К средствам, оказывающим прямое возбуждающее влияние на центр дыхания, относятся психостимулирующее средство и аналептик кофеин (см. главу 11; 11.6), аналептик бемегрид (см. главу 12) и препарат этимизол¹. Последний занимает особое положение среди центрально действующих стимуляторов дыхания. Он активирует подкорковые образования головного мозга и центры продолговатого мозга. Однако от типичных аналептиков этимизол отличается угнетающим влиянием на кору головного мозга, поэтому в практической медицине его используют не только как стимулятор дыхания, но также в психиатрии в качестве успокаивающего средства при состояниях тревоги. Вводят препарат внутрь и парентерально.

Рефлекторно действующими стимуляторами дыхания являются н-холиномиметики цититон и лобелина гидрохлорид (см. главу 3; 3.4). Механизм их действия заключается в том, что они возбуждают н-холинорецепторы синокаротидной зоны, откуда афферентные импульсы поступают в продолговатый мозг, и повышают активность дыхательного центра. Указанные н-холиномиметики действуют кратковременно (в течение нескольких минут). Вводить их следует только внутривенно.

У средств смешанного типа действия центральный эффект дополняется стимулирующим влиянием на хеморецепторы каротидного клубочка. К таким препаратам относятся аналептик кордиамин (см. главу 12) и углекислота. Как известно, последняя является физиологическим стимулятором дыхания.

В медицинской практике применяют сочетание 5-7% СО₂ и 93-95% О₂. Такая смесь получила название карбоген. При ингаляции карбогена здоровым

¹ Производное диамида имидазолдикарбоновой кислоты (см. структуру).

человеком объем дыхания увеличивается в 5-8 раз. Возбуждение дыхания происходит главным образом благодаря снижению в центре дыхания уровня рН и накоплению ионов Н⁺. Считают, что ионы водорода стимулируют клетки дыхательного центра не непосредственно, а через специальные хеморецепторные образования, расположенные в продолговатом мозге вблизи центра дыхания. Определенное значение в действии СО₂ на дыхание имеют и рефлексы с синокаротидной зоны. Стимулирующее действие СО₂ на дыхание развивается в течение первых 5-6 мин. При этом улучшается и общее кровообращение. Имеются данные о том, что СО₂ увеличивает мозговой кровоток.

Применяют стимуляторы дыхания при легких отравлениях опиоидными анальгетиками, окисью углерода, при асфиксии новорожденных, для восстановления

Рис. 13.1. Основная направленность действия веществ, влияющих на функции органов дыхания.

необходимого уровня легочной вентиляции в посленаркозном периоде и т.д. В целом стимуляторы дыхания используют редко. При гипоксических состояниях обычно предпочитают прибегать к вспомогательному или искусственному дыханию.

13.2. ПРОТИВОКАШЛЕВЫЕ СРЕДСТВА

Выделяют две группы противокашлевых средств (см. рис. 13.1).

1. Средства центрального действия.

А. Опиоидные (наркотические) препараты: кодеин, этилморфина гидрохлорид. Б. Неопиоидные (ненаркотические) препараты: глауцина гидрохлорид, тусупрекс.

2. Средства периферического действия: либексин.

Наиболее широкое распространение в практической медицине получили препараты центрального действия, угнетающие центральные звенья кашлевого рефлекса, локализованные в продолговатом мозге. К этой группе относятся хорошо известный кодеин, а также этилморфина гидрохлорид.

Кодеин¹ (метилморфин) является алкалоидом опия фенантренового ряда (группа морфина; см. главу 8; 8.1). Относится к агонистам опиоидных рецепторов. Обладает выраженной противокашлевой активностью. Кроме того, он оказывает слабое болеутоляющее действие. В терапевтических дозах кодеин не угнетает дыхательный центр или это влияние выражено в незначительной степени. При систематическом использовании препарата возможен такой побочный эффект, как запор. Длительное применение кодеина сопровождается развитием привыкания и в некоторых случаях лекарственной зависимости (психической и физической).

В качестве препаратов выпускают кодеин (основание) и кодеина фосфат. Кроме того, кодеин входит в состав ряда комбинированных препаратов: микстуры Бехтерева (содержит настой травы горицвета, натрия бромид и кодеин), таблеток «Кодтерпин» (кодеин с отхаркивающими средствами - натрия гидрокарбонатом и терпингидратом) и др.

