Статьи Генетика
|
|
|
|
Синдром Марфана
… частота синдрома Марфана в популяции составляет от 1:3000 до 1:15000.Синдром Марфана (Марфана-Ашара) – это наследственное заболевание соединительной ткани с аутосомно-доминантным типом наследования и с преимущественным поражением сердечно-сосудистой системы, скелета и органа зрения.
Синдром Марфана обладает выраженной генетической гетерогенностью. Патологические изменения в одном и том же локусе могут обусловливать (!) разнообразные клинические проявления - от стертой формы с поражением одной из систем организма до классической развернутой.
Ген фибриллина-1 (FBN1), ответственный за развитие синдрома Марфана, располагается на длинном плече хромосомы 15 и картирован в локусе 15q21. (!) ~ 75% в случаев заболевание передается по наследству, остальные 25% случаев вызываются спорадическими мутациями. Помимо различных мутаций в гене FBN1 (миссенс-мутации, фреймшифт, нонсенс-мутации, и сплайс-сайт) клиническую вариабельность синдрома в некоторых случаях обусловливает наличие мутаций, локализованных в других генах, например в гене FBN2 или FBN3. Это подтверждается тем, что у некоторых пациентов с клинически выраженным синдромом Марфана генетический анализе показывает отсутствует мутаций в гене FBN1.
Молекулярной основой данного заболевания является нарушение синтеза одного из белков соединительной ткани - фибриллина, который в норме придает ей (1) эластичность и (2) сократимость. При синдроме Марфана вследствие (1) дефицита фибриллина или (2) его аномального строения, когда «незащищенный» кальцием фибриллин теряет устойчивость к протеазам, что приводит к дестабилизации микрофибрилл и нарушению их функции - соединительная ткань становится (1) повышенно растяжимой, также (2) теряет способность выдерживать нормальные (т.е. физиологические) нагрузки.
Патоморфология. Как правило при синдроме Марфана выявляют тяжелые изменения со (1) стороны аорты дилатация - аннулоаортальная эктазия, аневризмы, расслоения, разрывы) и (2) клапанов (расширение клапанных отверстий, патологическое удлинение хорд, разрывы хорд). Типичные для синдрома Марфана гистологические изменения (эрдгеймовский некрозом - кистозная медиальная дегенерациея), выявляются в средней оболочке сосудов эластического типа. Они характеризуются разрушением эластического каркаса с некрозом и фрагментацией эластических волокон, нарушением (1) ориентации и (2) расщеплением коллагеновых волокон, (3) дистрофией гладкомышечных клеток, (4) накоплением между волокнистыми структурами базофильного слизеподобного вещества (мукополисахарида) с формированием небольших кист.
Общепринятой классификации синдрома Марфана нет. Выделяют несколько форм данного синдрома (в зависимости от количества вовлеченных в патологических процесс систем), дифференцируют характер течения, генетические характеристики, а также различают его клинические варианты. (I) Форма: 1 - стертая: слабо выраженные изменения в одной, двух системах; 2 – выраженная форма: (а) слабо выраженные изменения в трех системах; (б) выраженные изменения хотя бы в 1-й системе (ограниченная форма); (в) выраженные изменения в двух, трех системах и более. (II) Характер течения: 1 – прогрессирующий; 2 – стабильный. (III) Генетическая характеристика: 1 - семейная форма (тип наследования); 2 - первичная мутация. (IV) Клинические варианты: 1 - болезнь Марфана (наличие трех классических признаков, семейный характер заболевания); 2 - синдром Марфана (наличие стертых форм с положительными диагностическими тестами); 3 - марфаноподобный синдром.
Самая тяжелая форма патологии - синдром Марфана у новорожденных - характеризуется выраженной клапанной недостаточностью и дилатацией проксимальной части аорты, что быстро ведет к прогрессирующей сердечной недостаточности и смерти уже на 1-м году жизни.
