Статьи Генетика
|
|
|
|
Наследственная спастическая параплегия
Наследственная спастическая параплегия представляет собой генетически гетерогенную группу заболеваний, наследующихся по аутосомно-доминантному, аутосомно-рецессивному и Х-сцепленному типам, ядром клинической картины которых является прогрессирующий нижний спастический парапарез.В большинстве семей (свыше 70 %) имеет место аутосомно-доминантное наследование болезни, соответствующее оригинальным описаниям Strumpell (1880—1904 гг.); именно для аутосомно-доминантных случаев наследственной спастической параплегии является обоснованным использование широко распространенного эпонимического термина «болезнь Штрюмпеля».
С клинической точки зрения принято подразделять наследственную спастическую параплегию на две основные группы:
I - изолированная наследственная спастическая параплегия;
II - параплегия "плюс", т. е. форма, осложненная развитием признаков мультисистемного поражения мозга и других органов.
Изолированная наследственная спастическая параплегия наблюдается значительно чаще, чем осложненные формы болезни. При изолированной спастической параплегии могут иметь место все основные типы наследования, что свидетельствует о значительной гетерогенности данного заболевания.
Изолированные формы наследственной спастической параплегии обусловлены повреждением ряда генов, расположенных в различных хромосомных локусах.
Гены аутосомно-доминантной изолированной спастической параплегии картированы на хромосомах 2р, 8q, 12q,I4q, 75q и 9q. Первичные молекулярные дефекты при данных формах заболеваний не установлены, за исключением наиболее частой формы аутосомно-доминантной спастической параплегии, вызываемой мутациями гена спастина на коротком плече 2-ой хромосомы.
В ряде семей с аутосомно-рецессивной изолированной спастической параплегией заболевание обусловлено мутациями в гене параплегине, расположенном на хромосоме 16q и кодирующем синтез белка из семейства митохондриальных АТФаз. Это свидетельствует о ключевой роли повреждения процессов окислительного фосфорилирования в патогенезе данного заболевания. Еще два, пока неустановленных, гена аутосомно-рецессивной изолированной спастической параплегии локализованы на хромосомах 8q и 15q.
Х-сцепленные формы наследственной спастической параплегии обусловлены мутациями в генах протеолипидного протеина (хромосома Xq22) и фактора адгезии нейронов (Xq28).
Наследственная спастическая параплегия характеризуется дегенерацией пирамидных трактов боковых столбов спинного мозга, минимальной в шейном отделе и усиливающейся в каудальном направлении. Выявляются также изменения задних столбов, спиноцеребеллярных и переднего пирамидного трактов. На поздних стадиях болезни могут отмечаться вовлечение пирамидных волокон в стволе мозга и частичная гибель клеток Беца двигательной зоны коры полушарий большого мозга.
Первые симптомы заболевания могут развиваться практически в любом возрасте - от 1-го до 7-го десятилетия жизни, что связано с генетической гетерогенностью наследственной спастической параплегии. Более раннее начало (до 10-15 лет) характерно для аутосомно-рецессивных и Х-сцепленных форм.
При изолированной наследственной спастической параплегии в начальной стадии болезни типичны жалобы на скованность и быструю утомляемость ног при ходьбе и беге, стягивающие судороги в мышцах ног. Постепенно развивается типичная спастическая походка с затруднением сгибания ног в коленных и тазобедренных суставах, затруднением отрывания стоп от пола; при многолетнем течении формируются контрактуры и де-формации стоп, резко выраженный поясничный лордоз.
!!! характерной особенностью пирамидного синдрома при данном заболевании является преобладание спастичности над парезами, при этом спастичность в ногах в положении лежа обычно выражена в меньшей степени, чем при ходьбе
!!! повышение мышечного тонуса и парезы мышц рук наблюдаются исключительно редко и лишь в самой поздней стадии заболевания
При неврологическом осмотре у больных обнаруживаются:
•резко повышенные сухожильные рефлексы, клонусы, стопные и кистевые патологические знаки;
•иногда могут отмечаться легкий интенционный тремор, нистагм, императивные позывы к мочеиспусканию, снижение вибрационной чувствительности.