К этой группе веществ относится также этилморфина гидрохлорид (дионин), получаемый синтетическим путем из морфина. Является агонистом опиоидных рецепторов. По влиянию на кашлевой центр этилморфина гидрохлорид аналогичен кодеину, но несколько более активен².

Сильным противокашлевым эффектом обладают опиоидные анальгетики (морфина гидрохлорид и др.). Однако они вызывают угнетение центра дыхания. Кроме того, эти препараты более опасны в отношении развития лекарственной зависимости. Поэтому их можно использовать лишь эпизодически при неэффективности кодеина и других противокашлевых веществ.

Создан ряд препаратов, более избирательно угнетающих кашлевой центр и не вызывающих лекарственной зависимости. Их называют неопиоидными (ненаркотическими) противокашлевыми средствами. К ним относятся глауцина гидрохлорид (глаувент), окселадина цитрат (тусупрекс). Глауцин является алкалоидом растительного происхождения, тусупрекс получен синтетическим путем. Переносятся препараты хорошо. Глауцин может вызывать головокружение, тошноту.

К противокашлевым средствам периферического действия относится либексин. Механизм его действия связывают с анестезирующим влиянием на слизистую оболочку верхних дыхательных путей, а также с некоторыми бронхолитическими свойствами. На ЦНС он не влияет. Лекарственная зависимость к либексину не развивается. Таким образом, и либексин относится к неопиоидным (ненаркотическим) противокашлевым средствам.

При сухости слизистой оболочки бронхов, вязком и густом секрете бронхиальных желез уменьшить кашель можно путем увеличения секреции желез слизистой оболочки бронхов, а также разжижением секрета. С этой целью назначают отхаркивающие средства, в том числе ингаляции аэрозолей щелочных жидкостей³.

13.3. ОТХАРКИВАЮЩИЕ СРЕДСТВА

Эта группа веществ предназначена для облегчения отделения слизи (мокроты), продуцируемой бронхиальными железами. Имеются две разновидности отхаркивающих средств (см. рис. 13.1): 1) рефлекторного действия, 2) прямого действия.

¹ От греч. kodeia - маковая головка.

² Этилморфина гидрохлорид оказывает также раздражающее действие, которое сменяется анестезией. Благодаря этим эффектам он иногда применяется в офтальмологии при лечении кератита и ряда других заболеваний глаз.

³ Кроме того, при некоторых видах хронического кашля положительный эффект могут давать препараты седативного действия.

Рефлекторно действуют препараты ипекакуаны и препараты термопси- са (настои, экстракты). Содержащиеся в них алкалоиды (а в термопсисе и са- понины) при введении внутрь вызывают раздражение рецепторов желудка. При этом рефлекторно увеличивается секреция бронхиальных желез, повышается активность мерцательного эпителия, усиливаются сокращения мышц бронхов. Мокрота становится более обильной, менее вязкой, и отделение ее с кашлем облегчается.

В высоких дозах отмеченные препараты рефлекторно вызывают рвоту, однако для этих целей они не используются.

К отхаркивающим средствам прямого действия относятся препараты, разжижающие секрет (муколитические¹ средства).

Активным муколитическим средством является ацетилцистеин (бронхолизин, мукосольвин). Эффект связан с наличием в молекуле свободных сульфгидрильных групп, которые разрывают дисульфидные связи протеогликанов, что вызывает деполимеризацию и снижение вязкости мокроты. Разжижение и увеличение объема мокроты облегчают ее отделение. Применяют ацетилцистеин ингаляционно, иногда парентерально. Созданы также пролонгированные препараты для приема внутрь (АЦЦ-100, АЦЦ-200, АЦЦ-лонг). Из кишечника ацетилцистеин всасывается полностью, но биодоступность у него низкая (примерно 10%), так как бóльшая часть препарата метаболизируется в печени при первом прохождении через нее. Сходным по строению и действию препаратом является карбоцистеин (бронхокод, мукодин).

К эффективным муколитическим и отхаркивающим средствам относятся амброксол (амбробене) и бромгексин, имеющие сходное химическое строение. Муколитическое действие препаратов обусловлено деполимеризацией мукопротеинов и мукополисахаридов мокроты, что приводит к ее разжижению. Считают также, что фармакотерапевтический эффект обоих препаратов связан со стимуляцией продукции эндогенного поверхностно-активного вещества (сурфактанта), образующегося в альвеолярных клетках. При этом нормализуется секреция бронхиальных желез, улучшаются реологические свойства мокроты, уменьшается ее вязкость, облегчается выделение мокроты из бронхов. Эффект развивается через 30 мин и сохраняется 10-12 ч. Вводят препараты внутрь. Из побочных эффектов иногда отмечаются тошнота, рвота, аллергические реакции.

