Статьи Онкология
|
|
|
|
Механизмы инвазии опухолевых клеток
… опухоль постоянно изменяется: происходит прогрессия, как правило, в сторону повышения ее злокачественности, которая проявляется инвазивным ростом и развитием метастазов.Одной из основных характеристик злокачественных клеток является их способность инвазировать окружающие ткани и, проникая в сосуды и лимфатические пути, давать начало вторичным опухолям или метастазам в отдаленных местах (Rosai J., Ackerman L., 1979; Sherbet G., 1982).
Опухолевая инвазия – это процесс, при котором раковые клетки или же их группы (агрегаты) расходятся из первичного очага опухоли в соседние ткани.
Как правило, инвазия является первым этапом сложного инвазивно-метастатического каскада, приводящего в дальнейшем к метастазированию. Основным признаком инвазии служит прорыв базальной мембраны и выход или пророст опухолевых клеток за её пределы, позволяя им приобретать дополнительные преимущества, например улучшенное обеспечение кислородом и питательными веществами.
Однако не все нормальные ткани подвержены опухолевой инвазии в одинаковой степени. Например, капсулы таких органов, как печень и почки, периост часто ограничивают распространение опухолей при непосредственном контакте с ними. Существенным барьером на пути опухолевой инвазии является хрящ, стенка артерий, плотная фиброзная ткань. Хотя главными в случае инвазии представляются все же свойства самих опухолевых клеток, важным моментом в определении характера и степени выраженности инфильтрации являются состав инвазируемой ткани и развитие местных и общих защитных сил организма.
При обсуждении вопроса инвазии рассматривается ряд факторов, ответственных за этот процесс (Easty G., Easty D., 1976; Rosai J., Ackerman L., 1979). Однако важно подчеркнуть, что вклад каждого из них различен и зависит от места возникновения опухоли и ее гистологического типа.
(1) Давление. Размножение опухолевых клеток в первичной опухоли приводит к увеличению объема, а, следовательно, и давления в ткани, содержащей эту опухоль. Последнее может быть результатом местного отека, развивающегося вследствие либо пережатия лимфатических путей растущим новообразованием, либо изменений химического состава окружающей интерстициальной жидкости. Увеличенное давление внутри и вокруг опухоли способствует выталкиванию ее в прилежащие полости и окружающие ткани по пути наименьшего сопротивления.
Можно предположить, что продолжающаяся интенсивная пролиферация клеток опухоли способствует процессу инвазии. Однако существуют опухоли, инфильтрирующие соседние ткани, такие как скиррозный рак молочной железы, и обладающие замедленным ростом; в то же время в некоторых быстро растущих опухолях того же органа способность к инвазивному росту может быть мене выражена.
(2) Подвижность клеток. Изучение этого вопроса было выполнено главным образом в культуре ткани, и нет сомнения в том, что злокачественные клетки могут перемещаться в этих условиях. на выбор направления миграции опухолевых клеток могут оказывать влияние такие факторы, как градиент плотности клеточной популяции, давление кислорода, градиент рН. Клетки перемещаются из зон с высокими или низкими значениями рН в область с нейтральными значениями. Так как рН интерстициальной жидкости опухолей часто ниже, чем в окружающей ткани, образующийся градиент выполняет направляющую роль в перемещении опухолевых клеток, из области кислой среды первичной опухоли.
(3) Ослабление межклеточных взаимодействий. Электронно-микроскопические исследования показали, что контакты между опухолевыми клетками выражены хуже, чем между их нормальными аналогами. Особенно это касается плотных и щелевых контактов, количество и степень выраженности которых уменьшаются по мере нарастания анаплазии. Считается, что несовершенство межклеточных контактов клеток опухоли облегчает возможность их перемещения и, таким образом, способствует процессу инвазии и метастазирования.
(4) Действие литических ферментов. Высказывались многочисленные предположения, согласно которым инвазия опухолей облегчается благодаря действию ферментов, вырабатываемых и выделяемых самими опухолевыми клетками. Эти ферменты способствуют изоляции опухолевых клеток, ослабляют связи между нормальными клетками и разрушают внеклеточный материал нормальных тканей.
Несмотря на некоторую противоречивость данных, существуют косвенные доказательства вовлечения в процесс инвазии ферментов, разрушающих межклеточный матрикс. Считаются, что многие (если не все) из этих ферментов – лизсосмальной природы. Главным образом они поступают из жизнеспособных опухолевых клеток, однако в качестве дополнительного их источника рассматривается зона некроза опухоли, а также такие клетки организма, как макрофаги.
