СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ ИНСУЛИНА

Препараты инсулина вплоть до 70-х годов прошлого века получали, используя поджелудочные железы крупного и среднего рогатого скота. И только в середине семидесятых годов произошла революция, ознаменовавшая новую эру в лечении сахарного диабета. Были получены высокоочищенные препараты инсулина, а в 80-х годах началось использование рекомбинантной ДНК-технологии для производства человеческого инсулина в промышленных масштабах. Синтез инсулина «de novo» из отдельных аминокислот - метод весьма дорогой и недоступный даже в современных условиях, в связи с этим было предложено два пути получения человеческого инсулина:

1. Удаление аминокислоты АЛАНИН в 30-м положении В-цепи свиного инсулина с заменой ее на ТРЕОНИН. Получается полусинтетический инсулин, хотя и высокой степени очистки. Из-за используемой при его производстве технологии, представляющей собой «коктейль», помимо человеческого инсулина, в небольшом количестве содержится свиной инсулин, а также различные примеси: проинсулин, соматостатин, глюкагон, панкреатические полипептиды, значительно повышающие иммуногенные свойства препарата.

2. С помощью технологии рекомбинантных ДНК ученым группы Villa-Komaroff удалось встроить ген проинсулина в клетки пекарских дрожжей или непатогенной E. coli К 12, а после получения в культуральной среде проинсулина, воздействуя на него протеолитическими ферментами, получить инсулин. Другая группа под руководством Goeddel химическим путем синтезировала ген А- и В-цепей, после чего полученные гены были встроены в различные клетки E. coli, получили отдельные цепи, путем последующего окисления связали их S-S мостиками в положениях 6 и 11 А-цепи. Несмотря на высокое качество этих препаратов, добиться стойкой компенсации сахарного диабета довольно сложно, поскольку производимые по такой тех-

нологии короткодействующие инсулины все же обладают довольно большой продолжительностью действия и могут порой вызывать второй пик через 1,5-2 ч после введения, что требует тщательного контроля и необходимой коррекции. Пролонгированные формы инсулина имеют довольно выраженный пик действия, что также может вызывать весьма серьезные последствия.

3. В начале 80-х годов прошлого века началась разработка аналогов инсулина, лишенных указанных выше недостатков, и в отношении инсулинов короткого действия было максимально сокращено время действия, что приблизило их к фармакодинамике нативного инсулина, инактивация которого происходит через 4-5 мин после поступления в портальную систему. Беспиковые аналоги инсулина способны постепенно и равномерно всасываться из подкожного депо и не вызывают ночных гипогликемий. Наиболее прогрессивным открытием последних лет является переход от кислых растворов инсулина к нейтральным, получение человеческих инсулинов с помощью ДНК-рекомбинантной технологии, создание аналогов человеческого инсулина с качественно новыми фармакологическими свойствами. Весьма интересными на сегодняшний день являются следующие аналоги человеческого инсулина:

•  Хумалог - в структуре которого изменена позиция лизина и пролина в 28 и 29 положении В-цепи соответственно, что сопровождается значительно более слабой спонтанной межмолекулярной ассоциацией, чем у растворимого человеческого инсулина. В силу этого инсулин намного быстрее всасывается из мест подкожных инъекций.

•  НовоРапид был получен путем замены пролина в 28 положении В-цепи на аспарагин, что также способствовало ускорению диссоциации гексамеров инсулина на мономеры, быстрому их всасыванию из подкожно-жировой клетчатки.

•  В Апидре в 3 положении В-цепи аспарагин заменен на лизин, а в 29 положении В-цепи лизин заменен на глутамин. По фармакодинамическим и фармакокинетическим свойствам, а также по своей биодоступности глулизин соответствует Хумалогу, а по митогенной и метаболической активности Глулизин не отличается от простого человеческого инсулина, что позволяет безопасно и длительно его использовать.

•  Препарат ультрадлинного действия Лантус был получен путем замены аспарагина в 21 положении А-цепи на глицин, кроме

• этого были добавлены две молекулы аргинина в С-конец В-цепи. В результате лантус полностью растворим в слабокислой среде, но плохо растворим в нейтральной среде подкожно-жировой клетчатки. После введения лантуса он вступает в реакцию нейтрализации с образованием микропреципитатов, из которых в дальнейшем происходит высвобождение гексамеров гларгина и их диссоциация с образованием димеров и мономеров инсулина. Это обеспечивает постепенный выход гормона в кровь и его циркуляцию в кровяном русле в течение 24 ч, что позволяет вводить его один раз в сутки. Инсулин ультрадлинного действия Левемир, разработанный компанией «Ново Нордиск», является аналогом человеческого инсулина, он не имеет пиков действия и обеспечивает базальный гликемический контроль в течение 24 ч. После подкожного введения Левемира формирует дигексамеры, которые посредством С14-цепи жирной кислоты связываются с сывороточным альбумином уже в интерстициальной жидкости. После переноса через капиллярную стенку препарат повторно связывается с альбумином в циркулирующей крови. Поскольку биологически активной является только свободная фракция Левемира, то связывание ее с альбумином и последующая медленная диссоциация обеспечивают пролонгированное и беспиковое действие. Несмотря на большие достижения в технологиях производства

инсулина, довольно часто можно видеть разнообразные побочные

эффекты, развивающиеся при введении инсулина.