К этой группе относятся также препараты протеолитических ферментов - трипсин кристаллический, химотрипсин кристаллический, дезоксирибонуклеаза (ДНКаза). Препарат рекомбинантной α-ДНКазы выпускается под названием пульмозим. Применяется в качестве муколитика при муковисцидозе. Вводят ингаляционно. Применяют также препараты, оказывающие прямое действие на железы слизистой оболочки бронхов и усиливающие их секрецию, например калия йодид.

Натрия гидрокарбонат также разжижает мокроту, а возможно, и несколько повышает бронхиальную секрецию. Калия йодид и натрия гидрокарбонат назначают внутрь и ингаляционно (в аэрозоле), растворы трипсина кристаллического, химотрипсина кристаллического, ДНКазы - ингаляционно (в аэрозоле).

К отхаркивающим средствам относятся и препараты корня алтея, корня истода, корня солодки, терпингидрат, натрия бензоат.

¹ От лат. mucus - слизь.

13.4. СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ БРОНХОСПАЗМАХ

В обычных условиях тонус мышц бронхов поддерживается за счет холинергических нервов, возбуждение которых приводит к бронхоспастическому эффекту. Симпатическая иннервация бронхов отсутствует. Однако в бронхах имеются неиннервируемые β₂-адренорецепторы, на которые действует циркулирующий адреналин и вводимые извне адренотропные вещества. Стимуляция β₂-адренорецепторов сопровождается бронходилатирующим эффектом.

В процессе развития бронхоспастических состояний, и в том числе бронхиальной астмы, возникает гиперреактивность бронхов к действию разнообразных стимулов, провоцирующих бронхоспазм. К их числу относятся аллергены, инфекция, химические вещества, вдыхание холодного воздуха, стресс и др.

В формировании воспалительной реакции, лежащей в основе гиперреактивности бронхов, большую роль играют так называемые медиаторы воспаления. Они образуются в клетках эпителия бронхов, в тучных клетках, макрофагах альвеол, в нейтрофилах, эозинофилах, моноцитах. Тучные клетки легких обычно содержат гистамин, аденозин, хемотаксические факторы для нейтрофилов и эозинофилов. Воспалительный процесс индуцирует продукцию многих других медиаторов воспаления - лейкотриенов, простагландинов, тромбоксана, фактора, активирующего тромбоциты (ФАТ). Эти вещества оказывают бронхоспастическое действие, вызывают отек слизистой оболочки бронхов, повышают проницаемость сосудов, способствуют инфильтрации слизистой оболочки лейкоцитами, вызывают гиперсекрецию слизи. Все это отягощает течение бронхоспазмов. Поэтому тактика их лечения заключается не только в устранении действия провоцирующих стимулов (если они известны) и в бронхолитической терапии, но и в подавлении воспалительного процесса. Исходя из имеющихся данных, препараты, применяемые для лечения бронхиальной астмы и других бронхоспастических состояний, можно представить в виде следующих групп.

I. Средства, расширяющие бронхи (бронхолитики).

1. Вещества, стимулирующие β₂-адренорецепторы (сальбутамол, фенотерол, тербуталин, изадрин, орципреналина сульфат, адреналина гидрохлорид).

2. М-холиноблокаторы (атропина сульфат, метацин, ипратропия бромид).

3. Спазмолитики миотропного действия (теофиллин, эуфиллин).

II. Средства, обладающие противовоспалительной и бронхолитической активностью.

1. Стероидные противовоспалительные средства (гидрокортизон, дексаметазон, триамцинолон, беклометазон).

2. Противоаллергические средства (кромолин-натрий, кетотифен).

3. Средства, влияющие на систему лейкотриенов.

А. Ингибиторы биосинтеза лейкотриенов (ингибиторы 5-липоксигеназы) (зилеутон).

Б. Блокаторы лейкотриеновых рецепторов (зафирлукаст, монтелукаст).

Из группы бронхолитиков большой интерес представляют вещества, стимулирующие β ₂-адренорецепторы¹ (см. главу 4; 4.2; рис. 13.2).

В настоящее время при бронхоспазмах применяют в основном препараты, возбуждающие преимущественно β₂-адренорецепторы, - сальбутамол (вентолин, сальбен, сальгим, сальтос), фенотерол (беротек Н). Они в значительно меньшей степени вызывают тахикардию, чем β-адреномиметики неизбирательного действия. Их применяют обычно ингаляционно.

