ГЛАВА 4 НОРМАТИВНО-ПРАВОВОЕ РЕГУЛИРОВАНИЕ И ЭТИЧЕСКИЕ ПРОБЛЕМЫ В СИСТЕМЕ ДОКЛИНИЧЕСКИХ И КЛИНИЧЕСКИХ ИСПЫТАНИЙ ЛЕКАРСТВ

4.1. ДОКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ЛС

Целью доклинических исследований ЛС является получение научными методами оценок и доказательств их эффективности и безопасности.

Доклинические исследования ЛС включают в себя химические, физические, биологические, микробиологические, фармакологические, токсикологические и другие экспериментальные исследования. Указанные исследования взаимозависимы. Так, в результате изучения острой токсичности потенциальных лекарственных соединений получают данные для последующих фармакологических исследований, которые, в свою очередь, определяют степень и продолжительность изучения хронической токсичности вещества.

При фармакологических исследованиях определяют терапевтическую эффективность препарата, а также его влияние на основные анатомические и физиологические системы организма. В процессе изучения фармакодинамики вещества устанавливают не только его специфическую активность, но и возможные побочные реакции, связанные с фармакологической активностью. Действие исследуемого препарата на здоровый и больной организм может различаться, поэтому фармакологические испытания должны проводиться на моделях соответствующих заболеваний или патологических состояний.

При токсикологических исследованиях устанавливают характер и выраженность возможного повреждающего воздействия препаратов на экспериментальных животных. В токсикологических исследованиях выделяют три этапа:

•  изучение острой токсичности вещества при однократном введении;

•  определение хронической токсичности соединения, которое включает в себя повторные введения препарата на протяжении одного года, а иногда и более;

• установление специфической токсичности препарата - онкогенности, мутагенности, эмбриотоксичности, включая тератогенное действие, аллергизирующих свойств, а также способности вызывать лекарственную зависимость.

Доклинические исследования ЛС в Российской Федерации проводятся в соответствии с Федеральным законом «О ЛСах». Согласно статье 36 «Доклинические исследования ЛС» закона доклинические исследования ЛС проводятся организациями - разработчиками ЛС по правилам лабораторной практики, утвержденным федеральным органом контроля качества ЛС. Доклинические исследования ЛС на животных проводятся в соответствии с международными правилами. Контроль за соблюдением правовых и этических норм использования животных при проведении доклинических исследований ЛС осуществляется соответственно федеральным органом контроля качества ЛС и территориальными органами контроля качества ЛС.

Правила лабораторной практики в Российской Федерации (Good Laboratory Practice - GLP РФ) (утверждены Приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации от 19.06.2003 ? 267) - это процедуры и требования в отношении оценок ЛС и использования экспериментальных животных при этом. Данным документом введены обязательное составление и утверждение протокола эксперимента, одобрение протокола эксперимента этическим комитетом или комиссией для определения допустимости и приемлемости эксперимента. Также введена необходимость разработки и соблюдения стандартных операционных процедур для всех стадий и операций по обращению с животными. Исследователи должны обладать соответствующей квалификацией и опытом, так как они несут ответственность за анализ результатов и представление отчета об их работе руководителю испытания.

В документе указано, что доклинические исследования ЛС на животных проводятся в соответствии с международными правилами, с максимальной гуманностью умерщвления и проведения самих экспериментов. Потребление животными пищи и воды происходит в соответствии с протоколом исследований и принципом отсутствия в них патогенных микроорганизмов и вредных примесей. Должно достигаться максимальное документирование всех действий по приему, обслуживанию и экспериментированию с животными. Большое внимание уделяется стандартизации тест-систем, т.е. использованию для экспериментов барьерных животных, живущих

в стерильных условиях, лишенных патогенной микрофлоры, с определенным генетическим статусом. Это дает возможность сократить разброс результатов, само количество экспериментов и, соответственно, количество участвующих в них животных. Так, если необходимо получить высокостандартные и воспроизводимые результаты, в опытах применяют линейных (гомозиготных) животных, которых получают путем многократного близкородственного скрещивания. Линейные животные характеризуются определенными биологическими свойствами, например восприимчивостью к инфекционным агентам, способностью к иммунному ответу.

GLP РФ определяет необходимость достаточного количества помещений для животных или площадей для обеспечения раздельного содержания видов; животные должны содержаться при соответствующих условиях окружающей среды и в помещениях, подвергаемых уборке и удалению отходов. При проведении экспериментов должны соблюдаться правила обезболивания и эвтаназии. Содержание экспериментальных животных должно соответствовать действующим Санитарным правилам по устройству, оборудованию и содержанию экспериментально-биологических клиник (вивариев).

Необходимость проведения доклинических исследований ЛС обусловлена следующим:

•  проведенные исследования на животных в соответствии с современными требованиями являются основой для оценки их безопасного использования в медицинской практике;

•  эксперименты на животных необходимы для развития медико-биологических наук, поскольку позволяют лучше понимать законы и механизмы жизненных процессов;

•  изучение повреждающего действия исследуемого препарата на организм экспериментальных животных позволяет определить, какие органы и ткани наиболее чувствительны к данному веществу и на что следует обратить особое внимание при клинических испытаниях. Только в опытах на животных можно выявить воздействие изучаемого вещества на органы с использованием гистологических методов оценки их структуры, влияние препаратов на внутриутробное развитие плода, возможное мутагенное или канцерогенное действие и ряд других воздействий.

