противоретровирусным препаратам относятся невирапин (вирамун), делавирдин (рескриптор), эфавиренц (сустива). Они оказывают прямое неконкурентное ингибирующее действие на обратную транскриптазу. Связываются с этим ферментом в другом месте по сравнению с нуклеозидными соединениями. Имеются данные о том, что эти вещества оказывают блокирующее влияние на ДНК-полимеразу. Активно метаболизируются в печени цитохромом Р-450. Метаболиты выделяются почками. Применяются только при инфицировании ВИЧ-1.

Из побочных эффектов чаще всего возникает кожная сыпь, повышается уровень трансаминазы.

Для лечения ВИЧ-инфекции предложена новая группа препаратов - ингибиторы протеаз ВИЧ. Эти ферменты, регулирующие образование структурных белков и ферментов вирионов ВИЧ, необходимы для размножения ретровирусов. При недостаточном их количестве образуются незрелые предшественники вируса, что задерживает развитие инфекции. Аспартатпротеаза ВИЧ по структуре существенно отличается от аналогичных ферментов человека, что позволяет создавать препараты указанного типа с выраженной избирательностью противовирусного действия.

К этой группе относятся производные пептидов - саквинавир (инвираза), нельфинавир (вирасепт), индинавир, ритонавир и др. Имеющиеся клинические данные свидетельствуют о выраженной противоретровирусной активности синтезированных ингибиторов ВИЧ-протеаз.

Более широко исследован в клинике саквинавир (инвираза). Он является высокоактивным и избирательным ингибитором протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Несмотря на низкую биодоступность препарата (~ 4%)', удается достигать таких концентраций его в плазме крови, которые подавляют размножение ретровирусов. Бóльшая часть вещества связывается с белками плазмы крови. Вводится препарат внутрь. Из побочных эффектов отмечаются диспепсические расстройства, повышение активности печеночных трансаминаз, нарушения липидного обмена, гипергликемия. Возможно развитие устойчивости вирусов к саквинавиру.

Фармакокинетика других препаратов представлена в табл. 30.3.

Таблица 30.3. Сравнительная характеристика некоторых ингибиторов ВИЧ-протеаз

При лечении ВИЧ-инфекции наиболее эффективно сочетанное применение ингибиторов протеаз ВИЧ с другими препаратами (например, саквинавир + зидовудин; саквинавир + зидовудин + зальцитабин).

Значительным достижением является создание избирательно действующих противогерпетических средств, являющихся синтетическими производными нуклеозидов. К числу высокоэффективных препаратов данной группы относится ацикловир (зовиракс). По химической структуре это аналог пуриновых нуклеозидов. В клетках ацикловир фосфорилируется. В инфицированных клетках действует в виде трифосфата², нарушая рост вирусной ДНК. Кроме того, оказывает прямое ингибирующее влияние на ДНК-полимеразу вируса, что угнетает репликацию вирусной ДНК. Как уже отмечалось, последняя значительно (в десятки раз) чувствительнее аналогичного фермента клеток макроорганизма.

Всасывание ацикловира из желудочно-кишечного тракта неполное. Максимальная концентрация определяется через 1-2 ч. Биодоступность около 20%. С белками плазмы связывается 12-15% вещества. Вполне удовлетворительно проходит через гематоэнцефалический барьер.

¹ Создан препарат саквинавира фортоваза с более высокой биодоступностью (~ 20%).

² В неинфицированных клетках нет вирусной тимидинкиназы. Поэтому не образуется ацикловир трифосфат, с которым связан противовирусный эффект.

Назначают препарат в основном при простом герпесе (Herpes simplex), при поражении глаз, гениталий и герпетических поражениях другой локализации, иногда при опоясывающем лишае (Varicella zoster), а также при цитомегаловирусной инфекции. Вводят ацикловир внутрь, внутривенно (в виде натриевой соли) и местно. При местном применении может отмечаться небольшой раздражающий эффект. При внутривенном введении ацикловира иногда возникают нарушение функции почек, энцефалопатия, флебит, кожная сыпь. При энтеральном введении отмечаются тошнота, рвота, диарея, головная боль.

Новый противогерпетический препарат валацикловир (валтрекс) - L-вали- ловый эфир ацикловира - отличается от ацикловира большей биодоступностью при энтеральном приеме (для валацикловира биодоступность ~ 54%, т.е. существенно выше, чем у ацикловира). Это пролекарство; при первом его прохождении через кишечник и печень высвобождается ацикловир, который и обеспечивает противогерпетическое действие.

