СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЯХ ГЛАВА 34 ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ (ПРОТИВОБЛАСТОМНЫЕ) СРЕДСТВА 1

Лекарственные средства занимают важное место в лечении злокачественных новообразований. В медицинскую практику вошли многие препараты, которые эффективны не только при заболеваниях крови (гемобластозах), но и при истинных опухолях. К сожалению, имеющиеся противоопухолевые средства недостаточно совершенны. Как правило, они обеспечивают только ремиссию и лишь при некоторых опухолевых заболеваниях (например, при хорионэпителиоме матки, остром лимфолейкозе у детей, лимфогранулематозе (болезнь Ходжкина), злокачественных опухолях яичка, раке кожи без метастазов) путем применения ряда препаратов можно добиться полного излечения (табл. 34.1).

Таблица 34.1. Чувствительность солидных злокачественных опухолей и гемобластозов к современным методам лекарственного лечения

¹ Нередко используют термины «химиотерапия рака», «химиотерапевтические средства для лечения опухолей», хотя по существу такое обозначение противоопухолевых средств необоснованно, так как лечебное применение любого фармакологического средства является химиотерапией.

Одним из лимитирующих моментов в лекарственном лечении злокачественных новообразований является привыкание опухолевых клеток к препаратам. Процесс привыкания можно до известной степени замедлить путем комбинированного применения препаратов с разной структурой и неодинаковым механизмом действия.

Существенным недостатком большинства современных препаратов является также малая избирательность действия в отношении опухолевых клеток. Обычно применение цитотоксических средств сопровождается серьезными побочными и токсическими эффектами. При этом особенно сильно страдают активно пролиферирующие ткани (костный мозг, слизистая оболочка кишечника). Отрицательно влияют многие препараты и на половые железы (могут вызывать стерильность). Ряд антибиотиков с противоопухолевой активностью обладают кардиотоксическим эффектом. У препаратов платины выражено нефротоксическое действие. Цитотоксические препараты часто вызывают тошноту и рвоту. Однако при использовании препаратов в терапевтических дозах побочные эффекты обычно обратимы.

Противобластомные цитотоксические средства обладают также иммунодепрессивным, мутагенным и тератогенным эффектами.

В ряде случаев для уменьшения токсического действия и повышения эффективности препаратов их вводят внутриартериально непосредственно к опухоли. При этом целесообразно уменьшить венозный отток от пораженных тканей, что повышает длительность контакта веществ с опухолевыми клетками и снижает выраженность неблагоприятных влияний, связанных с резорбтивным действием веществ. Из этих же соображений иногда прибегают к перфузии растворами противобластомных препаратов той области, где локализована опухоль.

Противопоказаниями к применению большинства противоопухолевых средств являются угнетение кроветворения, острые инфекции, выраженное нарушение функции печени и почек.

В последние годы были получены более избирательно действующие антибластомные препараты (антигормоны, блокирующие специфические рецепторы); моноклональные антитела и синтетические ингибиторы тирозинкиназ. Кроме того, в качестве компонентов комбинированной химиотерапии опухолевых заболеваний стали включать иммуностимулирующие средства (интерфероны и др.), интерлейкины и прочие вспомогательные средства. В ряде случаев это дает благоприятный эффект.

Современная химиотерапия опухолевых заболеваний основана на комбинированном применении (одновременном или последовательном) противоопухолевых средств из разных групп. Часто химиотерапию сочетают с хирургическим удалением опухоли и лучевой терапией.

Вещества, применяемые в качестве противобластомных средств, могут быть представлены следующими группами.

I. Алкилирующие соединения и препараты, аналогичные им по действию

1. Хлорэтиламины - эмбихин, сарколизин, допан, хлорбутин, циклофосфан, ифосфамид, проспидин

2. Этиленимины - тиофосфамид

3. Производное метанеульфоновой кислоты - миелосан

4. Производные нитрозомочевины - нитрозометилмочевина, ломустин, кармустин, нимустин

Химические структуры некоторых алкилирующих средств

5. Триазины и метилгидразины - дакарбазин, прокарбазин, темозоламид

6. Соединения платины - цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин

II. Антиметаболиты

1. Антагонисты фолиевой кислоты - метотрексат, пеметрексид

2. Антагонисты пурина - меркаптопурин, кладрибин, флударабин

3. Антагонисты пиримидина - фторурацил, фторафур, цитарабин, капецитабин, гемцитабин