Как писал И.П. Павлов, «чем полнее будет проделан опыт на животных, тем менее часто больным придется быть в положении опытного объекта со всеми печальными последствиями».

Обоснование необходимости предварительного проведения опытов на животных перед первым испытанием новых лекарств на людях содержится в Хельсинкской декларации, где утверждается, что биомедицинские исследования на людях должны отвечать общепринятым научным принципам и основываться на адекватно выполненных лабораторных опытах и экспериментах на животных, а также исчерпывающем знании научной литературы. Кроме того, этот кодекс этических принципов призывает к бережному отношению к животным, которых используют для исследований.

Требование этичности эксперимента стало обязательным условием проведения экспериментов на животных во всех странах мира. Это показатель цивилизованности страны. В начале 1985 г. Совет международных медицинских научных организаций (СММНО) опубликовал «Этический кодекс», который содержит «международные рекомендации по проведению медико-биологических исследований с использованием животных». В этическом кодексе сформулированы приемлемые для научных работников и для общественных групп защитников животных теоретические принципы и этические правила, которые могут быть приняты за основу при разработке регламентирующих мер и нормативных документов в разных странах мира в отношении использования животных для биомедицинских исследований. Рекомендации составлены на основе следующих положений:

•  в принципе использование животных для научных целей нежелательно;

•  по возможности следует применять методы, не требующие использования животных;

•  при существующем уровне знаний использование животных является неизбежным;

•  моральный долг ученых - гуманно относиться к подопытным животным, по возможности не причинять им боли и неудобств и постоянно стремиться изыскивать способы получения того же результата без привлечения живых животных;

•  животным, предназначенным для медико-биологических исследований, следует обеспечивать наилучшие из возможных условия их содержания.

В последние десятилетия для решения этических проблем при использовании животных в экспериментальной биологии и медицине руководствуются концепцией «трех R» Рассела и Берча: замена (replacement), уменьшение (reduction), повышение качества (refinement).

Такой подход к экспериментированию имеет своей целью применение лучших научных методов при одновременном сокращении количества животных, используемых в экспериментах, а также при усовершенствовании экспериментальной техники с целью минимализации страданий, испытываемых подопытными животными.

Во многих странах, в том числе в странах Европейского Союза, закон обязывает исследователей, подающих заявление о лицензии на проект, объявить, что они полностью учли возможность применения альтернативных методов экспериментирования. Это поддерживается Директивой ЕС 86/609/ЕЕС, а соглашение ЕС по защите позвоночных животных и других целях (1986) постановляет: проведение эксперимента запрещается, если имеется другой научно приемлемый метод получения желаемого результата без использования животных.

К альтернативным методам относятся следующие:

•  улучшенная система хранения и использования информации, а также обмен информацией об экспериментах, уже проведенных над животными, во избежание повторения таких процедур;

•  использование физических и химических приемов, а также прогнозов, основанных на физических и химических свойствах молекул;

•  использование математических и компьютерных моделей, в том числе моделирование количественных отношений типа «структура-деятельность»; молекулярное моделирование и использование компьютерных графических средств; моделирование биохимических, физиологических, фармакологических, токсикологических и поведенческих систем и процессов;

•  использование in vitro-методов, в том числе подклеточных фракций, кратковременного хранения слоев ткани, суспензии клеток и обрызгивания органов, а также выращивания тканей (клеточное и органотипичное выращивание), в том числе выращивания человеческих тканей;

•  использование низших организмов с ограниченной чувствительностью и/или не защищенных законодательством, регулирующим эксперименты над животными;

•  использование позвоночных животных на ранних этапах их развития, предшествующих той стадии, на которой регулируется их использование в экспериментах и других научных процедурах;

•  эксперименты с участием людей, включая участников-добровольцев, для выявления побочных эффектов после выведения ЛС на рынок.

Внедрение альтернативных методов позволит сократить число животных, применяемых для получения информации; уменьшить частоту или интенсивность негуманных процедур, применяемых к животным, используемых в экспериментах; заменить животных на альтернативные биологические модели (АБМ). Уникальными АБМ признаны культуральные - существование органов, тканей, клеток вне организма, in vitro. Ими могут быть бактерии, оплодотворенные куриные яйцеклетки, эмбрионы лягушек, инфузории и пр. АБМ обеспечивают высокую степень воспроизводимости и, следовательно, статистическую достоверность получаемых результатов.

Все шире распространяется мнение о трудности определения безопасности (или опасности) для человека лечебного или профилактического средства на основании доклинических испытаний, проведенных только на животных.