По MKБ-10 синдром Марфана относится к классу XVII: Врожденные аномалии (пороки развития), деформации и хромосомные нарушения; раздел Q87: Другие уточненные синдромы врожденных аномалий (пороков развития), затрагивающих несколько систем, и имеет код Q87.4.
Клиника. Симптоматика синдрома Марфана многосистемна и разнообразна (поскольку фибриллин находится в соединительной ткани разных органов). При этом наиболее часто наблюдается сочетанное поражение сердечно-сосудистой системы, скелета и органа зрения. Наиболее частая сердечная патология при этом синдроме - недостаточность митрального клапана. Обычно наблюдается поражение эластических структур створок и сухожильных нитей клапана (миксоматозная дегенерация створок; патологическое удлинение, разрывы хорд; расширение и ранняя кальцификация клапанного кольца) с развитием его пролабирования и недостаточности. Эта дисфункция митрального клапана рано или поздно перерастает в умеренную или тяжелую митральную недостаточность, требующую хирургической коррекции. Реже встречается аортальная и трикуспидальная недостаточность. Стенозы клапанов для синдрома Марфана не характерны. В связи с наличием у больных клапанных пороков заболевание часто осложняется инфекционным эндокардитом.
Патологические процессы со стороны аорты проявляются ее расширением, аневризмой, расслоением, разрывами и нередко преобладают в клинике и часто определяют исход заболевания. Самым грозным осложнением является развитие расслаивающей аневризмы аорты с внутристеночной гематомой, проявляющееся выраженным болевым синдромом и тяжелыми гемодинамическими нарушениями. Так как при синдроме Марфана сосудистая патология генерализованная, поражается эластическая ткань всех сосудов. Аневризмы могут возникать не только в разных отделах аорты, крупных ветвях легочной артерии, но и в венечных, сонных, лучевых, локтевых, бедренных, мозговых и других сосудах.
Проявления заболевания со стороны скелета наблюдаются у 2/3 пациентов с синдромом Марфана и включают высокий рост, астеническое телосложение, долихостеномелию, долихоцефалию, прогнатию, «готическое» небо, деформацию грудины («куриная» грудь или грудь «сапожника»), арахнодактилию, сколиозы и спондилолистезы, кифосколиозы, нарушение функции суставов, плоскостопие, протрузию вертлужной впадины, дисфункцию височно-нижнечелюстного сустава. Характерным является внешний вид больных: длинные и тонкие конечности с такими же пальцами, длинные узкие ногти, «птичье лицо» (большой нос и маловыраженный подбородок).
Фенотипические диагностические тесты синдрома Марфана: 1 - отношение кисть/рост >11%; отношение размах рук/рост >1,05; 2 - длина среднего пальца >10 см; 3 - отношение длины верхнего сегмента тела к нижнему <0,86; 4 - индекс телосложения Варги (ИВ) <1,5 (ИВ = масса тела,г/(рост,см)2 – возраст ,годы/100). Весьма часто при синдроме Марфана бывают положительными тесты на арахнодактилию: 1 - тест большого пальца Steinberg: согнутый I палец выступает за мягкие ткани кисти; при рентгенографии кисти с приведенным большим пальцем его фаланга выступает за скелет метакарпальных костей; 2 - тест запястья Walker-Murdoch: при обхватывании запястья другой рукой I и V пальцы соединяются друг с другом.
Офтальмологические изменения (те или иные) наблюдаются практически у всех больных с синдромом Марфана независимо от возраста. Чаще всего встречаются миопия различной степени, гипоплазия радужной оболочки, цилиарной мышцы и пигментной каймы зрачкового края, эктопия хрусталиков кверху, внутрь или кнаружи, реже - изменение калибра сосудов сетчатки, катаракта, зрачковая перепонка, косоглазие, дегенерация сетчатки, врожденная или вторичная глаукома. Эктопия хрусталиков вследствие надрывов, разрывов и деструкции связок постоянно прогрессирует, что отражается на зрительных функциях и плохо поддается коррекции очками. Наиболее часто эта патология хрусталиков встречается в среднем школьном возрасте, носит двусторонний характер, но степень ее выраженности может быть различной.