III. Антибиотики

1. Актиномицины - дактиномицин

2. Антрациклины - рубомицин, доксорубицин, эпирубицин

3. Флеомицины - блеомицин, блеомицетин

4. Разного химического строения - брунеомицин, митомицин

IV. Препараты растительного происхождения

1. Алкалоиды барвинка розового - винбластин, винкристин, винорельбин

2. Алкалоиды тисового дерева (таксаны) - паклитаксел (таксол), таксотер

3. Подофиллотоксины, выделяемые из подофилла щитовидного, - этопозид, тенипозид

4. Ингибиторы топоизомеразы I - иринотекан

5. Алкалоиды безвременника великолепного - колхамин

V. Ферментный препарат - L-аспарагиназа

VI. Гормоны и их антагонисты

1. Андрогены - тестостерона пропионат, медротестрона пропионат, тетрастерон

2. Эстрогены - диэтилстильбэстрол, фосфэстрол, этинилэстрадиол

3. Гестагены - оксипрогестерона капронат, медроксипрогестерона ацетат

4. Антагонисты эстрогенов (антиэстрогены) - тамоксифен, торемифен, фульвестрант

5. Антагонисты андрогенов (антиандрогены) - флутамид, андрокур

6. Агонисты гипоталамического гормона, стимулирующего высвобождение гонадотропных гормонов, - госерелин, лейпрорелин

7. Ингибиторы ароматазы - аминоглютетимид, летрозол

8. Глюкокортикоиды - преднизолон, дексаметазон

VII. Цитокины

1. Интерфероны - α-и β-интерфероны

2. Интерлейкины - альдеслейкин

VIII. Моноклональные антитела - трастузумаб (герцептин), ритуксимаб (мабтера), бевацизумаб (авастин)

IX. Ингибиторы тирозинкиназ - иматиниб (гливек), гифетиниб (иресса), эрлотиниб (тарцева)

Таким образом, количество препаратов с противоопухолевой активностью очень велико. Задача клинициста состоит в том, чтобы выбрать для каждого конкретного пациента наиболее целесообразные препараты и определить необходимый лечебный курс.

Большинство противобластомных средств вызывает ряд побочных эффектов, лимитирующих их применение. Чтобы в какой-то степени нивелировать эти осложнения или предупредить их, используется целый комплекс вспомогательных средств, применяемых при химиотерапии опухолевых заболеваний. К ним относятся следующие группы:

I. Средства, стимулирующие кроветворение, - колониестимулирующие факторы

1. Стимуляторы лейкопоэза - молграмостим, филграстим

2. Стимуляторы эритропоэза - эритропоэтин

II. Противорвотные средства - ондансетрон, трописетрон, метоклопрамид

III. Средства, повышающие иммунную защиту организма, - интерфероны, интерлейкины, препараты тимуса, левамизол

IV. Средства, подавляющие проявления карциноидного синдрома, при злокачественных нейроэндокринных опухолях - октреотид

V. Средства, препятствующие остеопорозу при метастазах опухолей в кости, - бисфосфонаты (памидронат, клодронат, золедронат¹ и др.)

Кроме того, применяются кардиопротекторные, цитопротекторные средства, вещества, защищающие мочевыводящие пути от повреждения отдельными противоопухолевыми препаратами (их метаболитами) и др.

34.1. АЛКИЛИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА И АНАЛОГИЧНЫЕ ИМ ПРЕПАРАТЫ

К алкилирующим средствам относятся препараты разных групп химических соединений (см. классификацию и структуры).

Относительно механизмов взаимодействия алкилирующих средств с клеточными структурами существует следующая точка зрения. На примере хлорэтиламинов (а) показано, что в растворах и биологических жидкостях они отщепляют

¹Синоним: зомета.

ионы хлора. При этом образуется электрофильный карбониевый ион, который переходит в этиленимоний (в).

Последний также образует функционально активный карбониевый ион (г), взаимодействующий, согласно имеющимся представлениям, с нуклеофильными структурами¹ ДНК (с гуанином, фосфатными, аминосульфгидрильными группами и др.). Таким образом, происходит алкилирование субстрата (отсюда и термин «алкилирующие средства»). По аналогичному принципу, очевидно, действуют и другие представители этой группы противобластомных средств.

Взаимодействие алкилирующих веществ с ДНК, в том числе поперечное связывание молекул ДНК, нарушает ее стабильность, вязкость и впоследствии целостность. Все это приводит к резкому угнетению жизнедеятельности клеток. Их способность к делению подавляется, многие клетки гибнут. Алкилирующие средства действуют на клетки в интерфазе. Особенно выражено их цитостатическое влияние в отношении быстропролиферирующих клеток.

Поводом к синтезу хлорэтиламинов послужили данные о способности иприта (д) вызывать выраженную лейкопению. Для медицинской практики были получены менее токсичные производные азотистого иприта (е), которые представляют собой бис-(2-хлорэтил)амины, называемые сокращенно хлорэтиламинами. Различаются хлорэтиламины значением R (е).

Первым таким препаратом был эмбихин (мустин; мустарген; R = СН₃). Затем были синтезированы препараты, в которых хлорэтиламинные группировки связаны с биогенными веществами. Так, допан в качестве R содержит 4-метилура- цил, сарколизин - остаток аминокислоты фенилаланина. Биогенные вещества в данном случае рассматриваются в качестве носителей токсичных хлорэтиламинных группировок. Предполагается, что таким путем можно повысить противоопухолевую избирательность действия алкилирующих средств.