Насколько низка эффективность использования животных в тестировании лекарственных препаратов, показывает тот факт, что примерно 90% новых ЛС забраковываются на ранних стадиях клинических испытаний, хотя они прошли многолетние испытания на животных по специальной схеме, включающей испытания на острую и хроническую токсичность, канцерогенность, мутагенность и тератогенность.

Известно много случаев, когда опыты на животных привели к неправильным выводам о безопасности препарата. Большой резонанс в мире получило так называемое «дело о талидомиде», успокаивающем средстве, которое прошло испытание на животных и было рекомендовано для приема беременным женщинам.

Причины низкой эффективности экспериментов на животных определяются биологическими различиями между человеком и экспериментальными животными. Животные могут по-разному реагировать на один и тот же лекарственный препарат, это обусловлено различиями в абсорбции, кишечной флоре, распределении в тканях, метаболизме, включая биоинтоксикацию и детоксикацию, механизмах и скорости восстановления и выделения. Все это делает проблематичной экстраполяцию результатов, полученных на животных, на человека.

Большинство болезней человека возникает и протекает совершенно отлично от болезней животных, даже если они имеют одно и то же название. Возникновение травм, влияние патогенных и токсичных повреждений на человека существенно отличается от таковых у животных. Организм человека сложнее организма любого

животного, его связи с окружающей средой отличаются от всех форм связей у животных.

Научно-технический прогресс «создал» новые болезни, которых не было в древнюю эпоху жизни человека. Возникли радиационные, авиационные, автомобильные болезни, обширная группа профессиональной патологии, которая вызывается особенностями трудового процесса или вредными воздействиями материалов производства. Социальные факторы создают у людей особые, свойственные преимущественно человеку болезни, не встречающиеся у животных. Существенным различием патологических процессов людей и животных является значительно большее разнообразие форм и вариантов болезней у человека. Поэтому у животных в лучшем случае воспроизводят только отдельные элементы болезней человека, некоторые их «составные части» - симптомы и синдромы, но не заболевание в целом. По существу, ни одно инфекционное заболевание человека не протекает у животных, восприимчивых к конкретному микроорганизму, тождественно с его клиническим течением и развитием у людей.

Учитывая данные факты, не нужно забывать и о положительных результатах, которые дают эксперименты на животных для развития медицины и фармации и для всего человечества. Поэтому на исследователей ложится большой груз ответственности при обосновании необходимости проведения доклинических исследований, соблюдения законодательных и этических норм при проведении эксперимента на животном, при интерпретации итогов исследования, т.е. от высоконравственного уровня исследователя будет зависеть гарантия надежности результатов, доказывающей целесообразность, осмысленность участия животных в эксперименте.

4.2. КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ЛС

Клиническое исследование (КИ) - это изучение клинических, фармакологических, фармакодинамических свойств исследуемого препарата у человека, включая процессы всасывания, распределения, изменения и выведения, с целью получения научными методами оценок и доказательств эффективности и безопасности ЛС, данных об ожидаемых побочных эффектах от применения ЛС и эффектах взаимодействия с другими лекарственными средствами.

Целью КИ ЛС является получение научными методами оценок и доказательств их эффективности и безопасности, данных об ожидаемых побочных эффектах от их применения и эффектах взаимодействия с другими ЛС.

В процессе КИ новых фармакологических средств выделяют 4 взаимосвязанные фазы:

•  определение безопасности ЛС и установление диапазона переносимых доз. Исследование проводят с участием здоровых мужчиндобровольцев, в исключительных случаях - с участием больных.

•  определение эффективности и переносимости ЛС. Подбирается минимальная эффективная доза, определяются широта терапевтического действия и поддерживающая доза. Исследование проводят на больных, той нозологией, для которой предназначен исследуемый препарат (50-300 человек).

•  уточнение эффективности и безопасности препарата, его взаимодействия с другими ЛС в сравнении со стандартными методами лечения. Исследование проводят у большого числа пациентов (тысячи больных), с привлечением особых групп больных;

•  пострегистрационные (маркетинговые) исследования изучают токсические действия препарата при длительном приеме, выявляют редкие побочные эффекты. В исследование могут быть включены новые группы больных - по возрасту, по новым показаниям.

Виды клинических исследований:

- открытое, когда все участники испытаний знают, какой препарат получает больной;

- простое слепое - больной не знает, а исследователь знает, какое лечение было назначено;

- в двойном слепом - ни штат исследователей, ни больной не знают, получает ли он препарат или плацебо;

- тройное слепое - ни штат исследователей, ни проверяющий, ни больной не знают, каким препаратом лечится больной.

Одной из разновидностей КИ являются КИ на биоэквивалентность. Это основной вид контроля воспроизведенных ЛС, не отличающихся лекарственной формой и содержанием действующих веществ от соответствующих оригинальных препаратов. Исследования биоэквивалентности позволяют сделать обоснованные заключения о качестве сравниваемых препаратов по относительно меньшему объему первичной информации и в более сжатые сроки. Проводится с участием здоровых добровольцев.

На территории России проводятся клинические исследования всех фаз. Большая часть международных КИ и исследований зарубежных ЛС относится к III фазе, а в случае КИ отечественных ЛС значительную их часть составляют исследования IV фазы.

