Статьи Онкология
|
|
|
|
Канкрофилия и рак
… одним из реальных способов, с помощью которых можно затормозить возрастное увеличение частоты рака, даже не познав еще до конца его природы, является нормализация обменных процессов.Вероятность возникновения рака тем выше, (1) чем больше пул пролиферирующих клеток, (2) чем ниже активность клеточного иммунитета и функция макрофагов и (3) чем ниже способность систем репарации восстанавливать структуру ДНК.
Каждое из этих трех условий может самостоятельно оказывать свое влияние на развитие опухолевого процесса, как это демонстрируют примеры развития рака эндометрия вследствие гиперэстрогенизации (эффект усиления пролиферации), злокачественных лимфом при лекарственном угнетении иммунитета и рака кожи у больных с пигм5нтной ксеродеромй (нарушение систем репарации ДНК).
Приведенные примеры также демонстрируют, что при независимом влиянии каждого из этих условий обычно имеются достаточные условия для повышения вероятности развития опухолевого процесса. С другой стороны анализ этой проблемы показал, что фактором, который может одновременно индуцировать два или три названных условия, являются метаболические сдвиги, возникающие при преимущественном использовании жирных кислот вместо глюкозы как топлива (Дильман В.М., 1974, 1983).
Подобный сдвиг закономерно наблюдается в процессе нормального старения, что проявляется снижением скорости утилизации глюкозы в ходе обычной глюкозной нагрузки. Это уменьшение скорости использования глюкозы лежит в основе постпищевой гипергликемии, что, в свою очередь, вызывает реактивную гиперинсулинемию. Сочетание избытка глюкозы и инсулина в крови, с одной стороны, и уменьшение потребления глюкозы мышечной тканью – с другой, приводит к усилению синтеза жира (триглицеридов), что проявляется в закономерном развитии возрастного ожирения и ведет к возникновению дополнительных гормонально-метаболических сдвигов.
В конечном итоге одновременно наблюдается снижение толерантности к глюкозе, реактивная гиперинсулинемия, повышение в крови концентрации свободных жирных кислот (НЭЖК), холестерина (или, точнее, липопротеидов низкой плотности - ЛПНП), триглицеридов (или липопротеидов очень низкой плотности – ЛПОНП), кортизола и т.д. Совокупность этих гормонально-метаболических сдвигов и формирует названные условия, способствующие возникновению рака.
Во-первых, эти метаболические сдвиги обуславливают возникновения синдрома метаболической иммунодепрессии (Дильман В.М., 1983), то есть снижение активности клеточного (трансплантационного) иммунитета и функции макрофагов в сочетании с нормальной или даже повышенной активностью гуморального иммунитета. Вместе с тем иммунологический надзор осуществляется главным образом Т-клеточной системой иммунитета и макрофагами, тогда как выработка антител играет менее существенную роль в противоопухолевом иммунитете, и, напротив, может приводить к накоплению так называемых блокирующих антител, препятствующих воздействию Т-лимфоцитов и макрофагов на опухолевые клетки.
Во-вторых, указанные метаболические сдвиги способствуют делению соматических клеток. Усиление пролиферативного влияния при этом обусловлено комплексом факторов, так для вступления в цикл деления нормальная клетка должна всегда получать импульс извне. Таким стимулом являются различные сывороточные (или, точнее, тканевые) факторы роста. Эти факторы роста, действующие как полипептидные гормоны на рецепторы клеточных мембран, включают механизм деления клетки. В свою очередь, гиперинсулинемия стимулирует продукцию соматомединов – факторов роста, восприятие сигналов от которых клетками ряда тканей предварительно подготавливается действием других факторов роста (функцию фактора роста, хотя и в меньшей степени, чем метаболическую, выполняет и сам инсулин). Гиперлипидемия увеличивает агрегацию тромбоцитов, что ведет к поступлению в кровь, тромбоцитарных факторов роста. Кроме того, гиперхолестиринемия обеспечивает потребности в холестерине пи построении клеточных мембран, а избыток НЭЖК – энергетические потребности делящихся клеток (Дильман В.М., 1981, 1983). В связи с этим можно объяснить, почему гиперлипидемическая сыворотка крови стимулирует деление эндотелиальных и мышечных клеток стенки сосудов, а сыворотка крови больных сахарным диабетом обладает аналогичным действием на кишечный эпителий.