Опухолевые клетки могут выделять токсичные вещества или ограниченные мембранной органеллы, которые, будучи фагоцитированными нормальными клетками, наносят им локальное повреждение и тем самым облегчат процесс инвазии. Доказательство существования таких веществ было получено в опытах in vitro, когда различные нормальные клетки подвергались действию культуральной среды, в которой выращивали опухолевые клетки. Однако результаты таких экспериментов были довольно противоречивыми: опухолевые культуры оказывали как стимулирующее, так и тормозящее влияние на рост клеток в зависимости от типа опухоли и используемых нормальных клеток.
Роль каскада активации плазминогена в опухолевой инвазии. Стромальные клетки опухоли секретируют урокиназный активатор плазминогена (uPAR) в неактивной форме, на поверхности опухолевых клеток они связывается со своим рецептором (PAR) и активируются. Урокиназный активатор плазминогена - это протеиназа, которая в активной форме катализирут превращение плазминогена в плазмин, то есть в активную протеиназу. Далее плазмин активирует матриксные протеиназы при помощи расщепления их неактивных про-ферментов и превращая их в активные ферменты, которые затем расщепляют компоненты внеклеточного матрикса.
(5) Реакция организма. Инвазия рассматривалась как свойство опухолевых клеток, действующих на почти пассивный организм. Однако известно, что клетки многих опухолей животных и человека обладают антигенными свойствами, способными вызывать разнообразные специфические иммунные реакции организма. Эти реакции были исследованы главным образом с очки зрения их способности тормозить рост опухоли или цитотоксического эффекта. Учитывая это, можно предположить, что иммунологические реакции могут определенным образом вмешиваться в процесс метастазирования, но их значение в процессе инвазии не определено.
(6) Пролиферация соединительной ткани. Существенную роль в инвазии может сыграть другой тип реакции организма, заключающийся в пролиферации соединительной ткани, окружающей опухоль. Это, в свою очередь, обеспечивает механическую поддержку, снабжение необходимыми питанием и, возможно, веществами для хемотаксиса, то есть условиями, благоприятствующими направленной миграции опухолевых клеток.
Согласно теории прогрессия опухолей разработанной L. Foulds в 1969 г. на основе данных экспериментальной онкологии инвазия опухоли протекает в три фазы и обеспечивается определенными генетическими перестройками.
Прежде чем переходить к рассмотрению фаз инвазии опухоли, необходимо отметить тот факт, что L. Foulds постулировал принцип независимости возникновения и эволюции признаков злокачественности опухоли, Именно в этом заключается принципиальное различие между прогрессией опухоли, которую никогда нельзя считать завершенной, и нормальной дифференцировкой ткани, которая всегда жестко запрограммирована, вплоть до момента формирования конечной структуры.
Первая фаза инвазии опухоли характеризуется ослаблением контактов между клетками, о чем свидетельствуют уменьшение количества межклеточных контактов, снижение концентрации некоторых адгезивных молекул из семейства CD44 и других и, наоборот, усиление экспрессии прочих, обеспечивающих мобильность опухолевых клеток и их контакт с экстрацеллюлярным матриксом. На клеточной поверхности снижается концентрация ионов кальция, что приводит к повышению отрицательного заряда опухолевых клеток. Усиливается экспрессия интегриновых рецепторов, обеспечивающих прикрепление клетки к компонентам экстрацеллюлярного матрикса - ламинину, фибронектину, коллагенам. Во второй фазе опухолевая клетка секретирует протеолитические ферменты и их активаторы, которые обеспечивают деградацию экстрацеллюлярного матрикса, освобождая тем самым ей путь для инвазии. В то же время продукты деградации фибронектина и ламинина являются хемоаттрактантами для опухолевых клеток, которые мигрируют в зону деградации в ходе третьей фазы инвазии, а затем процесс повторяется снова.
По теории прогрессии опухолей сроки прохождения стадий, отдельные свойства, характеризующие злокачественную опухоль, могут значительно варьировать, появляться независимо друг от друга и создавать различные комбинации признаков (независимая прогрессия различных признаков опухоли). Опухоли одного и того же типа не достигают конечного результата одним и тем же путем: одни опухоли приобретают свои окончательные свойства сразу (прямой путь), другие - пройдя ряд промежуточных стадий (непрямой путь) - в ходе прогрессии происходит отбор альтернативного пути развития. При этом развитие опухоли по пути прогрессии никогда нельзя считать завершенным.