В России за последние 10 лет сложился специализированный рынок КИ. Он хорошо структурирован, здесь работают высококвалифицированные профессионалы - врачи-исследователи, научные работники, организаторы, менеджеры и др., активно действуют предприятия, строящие свой бизнес на организационных, сервисных, аналитических аспектах проведения КИ, среди них контрактно-исследовательские организации, центры медицинской статистики.

За 2004-2007 г. Росздравнадзором выдано 1720 разрешений на проведение КИ, в том числе 997 (58%) - международных. Всего в исследованиях приняли участие 153 тыс. человек.

Объектом изучения КИ являлись ЛС как отечественного, так и зарубежного производства, область применения которых затрагивает практически все известные разделы медицины. Наибольшее количество ЛС относится к применяемым для лечения сердечнососудистых и онкологических заболеваний. Далее следуют такие области применения, как психиатрия и неврология, гастроэнтерология, инфекционные болезни.

Одной из тенденций в развитии сектора клинических испытаний в нашей стране следует признать быстрый рост числа КИ на биоэквивалентность препаратов-дженериков. Очевидно, что указанная тенденция вполне соответствует особенностям российского фармацевтического рынка: как известно, он представляет собой рынок воспроизведенных препаратов.

Проведение клинических испытаний в России регулируется Конституцией Российской Федерации, которая гласит, что «... никто не может быть без добровольного согласия подвергнут медицинским, научным и иным опытам».

Некоторые статьи Федерального закона «Основы законодательства РФ об охране здоровья граждан» (от 22.07.1993, ? 5487-1) определяют основы проведения КИ. Так, в статье 43 указано, что не разрешенные к применению, но находящиеся на рассмотрении в установленном порядке ЛС могут использоваться в интересах излечения пациента только после получения его добровольного письменного согласия.

Федеральный Закон «О ЛСах» ? 86-ФЗ имеет отдельную главу IX «Разработка, доклинические и клинические исследования

ЛС» (статьи 37-41). В законе указаны порядок принятия решения о проведении КИ ЛС, правовые основы проведения КИ и вопросы финансирования КИ, порядок проведения КИ, права пациентов, участвующих в КИ.

КИ проводятся в соответствии с Национальным стандартом РФ «Надлежащая клиническая практика. ГОСТ Р 52379-2005" - Good Clinical Practice - GCP (утвержден приказом Ростехрегулирования от 27.09.2005 ? 232-СТ). Надлежащая клиническая практика представляет собой международный этический и научный стандарт планирования и проведения исследований с участием человека в качестве субъекта, а также документального оформления и представления результатов таких исследований. Соблюдение указанного стандарта служит для общества гарантией того, что права, безопасность и благополучие субъектов исследования защищены, согласуются с принципами, заложенными Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации (ВМА), и что данные клинического исследования достоверны. Данный стандарт идентичен ICH GCP - Руководству по добротной клинической практике Международной конференции по гармонизации технических требований к регистрации фармацевтических продуктов, предназначенных для применения человеком, которое, в свою очередь, разработано с учетом действующих требований надлежащей клинической практики Европейского Союза, Соединенных Штатов Америки и Японии, а также Австралии, Канады и Всемирной организации здравоохранения.

Принципы добротной клинической практики (GCP):

•  КИ должны проводиться в соответствии с этическими принципами, заложенными Хельсинкской декларацией ВМА и отраженными в GCP и нормативных требованиях;

•  до начала исследования должна быть проведена оценка соотношения прогнозируемого риска и неудобств с ожидаемой пользой для субъекта исследования и общества. Исследование может быть начато и продолжено только в том случае, если ожидаемая польза оправдывает риск;

•  права, безопасность и благополучие субъекта исследования имеют первостепенное значение и должны превалировать над интересами науки и общества;

•  информация (доклиническая и клиническая) об исследуемом продукте должна быть достаточной для обоснования предполагаемого КИ;

•  КИ должны отвечать научным требованиям и быть четко и подробно описаны в протоколе;

•  КИ должно проводиться в соответствии с протоколом, утверж- денным/одобренным Экспертным советом организации/Неза- висимым этическим комитетом ;

•  ответственность за оказываемую субъекту медицинскую помощь и принятие решений медицинского характера несет врач;

•  все привлекаемые к проведению исследования лица должны иметь соответствующие образование, подготовку и опыт для выполнения возложенных на них задач;

•  добровольное информированное согласие должно быть получено у каждого субъекта до его включения в исследование;

•  всю полученную в КИ информацию необходимо регистрировать, передавать и хранить таким образом, чтобы были обеспечены точность и правильность ее представления, интерпретации и верификации;

•  конфиденциальность записей, позволяющих идентифицировать субъектов исследования, должна быть обеспечена с соблюдением права на частную жизнь и защиту конфиденциальности в соответствии с нормативными требованиями;

•  производство и хранение исследуемых продуктов, а также обращение с ними необходимо осуществлять в соответствии с правилами добротной производственной практики (good manufacturing practice; GMP). Исследуемые продукты должны применяться в соответствии с утвержденным протоколом;

•  для обеспечения качества каждого аспекта исследования должны быть внедрены соответствующие системы и операционные процедуры.