В соответствии с особенностями клинической картины и течения болезни выделяют два типа изолированной наследственной спастической параплегии:
•I тип («доброкачественный») изолированной наследственной спастической параплегии - характерно относительно раннее начало (до 30-35 лет) и очень медленное прогрессирование; у таких больных на протяжении десятилетий могут отсутствовать выраженные парезы и даже какие-либо серьезные субъективные жалобы, а несомненная пирамидная симптоматика выявляется только при неврологическом осмотре; первые жалобы и отчетливые двигательные расстройства, типичные для болезни Штрюмпеля, появляются лишь на 4-5-десятилетии жизни, при этом многие больные вплоть до преклонного возраста продолжают вести активный образ жизни;
•II тип изолированной наследственной спастической параплегии - болезнь манифестирует в более позднем возрасте (после 35-40 лет) и характеризуется сравнительно быстрым прогрессированием с развитием выраженной спастичности, отчетливых парезов, расстройств глубокой чувствительности и тазовых функций, тяжелой инвалидизацией больных.
Наиболее характерным параклиническим признаком наследственной спастической параплегии является картина атрофии спинного мозга на всем его протяжении (особенно в каудальных отделах), выявляемаяпри проведении МР-томографии.
Дифференциальный диагноз следует проводить в первую очередь с рассеянным склерозом. Помимо положительного семейного анамнеза, в пользу наследственной спастической параплегии свидетельствует отсутствие ремиссий, сравнительно изолированная симметричная пирамидная симптоматика с преобладанием спастичности над парезами и отсутствием признаков многоочагового поражения центральной нервной системы, сохранность брюшных рефлексов, зрения (в том числе по данным зрительных вызванных потенциалов), отсутствие очаговых изменений в веществе головного и спинного мозга (поданным КТ и МРТ).
Объемный процесс с компрессией спинного мозга или двигательной области коры (парасагиттальная менингиома) может быть исключен на основании результатов КТ и МРТ, спондилографии, исследования цереброспинальной жидкости (ЦСЖ).
В случаях с ранним началом следует дифференцировать заболевание с частой формой детского церебрального паралича - спастической диплегией (болезнью Литтла). Важно помнить, что при болезни Литтла нередко имеется указание на действие соответствующего фактора в перинатальном периоде (родовая травма, асфиксия, резус-конфликт); кроме того, для болезни Литтла характерны непрогрессирующее течение и даже определенная компенсация неврологического дефекта с течением времени.
У больных с Х-сцепленной формой спастической параплегии, а также в спорадических случаях у мужчин необходимо проводить дифференциальный диагноз с адренолейкодистрофией и особой формой данного заболевания - адреномиелоневропатией, что требует исследования содержания фракции жирных кислот с разветвленной цепью в плазме и культуре ткани фибробластов.
Основным подходом в лечении наследственной спастической параплегии является в настоящее время назначение симптоматической терапии, направленной на уменьшение спастичности.
Наиболее эффективными являются препараты баклофен (10-30 мг в сутки) и сирдалуд (до 20 мг в сутки), которые должны приниматься постоянно в строго индивидуальной, оптимизированной дозировке. Лечение обычно начинается с минимальных доз, с последующим медленным их повышением до достижения необходимого клинического эффекта. По мере прогрессирования заболевания поддерживающую дозу миорелаксантов приходится постепенно поднимать.
!!! быстрое наращивание дозы антиспастических препаратов и их передозировка могут на фоне уменьшения спастичности приводить к усилению выраженности парезов и ухудшению походки
Важное место в лечении занимают различные физиотерапевтические процедуры, направленные на борьбу со спастичностью и контрактурами: электрофорез оксибутиратанатрия на область ног, парафин или озокерит, расслабляющий массаж. Рекомендуются постоянные занятия лечебной физкультурой.
Рациональная антиспастическая терапия во многих случаях дает возможность больному на протяжении длительного времени сохранять трудоспособность и активный образ жизни, чему способствует относительно благоприятное течение болезни при большинстве клиническихформ изолированной наследственной спастической параплегии.
Параплегии "плюс", или осложненные формы наследственной спастической параплегии, представляют собой исключительную редкость и описаны в единичных семьях.
