Статьи Онкология
|
|
|
|
Перспективы использования НПВП в онкологии
… в настоящее время не вызывает сомнения теоретическое обоснование применения ЦОГ-2 ингибиторов для профилактики развития и прогрессирования онкологических заболеваний.Возможность использования НПВП (нестероидных противовоспалительных препаратов) в онкологии определяется существенной ролью ЦОГ-2, которая активно экспрессируется опухолевыми клетками в процессе онкогенеза. С периульцерозной реакцией, которая сопровождается гиперпродукцией ПГ (простагландинов), связаны процессы, необходимые для перехода ранних диспластических изменений к формированию рака in situ: (1) торможение клеточного апоптоза, (2) усиление выработки факторов роста и (3) подавление активности иммунокомпетентных клеток.
ЦОГ-2-зависимыми процессами являются неоангиогенез, без которого невозможны пролиферация опухолевой ткани и ее инвазивный рост, а также активный синтез TxA2 (тромбоксана А2), играющего важную роль в процессе метастазирования и фиксации опухолевых тромбов в здоровых тканях. Для некоторых НПВП (целекоксиб) in vitro показан ЦОГ-2-независимый механизм подавления роста опухолевых клеток, связанный с влиянием на клеточный цикл и синтез ДНК (блокада Са2+ АТФазы эндоплазматического ретикулума, протеинкиназы 1, циклинзависимой киназы и карбоангидразы, и др.).
Снижение риска развития злокачественных опухолей у людей, дополнительно принимающих НПВП, было отмечено в ходе эпидемиологических и масштабных когортных наблюдательных исследований. По данным Health Professional Follow-up Study, среди 47 000 мужчин в возрасте 40 – 75 лет у регулярно принимающих аспирин более 2 раза в неделю на протяжении не менее 2 лет частота развития рака толстой кишки ниже на ~ 1/3 по сравнению с лицами, не принимающими тот препарат. Близкие данные получены в ходе Nurses Health Study. Среди женщин, принимавших аспирин не менее 4 раз в неделю, частота выявления рака толстой кишки оказалась ниже в 2 раза, среди получавших иные НПВП в дозе не менее 2 таблеток в неделю – более чем на 25%.
Важной «мишенью» для использования НПВП рассматривается профилактика рака толстой кишки. Был проведен метаанализ 3 когортных исследований (суммарно 371 000 наблюдаемых лиц) и 8 исследований «случай-контроль» (суммарно 35 000 лиц), в которых оценивался риск развития рака толстой кишки на фоне длительного приема НПВП. Снижение риска новообразований составило ~ 30%.
Близкие данные были получены в ходе метаанализа 13 когортных исследований и 47 исследований «случай-контроль» в отношении рака иной локализации. Так у принимавших аспирин в низких дозах или НПВП относительный риск развития рака пищевода составил соответственно 0,51 и 0,65, рака желудка – 0,73 и 0,54, рака молочной железы – 0,77 и 0,77.
Снижение риска развития рака пищевода, по данным эпидемиологических исследований, показывает также метаанализ, посвященный этому вопросу. Согласно данным небольшого российского исследования злокачественные опухоли пищевода и желудка существенно реже выявляются у больных, длительно (более 1 года) принимавших НПВП, по сравнению с лицами, не использующим НПВП.
Применение НПВП может тормозить развитие рака предстательной железы (РПЖ). В когортном исследовании были представлены результаты 10-ти летнего наблюдения за группой мужчин в возрасте 40 – 79 лет, имевших в семейном анамнезе РП, страдающих доброкачественной гиперплазией простаты, хроническим простатитом, хроническими инфекционными заболеваниями мочевыводящих путей и др. РПЖ выявлен у 4% из 569 пациентов, принимавших НПВП (в том числе низкие дозы аспирина), среди 763 больных, не получавших НПВП, - у 9%.
Первый опыт клинического использования НПВП для профилактики развития опухолей толстой кишки был связан с лечением семейного аденоматозного полипоза, при котором была доказана эффективность сулиндака и целекоксиба.
Большой интерес представляет использование НПВП для профилактики рецидивов спорадической аденомы толстой кишки, поскольку эффективность этих препаратов была показана результатами серии хорошо организованных длительных РКИ: APPROVe, PreSAP и APC. Хотя два из тих исследований (APPROVe и APC) были прекращены из-за развития кардиоваскулярных осложнений, их результаты (!) подтвердили химиотерапевтическое действие НПВП.
Имеются данные об эффективности НПВП в профилактике рецидивов РПЖ. В работе R. Pruthi и соавт. 12 больных РПЖ, перенесших простатэктомию и радиотерапию, у которых после лечения отмечалось существенное повышение маркера рецидива – уровня простат-специфического антигена (ПСА), в течение 12 месяцев получали целекоксиб в дозе 400 мг/сутки. У 8 из 12 больных отмечалось снижение уровня ПСА или его стабилизация, свидетельствующие о подавлении роста опухолевой ткани.
Другая область приложения НПВП – лечение тяжелых онкологических больных с раковой кахексией, развитие которой во многом определяется системной воспалительной реакцией и выбросом ПГ. Был проведен анализ состояния энергетического обмена у пациентов с опухолевой интоксикацией, на фоне длительного приема НПВП. Исходно у 123 онкологических больных энергетические затраты в покое составляли 23,3+0,1 ккал/кг/сут, в то время как у 702 лиц не имеющих онкологической патологии (контрольная группа), - 20,9+0,3 ккал/кг/сут. После назначения НПВП (индометацин) уровень энергетических затрат практически нормализовался, при этом отмечалось достоверное снижение уровня СРБ и СОЭ.
Проспективное изучение эффективностит НПВП у больных с раковой интоксикацией проведено V. Lai и соавт., Целекоксиб в дозе 400 мг/сут в течение 3 нед был назначен 11 больным с неоперабельными опухолями головы и шеи, а также ЖКТ перед началом стандартной химиотерапии. По сравнению с исходным уровнем исследователи отмечали четкое повышение индекса массы тела и уровня качества жизни больных.
НПВП широко используются в онкологической практике как анальгетическое средство. По данным метаанализа 42 исследований (всего 3084 больных), НПВП достоверно уменьшают выраженность хронической онкологической боли и обладают опиоидсберегающим действием. (!) Четких данных о преимуществах какого-либо представителя группы НПВП при лечении онкологической боли, полученных в ходе хорошо организованных РКИ, в настоящее время нет.
Заключение:
• Эффективность НПВП в профилактике развития и рецидивов злокачественных новообразований (по крайней мере, ЖКТ) хорошо обоснована теоретически и подтверждена данными эпидемиологических и когортных наблюдательных исследований.
• Длительное применение НПВП (сулиндак, целекоксиб) позволяет снизить темпы прогрессирования заболевания при семейном аденоматозном полипозе и риск рецидивов спорадических аденоматозных полипов толстой кишки (уровень А). Имеется дозозависимость противоопухолевого эффекта НПВП (уровень В).
• Многолетний непрерывный прием селективных НПВП в высоких дозах для профилактики онкологических заболеваний ассоциируется с повышенным риском развития серьезных кардиоваскулярных осложнений (уровень А).
• НПВП являются эффективным средством для купирования хронической боли у онкологических больных (уровень А).
• Имеются данные, свидетельствующие об эффективности НПВП как дополнительного компонента традиционной химиотерапии. Прием НПВП способен уменьшить прогрессирование раковой кахексии (уровень В).