К этой же группе относятся фамцикловир и его активный метаболит ганцикловир, сходные по фармакодинамике с ацикловиром.

Эффективным препаратом является также видарабин (аденин арабинозид). Проникнув в клетку, видарабин фосфорилируется. Угнетает вирусную ДНК-полимеразу. При этом подавляется репликация крупных ДНК-содержащих вирусов. В организме частично превращается в менее активный в отношении вирусов гипоксантина арабинозид.

Видарбин с успехом применяется при герпетическом энцефалите (вводят путем внутривенной инфузии), снижая летальность при этом заболевании на 30- 75%. Иногда его используют при осложненном опоясывающем лишае. Эффективен при герпетическом кератоконъюнктивите (назначают местно в мазях). В последнем случае он в меньшей степени вызывает раздражение и меньше угнетает заживление роговицы, чем идоксуридин (см. ниже). Легче проникает в более глубокие слои ткани (при лечении герпетического кератита). Возможно применение видарабина при аллергических реакциях на идоксуридин и при неэффективности последнего.

Из побочных эффектов возможны диспепсические явления (тошнота, рвота, диарея), кожная сыпь, нарушения со стороны ЦНС (галлюцинации, психозы, тремор и др.), тромбофлебит на месте введения.

Местно используют трифлуридин и идоксуридин.

Трифлуридин является фторированным пиримидиновым нуклеозидом. Угнетает синтез ДНК. Применяется при первичном кератоконъюнктивите и возвратном эпителиальном кератите, вызванном вирусом простого герпеса (тип 1 и 2). Раствор трифлуридина наносят местно на слизистую оболочку глаза. Возможны преходящее раздражающее действие, отек век.

Идоксуридин (керецид, идуридин, офтан-IDU), являющийся аналогом тимидина, встраивается в молекулу ДНК. В связи с этим он подавляет репликацию отдельных ДНК-содержащих вирусов. Применяют идоксуридин местно при герпетической инфекции глаз (кератите). Может вызывать раздражение, отек век. Для резорбтивного действия малопригоден, так как токсичность у препарата значительная (подавляет лейкопоэз).

При цитомегаловирусной инфекции используют ганцикловир и фоскарнет. Ганцикловир (цимевен) является синтетическим аналогом 2'-дезоксигуанозиново- го нуклеозида. По механизму действия сходен с ацикловиром. Угнетает синтез вирусной ДНК. Препарат применяют при цитомегаловирусном ретините. Вводят внутривенно и в полость конъюнктивы. Побочные эффекты наблюдаются часто;

многие из них приводят к тяжелым нарушениям функций различных органов и систем. Так, у 20-40% пациентов отмечаются гранулоцитопения, тромбоцитопения. Нередки неблагоприятные неврологические эффекты: головная боль, острый психоз, судороги и др. Возможны развитие анемии, кожные аллергические реакции, гепатотоксическое действие. В экспериментах на животных установлено его мутагенное и тератогенное влияние.

В связи с тем что ганцикловир плохо всасывается при энтеральном введении, было создано пролекарство валганцикловир (вальцит). Последний хорошо и быстро всасывается из пищеварительного тракта. В кишечнике и печени под влиянием эстераз превращается в ганцикловир, который и оказывает противовирусное действие. При приеме внутрь биодоступность ганцикловира соответствует 5- 9%, а при использовании валганцикловира - 60%.

Фоскарнет (фоскарвир) - производное фосфономуравьиной кислоты. Ингибирует ДНК-полимеразу вирусов. Применяется при цитомегаловирусном ретините у больных СПИДом. Используется также в случае неэффективности ацикловира при простом герпесе и опоясывающем лишае. Вводится внутривенно, так как плохо всасывается из пищеварительного тракта. В виде мази применяется также при герпесе, но менее эффективен, чем ацикловир. В целом фоскарнет переносится хуже, чем ганцикловир. Однако лейкопоэз угнетает в меньшей степени. Препарат нефротоксичен. Может вызвать гипокальциемию. При его применении могут возникать лихорадка, тошнота, рвота, диарея, головная боль, судороги.

Исходя из идеи создания так называемых «антисенсовых олигонуклеозидов», предложен первый препарат такого типа - витравен, рекомендованный для лечения ретинита при цитомегаловирусной инфекции.