Большая часть хлорэтиламинов применяется в основном при гемобластозах (хронической лейкемии, лимфогранулематозе (болезнь Ходжкина), лимфо- и ретикулосаркомах; табл. 34.2). Сарколизин, активный при миеломной болезни, лимфо- и ретикулосаркомах, эффективен при ряде истинных опухолей (семиноме, костной опухоли Юинга). При семиноме яичка сарколизин дает положительный результат даже при наличии метастазов.

Эффективным препаратом является циклофосфан. Это часто применяемый препарат из группы хлорэтиламинов. Сам циклофосфан не оказывает цитоток-

¹ Нуклеофильные (электронодонорные) группировки отдают электроны электрофильному (электроноакцепторному) атому углерода, образуя с ним ковалентную связь.

Таблица 34.2. Основные показания к применению ряда синтетических цитотоксических средств

Примечание. ОЛЛ - острая лимфобластическая лейкемия; ОМЛ - острая миелогенная лейкемия; ХЛЛ - хроническая лимфоцитарная лейкемия; ХМЛ - хроническая миелогенная лейкемия.

сического действия. В результате химических превращений в печени из него образуются активные метаболиты (фосфамид и акролеин), которые и обеспечивают противоопухолевый эффект. Препарат вызывает более или менее длительные ремиссии при гемобластозах (в том числе при остром лимфолейкозе), множественной миеломе. Кроме того, его применяют при раке яичников, молочной железы, мелкоклеточном раке легкого. Допан и хлорбутин вводят внутрь, циклофосфан и сарколизин - парентерально и энтерально.

В эту группу может быть отнесен проспидин, активный при раке гортани. Препарат вызывает диспепсические и неврологические нарушения, но относительно мало угнетает кроветворение.

Этиленимины представлены значительным числом препаратов (тиофосфамид, дипин, бензотэф, имифос и др.). Синтез этих препаратов был основан на приве-

денных выше данных о превращении хлорэтиламинов в этиленимоний. Из этилениминов в медицинской практике наиболее часто используется тиофосфамид (тиотэп). Его применяют при истинных опухолях (рак яичников, молочной железы) и при гемобластозах (хронический лейкоз, лимфогранулематоз, лимфосаркоматоз и ретикулосаркоматоз).

Другие этиленимины обладают аналогичными противоопухолевыми свойствами. Их назначают при недостаточной активности тиофосфамида или его непереносимости. Вводят их парентерально - внутривенно, внутримышечно.

Производное метансульфоновой кислоты миелосан применяется при обострениях хронического миелолейкоза. Вводят его внутрь. Аналогичным по применению препаратом является миелобромол (митобронитол, дибромманнит). По химическому строению он существенно отличается от миелосана. Активен при устойчивости к миелосану.

К производным нитрозомочевины относятся кармустин и ломустин. Они эффективны при опухолях мозга, болезни Ходжкина и других лимфомах. Из побочных явлений при применении производных нитрозомочевины отмечаются тошнота, рвота, флебиты, угнетение кроветворения. Последнее особенно выражено при длительном приеме препаратов.

К производным нитрозомочевины относится также фотемустин (мюстофоран). Применяется при лечении злокачественной меланомы и первичных опухолей головного мозга.

Известны также цитотоксические средства из группы триазенов и гидразинов - дакарбазин, прокарбазин (натулан) и др. Дакарбазин особенно эффективен при меланоме.

К числу алкилирующих средств относятся и соединения платины. Одним из таких препаратов является цисплатин (платинол). Он активен только в цис-конфигурации.

Механизм противобластомного действия и для этой группы соединений объясняют их способностью проникать в клетку и взаимодействовать с ДНК, образуя поперечные связи, что нарушает ее функционирование. Вводят цисплатин внутривенно (при приеме внутрь он неэффективен). Большая его часть связывается с белками плазмы крови. Через гематоэнцефалический барьер препарат проникает плохо. Частично выделяется почками.

Применяют его в основном в сочетании с другими противобластомными препаратами при злокачественных опухолях яичка, немелкоклеточном раке легких, раке яичников, мочевого пузыря, плоскоклеточном раке головы, шеи, раке эндометрия, а также при лимфомах.

Препарат обладает выраженной токсичностью. Поражает канальцы почек, может снижать слух, вызывать тошноту, рвоту, лейкопению, тромбоцитопению, нарушения со стороны нервной и сердечно-сосудистой систем; возможны аллергические реакции.

К этой группе относятся также менее токсичные карбоплатин и ряд других препаратов платины, в том числе оксалиплатин, используемый в комбинированной терапии колоректального рака.