¹ Считается, что β₂-адренорецепторы гладких мышц (в том числе бронхиол) не имеют иннервации.

Рис. 13.2. Основная направленность действия бронхолитических средств.

β ₂-Адреномиметики являются быстродействующими бронходилататорами. Кроме того, они способствуют отделению мокроты.

За последние годы созданы длительно действующие β₂-адреномиметики салметерол (серевент)¹, формотерол (форадил) и др. Так, при ингаляции салметерола бронхорасширяющий эффект сохраняется около 12 ч, тогда как для сальбутамола он ограничивается 4-6 ч. Для лечения бронхиальной астмы предложен препарат, включающий салметерол и глюкокортикоид с преимущественно местным действием флутиказона пропионат (фликсотид). Такой комбинирован-

¹ Выпускается в виде порошка в ингаляторе с дозирующим устройством.

ный препарат называется серетид мультидиск. В данном случае бронхорасширяющий эффект салметерола сочетается с противовоспалительным действием флутиказона, что весьма целесообразно для эффективного лечения бронхиальной астмы. Вводится препарат с помощью порошкового ингалятора.

β₂-Адреномиметики могут вызывать тремор, тахикардию, беспокойство, аритмию и другие побочные эффекты.

Одним из препаратов этой группы является также изадрин (изопреналина гидрохлорид), который стимулирует β₁- и β₂-адренорецепторы. Он используется для устранения бронхоспазмов. Назначают его для этой цели в растворах ингаляционно. В связи с влиянием на β-адренорецепторы сердца изадрин может вызывать учащение и усиление сердечных сокращений. Артериальное давление при таком применении изадрина практически не изменяется.

Несколько более выраженной тропностью к адренорецепторам бронхов обладает β-адреномиметик орципреналина сульфат (алупент). По бронхолитической эффективности он аналогичен изадрину, но действует более продолжительно. Влияет на β₂- и β₁-адренорецепторы. Вводят орципреналин парентерально, внутрь и ингаляционно в виде аэрозолей.

При бронхоспазмах нередко используют адреналин, влияющий на α- и β (β₁ и β₂-адренорецепторы. При подкожном введении он быстро купирует¹ спазм бронхов разной этиологии, а также уменьшает отек слизистой оболочки. Действует непродолжительно. Из побочных эффектов возможны повышение артериального давления, тахикардия, увеличение минутного объема сердца.

В качестве бронхолитика иногда используют симпатомиметик эфедрин (α- и β-адреномиметик непрямого действия). По активности он уступает адреналину, но действует продолжительнее. Применяется обычно с профилактической целью. Из побочных эффектов, помимо отмеченных для адреналина, наблюдается возбуждение ЦНС. Если оно выражено в значительной степени, его можно уменьшить применением седативных или снотворных веществ. Следует учитывать, что к эфедрину развивается лекарственная зависимость.

Таким образом, один из путей устранения бронхоспазма заключается в активации β₂-адренорецепторов бронхов и связанной с ними аденилатциклазы, что приводит к повышению внутриклеточного содержания цАМФ (в свою очередь это уменьшает концентрацию ионов кальция внутри клеток) и снижению тонуса гладких мышц бронхов. Одновременно под влиянием веществ с β₂-адреномиметической активностью снижается высвобождение из тучных клеток соединений, вызывающих спазм бронхиол (гистамина, медленно реагирующей субстанции анафилаксии² и др.) (рис. 13.3).

Может быть использован и другой принцип. Бронхолитическими свойствами обладают вещества, блокирующие холинергическую иннервацию бронхов, особенно м-холиноблокаторы (см. главу 3; 3.3; рис. 13.4). При этом происходит также снижение высвобождения из тучных клеток спазмогенных веществ. По активности при бронхиальной астме м-холиноблокаторы уступают адреномиметикам. Из этой группы препаратов применяют (особенно при бронхоспазмах неаллергической природы, связанных с повышенным тонусом холинергической иннервации) атропина сульфат, платифиллин, метацин и ипратропия

¹ При подкожном и внутримышечном введении адреналин местно вызывает спазм сосудов, поэтому всасывание его замедляется (легкий массаж области введения препарата ускоряет абсорбцию).

² Медленно реагирующая субстанция анафилаксии (МРС-А или SRS-A) включает лейкотриены ЛТС₄, ЛТБ₄ и ЛТЕ₄ (см. главу 25 и схему 17.1).