Краткая характеристика наиболее четко очерченных клинических вариантов осложненной наследственной спастической параплегии
Синдром Тройера - наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Заболевание начинается в раннем детстве, нередко с задержки двигательного развития и речи. Изменения походки отмечаются обычно с самого начала самостоятельной ходьбы. К прогрессирующему спастическому парапарезу присоединяются дистальные атрофии рук и ног, псевдобульбарный синдром, иногда в сочетании с хореоатетозом конечностей и лицевой мускулатуры, нистагмом, нарушениями вертикальных движений глазных яблок, расстройством сфинктеров, угнетением ахилловых рефлексов, “полой стопой”. При электронейромиографии выявляется умеренное снижение скорости проведения импульсов по двигательным нервам конечностей и исчезновение потенциала действия чувствительных нервов.
Известны и другие редкие варианты наследственной спастической параплегии в сочетании с мышечными атрофиями, описанные в ряде семей с аутосомно-доминантным и аутосомно-рецессивным типами наследования и различным возрастом дебюта болезни. Атрофии могут охватывать преимущественно мелкие мышцы кисти либо иметь фенотипическое сходство с болезнью Шарко-Мари; описаны также злокачественные формы, напоминающие клиническую картину бокового амиотрофического склероза.
Синдром Шегрена-Ларссона - заболевание, наследующееся по аутосомно-рецессивному типу. Ген локализован на хромосоме 17. Заболевание проявляется уже на 1-м году жизни и характеризуется нижним спастическим парапарезом (который обычно носит непрогрессирующий характер), расстройствами психики, эпилептическими припадками. Специфическим клиническим проявлением данного синдрома являются врожденные изменения кожи в виде ихтиоза.
Наследственная спастическая параплегия с нарушением зрения представляет собой гетерогенную группу синдромов. Зрительные расстройства у больных обусловлены пигментной дегенерацией сетчатки или атрофией зрительных нервов. В подавляющем большинстве случаев тип наследования - аутосомно-рецессивный; в отдельных семьях с атрофией зрительных нервов описана доминантная передача гена. Следует подчеркнуть важность тщательного офтальмологического обследования всех консультируемых лиц в семьях с данными формами спастической параплегии, поскольку изменения сетчатки и зрительных нервов субъективно проявляются позднее основных неврологических симптомов или протекают субклинически на протяжении всего течения болезни. Из дополнительных симптомов, выявляемых у ряда больных, чаще всего встречаются умственная отсталость, дистальные амиотрофии рук и ног (синдром Кьеллина), дизартрия, легкая мозжечковая дисфункция, нистагм, глухота, «полая стопа». Важное значение в диагностике имеют электроретинография и зрительные вызванные потенциалы, позволяющие выявить скрытые изменения сетчатки и зрительных нервов.
Наследственная спастическая параплегия с сенсорной невропатией. Описаны случаи данной формы спастической параплегии как с аутосомно-рецессивным, так и аутосомно-доминантным типами наследования. Характерно сочетание спастических нарушений с прогрессирующей сенсорной невропатией в ногах, реже - в руках, что проявляется расстройствами всех видов чувствительности по дистальному типу, ланцинирующими болями в ногах, трофическими язвами стоп и ладоней; в наиболее тяжелых случаях -мутиляциями пальцев. При электронейромиографии регистрируется отсутствие потенциала действия чувствительных нервов конечностей. Морфологическое исследование выявляет дегенерацию задних столбов спинногомозга, клеток спинномозговых ганглиев, волокон периферических нервов.
По данным литературы, в единичных семьях выявлены другие формы осложненной наследственной спастической параплегии, отличающиеся наличием тех или иных редких клинических проявлений - экстрапирамидных симптомов (ригидности, дистонии, хореоатетоза), мозжечковой атаксии, псевдобульбарного паралича, нарушения кожной пигментации и т. д. Гены указанных вариантов осложненной наследственной спастической параплегии не установлены, в связи с чем вопрос об их нозологической принадлежности остается открытым.
Основные принципы лечения осложненных форм наследственной спастической параплегии аналогичны таковым, применяемым при изолированных формах заболевания.