Применение алкилирующих средств лимитирует вызываемое ими угнетение кроветворения. Возникают лейкопения, тромбоцитопения, а также анемия. В зависимости от степени этих изменений приходится уменьшать дозу препаратов или прекращать их введение. В последние годы для стимуляции кроветворения применяют цитокины - гранулоцитарно-макрофагальный и гранулоцитарный колониестимулирующие факторы (филграстим, молграмостим), а также ряд интерлей-

кинов и эритропоэтин (см. главу 18). Для предупреждения возможных инфекций, связанных с подавлением иммунитета, используют антибиотики. Такую тактику применяют при аналогичных осложнениях, связанных с использованием и других противобластомных средств.

При внутривенном введении препаратов иногда может возникать тромбофлебит, связанный с их раздражающим действием.

Применение многих противобластомных средств часто сопровождается тошнотой, иногда - рвотой. Реже наблюдается диарея. В качестве противорвотных средств в данном случае используют антагонисты серотониновых 5-НТ₃-рецепторов (ондасетрон, трописетрон), а также блокаторы дофаминовых D₂-рецепторов (метоклопрамид, этаперазин и др.).

Возможны развитие аменореи, снижение половой потенции. У ряда больных отмечается выпадение волос.

34.2. АНТИМЕТАБОЛИТЫ

Препараты этой группы являются антагонистами естественных метаболитов. При наличии опухолевых заболеваний используют в основном следующие вещества (см. структуры).

Антагонисты фолиевой кислоты Метотрексат (аметоптерин) Пеметрексид (алимта) Антагонисты пурина

Меркаптопурин (леупурин, пуринетол) Флударабина фосфат (флудара)

Антагонисты пиримидина

Фторурацил (флуороурацил) Фторафур (тегафур) Цитарабин (цитозар) Капецитабин (кселода) Гемцитабин (гемзар)

По химическому строению антиметаболиты лишь похожи на естественные метаболиты, но не идентичны им. В связи с этим они вызывают нарушение синтеза нуклеиновых кислот¹. Это отрицательно сказывается на процессе деления опухолевых клеток и приводит их к гибели.

Действуют антиметаболиты на разных этапах синтеза нуклеиновых кислот. Так, механизм противобластомного эффекта метотрексата, очевидно, заключается в угнетении дигидрофолатредуктазы, а также тимидилсинтетазы. Это нарушает образование пуринов и тимидина, в результате чего угнетается синтез ДНК. Меркаптопурин, по-видимому, препятствует включению пуринов в полинуклеотиды. Полагают, что фторурацил нарушает синтез нуклеотидов или тимидина и их включение в ДНК. Имеются данные о том, что в клетках опухоли фторурацил превращается в 5-фтор-2-дезоксиуридин-5-монофосфат, который является ингибитором фермента тимидилсинтетазы.

Антагонист фолиевой кислоты метотрексат и антагонист пурина меркаптопурин назначают главным образом при острых лейкозах. Метотрексат эффективен при указанной патологии в основном у детей, а меркаптопурин - также у взрослых. Кроме того, меркаптопурин и особенно метотрексат с успехом применяют при хорионэпителиоме матки. Метотрексат используют также в комбинированной химиотерапии ряда истинных (солидных) опухолей, например рака молочной железы (табл. 34.2).

При лечении острых лейкозов улучшение общего состояния и гематологической картины происходит постепенно. Продолжительность ремиссии исчисляется несколькими месяцами.

Принимают препараты, как правило, внутрь. Метотрексат выпускают и для парентерального введения.

Метотрексат выделяется почками, преимущественно в неизмененном виде. Часть препарата задерживается в организме очень длительное время (месяцы). Меркаптопурин подвергается в печени химическим превращениям и в моче обнаруживаются его метаболиты.

Отрицательные стороны действия препаратов проявляются в угнетении ими кроветворения, тошноте, рвоте. У ряда больных наблюдается нарушение функции печени. Метотрексат поражает слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, вызывает конъюнктивит.

¹Основной состав нуклеиновых кислот:

Антагонист пурина флударабина фосфат (флудара) в основном используют при хроническом лимфоцитарном В-клеточном лейкозе и неходжкинских лимфомах низкой степени злокачественности.

Антагонист пиримидина фторурацил существенно отличается по спектру антибластомного действия от метотрексата и меркаптопурина. Если последние эффективны главным образом при остром лейкозе, т.е. при гемобластозе, то фторурацил применяют при истинных опухолях. Его назначают при раке желудка, поджелудочной железы и толстой кишки, раке молочной железы. У части пациентов фторурацил обеспечивает временную регрессию опухолей.

Вводят препарат внутривенно, так как из желудочно-кишечного тракта он всасывается плохо. В печени фторурацил подвергается химическим превращениям. Образующиеся метаболиты выделяются почками.

Токсичность препарата значительная. Из неблагоприятных эффектов наиболее серьезны угнетение кроветворения и язвенное поражение пищеварительного тракта (стоматит, энтерит). Кроме того, нарушается аппетит, возникают тошнота, рвота, диарея. Отмечаются также облысение, поражение ногтей, дерматит.