Поражения других органов и систем при синдроме Марфана: 1 - легких (поликистоз, эмфизема, спонтанный пневмоторакс), 2 - желудочно-кишечного тракта (висцероптоз, недостаточность кардии), 3 - почек (аплазия, поликистоз); 4 - у больных с синдромом Марфана чаще, чем в общей популяции, выявляют рецидивирующие паховые и бедренные грыжи, варикозное расширение вен, разрыв межпозвоночных связок, образование грыж межпозвонковых дисков, опущение мочевого пузыря, матки, атрофические изменения кожи, эктазию твердой мозговой оболочки в пояснично-крестцовом отделе (наиболее важны1 критерий диагностики заболевания) и т.д.
Дополнительные методы исследования. (1) Лабораторные: наиболее точным лабораторным признаком синдрома Марфана является генетическая идентификация мутаций в гене FBN1; имеют значение показатели почечной экскреции метаболитов соединительной ткани: оксипролина, оксилизилгликозаминов, гликозаминогликанов и их фракционного состава (уровень оксипролина может определять тяжесть заболевания, увеличение его содержания в моче свидетельствует о повышенном распаде коллагена). (2) Электрокардиография как правило, выявляют выраженную гипертрофию левых отделов сердца, обусловленную аортальной и/или митральной недостаточностью. (3) Рентгенография: расширение корня и дуги аорты, кардиомегалия, протрузия вертлужной впадины. (4) Компьютерная томография выявляет аневризмы и расслоения аорты. (5) Ангиография используется при подозрении на аневризму и расслоение аорты для уточнения диагноза и лечебной тактики. (6) Эхокардиография: находят клапанную регургитацию, выраженную дилатацию и гипертрофию левого желудочка сердца, пролапс митрального клапана (самая частая находока), разрывы хорд с формированием «молотящей» створки митрального клапана, дилатацию аорты. (7) Магнитно-резонансная томография (МРТ) полезна в выявлении дилатации, аневризмы аорты и эктазии твердой мозговой оболочки. (8) Генеалогический анализ: характерно наличие родственников, страдающих синдромом Марфана (аутосомно-доминантный тип наследования).
Диагностические признаки синдрома Марфана. Для установления диагноза синдрома Марфана используют критерии нозологии Ghent, принятые в 1996 году, которые являются результатом пересмотра ранее существовавших критериев (Berlin) от 1988 года.
Скелетная система: (1) главные критерии: (необходимо наличие, по крайней мере, четырех из следующих признаков): килевидная деформация грудной клетки; воронкообразная деформация грудной клетки, требующая хирургического лечения; отношение длины верхнего сегмента тела к нижнему < 0,86, или размаха рук к росту > 1,05; сколиоз (> 20о) или спондилолистез; ограничение разгибания в локтевом суставе (<170о); плоскостопие; протрузия вертлужной впадины; (2) малые критерии (наличие двух главных признаков, или одного главного и двух из нижеследующих): воронкообразная деформация грудной клетки; гиперподвижность суставов; высокое небо и неровно растущие зубы; характерное лицо.
Орган зрения: (1) главные критерии: вывих хрусталиков (эктопия хрусталиков); (2) малые критерии: уплощение роговицы; увеличение аксиального размера глазного яблока (причина миопии); гипоплазия радужки или целиарной мышцы (причина сужения зрачка).
Сердечно-сосудистая система: (1) главные критерии: дилатация корня аорты; асслоение восходящей аорты; (2) малые критерии: пролапс митрального клапана; дилатация легочной артерии после сорокалетнего возраста; кальцификация митрального кольца после сорока лет; дилатация или расслоение иных участков аорты.
Дыхательная система: (1) главные критерии: нет; (2) малые критерии: спонтанный пневмоторакс; апикальные пузыри.
Покровная система (кожа): (1) главные критерии: нет (2) малые критерии: атрофические стрии; рецидивирующие грыжи.