Ряд препаратов эффективен в качестве противогриппозных средств.

Противовирусные препараты, эффективные при гриппозной инфекции, могут быть представлены следующими группами.

1. Ингибиторы вирусного белка М2 Ремантадин

Мидантан (амантадин)

2. Ингибиторы вирусного фермента нейраминидазы Занамивир

Осельтамивир

3. Ингибиторы вирусной РНК-полимеразы Рибавирин

4. Разные препараты Арбидол Оксолин

Первая группа относится к ингибиторам М2-белка. Мембранный белок М2, функционирующий в качестве ионного канала, обнаружен только у вируса гриппа типа А. Ингибиторы этого белка нарушают процесс «раздевания» вируса и препятствуют высвобождению в клетке вирусного генома. В итоге подавляется репликация вируса.

К этой группе относится мидантан (адамантанамина гидрохлорид, амантадин, симметрел). Хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Выделяется в основном почками.

Иногда препарат примененяется для профилактики гриппа типа А. В качестве лечебного средства малоэффективен. Более широко мидантан используется как противопаркинсоническое средство (см. главу 10). Вводят его внутрь.

Мидантан может оказывать отрицательное влияние на ЦНС (возникают повышенная возбудимость, сонливость, тремор, атаксия). Возможны диспепсические нарушения, кожные поражения.

Аналогичными свойствами, показаниями к применению и побочными эф-фектами обладает ремантадин (ремантадина гидрохлорид), сходный по химической структуре с мидантаном. У ремантадина t_1/2 в 2 раза продолжительнее, чем у мидантана, и соответствует 24-30 ч. В меньшей степени, чем мидантан, препарат влияет на ЦНС. В связи с этим применяется значительно чаще, чем последний.

К обоим препаратам довольно быстро развивается резистентность вирусов.

Вторая группа препаратов ингибирует вирусный фермент нейраминидазу, которая представляет собой гликопротеин, образующийся на поверхности вирусов гриппа типа А и В. Этот фермент способствует попаданию вируса к клеткам-«мишеням» в респираторном тракте. Специфические ингибиторы нейраминидазы (конкурентное, обратимое действие) препятствуют распространению вируса, связанного с инфицированными клетками. Нарушается репликация вируса.

Одним из ингибиторов этого фермента является занамивир (реленца). Его применяют интраназально или ингаляционно (в порошке). При ингаляции препарата биодоступность соответствует примерно 15%. t_1/2 ~ 2 ч. Выделяется препарат почками. При местном применении побочных эффектов не отмечено. В редких случаях на фоне имеющейся патологии дыхательных путей наблюдается бронхоспазм.

Второй препарат - осельтамивир (тамифлу) - используется в виде этилового эфира. Он хорошо всасывается из пищеварительного тракта, быстро гидролизуется (в кишечнике, печени, крови). Биодоступность активного метаболита около 80%. Максимальная концентрация в плазме крови определяется через 3-4 ч. t_1/2 ~ 6-10 ч. Выделяется почками.

Переносится препарат относительно хорошо. Однако около 15% больных отмечают тошноту, реже возникает рвота. Для уменьшения диспепсических явлений рекомендуется принимать препарат во время еды.

Созданы препараты, применяемые как при гриппе, так и при других вирусных инфекциях. К группе синтетических препаратов, ингибирующих синтез нуклеиновых кислот, относится рибавирин (рибамидил). Он является гуанозиновым аналогом. В организме препарат фосфорилируется. Монофосфат рибавирина угнетает синтез гуаниновых нуклеотидов, а трифосфат ингибирует вирусную РНКполимеразу и нарушает образование иРНК.

Эффективен при гриппе типа А и В, тяжелой респираторной синцитиальной вирусной инфекции (вводят ингаляционно), геморрагической лихорадке с почечным синдромом и при ласской лихорадке (внутривенно). Из побочных эффектов отмечаются кожная сыпь, конъюнктивит. В эксперименте показано, что рибавирин обладает мутагенным, тератогенным и канцерогенным эффектами.

К числу разных препаратов относится арбидол. Он является производным индола. Применяется для профилактики и лечения гриппа, вызванного вирусами гриппа типа А и В, а также при острых респираторных вирусных инфекциях. По имеющимся данным, арбидол, помимо умеренного противовирусного действия, обладает интерфероногенной активностью. Кроме того, он стимулирует клеточный и гуморальный иммунитет. Вводится препарат внутрь. Переносится хорошо.