В-третьих, комплекс гормонально-метаболических сдвигов, индуцирующих возрастную гиперхолестиринемию, вероятно, ухудшает функционирование системы репарации ДНК.
Все эти наблюдения в совокупности послужили основанием к выделению синдрома канкрофилии, что обозначает предиспозицию к раку, вызываемую нарушениями жироуглеводного обмена (Дильман В.М., 983).
Хотя данный синдром закономерно развивается в процессе нормального старения, его возникновение может быть ускорено под влиянием всех тех внешних и внутренних факторов, которые создают условия для накопления и усиленного использования жирных кислот как энергетического субстрата. К таким факторам относятся ожирение. сахарный диабет типа 2, острый и хронический стресс, психическая депрессия, атеросклероз, беременность, механизм акселерации развития организма, избыточное питание, а также синдром канцерогенного старения (Дильман В.М., 1983).
Важно отметить, что степень влияния ряда экзогенных канцерогенных факторов частично зависит от механизмов синдрома канкрофилии. Например, риск развития рака легкого возрастает при наличии у курильщика гиперхолестеринемии (Stamler J. et al., 1968) или увеличения в диете холестерина (Hinds M. et al., 1983). Поэтому при разработке мероприятий по диспансеризации населения и первичной профилактике рака следует учитывать необходимость устранения канкрофилии.
Как следует из вышеизложенного, канкрофилия имеет отношение к условиям, способствующим возникновению рака, и может влиять на дальнейшее течение опухолевого процесса, но сами изменения, превращающие нормальную клетку в раковую, происходят в ее генетическом аппарате. Поэтому рак может возникать вне какой-либо явной к нему предрасположенности, если вследствие случайного повреждения генетического аппарата внешними или внутренними повреждающими факторами произойдут соответствующие изменения в клетке.
Не входя в анализ механизма злокачественной трансформации, в котором ключевую роль играют трансформирующие гены (онкогены) и трансформирующие белки (онкобелки) (Дильман В.М., Благосклонный М.В., 1980; Сейц И.Ф., Князев П.Г., 1986; Varmus H., Bishop J., 1985), здесь необходимо рассмотреть третий, а именно гормональный, элемент данного механизма, так как он, с одной стороны, имеет отношение к взаимоотношению раковой клетки с внутренней средой, а с другой – к влиянию опухоли на организм.
Как известно, для того, чтобы нормальные клетки in vitro сохраняли способность к делению, кроме питательной среды необходима еще и сыворотка крови, причем установлено, что потребность в сыворотке определяется наличием в ней инсулина и ряда инсулиноподобных факторов роста. Из этих факторов наиболее изучены соматомедины, эпидермальный фактор роста, фактор роста фибробластов, тромбоцитарный фактор роста.
Раковые клетки для поддержания процесса деления in vitro нуждаются в значительно меньших концентрациях сыворотки или могут даже существовать и размножаться в бессывороточной питательной среде. Последнее обстоятельство объясняется тем, что эти клетки продуцируют так называемые трансформирующие факторы роста (ТФР или онкофакторы). Кардинальное значение ТФР в механизме превращения нормальной клетки в трансформированную (раковую) следует из экспериментов, в которых было показано, что добавление ТФР к культуре нормальных фибробластов придает временно последним основные свойства трансформированных клеток.
Но, в реальной ситуации, когда продукция онкофакторов определяется активацией онкогенов, действие онкофакторов на клетку не кратковременно, а постоянно, причем при злокачественной трансформации онкофакторы действуют на ту клетку, которой они секретируются. Такое производство клеткой гормона для самой себя было обозначено термином «аутокринная секреция» (Todaro G., Larco J., 980). Но если иметь в виду, что для поддержания гомеостаза по механизму обратной связи необходимо наличие двух раздельных элементов – регулятора и исполнителя, то ясно, что этот механизм саморегуляции отсутствует в случае аутокринной секреции, вследствие чего раковая клетка становится автономной.