Рис. 13.3. Схема бронхолитического действия адреномиметиков и холиноблокирующих средств.

МРС-А - медленно реагирующая субстанция анафилаксии (состоит из лейкотриенов); (-) - повышение концентрации.

Плюс - стимулирующее действие; минус - угнетающее действие.

Рис. 13.4. Локализация м-холинорецепторов в дыхательных путях.

бромид, являющиеся неизбирательными блокаторами м-холинорецепторов. Недостатками препаратов этой группы являются снижение ими секреции бронхиальных, слюнных и других желез, тахикардия, нарушение аккомодации (менее выражено при применении метацина и ипратропия).

Выраженный эффект наблюдается при ингаляции ипратропия (атровент). Действие этого препарата наступает медленнее, чем у β-адреномиметиков; сохраняется около 6 ч. В ЦНС он не проникает (так как является четвертичным аммониевым соединением).

Ипратропий выпускается также в комбинации с фенотеролом (такой препарат называется беродуал Н).

К бронхолитикам из группы четвертичных аммониевых соединений, помимо метацина и ипратропия, относится также новый препарат тиотропий (табл. 13.1).

Таблица 13.1. М-холинорецепторы в дыхательных путях

¹ В стенках альвеол обнаружены М₄-холинорецепторы. Функция их неизвестна.

² Кроме того, оказывает миотропное спазмолитическое и ганглиоблокирующее действие.

³ Блокирует М₃-холинорецепторы в 2,5 раза более продолжительно, чем М₁-холинорецепторы.

Действует он в основном на м₃- и м₁-холинорецепторы, но более стойко и длительно связывается с первыми. Поэтому нередко этот препарат относят к преимущественным блокаторам м₃-холинорецепторов. Он активнее ипратропия и действует более продолжительно. Однако скорость развития эффекта выше у ипратропия. Максимальный эффект тиотропия развивается через 1,5-2 ч. Назначают тиотропий 1 раз в сутки ингаляционно (в виде порошка в специальных ингаляторах). Основной побочный эффект - сухость слизистой оболочки ротовой полости.

Расширение бронхов достигается, помимо их иннервации, применением препаратов, действующих непосредственно на гладкие мышцы бронхиол. Из миотропных спазмолитиков для бронхолитического действия используют препараты теофиллина¹, включая эуфиллин (аминофиллин). Последний представляет собой смесь теофиллина (1,3-диметилксантин) с 1,2-этилендиамином.

Отмечено, что в больших концентрациях теофиллин ингибирует фосфодиэстеразу и благодаря этому повышает содержание цАМФ. Как и в случае действия β₂-адреномиметиков, последнее сопровождается уменьшением внутриклеточной концентрации ионов кальция и расслаблением мышц бронхов. Одно время это считали причиной бронхолитического действия теофиллина. Однако в дальнейшем выяснилось, что теофиллин угнетает фосфодиэстеразу в концентрациях, значительно превышающих терапевтические. Было высказано предположение, что в диапазоне терапевтических концентраций бронхолитическое действие теофиллина связано с блоком аденозиновых рецепторов бронхиол. Ряду авторов удалось также показать, что теофиллин препятствует высвобождению гистамина из тучных клеток, вызываемому аденозином. Однако и эта гипотеза подвергается сомнению, так как было синтезировано близкое к теофиллину соединение (3-про- пилксантин), которое обладает выраженной бронхолитической активностью и не блокирует аденозиновые рецепторы бронхиол.

Теофиллин снижает также давление в малом круге кровообращения, улучшает кровоток в сердце, почках и, очевидно, в головном мозге (при сужении сосудов). Обладает умеренным диуретическим эффектом. Стимулирует деятельность миокарда; потребность сердца в кислороде при этом возрастает. Оказывает возбуждающее влияние на ЦНС.

За последние годы теофиллин, особенно в виде длительно действующих препаратов (продолжительностью 8, 12 и 24 ч), стали широко применять для профилактики бронхоспазмов. По эффективности препараты теофиллина сопоставимы с β-адреномиметиками. Однако следует учитывать небольшую терапевтическую широту теофиллина. Показано, что токсические концентрации вещества в крови превышают терапевтические всего в 2-4 раза. Поэтому дозировать препараты следует с осторожностью. В идеале желательно подбирать оптимальную дозу, сопоставляя концентрацию вещества в крови и выраженность эффекта. При длительном применении целесообразно периодически определять концентрацию теофиллина в плазме крови, тем более что скорость абсорбции и t_1/2 варьируют в довольно широких пределах.