«Правила клинической практики в Российской Федерации» (приказ Минздрава РФ от 19.06.2003 ? 266) устанавливают требования к планированию, проведению, документальному оформлению и контролю КИ, призванные гарантировать защиту прав, безопасность и охрану здоровья лиц, участвующих в исследованиях, при проведении которых нельзя исключить нежелательное влияние на безопасность и здоровье человека, а также обеспечить достоверность и точность получаемой в ходе исследования информации. Правила обязательны для выполнения всеми участниками КИ ЛС на территории Российской Федерации.

В целях совершенствования методических основ проведения исследований биоэквивалентности ЛС, являющихся основным видом меди-

ко-биологического контроля воспроизведенных ЛС, Министерством здравоохранения и социального развития Российской Федерации 10.08.2004 г. утверждены методические указания «Проведение качественных клинических исследований биоэквивалентности ЛС».

Согласно нормативным документам, КИ ЛС проводятся в учреждениях здравоохранения, аккредитованных федеральным органом исполнительной власти, в компетенцию которого входит осуществление государственного контроля и надзора в сфере обращения ЛС; он же составляет и публикует перечень учреждений здравоохранения, имеющих право проводить КИ ЛС.

Правовую основу проведения КИ ЛС составляют решение федерального органа исполнительной власти, в компетенцию которого входит осуществление государственного контроля и надзора в сфере обращения ЛС (Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения и социального развития, Росздравнадзор), о проведении КИ ЛС и договор о проведении КИ. Решение о проведении КИ ЛС принимается в соответствии с законом «О ЛСах» и на основании заявления, положительного заключения комитета по этике при федеральном органе исполнительной власти, в компетенцию которого входит осуществление государственного контроля и надзора в сфере обращения ЛС; отчета и заключения о доклинических исследованиях и инструкции по медицинскому применению ЛС.

При федеральном органе исполнительной власти, в компетенцию которого входит осуществление государственного контроля и надзора в сфере обращения ЛС, создан Комитет по этике с целью участия представителей научных, образовательных организаций и учреждений, общественных объединений, средств массовой информации, религиозных и других организаций в проведении этической экспертизы материалов КИ ЛС.

Основными задачами Комитета являются:

•  проведение качественной этической экспертизы материалов КИ ЛС с целью защиты испытуемых от возможных негативных последствий применения ЛС;

•  уточнение степени этической обоснованности проведения КИ ЛС и предполагаемой эффективности и безопасности изучаемых ЛС;

•  подготовка заключений о целесообразности проведения КИ ЛС. Впервые в мировой практике государственный контроль над

проведением КИ и соблюдением прав участников эксперимента был разработан и осуществлен в Пруссии. 29 октября 1900 г. министерс-

тво здравоохранения обязало университетские клиники проводить клинические эксперименты при обязательном условии предварительного получения от пациентов письменного согласия. В 1930-е годы в отношении прав человека ситуация в мире кардинально изменилась. В концлагерях для военнопленных в Германии, Японии эксперименты на людях проводились настолько масштабно, что со временем в каждом концлагере даже определилась своя «специализация» по медицинским экспериментам. Лишь в 1947 г. международный Военный Трибунал вернулся к проблеме защиты прав людей, принимающих участие в проведении КИ. В процессе его работы был выработан первый международный «Свод правил о проведении экспериментов на людях», так называемый Нюрнбергский кодекс.

В 1949 г. в Лондоне был принят международный кодекс медицинской этики, провозгласивший тезис, что «врач должен действовать лишь в интересах пациента, оказывая медицинскую помощь, которая должна улучшать физическое и умственное состояние пациента», а Женевская конвенция Всемирной ассоциации врачей (1948-1949) определила долг врача словами «забота о здоровье моего пациента является моей первой задачей».

Поворотным моментом в становлении этической основы клинических испытаний стало принятие 18-й Генеральной Ассамблеей Всемирной медицинской ассоциации в Хельсинки в июне 1964 г. - Хельсинкской декларации ВМА, которая вобрала в себя весь мировой опыт этического содержания биомедицинских исследований. С тех пор Декларация неоднократно пересматривалась, вносились поправки и разъяснения.

В Хельсинкской декларации записано, что биомедицинские исследования с участием людей должны соответствовать общепринятым научным принципам и основываться на адекватно проведенных лабораторных исследованиях и экспериментах на животных, а также на достаточном знании научной литературы. Они должны проводиться квалифицированным персоналом под наблюдением опытного врача. Во всех случаях ответственность за пациента несет врач, но не сам пациент, несмотря на данное им информированное согласие.

При любых исследованиях с участием людей в качестве субъектов каждый потенциальный участник должен быть соответствующим образом информирован о целях, методах, ожидаемой пользе исследования и о сопряженных с участием в исследовании риске и неудобствах. Участники должны быть информированы о том, что они имеют

право воздержаться от участия в исследовании и что они могут в любое время после его начала аннулировать свое согласие и отказаться от продолжения исследования. Затем врач должен получить от субъекта свободно данное информированное согласие в письменном виде.