В связи с тем что фторурацил вводится только внутривенно, для энтерального применения был предложен капецитабин (кселода). Это пролекарство, из которого в ткани опухоли под влиянием тимидинфосфорилазы высвобождается 5-фтор- урацил. При этом системное действие последнего выражено в небольшой степени.

Капецитабин применяют при раке молочной железы, раке толстой кишки.

Гемицитабин используют при немелкоклеточном раке легких, при раке мочевого пузыря.

Аналогичными фторурацилу свойствами обладает фторафур, являющийся фтористым производным пиримидина. Он несколько менее токсичен, чем фторурацил. Применяют его при раке молочной железы, раке прямой и толстой кишок, раке желудка.

К антиметаболитам относится также цитарабин (цитозин-арабинозид), которые применяют при острых миелоидной и лимфоидной лейкемиях.

34.3. АНТИБИОТИКИ

Ряд антибиотиков наряду с противомикробной активностью обладает выраженными цитотоксическими свойствами, обусловленными угнетением синтеза и функции нуклеиновых кислот. К их числу относится дактиномицин (актиномицин D), продуцируемый некоторыми видами Streptomyces. Применяют дактиномицин при хорионэпителиоме матки, опухоли Вильмса у детей, при лимфо- гранулематозе (табл. 34.3). Вводят препарат внутривенно, а также в полости тела (при наличии в них экссудата).

Антибиотики группы антрациклинов - доксорубицина гидрохлорид (образуется Streptomycespeuceticus varcaesius), карминомицин (продуцент Actinomadura carminata sp. nov.), эпирубицин и др. - привлекают внимание в связи с эффективностью при саркомах мезенхимального происхождения. Так, доксорубицин (адриамицин) используют при остеогенных саркомах, саркомах мягких тканей, а также при раке молочной железы и других опухолевых заболеваниях.

Активный в отношении ряда опухолей антибиотик рубомицин продуцируется Actinomyces coeruleorubidus. Применяется он в виде гидрохлорида. По химической структуре и свойствам близок к доксорубицину. Рубомицина гидрохлорид (даунорубицин, дауномицин, рубидомицин) вызывает ремиссии при

Таблица 34.3. Основные показания к применению ряда препаратов растительного происхождения и антибиотиков при опухолевых заболеваниях'

¹ Показания к применению в комбинации с другими противобластомными средствами не приводятся. НХЛ - неходжкинские лимфомы. ЛГМ - лимфогранулематоз.

хорионэпителиоме матки, остром лейкозе, ретикулосаркоме. Вводят препарат внутривенно.

При применении указанных антибиотиков наблюдаются нарушение аппетита, стоматит, тошнота, рвота, диарея. Возможно поражение слизистых оболочек дрожжеподобными грибами. Угнетается кроветворение. Иногда отмечается кардиотоксическое действие. Нередко происходит выпадение волос. Имеются у этих препаратов и раздражающие свойства. Следует учитывать также их выраженное иммунодепрессивное действие.

Антибиотик блеомицин (бленоксан), продуцируемый Streptomyces verticillus, оказался активным при раке слизистой оболочки ротовой полости, миндалин, гортани, лимфогранулематозе, при комбинированной химиотерапии злокачественных опухолей яичка и ряде других опухолевых заболеваний. Применение блеомицина ограничивают его токсическое действие на легкие, кожные поражения, диспепсические явления. На кроветворение блеомицин влияет в относительно небольшой степени.

К антибиотикам с противоопухолевой активностью относятся также брунеомицин (руфокромомицин, стрептонигрин), митомицин.

34.4. СРЕДСТВА РАСТИТЕЛЬНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ

Выраженной антимитотической активностью обладает колхамин - алкалоид безвременника великолепного (Colchicum speciosum Stev.) и безвременника осеннего (Colchicum autumnale L.).

Колхамин (демеколцин, омаин) иногда применяют местно в мазях при раке кожи (без метастазов). При этом злокачественные клетки погибают, а нормальные клетки эпителия практически не повреждаются. Однако во время лечения может возникать раздражающий эффект (гиперемия, отек, боль), что заставляет делать перерывы в лечении. После отторжения некротических масс заживление раны происходит с хорошим косметическим эффектом.

При резорбтивном действии колхамин довольно сильно угнетает кроветворение, вызывает диарею, выпадение волос.

Противоопухолевая активность обнаружена также у алкалоидов растения барвинок розовый (Vinca rosea L.) винбластина, винкристина и полусинтетического алкалоида винорельбина. Они оказывают антимитотическое действие и, подобно колхамину, блокируют митоз в стадии метафазы.

Винбластин (розевин) рекомендуют при генерализованных формах лимфогранулематоза и при хорионэпителиоме. Кроме того, он, как и винкристин, широко используется в комбинированной химиотерапии опухолевых заболеваний. Вводят препарат внутривенно.