К этой группе можно отнести и препарат оксолин, оказывающий вирулицидное действие. Он характеризуется умеренной эффективностью в профилактике

гриппа, при ринитах вирусной этиологии, аденовирусном¹ кератоконъюнктивите, герпетическом кератите, некоторых вирусных заболеваниях кожи (при пузырьковом простом лишае, опоясывающем лишае). Применяют его местно. Оксолин может вызывать ощущение жжения.

Важнейшей проблемой является изыскание средств против пикорнавирусов, в частности риновирусов (относятся к РНК-содержащим вирусам). Эти вирусы являются причиной острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ), известных как простудные заболевания. Встречается эта патология очень часто. Вакцинация в данном случае бесполезна, так как имеется более 100 серотипов риновирусов. Поэтому необходимы лекарственные препараты, которые губительно действуют на любые штаммы риновирусов. Определенные успехи в этом достигнуты за последнее время. Поиски эффективных соединений проводились в следующих направлениях:

1. Создание веществ, препятствующих связыванию вируса с рецепторами поверхности клетки-«мишени».

2. Поиск ингибиторов протеаз, участвующих в синтезе белка, необходимого для репликации вирусов.

3. Создание ингибиторов функции белковой оболочки вируса-капсида, препятствующих фиксации вируса на рецепторах клетки-«мишени», проникновению в клетку и процессу его депротеинизации с высвобождением вирусной РНК.

В каждом из этих направлений были получены эффективные вещества, которые, однако, по совокупности свойств оказались недостаточно совершенными для клинического применения.

Единственным перспективным соединением является плеконарил (ингибитор функции капсида). По предварительным данным, он обладает высокой эффективностью, хорошей биодоступностью и достаточной безопасностью. Плеконарил в настоящее время находится в процессе исследования, и прогнозировать его перспективы пока затруднительно. Однако он заслуживает упоминания как первое специфическое противопикорнавирусное соединение².

Выраженной противовирусной активностью обладает метисазон (марборан). Он эффективен в отношении вируса оспы. Механизм действия, по-видимому, связан с тем, что метисазон нарушает процесс сборки вирионов, угнетая синтез вирусного структурного белка.

Применяют препарат для профилактики оспы, а также для уменьшения осложнений при противооспенной вакцинации. Назначают метисазон внутрь.

Из побочных эффектов чаще всего возникают диспепсические явления (тошнота, рвота). Противопоказаниями к применению метисазона являются тяжелые заболевания печени, почек, желудочно-кишечного тракта.

Приведенные препараты относятся к синтетическим соединениям. Вместе с тем для противовирусной терапии применяют и биогенные вещества, особенно интерфероны.

Интерфероны используют для профилактики вирусных инфекций. Это группа соединений, относящихся к низкомолекулярным гликопротеинам, вырабатывается клетками организма при воздействии на них вирусов, а также ряда биологически активных веществ эндо- и экзогенного происхождения. Образуются интерфероны в самом начале инфекции. Они повышают устойчивость клеток к поражению вирусами. Характеризуются широким противовирусным спектром.

¹ Аденовирусы относятся к ДНК-содержащим вирусам.

² Для неспецифической профилактики ОРВИ и гриппа используют амиксин - индуктор эндогенного интерферона.

Специфичностью действия в отношении отдельных вирусов не обладают, однако имеют выраженную видовую специфичность в отношении клеток макроорганизма. Резистентности к интерферонам у вирусов не возникает. Через несколько недель после выздоровления интерфероны в крови не обнаруживаются.

Интерфероны связываются со специфическими рецепторами на поверхности клеток. Механизм их противовирусного действия, по-видимому, обусловлен тем, что они вызывают образование рибосомами клеток макроорганизма ряда ферментов, которые ингибируют иРНК и ее трансляцию в вирусный белок. Это приводит к угнетению репликации вирусов.

Для интерферонов человека t_1/2 при внутривенном введении составляет 2-4 ч. Через гематоэнцефалический барьер интерфероны практически не проходят.