Другим важным документом, определяющим этические нормы проведения клинических испытаний, стало «Международное руководство по этике биомедицинских исследований с вовлечением человека» принятое Советом Международных организаций по медицинской науке (CIOMS; Женева, 1993), которое содержит рекомендации для исследователей, спонсоров, представителей здравоохранения и этических комитетов о том, как внедрять этические стандарты в область медицинских исследований, а также этические принципы, касающиеся всех лиц, включая пациентов, участвующих в КИ.

Хельсинкская декларация и «Международное руководство по этике биомедицинских исследований с вовлечением человека» показывают, как фундаментальные этические принципы могут быть эффективно применены в практике медицинских исследований во всем мире, при этом учитываются различные особенности культур, религий, традиций, социальных и экономических условий, законов, административных систем и прочих ситуаций, которые могут иметь место в странах с ограниченными ресурсами.

4 апреля 1997 г. в Овьедо Парламентской ассамблеей Совета Европы была принята «Конвенция о защите прав человека и человеческого достоинства в связи с применением биологии и медицины: конвенция о правах человека и биомедицине». Нормы, заложенные в Конвенции, имеют не только силу морального призыва - каждое государство, присоединившееся к ней, берет на себя обязательство воплотить «основные ее положения в национальном законодательстве». Согласно положениям данной Конвенции интересы и благо отдельного человека превалируют над интересами общества и науки. Всякое медицинское вмешательство, включая вмешательство с исследовательскими целями, должно осуществляться в соответствии с профессиональными требованиями и стандартами. Испытуемый должен заранее получить соответствующую информацию о цели и характере вмешательства, а также о его последствиях и рисках; его согласие должно быть добровольным. Медицинское вмешательство в отношении лица, не способного дать на это согласие, может осуществляться исключительно в непосредственных интересах такого лица. Позже были приняты дополнительные про-

токолы к Конвенции, касающиеся запрета клонирования человека, трансплантологии, биомедицинских исследований.

Для обеспечения гарантий соблюдения прав испытуемых в настоящее время международное сообщество выработало эффективную систему общественного и государственного контроля за обеспечением прав и интересов субъектов исследований и этичностью клинических испытаний. Одним из основных звеньев системы общественного контроля является деятельность независимых Этических комитетов (ЭК).

ЭК являются в настоящее время структурами, в поле зрения которых скрещиваются научные интересы, медицинские факты и нормы морали и права. ЭК осуществляют функции экспертизы, консультирования, рекомендаций, побуждения, оценки, ориентирования в моральных и правовых вопросах КИ. ЭК играют решающую роль в определении того, что исследование безопасно, проводится добросовестно с соблюдением прав пациентов, в нем участвующих; иными словами, ЭК гарантируют обществу, что каждое проводимое КИ соответствует этическим стандартам.

ЭК должны быть независимы от исследователей и не должны получать материальную выгоду от проводимых исследований. Исследователь должен получить совет, благоприятный отзыв или разрешение комитета перед началом исследования. Комитет должен осуществлять дальнейший контроль над проведением исследования, может вносить поправки в протокол и мониторировать ход и результаты исследования. ЭК должны обладать полномочиями запретить проведение исследования, прекратить его проведение или просто отклонить или прекратить действие выданного разрешения.

Основными принципами деятельности ЭК при осуществлении этической экспертизы КИ являются независимость, компетентность, открытость, плюрализм, а также объективность, конфиденциальность, коллегиальность.

ЭК должны быть независимы от органов, в том числе от государственных, принимающих решение о проведении КИ. Непременным условием компетентности комитета является высокая квалификация и четкая работа его протокольной группы (или секретариата). Открытость деятельности ЭК обеспечивается прозрачностью принципов его работы, регламента и т.п. Стандартные операционные процедуры должны быть открыты для всех желающих ознакомиться с ними. Плюрализм ЭК гарантируется разнородностью профессий,

возраста, пола, конфессий его членов. В процессе экспертизы должны учитываться права всех участников исследования, в частности, не только пациентов, но и врачей. Соблюдение конфиденциальности требуется в отношении материалов КИ, лиц, участвующих в нем.

Независимый ЭК обычно создается под эгидой национального или местного департаментов здравоохранения на базе медицинских учреждений или других национальных, региональных, местных представительных органов в качестве общественного объединения без образования юридического лица.

Основными целями работы ЭК являются защита прав и интересов испытуемых и исследователей; беспристрастная этическая оценка клинических и доклинических исследований (испытаний); обеспечение проведения качественных клинических и доклинических исследований (испытаний) в соответствии с международными нормами; обеспечение уверенности общественности в том, что будут гарантированы и соблюдены этические принципы при проведении исследования.

