Б. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ЭФФЕРЕНТНУЮ ИННЕРВАЦИЮ (ГЛАВЫ 3, 4)

Эфферентная иннервация включает вегетативные нервы (иннервируют внутренние органы, кровеносные сосуды, железы) и двигательные нервы скелетных мышц.

Вегетативную иннервацию в зависимости от медиатора, выделяющегося в нейроэффекторных синапсах, в основном подразделяют на холинергическую, или парасимпатическую (медиатор - ацетилхолин), и адренергическую, или симпатическую (медиатор - норадреналин).

Эфферентный путь вегетативных нервов состоит из 2 нейронов: преганглионарного и ганглионарного. В холинергической иннервации тела преганглионарных нейронов имеют краниосакральную локализацию (рис. 3.1). Краниальные ядра находятся в среднем и продолговатом мозге. В данном случае холинергические волокна идут в составе черепных нервов: III (n. oculomotorius), VII (n. facialis), IX (n. glossopharyngeus) и Х (n. vagus) пар. В сакральном отделе преганглионарные нейроны берут начало из боковых рогов серого вещества спинного мозга.

В адренергической иннервации тела преганглионарных нейронов в основном расположены в боковых рогах тораколюмбального отдела (C₈, Th₁-L₃) спинного мозга.

Аксоны преганглионарных нейронов холинергической и адренергической иннервации заканчиваются в вегетативных ганглиях, где они образуют синаптические контакты с ганглионарными нейронами. Симпатические ганглии расположены вне органов, а парасимпатические - чаще интраорганно. Основным медиатором в симпатических и парасимпатических ганглиях является ацетилхолин.

Как уже отмечалось, вегетативная холинергическая и адренергическая иннервация состоит из 2 нейронов. Исключением являются лишь эфферентные нервы мозгового вещества надпочечников, образованного из хромаффинных клеток. Последние эмбриогенетически родственны нейронам симпатических ганглиев. Поэтому в иннервации мозгового вещества надпочечников участвуют только преганглионарные (холинергические) нейроны, медиатором которых является ацетилхолин. Таким образом, в данном случае имеется однонейронный путь. При

Рис. 3.1. Общая схема холинергической и адренергической иннервации. С, Th, L, S - сегменты спинного мозга.

раздражении этих нейронов из хромаффинных клеток надпочечника высвобождается адреналин.

Установлено, что в иннервации внутренних органов принимает участие пуринергическая система. Известно, что в окончаниях холинергических и адренергических волокон в везикулах содержится аденозинтрифосфат (АТФ), которому и придается роль возможного медиатора (или комедиатора). Периферические нервные окончания (варикозные утолщения) выделяют АТФ и продукты его распада (в том числе аденозин), что оказывает угнетающее влияние на глад-

кие мышцы кишечника, а также, возможно, вызывает расслабление бронхиальных мышц, приводит к сокращению мочевого пузыря и расширению сосудов. Не исключено существование специальных пуринергических волокон (постганглионарных). Считают, что существует 2 типа пуриновых рецепторов: Р₁ (более чувствительные к аденозину, чем к АТФ) и Р₂ (более чувствительные к АТФ, чем к аденозину). В свою очередь Р₁-рецепторы подразделяют на аденозиновые А₁-ре- цепторы (ингибируют аденилатциклазу) и А₂-рецепторы (активируют аденилатциклазу)¹. Действуя пресинаптически, аденозин угнетает высвобождение медиаторов. Отмечено также, что аденозин стимулирует ноцицепторы окончаний афферентных нервов.

