ГЛАВА 32 ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ СРЕДСТВА

Патогенные и условно-патогенные грибы вызывают заболевания (микозы¹), имеющие широкое распространение. В зависимости от возбудителя назначают препараты с соответствующим противогрибковым спектром действия. Кроме того,

¹ От греч. mykes - гриб.

большое значение при выборе препаратов имеют особенности их фармакокинетики и токсичность.

I. Средства, применяемые при лечении заболеваний, вызванных патогенными грибами

1. При системных или глубоких микозах (кокцидиоидомикоз, паракокцидиомикоз, гистоплазмоз, криптококкоз, бластомикоз)

Антибиотики - амфотерицин В, микогептин Производные имидазола - миконазол, кетоконазол Производные триазола - итраконазол, флуконазол

2. При эпидермомикозах (дерматомикозах) Антибиотики - гризеофульвин

Производные N-метилнафталина - тербинафин (ламизил, тербизил) Производные нитрофенола - нитрофунгин Препараты йода - раствор йода спиртовой, калия йодид II. Средства, применяемые при лечении заболеваний, вызванных условно-патогенными грибами (например, при кандидамикозе)

Антибиотики - нистатин, леворин, амфотерицин В Производные имидазола - миконазол, клотримазол Бис-четвертичные аммониевые соли - декамин

При системных микозах (гистоплазмозе, криптококкозе, бластомикозе, кок- цидиоидомикозе) один из основных лечебных препаратов - амфотерицин В (ам- фостатин, фунгизон). Он является полиеновым антибиотиком, продуцируемым Streptomyces nodosum. На бактерии, риккетсии и вирусы не влияет. Обладает пре- имущественно фунгистатическим¹ эффектом, который связан с нарушением проницаемости клеточной мембраны грибов и ее транспортных функций. Избирательность противогрибкового действия амфотерицина В обусловлена тем, что он связывается с основным липидом клеточной стенки грибов эргостеролом (в клетках человека и бактерий основным липидом является холестерин). Устойчивость к амфотерицину В развивается медленно.

Из желудочно-кишечного тракта препарат всасывается плохо, поэтому его назначают внутривенно. Через гематоэнцефалический барьер амфотерицин В не проникает, в связи с чем при необходимости его инъецируют под оболочки мозга. Кроме того, его вводят в полости тела, ингаляционно и используют местно. Из организма выделяется почками. Выведение препарата происходит очень медленно (за неделю 20-40%).

Амфотерицин В обладает высокой токсичностью. Последнее усугубляется тем, что он кумулирует. Побочные эффекты наблюдаются часто, многие из них довольно серьезны. При применении амфотерицина В возникают диспепсические явления, лихорадка, снижение артериального давления, нефротоксические эффекты, анемия, гипокалиемия, нейротоксические нарушения, тромбофлебит, разнообразные аллергические реакции.

Лечение амфотерицином В следует проводить в стационаре при регулярном контроле функции печени, почек, состава крови и содержания ионов калия в крови. При заболевании печени и почек амфотерицин В противопоказан.

¹От лат. fungus - гриб.

Близким к амфотерицину В по химической структуре и противогрибковому спектру является антибиотик микогептин. Продуцируется он актиномицетом Streptoverticillium mycoheptinicum. Назначают препарат внутрь и наружно.

Синтетические соединения - производные имидазола и триазола, применяемые для лечения системных микозов, изменяют синтез эргостерола клеточной мембраны грибов. Это нарушает функцию клеточной мембраны и угнетает репликацию грибов.

К производным имидазола для системного действия относятся миконазол, кетоконазол.

Миконазол вводят внутривенно, энтерально, редко - под оболочки мозга (через гематоэнцефалический барьер он проходит плохо). Парентерально миконазол используют при кокцидиоидомикозе, криптококкозе, паракокцидиомикозе, бластомикозе, а также при диссеминированном кандидамикозе. Миконазол применяют также местно при поражениях слизистой оболочки влагалища кандидами, при дерматомикозах. Препарат вызывает много побочных эффектов: тромбофлебит, тошноту, анемию, гиперлипидемию, гипонатриемию, редко лейкопению, аллергические реакции и др. Частые побочные эффекты миконазола ограничивают его применение. Препарат менее токсичен, чем амфотерицин В.

Кетоконазол принимают внутрь. Он хорошо всасывается из пищеварительного тракта и распределяется в большинстве тканей. Однако в ЦНС проходит плохо. Около 90% его связывается с белками плазмы крови. Метаболизируется кетоконазол в печени. Выделяется почками и с желчью. t_1/2 ~ 8 ч. Применяют препарат при бластомикозе, гистоплазмозе, паракокцидиомикозе, онихомикозе, при поражении ряда слизистых оболочке Candida. Характеризуется значительной токсичностью. Обладает гепатотоксичностью. Могут возникать тошнота, рвота.

Из производных триазола для лечения системных микозов используют флуконазол, итраконазол.

Флуконазол (дифлукан, максосист) хорошо всасывается при энтеральном введении. В достаточных количествах проходит через гематоэнцефалический барьер. t_1/2 ~ 30 ч. Выводится почками в неизмененном виде. Применяют при менингите, вызванном грибами (например, при криптококкозе), при кокцидиоидомикозе, кандидамикозе. Побочные эффекты: диспепсические явления, угнетение функций печени, кожные высыпания и др.

К этой же химической группе относится итраконазол. Вводят его энтерально. Всасывается вполне удовлетворительно. Через гематоэнцефалический барьер не проходит. Метаболизируется препарат в печени. t_1/2 ~ 36 ч. Выделяется почками. Применяется при гистоплазмозе, бластомикозе, кокцидиоидомикозе, кандидамикозе. Побочные эффекты: диспепсические расстройства, головная боль, головокружение, угнетение функции печени, аллергические кожные высыпания.