Известны 3 основных типа интерферонов: α (лейкоцитарный; IFN-α), β (фибробластный; IFN-β) и γ (иммунный интерферон, продуцируемый в основном Т-лимфоцитами; IFN-γ). В настоящее время методом генной инженерии получены все 3 разновидности интерферонов человека. В качестве противовирусных средств в основном используются препараты α-интерферонов (a-2a и a-2b), как естественных, так и рекомбинантных (интрон-А, роферон-А, алферон и др.). Место интерферонов в лечении вирусных инфекций требует уточнения. Отмечена более или менее выраженная эффективность интерферонов при герпетическом кератите, герпетических поражениях кожи и половых органов, ОРВИ, при опоясывающем лишае, вирусном гепатите В и С, при СПИДе. Применяют интерфероны местно и парентерально (внутривенно, внутримышечно, подкожно).

Из побочных эффектов возможны повышение температуры, развитие эритемы и болезненность в месте введения препарата, отмечается прогрессирующая утомляемость. В больших дозах интерфероны могут угнетать кроветворение (развиваются гранулоцитопения и тромбоцитопения). Описаны отдельные случаи аллергических реакций.

Предложен препарат пегасис, представляющий собой конъюгат интерферона а-2а с бис-монометоксиполиэтиленгликолем. Вводят подкожно один раз в неделю. Рекомендован для лечения больных хроническим гепатитом С без цирроза или с компенсированным циррозом у взрослых.

Помимо противовирусного действия, интерфероны обладают антиклеточной, противоопухолевой и иммуномодулирующей активностью. Показано, что они подавляют рост нормальных и опухолевых клеток. Очевидно, это связано с угнетением деления клеток. Иммунный интерферон (γ-интерферон, Т-интерферон), продуцируемый в основном Т-лимфоцитами, является цитокином. Он характеризуется антипролиферативной активностью, а также повышает активность макрофагов и цитотоксичность естественных клеток-киллеров.

Способностью вызывать образование интерферонов обладают не только вирусы, но и многие бактерии, риккетсии, экстракты грибов и плесеней, а также различные химические соединения. Некоторые интерфероногены используют в медицинской практике. Так, при вирусных инфекциях глаз иногда применяют интерфероноген полудан. По химическому строению он является полиаденилуридиловой кислотой. Препарат закапывают в конъюнктивальный мешок, а также вводят субконъюнктивально.

Для введения внутрь создан индуктор эндогенного интерферона амиксин - низкомолекулярное синтетическое соединение из группы флуоренов. Он повышает продукцию интерферона Т-клетками. Является также иммуностимулятором и оказывает прямое противовирусное действие.

Применяется при гриппе и других острых респираторных вирусных инфекциях, при гепатите А и В, нейровирусных инфекциях, герпесе, цитомегаловирусных инфекциях.

Переносится препарат хорошо. При 1-2-кратном применении побочные эффекты не возникают. При многократном введении он кумулирует. Широта химиотерапевтического действия невелика (коэффициент безопасности 2-4). Возможна индивидуальная непереносимость. Противопоказан при беременности.

Принципиально новым направлением является использование интерферона-β для лечения рассеянного склероза, который относится к группе хронических демиелинизирующих заболеваний нервной системы. Встречается эта патология довольно часто, особенно в молодом возрасте, и быстро приводит к инвалидизации. Недавно для практического применения при рассеянном склерозе был предложен интерферон β-1b, полученный методом генной инженерии. Соответствующий препарат получил название бетаферон. Предпосылкой для испытания данного цитокина явились данные о том, что вирусы играют определенную роль (возможно, в качестве триггерного фактора) в развитии рассеянного склероза. Основой современного лечения этого заболевания является иммунотерапия. Однако среди комплекса применяемых средств только бетаферон оказался действительно эффективным препаратом. Он не излечивает больных, но заметно уменьшает частоту и тяжесть обострений и замедляет прогрессирование заболевания. Соответственно понижается частота госпитализации больных. Бетаферон - первое лекарственное средство для лечения ремиттирующего и вторично-прогрессирующего рассеянного склероза.

Вводят препарат подкожно. Дозируют в международных единицах.

Переносится он обычно хорошо, однако часто отмечаются реакции в месте его введения (покраснение кожи, боли). Поэтому следует менять места инъекций. Нередко возникают лихорадка, общая слабость, мышечные боли (гриппоподобное состояние). Иногда развиваются лимфопения, анемия, нейтрофилопения, тромбоцитопения. Возможны нарушения менструального цикла.

Для окончательного суждения об эффективности и безопасности бетаферона понадобятся более длительные и масштабные исследования.

Препараты