Токсическое влияние винбластина характеризуется угнетением кроветворения, диспепсическими явлениями, болями в животе. Препарат обладает выраженным раздражающим эффектом и может быть причиной флебитов.

Другой алкалоид барвинка розового - винкристин - применяется в качестве одного из компонентов комплексной терапии острого лейкоза, а также других гемобластозов и истинных опухолей. Вводят препарат внутривенно.

Токсическое действие винкристина проявляется по-разному. Практически мало угнетая кроветворение, он может приводить к неврологическим нарушениям (атаксии, нарушению нервно-мышечной передачи, невралгии, парестезии), поражению почек (полиурии, дизурии) и др.

Винорельбин используют при раке молочной железы и немелкоклеточном раке легких.

К препаратам растительного происхождения относится также подофиллин (смесь веществ из корней подофилла щитовидного - Podophyllum peltatum L.). Он является одним из средств, применяемых местно при папилломатозе гортани и мочевого пузыря. В настоящее время используют полусинтетические производные подофиллина - эпиподофиллотоксины. К ним относятся тенипозид (вумон) и этопозид (вепезид). Этопозид оказался эффективным при мелкоклеточном раке легкого, опухоли Юинга, а тенипозид - при гемобластозах.

К препаратам растительного происхождения относятся также алкалоиды тисового дерева (Taxus brevifolia, Taxus baccata) таксаны [паклитаксел (таксол) и др.], обладающие антимитотической активностью. Применяют их при раке молочной железы, яичников, немелкоклеточном раке легкого и эпителиальных опухолях головы и шеи.

Таблица 34.4. Основные показания к применению ряда гормонов, антигормонов и ферментов при опухолевых заболеваниях¹

¹ Показания к применению в комбинации с другими противобластомными средствами не приводятся.

34.5. ГОРМОНАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ И АНТАГОНИСТЫ ГОРМОНОВ

Из гормональных препаратов¹ для лечения опухолей используют в основном следующие группы веществ:

•  андрогены - тестостерона пропионат, тестэнат и др.;

•  эстрогены - диэтилстильбестрол, фосфэстрол, этинилэстрадиол и др.;

•  кортикостероиды - преднизолон, дексаметазон, триамцинолон.

По механизму действия на гормонозависимые опухоли гормональные препараты существенно отличаются от рассмотренных выше цитотоксических препаратов. Так, имеются данные, что под влиянием половых гормонов опухолевые клетки не погибают. По-видимому, основной принцип их действия заключается в том, что они тормозят деление клеток и способствуют их дифференцировке. Очевидно, в определенной степени происходит восстановление нарушенной гуморальной регуляции функции клеток.

Андрогены применяли при раке молочной железы. Их назначали женщинам с сохраненным менструальным циклом и в случае, когда менопауза не превышает 5 лет. Положительная роль андрогенов при раке молочной железы заключается в подавлении продукции эстрогенов.

При применении больших доз андрогенов могут возникать вирилизация (огрубение голоса, чрезмерный рост волос на лице и теле), головокружение, тошнота и другие нежелательные эффекты.

Эстрогены нашли широкое применение при раке предстательной железы. В данном случае необходимо подавить продукцию естественных андрогенных гормонов.

Одним из препаратов, используемых при раке предстательной железы, является фосфэстрол (хонван) - натриевая соль дифосфорного эфира диэтилстильбэстрола.

Высказывается предположение, что под влиянием кислой фосфатазы опухолевых клеток в них из фосфэстрола высвобождается активный эстроген - диэтилстильбэстрол.

Фосфэстрол отличается более быстрым эффектом и меньшей токсичностью, чем диэтилстильбэстрол. Вводят препарат внутривенно и внутрь. Он может вызывать тошноту, рвоту, кожный зуд, геморрагические явления, феминизацию.

Применение фосфэстрола и других эстрогенов при раке предстательной железы приводит к улучшению состояния у большинства больных. Однако через 1- 2 года после начала лечения опухолевые клетки теряют чувствительность к вводимым препаратам.

При раке матки (эндометрия) применяют гестагены (медроксипрогестерона ацетат и др.), которые могут приводить к регрессии опухоли у значительного числа больных.

Обычно терапию половыми гормонами сочетают с хирургическим и лучевым методами лечения.

Противоопухолевой активностью обладают синтетические агонисты гормона, высвобождающего гонадотропные гормоны. К ним относятся лейпрорелин (лейпролид), гозерелин и др. При систематическом введении (или в виде «депо»- препаратов) они уменьшают секрецию гонадотропных гормонов передней доли

¹Подробно о гормональных препаратах см. главу 20.

гипофиза (фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов). Применяются при раке предстательной железы.

Что касается глюкокортикоидов и препаратов АКТГ, то их в основном используют в комплексной терапии острых лейкозов у детей, а также при лимфогранулематозе, хроническом лимфолейкозе, лимфосаркоме.