Твердая мозговая оболочка: (1) главные критерии: эктазия пояснично-крестцового отдела. (2) малые критерии: нет.
Генетические признаки: (1) главные критерии: наличие независимых критериев у родителей, детей или сибсов; мутации, характерные для синдрома Марфана в гене фибриллина 1; наследование маркерного гаплотипа ДНК, сцепленного с синдромом Марфана, в семье. (2) малые критерии: нет.
Для всех систем (кроме скелетной системы), достаточным условием считается наличие одного главного критерия или одного малого критерия. Для диагноза синдрома Марфана необходимо, как минимум, наличия по одному главному критерию в двух системах и одного малого в третьей. Изменение твердой мозговой оболочки и генетические признаки являются дополнительными
критериями.
Лечение. Консервативное лечение направлено в первую очередь на предотвращение разрыва расслаивающей аневризмы аорты, которая является ведущей причиной смерти больных с синдромом Марфана: применяют β-адреноблокаторов, при их непереносимости или противопоказаний к применению β-адреноблокаторов используют антагонисты кальция или ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Хирургическое лечение: в настоящее время при синдроме Марфана в основном применяются два типа вмешательств на аорте: комбинированная трансплантация по Bentall, при которой пересаживают корень аорты и ее клапан, и операции, сохраняющие аортальный клапан (ремоделирование или реимплантация).5- и 10-летняя выживаемость при операции по Bentall достигает 80 и 60% соответственно, а операции с сохранением аортального клапана еще эффективнее: 5-летняя выживаемость превышает 90%. Хирургическое лечение синдрома Марфана включает также торакопластику, коррекцию офтальмологических нарушений.
Диспансерное наблюдение. Пациентам с синдромом Марфана с целью предотвращения прогрессирования заболевания и профилактики осложнений необходимы: (1) регулярное наблюдение квалифицированных специалистов многопрофильной клиники; (2) постоянный прием β-адреноблокаторов (при отсутствии абсолютных противопоказаний); (3) периодическое выполнение эхокардиографии, МРТ или КТ для контроля диаметра аорты и клапанных пороков; (4) профилактика инфекционного эндокардита в течение 6 месяцев после оперативного лечения, а также при имеющихся пороках клапанов. Приемлемым для больных синдромом Марфана является низкий или средний уровень физической активности. Из-за риска развития сердечно-сосудистых осложнений, пневмоторакса и возможной дислокации хрусталиков им не рекомендуется заниматься контактными видами спорта и подводным плаванием. Оперированные пациенты имеют еще больше ограничений, особенно при приеме антикоагулянтов.
Для молодых пациентов с семейной историей синдрома Марфана, которые не имеют убедительных клинических признаков, а также для молодых пациентов с марфаноподобными признаками, но без семейного анамнеза, необходимо постоянное наблюдение до возраста 18 лет. Пробанд с подозрением на синдром Марфана должен наблюдаться клиническим генетиком, кардиологом, офтальмологом и врачом лучевой диагностики. Юные пациенты, не имеющие удовлетворительных клинических критериев нозологии Ghent, должны быть повторно обследованы перед поступлением в начальную школу, перед пубертатом и в возрасте1 8 лет, если они попадают в одну из следующих групп: (1) дети и подростки с позитивной семейной историей, чья ДНК не может быть исследована; (2) дети и подростки без семейной истории, которые удовлетворяют критериям только по одной из систем.
Прогноз. Продолжительность и качество жизни больных с синдромом Марфана в основном зависят от (1) объема и (2) выраженности поражения сердечно-сосудистой системы, скелета и глаз. (!) Раннее начало лечения позволяет значительно увеличить продолжительность и улучшить качество их жизни. Так, без лечения средняя продолжительность жизни больных составляет 32±16 лет, при полноценном лечении этот показатель увеличивается до 60 лет и более (Dieckmann С., Von Kodolitsch Y., Rybczynski M., Adam G., 2003).