Следует подчеркнуть, что онкофакторы подобно полипептидным гормонам, действуют на рецепторы клеточной мембраны, то есть извне клетки, но это ведет к перестройке, характерной для злокачественной трансформации клетки. Хотя механизм действия онкофакторов в этих случаях еще не выяснен, одним из его элементов является обеспечение избыточного поступления в клетку питательных и пластических субстратов, прежде всего аминокислот и глюкозы. В этом отношении онкофакторы действуют как инсулиноподобные гормоны или сывороточные факторы роста, и различие состоит лишь в том, что секреция последних контролируется механизмами обратной связи, тогда как онкофакторов – нет. Это, частности, создает избыточное поступление глюкозы раковую клетку, что приводит к накоплению молочной кислоты (феномен Варбурга). При этом, вероятно, трансформирующие клетку изменения могут возникать в двух вариантах.
В первом варианте онкоген обеспечивает синтез онкобелка, а последний обеспечивает усиление транспорта энергетических и пластических субстратов через плазматическую мембрану, что условно можно обозначить как «инсулинизацию клеточной мембраны» (Дильман В.М., Благосклонный М.В., 1980; Дильман В.М., 1983)., причем онкобелок здесь выполняет функцию рецептора для фактора роста. Возможно, именно при этом варианте сохраняется потребность раковой клетки в сывороточных факторах роста.
При втором варианте включается вся триада: онкоген, онкобелок и онкофактор (или факторы), и этим определяется независимость трансформированной клетки от сывороточных факторов роста. С этой точки зрения онкогены выполняют роль генов энергетики, которые функционируют в эмбриональном периоде, когда в окружающей клетке среде отсутствуют необходимые гормоны (инсулин и тканеспецифические инсулиноподобные факторы роста). В этих условиях система онкоген-онкобелок-онкофактор обеспечивает поступление в клетки достаточного количества питательных (пластических) субстратов, что создает высокую активность процесса деления в эмбриональном периоде. Затем по мере перехода тканевых систем под интегральный гормональный контроль активность онкогенов блокируется и, соответственно, прекращается или снижается продукция онкобелков и онкофакторов. Когда же под влиянием канцерогенных агентов, например, химических канцерогенов, происходит повреждение системы блокировки онкогенов, вновь включается эмбриональная аутокринная система.
С этой точки зрения можно объяснить, почему столь различные факторы, как разнообразные химические канцерогены, вирусы, радиация, свободные радикалы, инертный пластик и т.д., которые могут при повреждении генома активировать онкогены, индуцируют появление трансформированных клеток, обладающих общими свойствами. В свете данной модели рак является полиэтиологическим, но монопатогенетическим процессом (Дильман В.М., 1983), хотя при инициации злокачественной трансформации могут активироваться различные группы онкогенов эмбрионального периода, чем, возможно, и определяются различные типы рака, возникающие из одних и тех же клеток.
Необходимо учитывать, что злокачественная трансформация клетки связана с изменениями небольшого числа онкогенов и поэтому в трансформированной клетке может сохраняться большая часть функций нормальной клетки, в частности способность рецепторов, связывать гормоны. В этих случаях, например, рак молочной железы реагирует на гормонотерапию. Если же вследствие прогрессирования опухолевого процесса утрачиваются рецепторы или же изменяются их свойства, то опухолевые клетки не опознаются циркулирующими гормонами как «мишень» и, следовательно, гормональный контроль становится неэффективным.
Таким образом, канкрофилия – это сумма метаболических условий, повышающих вероятность злокачественной трансформации клетки. В этом смысле канкрофилия – это функциональный тип предрака (в клиническом понимании этого термина), так как путем нормализации гормонально-метаболических параметров можно влиять на частоту возникновения рака.
Кроме того, канкрофилия, вероятно, создает также условия для «выживания» трансформированных клеток из-за свойственного ей снижения активности иммунной системы и повышенного содержания во внутренней среде организма питательных субстратов, в первую очередь глюкозы, жирных кислот и, возможно, факторов роста. Имея в виду сказанное выше, можно рассмотреть, каким образом влияют многие физиологические и патологические состояния на возникновение и течение онкологических заболеваний.