Теофиллин почти полностью всасывается из пищеварительного тракта. Метаболизируется в печени. Выводится почками. Следует учитывать, что теофиллин проходит через плаценту и выделяется с молоком кормящей матери.

¹ К длительно действующим препаратам теофиллина относятся таблетки «Теобиолонг», теодур, теотард, дурофиллинретард и др.

Применяют препараты теофиллина внутрь, ректально и внутривенно. При назначении внутрь они могут вызывать диспепсические явления. Раздражающее действие наблюдается и при введении эуфиллина в прямую кишку. Побочные эффекты довольно разнообразны и возникают относительно часто. Возможны головная боль, головокружение, тошнота, рвота, задержка мочеотделения, аритмия, возбуждение, бессонница, в токсических дозах - судороги.

При бронхиальной астме и других бронхоспазмах аллергической природы, помимо истинных бронхолитиков, широко применяют противовоспалительные и противоаллергические средства (см. главу 25). К таким препаратам относятся глюкокортикоиды. Показано, что они стабилизируют мембраны тучных клеток и их гранул, сенсибилизируют β₂-адренорецепторы и оказывают некоторое прямое бронхолитическое действие. Важное (если не основное) значение имеет наличие у глюкокортикоидов выраженной противовоспалительной и иммунодепрессивной активности, что весьма благоприятно сказывается на течении бронхиальной астмы.

Глюкокортикоиды применяют в виде аэрозолей (беклометазона дипропионат¹, флутиказона пропионат², будесонид³) и внутрь для системного действия (дексаметазон, триамцинолон и др.). Последние два препарата можно использовать и ингаляционно. При необходимости внутривенно вводят гидрокортизон. При применении аэрозолей глюкокортикоидов возможны развитие кандидамикоза ротовой полости и глотки, кашель.

Большой интерес представляет также синтетический противоаллергический препарат кромолин-натрий (динатрия хромогликат, интал, кропоз). Согласно одной из гипотез, принцип его действия заключается в том, что он блокирует вхождение в тучные клетки ионов кальция и стабилизирует мембрану тучных клеток и их гранул. Все это в целом должно препятствовать процессу дегрануляции тучных клеток и высвобождению из них спазмогенных веществ (гистамина, МРС-А и др.). Однако эта точка зрения ставится под сомнение, так как кромолин-натрий оказывает очень слабое и непостоянное действие на тучные клетки, выделенные из легких человека (сальбутамол в этих исследованиях оказался значительно более активным).

Кромолин-натрий применяют для профилактики приступов бронхиальной астмы. Вводят его ингаляционно.

Сходным с кромолин-натрием препаратом является недокромил.

К противоаллергическим препаратам относится также кетотифен (задитен). По имеющимся представлениям, он тормозит высвобождение медиаторов аллергии из тучных клеток. Применяют его для предупреждения приступов бронхиальной астмы, а также при сенной лихорадке, рините и других аллергических реакциях немедленного типа.

Из побочных эффектов отмечается седативное действие, иногда тромбоцитопения.

Принимают препарат внутрь 2 раза в день. Действие развивается медленно; максимальный эффект отмечается через 3-4 нед.

Блокаторы гистаминовых Н₁-рецепторов при бронхиальной астме малоэффективны.

¹ Выпускается также в виде порошка в ингаляторе с дозирующим устройством (бекотид, бекодиск, беклофорте).

² Флутиказона пропионат (фликсотид) выпускается также в виде порошка в ингаляторе с дозирующим устройством.

³ Выпускается в виде препарата бенакорт (сухой порошок для ингаляций).

В лечении бронхиальной астмы важные позиции заняли препараты, влияющие на лейкотриеновую систему (см. схему 24.1). Как известно, лейкотриены¹образуются из арахидоновой кислоты при участии ряда ферментов. Одним из ключевых ферментов этого пути является 5-липоксигеназа². Имеются избирательные ингибиторы 5-липоксигеназы (рис. 13.5), например зилеутон. На циклооксигеназу этот препарат не влияет. Поэтому все эффекты зилеутона связаны с угнетением биосинтеза лейкотриенов. Последнее в основном проявляется противовос- палительным эффектом, а также расширением бронхов.

Рис. 13.5. Направленность действия веществ на лейкотриеновую систему.