• Некоторые из них развиваются вследствие нарушения правил введения. К таковым можно отнести развитие липогипертрофий в местах инъекций инсулина. Развитие местных и генерализованных аллергических реакций происходит спонтанно и значительно осложняет последующее лечение больных с сахарным диабетом. Одним из самых серьезных осложнений лечения сахарного диабета является развитие гипогликемий. По последним данным, представленным мировыми диабетологами, гипогликемия соответствует уровню глюкозы в плазме венозной крови в пределах от 3,5 до 2,8 ммоль/л, при этом значимостью клинических проявлений гипогликемии, таких, как выраженное потоотделение, тремор рук, головокружение, сильное чувство голода, нарушения эмоционального состояния, диабетологи пренебрегают. Связано это с тем, что практически у всех пациентов, находящихся на интенсифицированной инсулинотерапии, ежедневно происходят бессимптомные гипогликемии. Развитие бессимптомных гипогликемий связывают прежде всего не с поражением вегетативной нервной системы, а с нарушением в системе регуляции концентрации глюкозы в плазме крови у больного с СД. Гипогликемия может быть легкой в том случае, если купируется самим больным, в случае развития тяжелой гипогликемии требуется помощь посторонних.

В целях достижения оптимальных показателей гликемии у больного с сахарным диабетом необходимо максимально имитировать эндогенную секрецию инсулина. Достигается это путем комбинирования инъекций препаратов короткого (ультракороткого) действия перед основными приемами пищи и двукратным введением инсулина средней продолжительности действия или однократным введением ультрадлинного инсулина. В настоящее время используются следующие схемы инсулинотерапии:

•  интенсифицированная, или базисно-болюсная;

•  традиционная;

•  режим многократных инъекций.

Проведение интенсифицированной инсулинотерапии рассчитано в первую очередь на пациентов, прошедших «школу обучения для больных сахарным диабетом», владеющих навыками самоконтроля, диетотерапии, расчета количества хлебных единиц (1 ХЕ соответствует 10-12 г углеводов). В качестве базиса применяют инсулин средней продолжительности действия (вводится 2 раза в сутки), суммарная доза составляет от 40 до 50% от суточной дозы инсулина. В качестве болюса используются инсулины короткого или ультракороткого действия, вводимые перед основными приемами пищи. Доза болюса рассчитывается с учетом следующих условий:

- количества углеводов, которые планируется съесть (ХЕ);

- времени суток и индивидуальной потребности в инсулине, необходимой для усвоения 1 ХЕ. Как правило, утром эта потребность максимальна - 1,5-2 ЕД инсулина на 1 ХЕ; в обед потребность снижается до 1-1,5 ЕД на 1 ХЕ; в ужин она составляет 0,8-1,0 ЕД на 1 ХЕ;

- необходимо учитывать исходный уровень гликемии; чем он выше, тем большую дозу инсулина необходимо ввести на «еду» и «на снижение»;

- важно учитывать предполагаемую физическую нагрузку, которая сама по себе значительно снижает уровень сахара в крови, а также снижает имеющуюся инсулинорезистентность.

Интенсифицированная инсулинотерапия подразумевает самостоятельное изменение пациентом доз вводимого короткого (ультракороткого) инсулина, времени его введения.

Традиционная схема инсулинотерапии отличается от интенсифицированной тем, что дозы инсулина, время и кратность его введения, а также количество углеводов в рационе жестко фиксированы и не могут быть изменены пациентом самостоятельно. Такая схема более проста для пациентов, она не требует от них знаний и проведения

Таблица 2. Перечень и названия некоторых инсулинов, применяемых для лечения больных сахарным диабетом

регулярного самоконтроля, однако это отражается на степени компенсации СД, повышает риск развития поздних осложнений СД.

Режим многократных инъекций инсулина подразумевает дополнительное введение инсулина короткого (ультракороткого) действия через час после еды и показано исключительно женщинам с сахарным диабетом типа 1, планирующим беременность, и во время беременности. Связано это прежде всего с необходимостью контроля гликемии через 1 ч после еды. При определении гликемии через 2 ч после приема пищи показатели, как правило, соответствуют нормативным, однако объясняется такой феномен градиентным поступлением глюкозы к плоду и наступлением нормогликемии к моменту исследования сахара крови через 2 ч после приема пищи.

Для лечения больных СД типа 2 могут быть использованы комбинированные инсулины - стандартные смеси инсулина средней продолжительности действия и инсулина короткого действия. В настоящее время в России активно используется двухфазный инсулин, новый аналог - Новомикс 30. Доля инсулина короткого действия может варьировать в них от 10 до 50%. По аналогичной модели создан Хумулин М3. Инсуман комб имеет следующее соотношение:

Таблица 3. Возможные комбинации препаратов инсулина при проведении интенсифицированной инсулинотерапии

25/75. Комбинированные инсулины вводятся дважды в день: перед завтраком и перед ужином. Введение комбинированного инсулина на ночь по аналогии с инсулином средней продолжительности действия может привести к развитию тяжелой гипогликемии, поскольку содержит инсулин короткого действия.