Кроме того, имеются периферические дофаминергические нейроны. Наличие вставочных дофаминергических нейронов в симпатических ганглиях известно. Вместе с тем обнаружены специальные дофаминергические нейроны, стимуляция которых вызывает положительный инотропный эффект, а также расширение почечных, коронарных, мозговых и ряда других сосудов (см. главу 14; 14.5). Имеется 5 подтипов дофаминовых рецепторов: группа Dj-рецепторов (подгруппы D₁, D₅) и группа D₂-рецепторов (подгруппы D₂, D₃, D₄). D₁-рецепторы (активируют аденилатциклазу и повышают содержание цАМФ) в основном вызывают постсинаптическое торможение (преимущественно в ЦНС). D₂-рецепторы (угнетают аденилатциклазу) вызывают пре- и постсинаптическое торможение. Возбуждение пресинаптических дофаминовых D₂-рецепторов угнетает высвобождение медиаторов в ЦНС и на периферии. Периферические эффекты (поло- жительный инотропный и сосудорасширяющий) связаны с активацией D₅-ре- цепторов. Однако стимулирующее влияние на пресинаптические дофаминовые рецепторы, проявляющееся в угнетении высвобождения из варикозных утолщений дофамина (норадреналина), также имеет существенное значение для конечного эффекта.

Определенную роль в периферической иннервации (и в ЦНС) играет серотонин. Хотя этот моноамин содержится в основном в хромаффинных клетках (около 90%), он обнаружен также и в нейронах (серотонинергические нейроны). Выделяют серотониновые рецепторы на периферических нейронах (5-НТ₃-рецепторы), серотониновые пресинаптические рецепторы на периферии и в ЦНС (5-НТ₁-рецепторы) и постсинаптические серотониновые рецепторы (5-НТ₂-рецепторы) в ЦНС и на гладких мышцах. Так, серотониновые 5-НТ₃-рецепторы (и, возможно, 5-НТ₄) находятся на нейронах интрамурального сплетения пи- щеварительного канала. Серотонин, возбуждая эти рецепторы, способствует вы- делению ацетилхолина и повышает перистальтику кишечника. Возбуждение пресинаптических 5-НТ₁-рецепторов угнетает высвобождение серотонина (норадреналина). Влияние серотонина на 5-НТ₂-рецепторы гладких мышц вызывает их сокращение. Кроме того, имеются данные, что серотонин повышает чувствительность ноцицепторов в окончаниях афферентных нервов, где обнаружены 5-НТ₃-рецепторы.

Большое внимание в последние годы привлекает окись азота (NO). Она продуцируется нервами, принимающими участие в иннервации пищеварительного тракта, органов малого таза и трахеи, где играет роль медиатора. Нейроны, медиатором которых является NO, предложено называть нитрергическими (или нит-

¹ Открыты аденозиновые А₃-рецепторы. В частности, они находятся на тучных клетках и, очевидно, имеют значение в развитии бронхоспазма.

роксидергическими). В организме NO образуется из L-аргинина при участии NO-синтетаз¹.

Открыто значительное число пептидов, которые играют важную роль в регуляции функций внутренних органов, обмена веществ. Некоторые из них участвуют в передаче возбуждения в качестве медиаторов или модуляторов. Так, в нейронах интрамуральных ганглиев пищеварительного тракта обнаружены тахикинины (например, субстанция Р). Они оказывают стимулирующее влияние на моторику кишечника.

В периферических нейронах, участвующих в иннервации сердечно-сосудистой системы, содержится нейропептид Y, который вместе с норадреналином депонируется в больших везикулах варикозных утолщений адренергических нервов. Нейропептид Y вызывает вазоконстрикцию, которая не устраняется адреноблокаторами. Такое сосуществование двух и более медиаторов (модуляторов) в одном нейроне широко распространено. Приведенный пример касается адренергической иннервации. Применительно к холинергической иннервации известно сосуществование ацетилхолина с вазоактивным интестинальным пептидом (VIP²) в нейронах, иннервирующих слюнные железы. Оба соединения выделяются из холинергических окончаний. При этом ацетилхолин стимулирует слюноотделение, а VIP вызывает вазодилатацию, необходимую для адекватного кровоснабжения слюнной железы при повышенной саливации.