¹ Из арахидоновой кислоты по липоксигеназному пути образуется ряд лейкотриенов (ЛТ). ЛТВ₄продуцируется в основном нейтрофилами, а ЛТС₄, ЛТD₄ и ЛТЕ₄ - эозинофилами, тучными клетками, базофилами и макрофагами. Последние три лейкотриена часто называют цистеинил-лейкотриенами (ЦисЛТ; CysLT); они взаимодействуют с CysLT-рецепторами (раньше их называли LTС₄-рецепторами). Для ЛТВ₄ имеется иной тип рецепторов - ВLT-рецепторы (другое название - LTB₄-рецепторы).

² 5-Липоксигеназа в основном содержится в нейтрофилах, эозинофилах, моноцитах, макрофагах и тучных клетках.

Вводят препарат внутрь. Всасывается он быстро. Жирная пища улучшает абсорбцию зилеутона. Он энергично метаболизируется при первом прохождении через печень (образуются глюкурониды). Максимальная концентрация в плазме крови определяется через 1,8-2,5 ч. Значительная часть (~ 93%) связывается с белками плазмы крови. Выделяются метаболиты преимущественно почками (90- 95%); t_1/2 = 1-2,3 ч.

В основном применяется при бронхиальной астме. Может быть использован при ревматоидном артрите, язвенном колите.

Из побочных эффектов отмечаются лихорадка, миалгия, утомляемость, головная боль, головокружение, диспепсия и др.

Вторая группа препаратов включает блокаторы лейкотриеновых рецепторов. Одним из них является зафирлукаст, который избирательно, эффективно и длительно блокирует лейкотриеновые рецепторы (LTD₄, LTE₄). При этом возникает выраженное противовоспалительное действие. При бронхиальной астме это проявляется уменьшением проницаемости сосудов, снижением отека слизистой оболочки бронхов, подавлением секреции густой, вязкой мокроты. Одновременно отмечается расширение бронхиол (блок LTD₄-рецепторов).

Препарат вводят внутрь (эффективен и при ингаляции). Максимальная концентрация определяется через 3 ч. Принимать зафирлукаст следует натощак, так как при наличии в кишечнике пищевых масс всасывание препарата уменьшается примерно на 40%. С белками плазмы крови связывается более 99% вещества. Через гематоэнцефалический барьер проникает плохо. В организме препарат интенсивно метаболизируется. Образующиеся метаболиты выделяются кишечником (~ 90%) и почками (~ 10%); t_1/2 ~ 10 ч.

Отмечено, что зафирлукаст ингибирует микросомальные ферменты, в связи с чем влияет на метаболизм и, следовательно, на фармакокинетику многих других лекарственных средств. Клинический эффект развивается медленно (около 1 сут). Поэтому используется зафирлукаст для профилактики и при длительном лечении бронхиальной астмы. Для купирования бронхиальной астмы препарат непригоден. Он может быть использован в качестве дополнения к быстродействующим антиастматическим препаратам (β-адреномиметикам, глюкокортикоидам). Зафирлукаст может быть назначен при аллергическом рините.

Возможные побочные эффекты: головная боль, гастрит, фарингит, гастрит, миалгия, артралгия и др.

К блокаторам лейкотриеновых рецепторов относится также монтелукаст (сингулер). Он является избирательным антагонистом лейкотриена D₄ (ЛTD₄). От зафирлукаста отличается также тем, что не ингибирует микросомальные ферменты печени и поэтому не влияет на продолжительность действия других веществ.

Вводится внутрь, всасывается быстро. Состав пищи практически не влияет на абсорбцию монтелукаста. Препарат интенсивно метаболизируется. Выделяется в основном кишечником; t₁/₂ ~ 2,7-5,5 ч.

Применяется для профилактики и длительного лечения бронхиальной астмы. Переносится препарат хорошо. Из нежелательных эффектов возможны головная боль, диспепсические явления, головокружение, кожные высыпания и др.

Перспективны и антагонисты фактора, активирующего тромбоциты, который относится к медиаторам воспаления, суживает бронхи и может способствовать высвобождению лейкотриенов, ПГF_2а и тромбоксана. Первые препараты такого типа действия получены и переданы для клинических испытаний.