Важным направлением является создание антагонистов гормонов. К ним относятся антиэстрогенные средства. Они специфически связываются с эстрогенными рецепторами опухолей молочной железы и устраняют стимулирующее влияние на их рост эндогенных эстрогенов. Чем больше в опухоли эстрогенных рецепторов, тем благоприятнее результат.

Антиэстрогеном является антагонист-агонист тамоксифена цитрат. Относится он к синтетическим препаратам нестероидной структуры. Тамоксифен эффективен при энтеральном применении. В организме интенсивно метаболизируется. Один из установленных метаболитов по антиэстрогенной активности превосходит тамоксифен. Выделяются продукты превращения тамоксифена главным образом кишечником. Применяют препарат при эстрогензависимых опухолях молочной железы, особенно у женщин в менопаузе.

Тамоксифен в терапевтических дозах переносится относительно хорошо. Может вызывать различные побочные эффекты. Наиболее типичны вагинальные кровотечения, покраснение кожи с ощущением жара, тошнота, рвота. Описаны отдельные случаи дерматитов, тромбоцитопении, лейкопе- нии и др.

Одна из возможностей уменьшения стимулирующего эффекта эстрогенов на рост ряда опухолей заключается в подавлении биосинтеза этих гормонов с помощью ингибиторов ароматазы. В постменопаузальном периоде эстрогены образуются из андрогенов, синтезируемых в коре надпочечников и в других тканях. Регулируется этот процесс преимущественно ферментом ароматазой. Показано, что ее ингибирование уменьшает образование эстрогенов и задерживает

развитие эстрогензависимых опухолей. К числу препаратов, действующих по такому принципу, относится летрозол (фемара). Он является нестероидным соединением (производное триазола). Избирательно ингибирует ароматазу. На синтез глюкокортикоидов не влияет. Хорошо всасывается из пищеварительного тракта. Применяют препарат при раке молочной железы в постменопаузальном периоде.

Из побочных эффектов отмечаются головная боль, головокружение, диспепсические явления, кожная сыпь, повышение массы тела, вагинальные кровянистые выделения, общая слабость и др.

Имеется и ряд других препаратов этого типа, например аминоглутетимид (неизбирательный ингибитор ароматазы; нарушает также синтез минерало- и глюкокортикоидов), анастрозол (нестероидный избирательный ингибитор ароматазы).

Созданы и антиандрогенные средства. Одним из блокаторов андрогенных рецепторов является флутамид (флуцином). По структуре он относится к производным фенилпропанамида, т.е. является нестероидным соединением. Механизм его действия связан с торможением транспорта и(или) связывания дигидротестостерона с рецепторами в ядрах клеток органа-«мишени» (предстательной железы). Это задерживает рост опухоли предстательной железы.

Препарат вводят внутрь. Он хорошо и быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Активно метаболизируется в печени. t_1/2 ~ 5-6 ч. Флутамид и его метаболиты выводятся почками. Основное применение - рак предстательной железы. Препарат обладает высокой эффективностью и у большинства больных дает длительную ремиссию. Переносится хорошо. При длительном его применении возможны гинекомастия, боли в области грудных желез. Либидо и половая потенция обычно не страдают. С осторожностью следует назначать препарат пациентам с заболеваниями сердечно-сосудистой системы (могут развиться отеки). Иногда отмечается гиперчувствительность к флутамиду, что ограничивает его применение.

К этой же группе веществ относится стероидное соединение ципротерона ацетат (андрокур) (см. главу 20.6.1).

34.6. ФЕРМЕНТЫ

Было установлено, что ряд опухолевых клеток не синтезирует L-аспарагин, который необходим для синтеза ДНК и РНК. В связи с этим возникла возможность искусственно ограничить поступление в опухоли указанной аминокислоты. Последнее достигается введением фермента L-аспарагиназы, которую применяют при лечении острой лимфобластной лейкемии. Ремиссия продолжается несколько месяцев. Из побочных эффектов отмечены нарушения со стороны функции печени, угнетение синтеза фибриногена, аллергические реакции.

34.7. ЦИТОКИНЫ

Ряд цитокинов используется при лечении опухолевых заболеваний. Одной из эффективных групп цитокинов являются интерфероны, обладающие иммуностимулирующим, антипролиферативным и противовирусным эффектами. В медицинской практике в комплексной терапии некоторых опухолей применяется рекомбинантный человеческий интерферон-α. Он активирует макрофаги, Т-лимфоциты и клетки-киллеры. Оказывает благоприятное действие при ряде

опухолевых заболеваний (при хронической миелоидной лейкемии, саркоме Капоши и др.). Вводят препарат парентерально. Из побочных эффектов отмечаются лихорадка, головная боль, миалгия, артралгия, диспепсические явления, угнетение кроветворения, нарушение функций ЦНС, дисфункция щитовидной железы, нефрит и др.