Препараты, применяемые для лечения дерматомикозов¹, включают антибиотик гризеофульвин и группу синтетических препаратов.

¹ Дерматомикозы вызывает большая группа патогенных грибов (Trichophyton violaceum, Microsporum lanosum, Achorion schonlein, разные виды Epidermophyton и др.). Они поражают кожу, волосы и ногти.

Грибковые инфекции ногтей - онихомикозы - имеют особенно большое распространение. Они вызываются дерматофитами (часто Trichophyton rubrum), а также дрожжеподобными грибами (Candida spp.) и «недерматофитными» плесенями (Scopulariopsis brevicaulis, Aspergillus spp. и др.). Считается, что наиболее эффективны для лечения онихомикозов системные противогрибковые средства тербинафин (ламизил), тербизил, итраконазол (орунгал), кетоконазол (низорал), гризеофульвин. Кроме того, используется и местное лечение онихомикозов. Для этих целей рекомендованы микоспор, циклопирокс (батрафен), аморолфин (лоцерил), тиоконазол (тросил) и другие препараты (см. текст). При необходимости прибегают к комбинированному лечению противогрибковыми препаратами для системного и местного применения.

Гризеофульвин (грицин, грифульвин) продуцируется Penicillium griseofulvinum. По химическому строению отличается от других противогрибковых антибиотиков. Фунгистатическое действие гризеофульвина, по-видимому, связано с угнетением синтеза нуклеиновых кислот. На Candida, актиномицеты и другие грибы, вызывающие системные микозы, бактерии, риккетсии и вирусы он не влияет. При лечении дерматомикозов гризеофульвином устойчивости к нему не развивается.

Из желудочно-кишечного тракта препарат всасывается хорошо. Через 4-5 ч в крови обнаруживаются максимальные концентрации вещества. Гризеофульвин накапливается в значительных количествах в клетках, формирующих кератин, поэтому образующийся роговой слой кожи, волосы и ногти приобретают устойчивость по отношению к грибам-дерматомицетам. Выделяется гризеофульвин из организма медленно. Снижение его концентрации в плазме крови на 50% происходит примерно через 20 ч. В организме бóльшая часть препарата метаболизируется (в печени). Образовавшиеся при этом соединения и неизмененный гризеофульвин выводятся почками и кишечником.

Назначают препарат внутрь для резорбтивного действия при дерматомикозах. Местно используют в мази в сочетании с диметилсульфоксидом (ДМСО). Рационально комбинировать лечение гризеофульвином с местным применением других противогрибковых средств (см. ниже).

Эффективным синтетическим препаратом является тербинафин (ламизил, тербизил). Он ингибирует синтез эргостерола, необходимого для формирования клеточной стенки грибов. Оказывает фунгицидное действие. Вводится внутрь. Накапливается в коже, подкожной жировой ткани, ногтевых пластинках. Метаболизируется в печени. Метаболиты выделяются почками. Применяется в основном при онихомикозе (при поражении ногтей). Эффективен также при других дерматомикозах (трихофитии, микроспории), при поражении кожи Candida, отрубевидном лишае. Из побочных эффектов при энтеральном введении препарата отмечаются тошнота, головная боль, кожная сыпь, иногда мышечные и суставные боли, редко неблагоприятное влияние на функцию печени. Применяют тербинафин и наружно в виде крема.

Местно при лечении грибковых заболеваний кожи используют ряд лекарственных средств: миконазол, клотримазол, препараты ундециленовой кислоты и ее солей (например, мази «Цинкундан», «Ундецин», микосептин), нитрофунгин, препараты йода и др.

Для лечения кандидамикозов¹ особенно часто применяют антибиотик нистатин (фунгистатин, микостатин). Продуцентом его является Streptomyces noursei. Как и амфотерицин В, относится к антибиотикам полиеновой структуры. Фун- гистатическое и фунгицидное действие нистатина связано с нарушением прони- цаемости клеточной мембраны грибов типа Candida. Резистентность к нистатину при лечении кандидамикозов обычно не развивается. На бактерии препарат действует только в очень высоких концентрациях, что не имеет практического значения.

При поражении кандидамикозом желудочно-кишечного тракта нистатин назначают энтерально. Из кишечника он всасывается плохо. Применяют его также

¹ Возбудителем кандидамикозов обычно является Candida albicans. Чаще всего он поражает слизистые оболочки пищеварительного тракта, бронхов, половых органов, а также кожи. Микоз может быть локальным или диссеминированным.

местно. При септической форме нистатин эффективен при приеме внутрь лишь в очень высоких дозах, позволяющих создать в крови фунгистатические концентрации. В случае недостаточной эффективности нистатина при генерализованном кандидамикозе его заменяют амфотерицином В.

Переносится нистатин хорошо. Токсичность у него низкая. Из побочных эффектов иногда отмечаются диспепсические явления (тошнота, диарея).

При лечении кандидамикозов используют также леворин или его натриевую соль. Леворин относится к антибиотикам полиеновой группы. Продуцируется Streptomyces levoris. Более токсичен, чем нистатин. Чаще вызывает побочные эффекты. В некоторых случаях оказывает лечебное действие при неэффективности нистатина.

К этой же группе противогрибковых препаратов может быть отнесен клотримазол, который, как и миконазол, является производным имидазола. Применяется в основном местно при кандидамикозе, устойчивом к полиеновым антибиотикам. Токсичность препарата высокая, поэтому вводить его другими путями не следует.

При лечении кандидамикозов иногда назначают местно бис-четвертичное соединение декамин. Он обладает антибактериальным и фунгистатическим эффектами. Переносится хорошо.

Препараты

Окончание табл.