13.5. СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ОСТРОЙ ДЫХАТЕЛЬНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

Одной из причин острой дыхательной недостаточности является отек легких. Он может развиваться при заболеваниях сердечно-сосудистой системы, поражении легких химическими веществами, при ряде инфекционных заболеваний, патологии почек, печени, при отеке мозга. Даже этот далеко не полный перечень возможных причин отека легких свидетельствует о том, что лечение указанной тяжелой патологии должно проводиться прежде всего с учетом основного заболевания или характера интоксикации. Тем не менее можно выделить наиболее важные принципы патогенетической терапии кардиогенного отека легких и связанной с ним гипоксии.

Широкое применение при лечении отека легких получили препараты опиоидных анальгетиков морфин, фентанил, таламонал. Одно из объяснений эффективности опиоидных анальгетиков при данной патологии сводится к следующему. Считают, что они вызывают расширение периферических артерий и вен и соответственно уменьшают венозный возврат к сердцу. Происходит перераспределение крови, что приводит к снижению давления в малом круге кровообращения. Итогом является положительный эффект при остром отеке легких.

Для уменьшения отека легких при высоком артериальном давлении одна из основных задач заключается в понижении последнего. С этой целью применяют ганглиоблокирующие средства (гигроний, пентамин, бензогексоний), сосудорасширяющие средства миотропного действия (натрия нитропруссид), а также препараты, обладающие α-адреноблокирующей активностью (например, фентоламин, небольшие дозы аминазина, дипразин). Благодаря снижению этими препаратами артериального давления нормализуется общая гемодинамика, повышается эффективность работы сердца, понижается давление в малом круге кровообращения. Последнее особенно важно, так как снижение гидростатического давления крови в легочных капиллярах препятствует прогрессированию процесса и способствует уменьшению уже развившегося отека легких. Связано это с тем, что транссудация жидкости из легочных капилляров в данных условиях снижается, тогда как ее резорбция и отток увеличиваются.

Уменьшить отек легких можно также за счет снижения объема циркулирующей крови с помощью ряда активных и быстродействующих мочегонных средств (фуросемид, кислота этакриновая), которые обладают и гипотензивной активностью.

При отеке альвеол и образовании в их просвете пены возникает выраженная гипоксия, что требует экстренного вмешательства. Помимо уже указанных групп лекарственных веществ, можно воспользоваться так называемыми пеногасителями. К последним относится спирт этиловый, который при ингаляционном введении понижает поверхностное натяжение пузырьков пены и переводит ее в жидкость, занимающую небольшой объем (освобождается дыхательная поверхность альвеол). Пары спирта этилового с кислородом вдыхают через назальный катетер или через маску. Недостатком спирта этилового в данном случае является его раздражающее действие на слизистую оболочку дыхательных путей.

Частым компонентом в комплексе веществ, применяемых при лечении отека легких, являются глюкокортикоиды, оказывающие противовоспалительное и иммунодепрессивное действие.

Во всех случаях отека легких универсальным методом лечения является оксигенотерапия.

Кроме того, при определенных показаниях для устранения отека легких можно воспользоваться сердечными гликозидами (при явлениях сердечной недостаточности; следует, однако, учитывать, что при стенозе митрального клапана повышение работы сердца сердечными гликозидами может усугубить застой в малом круге кровообращения и усилить отек легких).

Одним из проявлений острой дыхательной недостаточности является респираторный дистресс¹-синдром у новорожденных. Обычно в легких специальные альвеолярные клетки продуцируют поверхностно-активные вещества - сурфактанты (фосфатидилхолины, сфингомиелины), которые понижают поверхностное натяжение легочной жидкости и играют важную роль в эластичности ткани альвеол. Недостаточность легочных сурфактантов у новорожденных может быть причиной развития у них респираторного дистресс-синдрома. Проявляется он интерстициальным отеком легких и множественными ателектазами. При этом нарушается диффузия газов через альвеолярно-капиллярную мембрану и возникает острая дыхательная недостаточность. В таких случаях наряду с искусственной вентиляцией легких используют препараты, восполняющие недостаток эндогенных сурфактантов. Одним из препаратов, относящихся к группе лекарственных сурфактантов, является кольфосцерил пальмитат (экзосурф педиатрический). Вводят препарат интратрахеально, обычно не более 2 раз.

Кроме того, иногда используют высокоочищенный сурфактант из легких крупного рогатого скота альвеофакт.

Респираторный дистресс-синдром разного генеза наблюдается и у взрослых (например, при отравлении барбитуратами, опиоидами, при некоторых инфекциях и др.). Очень важно выяснить причину заболевания и в соответствии с этим проводить патогенетическую и симптоматическую терапию. Во всех случаях необходима адекватная оксигенация при искусственной вентиляции легких.

Препараты