Для выполнения указанных целей ЭК должен решать следующие задачи: независимо и объективно оценивать безопасность и неприкосновенность прав человека по отношению к испытуемым как на стадии планирования, так и на стадии проведения исследования (испытания); оценивать соответствие исследования гуманистическим и этическим нормам, целесообразность проведения каждого исследования (испытания), соответствие исследователей, технических средств, протокола (программы) проведения исследования, подбора субъектов исследования, качества рандомизации правилам проведения качественных клинических испытаний; осуществлять наблюдение за соблюдением стандартов качества проведения КИ для обеспечения достоверности и полноты данных, получаемых при КИ.

Оценка соотношения риска и пользы является наиболее важным этическим решением, которое принимает ЭК при экспертизе исследовательских проектов. Для определения разумности рисков по отношению к пользе надо учесть ряд факторов, причем каждый случай следует рассматривать индивидуально, например, принимать во внимание особенности испытуемых, участвующих в исследовании (дети, беременные женщины, неизлечимые больные).

Для проведения оценки рисков и ожидаемой пользы ЭК должен убедиться, что:

• необходимые данные не могут быть получены без привлечения к исследованию людей;

•  исследование рационально спланировано с учетом минимизации дискомфорта и инвазивных процедур для испытуемых;

•  исследование служит получению важных результатов, направленных на совершенствование диагностики и лечения или способствующих обобщению и систематизации данных о заболеваниях;

•  исследование базируется на результатах лабораторных данных и экспериментов на животных, углубленном знании истории проблемы, а ожидаемые результаты лишь подтвердят его обоснованность;

•  ожидаемая польза от исследования превышает потенциальный риск, а потенциальный риск является минимальным, т.е. не большим, чем при выполнении обычных лечебных и диагностических процедур при данной патологии;

•  исследователь обладает достаточной информацией о предсказуемости любых возможных неблагоприятных последствий исследования;

•  испытуемым и их законным представителям предоставлена вся информация, необходимая для получения их осознанного и добровольного согласия.

КИ должны осуществляться в соответствии с положениями международных и государственных законодательных документов, гарантирующих защиту прав испытуемого.

Записанные в Конвенции о защите прав человека положения защищают достоинство и индивидуальную целостность человека и гарантируют каждому без исключения соблюдение неприкосновенности личности и других прав и основных свобод в связи с применением достижений биологии и медицины, в том числе в области трансплантологии, генетики, психиатрии и др.

Никакое исследование на человеке не может быть проведено без одновременного соблюдения всех перечисленных условий:

•  не существует альтернативных методов исследования, сопоставимых по своей эффективности;

•  риск, которому может быть подвергнут испытуемый, не превышает потенциальной выгоды от проведения данного исследования;

•  проект предлагаемого исследования был утвержден компетентным органом после проведения независимой экспертизы научной обоснованности проведения данного исследования, включая важность его цели, и многостороннего рассмотрения его приемлемости с этической точки зрения;

•  лицо, выступающее в качестве испытуемого, проинформировано об имеющихся у него правах и гарантиях, предусмотренных законом;

•  получено письменное информированное согласие на проведение эксперимента, которое может быть беспрепятственно отозвано в любой момент.

В «Основах законодательства РФ об охране здоровья граждан» и в ФЗ «О ЛС» закреплено положение, что любое биомедицинское исследование с привлечением человека в качестве объекта может проводиться только после получения письменного согласия гражданина. Гражданин не может быть принужден к участию в биомедицинском исследовании.

При получении согласия на биомедицинское исследование, согласно Федеральному закону «О ЛС» ? 86-ФЗ, гражданину должна быть предоставлена информация:

•  о ЛС и сущности КИ указанного ЛС;

•  об ожидаемой эффективности, о безопасности ЛС, степени риска для пациента;

•  о действиях пациента в случае непредвиденных эффектов ЛС на состояние его здоровья;

•  об условиях страхования здоровья пациента.

Пациент имеет право отказаться от участия в КИ на любой стадии их проведения.

Информация об исследовании должна быть доведена до пациента в доступной и понятной форме. Исследователь или его сотрудник должны до получения информированного согласия дать испытуемому или его представителю достаточно времени для принятия решения об участии в исследовании и предоставить возможность получить подробную информацию об испытании.

Информированное согласие (согласие информированного пациента) гарантирует, что будущие испытуемые понимают характер исследования и могут со знанием дела и добровольно принять решение о своем участии или неучастии. Эта гарантия защищает все стороны: как испытуемого, к самостоятельности которого проявляется уважение, так и исследователя, который в противном случае вступает в противоречие с законом. Информированное согласие является одним из главных этических требований к исследованиям с участием людей. Оно отражает фундаментальный принцип уважения личности. К элементам информированного согласия относятся

полное раскрытие информации, адекватное понимание и добровольный выбор.

К медицинским исследованиям могут привлекаться различные группы населения, но запрещается проведение клинических исследований ЛС с участием:

•  несовершеннолетних, не имеющих родителей;

•  беременных женщин, за исключением случаев, если проводятся клинические исследования ЛС, предназначенных для беременных женщин, и когда полностью исключен риск нанесения вреда беременной женщине и плоду;

•  лиц, отбывающих наказание в местах лишения свободы, а также лиц, находящихся под стражей в следственных изоляторах, без их письменного информированного согласия.