Двигательные нейроны, иннервирующие скелетные мышцы, являются холинергическими (нервно-мышечная передача осуществляется посредством ацетилхолина). Их тела располагаются в передних рогах спинного мозга, а также в ядрах некоторых черепных нервов, а аксоны идут, не прерываясь, до концевых пластинок скелетных мышц.

Химические соединения могут воздействовать на разные этапы синаптической передачи (см. главы 3 и 4). Следует, однако, учитывать, что «мишенью» для действия веществ могут являться и различные звенья системы сопряжения рецептора с эффектором. Известно, что ферменты клеточной мембраны могут быть связаны с рецептором посредством специальных регуляторных белков. Например, активность аденилатциклазы при действии агонистов на соответствующие рецепторы регулируется G-белками (белки, связывающие гуаниновые нуклеотиды³), которые активируются при возбуждении рецептора. Имеется G-белок, активирующий (G_s) и ингибирующий (G.) аденилатциклазу (рис. 3.2.). Показано, что с G_s-белком связывается токсин холерного вибриона, а с G.-белком - токсин возбудителя коклюша. Таким образом, установлена принципиальная возможность прямого воздействия химическими веществами на G-белки. Однако лекарствен-

¹ Известны 3 изоформы NO-синтетаз (NOS):

NOS-1 или nNOS (от англ. neuronal; содержится преимущественно в нервной ткани);

NOS-2 или iNOS (inducible; от англ. to induce - вызывать; продуцируется под влиянием некоторых цитокинов и других соединений, образующихся при воспалении. Содержится в макрофагах, ге- патоцитах, в гладких мышцах сосудов, фибробластов, в эпителиальных клетках);

NOS-3 или eNOS (от англ. endothelial; содержится в эндотелии).

NOS-1 и NOS-3 обычно обозначаются cNOS (от англ. constitutive - образующий, существенный; образуются в клетках в физиологических условиях).

Синтезированы селективные ингибиторы каждой из приведенных изоформ NO-синтетаз, которые могут представлять интерес при патологических состояниях, сопровождающихся повышенной продукцией NO.

² VIP - от англ. vasoactive intestinal peptide.

³ О функции G-белков см. с. 58.

Рис. 3.2. Влияние агонистов на рецепторы, сопряженные с аденилатциклазой посредством G-белков.

G_s - G-белки, активирующие аденилатциклазу. G_i - G-белки, ингибирующие аденилатциклазу.

Примечание. Примеры агонистов 1 (в скобках указаны подтипы рецепторов): адреналин и норадреналин (β₁, β₂), гистамин (Н₂), серотонин, аденозин (А₂), вазопрессин (V₂), глюкагон (G₂), простациклин; примеры агонистов 2: адреналин и норадреналин (β₂), серотонин (5-НТ₁), аденозин (А₁), опиоиды (δ, μ). Минус - угнетающее действие; плюс - стимулирующее действие.

ных средств такого типа действия пока нет. Кроме того, можно непосредственно влиять на ферменты, регулирующие биосинтез и биотрансформацию некоторых вторичных передатчиков. Так, известно вещество, которое оказывает прямое стимулирующее действие на аденилатциклазу (минуя рецептор и G-белок), - это дитерпен растительного происхождения форсколин¹ (применяется в экспериментальных исследованиях). Имеются также вещества, ингибирующие фермент фосфодиэстеразу (например, метилксантины), превращающую цАМФ в 5'-АМФ. И форсколин, и метилксантины повышают содержание в клетке цАМФ: форсколин за счет стимуляции образования цАМФ, метилксантины путем угнетения его гидролиза.

В данном разделе систематика лекарственных средств, влияющих на эфферентную иннервацию, построена в основном, исходя из направленности их действия на синапсы с ацетилхолиновой или норадреналиновой передачей нервного возбуждения. Выделяют 2 основные группы веществ: 1) средства, влияющие на холинергические синапсы; 2) средства, влияющие на адренергические синапсы. Эти группы наиболее детально изучены и широко применяются в медицинской практике.

¹ Выделен из растения Coleus forskohlii.