Противоопухолевая активность отмечена также у интерлейкина-2 (пролейкин). Он стимулирует пролиферацию и дифференцировку Т-хелперов и Т-цитотоксических клеток, а также активирует макрофаги, усиливает пролиферацию В-лимфоцитов и повышает активность клеток-киллеров. Получают препарат методом генной инженерии. Вводят парентерально. Интерлейкин-2 может вызывать ряд тяжелых побочных эффектов (выраженную гипотензию, отек легких, угнетение кроветворения, нефротоксическое действие, неблагоприятное влияние на ЦНС, аллергические реакции и др.).

Как уже отмечалось, колониестимулирующие факторы (см. главу 18), являющиеся цитокинами, применяются при угнетении кроветворения, вызванного противобластомными средствами.

34.8. МОНОКЛОНАЛЬНЫЕ АНТИТЕЛА

К препаратам моноклональных антител относится трастузумаб (герцептин). Его антигенами являются HER 2-рецепторы раковых клеток молочной железы. Гиперэкспрессия этих рецепторов, определяемая у 20-30% больных, приводит к пролиферации и опухолевой трансформации клеток. Противоопухолевая активность трастузумаба связана с блокадой HER 2-рецепторов, что приводит к цитотоксическому эффекту.

Применяют трастузумаб при раке молочной железы с метастазами при гиперэкспрессии HER 2-рецепторов.

Действие препарата моноклональных антител ритуксимаба (мабтера) направлено на другую «мишень». Он взаимодействует с СД20 антигеном, локализованным на мембранах В-клеток неходжкинских лимфом, что и определяет показания к его применению.

Разрешен к применению и ряд других противобластомных препаратов из группы моноклональных антител (панорекс, милотарг, кампат и прочие).

Моноклональные антитела получают методом генной инженерии. Вводят эти препараты путем внутривенной инфузии. Целесообразно комбинировать их с другими противобластомными средствами.

Побочные эффекты наблюдаются у большинства пациентов. Характер их весьма разнообразен. Возможны лихорадка, тошнота, рвота, кожная сыпь, головная боль, отеки, гипотензия, бронхоспазм, кашель, лимфопения, лейкопения и др. Трастузумаб может вызывать кардиомиопатию.

Особое место занимает бевацизумаб (авастин) - препарат моноклональных антител, ингибирующий фактор роста эндотелия сосудов, что нарушает его взаимодействие с рецепторами. В результате этого происходит подавление роста новых сосудов (ангиогенеза) в опухоли, что нарушает ее оксигенацию и поступление к ней питательных веществ. В итоге - рост опухоли замедляется. Препарат рекомендован для комплексной терапии колоректального рака в комбинации с другими противоопухолевыми средствами (с фторурацилом и пр.). Вводят бевацизумаб внутривенно. Он может вызвать многие побочные эффекты (нарушение целостности стенки толстой кишки, кровотечения, замедление зажив- ления ран, поражение почек, гипертензию, тромбофлебиты и др.).

34.9. ИНГИБИТОРЫ ТИРОЗИНКИНАЗ

За последние годы были предложены новые подходы к лечению ряда злокачественных опухолей. В качестве препаратов были предложены специфические ингибиторы тирозинкиназ. Они подавляют рост опухолевых клеток, не влияя на функцию здоровых клеток. Тирозинкиназы являются важнейшим функциональным элементом мембранных рецепторов факторов роста¹. Кроме того, имеются тирозинкиназы цитоплазматической и ядерной локализации. Тирозинкиназы участвуют в регуляции роста и дифференцировки клеток и их апоптоза, а также ангиогенеза.

Первым синтетическим препаратом этого типа является иматиниб мезилат (гливек). Он ингибирует тирозинкиназу рецепторов тромбоцитарного фактора роста и фактора стволовых клеток, а также цитоплазматическую тирозинкиназу (BCR/ABL).

Применяется при хроническом миелолейкозе и гастроинтестинальных стромальных опухолях. Хорошо всасывается из пищеварительного тракта. Из побочных эффектов отмечаются тошнота, рвота, отеки, нейтропения, кожные сыпи и др.

Появились и многие другие синтетические ингибиторы тирозинкиназ: гефитиниб (ингибирует тирозинкиназу рецептора эпидермального фактора роста; применяется при немелкоклеточном раке легких, при раке головы и шеи), эрлотиниб (ингибирует ряд рецепторных тирозинкиназ; применяется при немелкоклеточном раке легких), сунитинаба малеат (ингибитор ряда тирозинкиназ рецепторов факторов роста; обладает противоопухолевой и антиангиогенной активностью; применяется при гастроинтестинальных стромальных опухолях и при светлоклеточном раке почки), а также препараты сорафениб (не- ксавар), лапатиниб и другие.

Препараты

¹ Рецептор тромбоцитарного фактора роста (PDGFR), рецептор эпидермального фактора роста (EGFR), рецептор фактора стволовых клеток (KIT), рецептор фактора роста сосудистого эндотелия (VEGFR), рецептор фактора роста нервов (NGFR) и др.

Препараты (продолжение)