Согласно Федеральному закону «О ЛС» ? 86-ФЗ (ред. от 18.12.2006) допускаются КИ ЛС с участием несовершеннолетних только тогда, когда исследуемое средство предназначается исключительно для лечения детских болезней или когда целью клинических испытаний является получение данных о наилучшей дозировке препарата для лечения несовершеннолетних. В последнем случае КИ с участием детей должны предшествовать аналогичные испытания на совершеннолетних. В ст. 43 Основ законодательства РФ отмечено: «Не разрешенные к применению, но находящиеся на рассмотрении в установленном порядке методы диагностики, лечения и лекарственные средства могут использоваться для лечения лиц, не достигших возраста 15 лет, только при непосредственной угрозе их жизни и с письменного согласия их законных представителей». Информация об исследовании должна быть передана детям на языке, доступном для их понимания с учетом возраста. Подписанное информированное согласие может быть получено от детей, достигших соответствующего возраста (с 14 лет, что определяется законодательством и ЭК).

Допускаются клинические испытания препаратов, предназначенных для лечения психических заболеваний с привлечением лиц с психическими заболеваниями и признанных недееспособными в порядке, установленном Законом Российской Федерации ? 3185-1 от 02.07.1992 г. «О психиатрической помощи и гарантиях прав граждан при ее оказании». КИ ЛС в этом случае проводятся при наличии письменного согласия законных представителей указанных лиц.

4.3. РЕГИСТРАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Одним из первых этапов официального признания ЛС является его регистрация. Это центральное звено государственного регулирования лекарственного рынка по всем его параметрам: номенклатура допущенных к продаже ЛС, их эффективность, безопасность и фармацевтические аспекты качества, информация для врачей и потребителей, условия реализации.

Государственная регистрация ЛС представляет собой государственную контрольно-надзорную функцию, исполняемую Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения и социального развития с целью допуска ЛС к производству, импорту, продаже и применению на территории Российской Федерации.

Государственной регистрации подлежат:

•  новые ЛС;

•  новые комбинации зарегистрированных ранее ЛС;

•  ЛС, зарегистрированные ранее, но произведенные в других лекарственных формах, с новой дозировкой или другим составом вспомогательных веществ;

•  воспроизведенные ЛС.

Зарегистрированы могут быть только те ЛС, эффективность и безопасность которых гарантированы и доказаны производителем (разработчиком), что должно быть подтверждено экспертизой. Ни одно ЛС не может быть завезено и использовано, если оно не зарегистрировано в установленном порядке.

Для государственной регистрации ЛС организация представляет документы и данные, из которых формируется регистрационное досье. Регистрационное досье содержит 4 основных раздела:

- «Резюме досье» - общая информация о продукте и его производителе;

- «качество» - результаты химических, фармацевтических и биологических испытаний, данные о производстве и контроле;

- «безопасность» - результаты доклинических исследований: изучение медико-биологических свойств на лабораторных животных, культурах тканей и т.д.;

- «эффективность» - результаты клинических испытаний. Современная регистрационная система носит комплексный и

профилактический характер. Ее цель - на основании представленных материалов оценить соотношение польза/риск по каждому препарату для решения вопроса о его регистрации.

Регистрация предусматривает контроль за условиями проведения (соответствие государственным стандартам) доклинических исследований, клинических испытаний, создание нормативного документа, регламентирующего свойства будущей серийной продукции, наличие инструкции по клиническому применению и др., т.е. она (регистрация) должна обеспечивать эффективность и безопасность ЛС как минимум в пределах, установленных клиническими испытаниями.

Порядок регистрации ЛС в России определяется основными законами РФ («Основы законодательства об охране здоровья граждан» (от 22.07.93, ? 5487-1) и «Закон о ЛСах» (от 22.06.98, ? 86-ФЗ), постановлениями (распоряжениями) Правительства РФ, нормативными актами Министерства здравоохранения и социального развития России: «Правила государственной регистрации ЛС» (от 01.12.1998, ? 01/29-14), «Административный регламент Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития по исполнению государственной функции по государственной регистрации ЛС» (от 30.10.2006 ? 736), «Административный регламент Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития по исполнению государственной функции по организации проведения экспертизы качества, эффективности и

безопасности ЛС» (от 30.10.2006, ? 734) и др.

Документом, подтверждающим факт государственной регистрации ЛС, является регистрационное удостоверение. Регистрационное удостоверение действительно при условии сохранения в неизменности всех изложенных в нем сведений о ЛС и об организации, на имя которой ЛС зарегистрировано. Срок действия регистрационного удостоверения не ограничен.

Все зарегистрированные ЛС вносятся в Государственный реестр ЛС, издаваемый ежегодно. Качество ЛС в ходе регистрации зависит от уровня проведения экспертной оценки представленных материалов, квалификации и объективности экспертов, а также от оснащенности центров экспертизы.

Интеллектуальный и этический уровень людей, принимающих решение о регистрации ЛС, должен быть высоким, так как регистрация подтверждает доброкачественность препарата и делает его доступным для большого числа людей, в том числе для нас с вами.