Статьи Онкология
|
|
|
|
Анемия у онкологических больных
… является одним из частых симптомов, сопровождающих течение злокачественных новообразований.По определению ВОЗ анемия представляет собой состояние, характеризующееся снижением концентрации гемоглобина: ниже 130 г/л у мужчин и ниже 120 г/л у женщин (такое состояние встречается у ½ онкологических больных, особенно при распространенном процессе).
Злокачественные опухоли легкого и гинекологические раки чаще всего сопровождаются анемией (71 и 63% соответственно).
Причины возникновения анемии у онкологических больных:
• нарушение метаболизма железа;
• кровопотеря;
• гемолиз;
• недостаток питательных веществ (в т.ч., обусловленный синдромом «анорексии-кахексии»);
• нарушение функции почек;
• снижение чувствительности гемопоэтических клеток к эритропоэтину;
• активация иммунной системы опухолевым процессом, что приводит к увеличению концентрации фактора некроза опухоли, интерферона G и интерлейкина-1 в крови и тканях, которые сокращают время жизни эритроцита со 120 до 90–60 сут., нарушают обмен железа, подавляют процесс дифференцировки клеток-предшественников эритроидного ряда и негативно влияют на выработку эритропоэтина – ключевого гормона эритропоэза;
• опухолевая инфильтрация костного мозга, метастатическое поражение костного мозга или индуцированный опухолью фиброз, некроз костного мозга, что ведет к вытеснению костномозговых предшественников и к развитию апластической анемии;
• нежелательные явления, связанные с проведением химиотерапии: повреждение эритроидных предшественников, снижение их реакции на эритропоэтины (использование цитостатических агентов в терапии злокачественных опухолей может не только приводить к угнетению гемопоэза, но и вызывать гемолитические анемии, например, аналоги нуклеотидов).
Порочный круг. Последствия развития анемии для организма заключаются в развитии гемической гипоксии органов и тканей. Снижение гемоглобина и как следствие гипоксия являются факторами риска развития рецидива опухоли. Гипоксия активирует ангиогенез, пролиферацию опухолевых клеток, что приводит к усилению агрессивности опухоли, метастазированию, резистентности к химиотерапии, прогрессированию опухолевого процесса и отрицательно влияет на выживаемость больных. В свою очередь дальнейший быстрый рост опухоли способствует еще большему усугублению регионарной гипоксии вследствие несоответствия ее массы и сосудистой сети; гипоксия способствует активации генов семейства HIF-1, экспрессия которых увеличивает выработку эндотелиального фактора роста (VEGF), что вызывает увеличение ангиогенеза и дальнейший рост опухоли. Гипоксия опухоли почти в 2 раза снижает возможность достижения полной регрессии и длительной выживаемости.
Клиническая картина анемии складывается из нескольких синдромов. У всех больных отмечаются проявления гипоксии: нарастающая слабость, быстрая утомляемость, шум в ушах, потемнение перед глазами при изменении положения тела, головные боли, головокружение, обморочные состояния и сердцебиение при незначительных физических нагрузках, психические явления, бледность кожи и слизистых оболочек, одутловатость лица, трофические нарушения, выпадение волос, усиленное разрушение зубов, сухость кожи, сглаженность сосочков языка; в отдельных случаях – затруднения при глотании (симптом Россолимо — Бехтерева) сухой и твердой пищи; малиновая окраска языка, атрофические изменения слизистой оболочки глотки и пищевода, спастическое сужение верхней части пищевода, ломкость, образование продольной или поперечной исчерченности ногтей, койлонихия.
При дефиците железа к указанной выше картине присоединяются симптомы тканевого дефицита данного элемента: извращение вкуса - рiса clorotica, свидетельствующее о нарушении периферической вкусовой чувствительности. Нередко больные жалуются на мышечную слабость, отмечают ложные позывы на мочеиспускание, неспособность удержать мочу (у детей бывает ночное недержание). Гипоксия и тканевый дефицит железа приводит к расстройствам сердечно-сосудистой и нервной системы, желудочно-кишечного тракта, печени.
Для дефицита витамина B12 характерны желтоватый цвет кожных покровов, диффузная пятнистая коричневая пигментация, анорексия, при выраженном дефиците возможно повышение температуры тела. У половины больных отмечаются явления глоссита – «лакированный язык» - язык лишается сосочков, становится гладким, блестящим. Иногда поражаются слизистые оболочки щек. Возможно развитие диареи. Характерно развитие фуникулярного миелоза – поражения проводящих путей задних канатиков спинного мозга. Возможно также развитие церебральных нарушений, симптомов полиневропатии.
Принципы лечения. Основой лечения любой анемии, связанной с опухолевым процессом, является лечение самой опухоли. Наиболее распространенным методом коррекции анемии при угрожающих жизни состояниях, например, при острой кровопотере, глубокой анемии, является трансфузия донорской эритроцитной массы.
Альтернативные средства лечения анемий зависят от их патогенетического типа. Для анемий, связанных с дефицитом витаминов или железа патогенетической терапией является восполнение такого дефицита.
Для В12 дефицитной анемии достаточной терапией в нетяжелых случаях является введение препаратов этого витамина в дозе 100-200 мкг ежедневно в течение 1 недели с последующим переходом на введение через день до достижения полной гематологической ремиссии (нормализация кроветворения и купирование анемии). В тяжелых случаях (снижение эритроцитов менее 1x10*12/л, неврологическая симптоматика) используется от 300 до 1000 мкг цианкобаламина в течение 2 недель с дальнейшим переходом на поддерживающий режим до достижения стойкой ремиссии.
При дефиците фолиевой кислоты последнюю назначают по 3 мг ежедневно на 1 месяц. При развитии железодефицитной анемии необходимо применение препаратов железа. Коррекция диеты с учетом повышенного содержания в продуктах железа необходима, но недостаточна для лечения развившейся анемии. Для коррекции данного синдрома достаточно поступления в организм от 30 до 100 мг двухвалентного железа в сутки.
Для гемолитических анемий, с учетом иммунного механизма их развития, показано применение глюкокортикоидов. При неэффективности такого подхода используют иммунодепрессанты или спленэктомию. Для лечения данного состояния также используют антигормоны (даназол), моноклональные антитела к лимфоцитам (ритуксимаб, алемптузумаб), иммуноглобулины.Описано также применение методов эфферентной терапии.
(!) Новым этапом в лечении хронической анемии злокачественных новообразований, которые связанны с костномозговой недостаточностью, является применение рекомбинантного человеческого эритропоэтина - гемопоэтического фактора роста.
Согласно рекомендациям ESMO (European Society for Medical Oncology) эритропоэтины могут применяться только у больных с анемией, являющейся осложнением химиотерапии. Начало терапии возможно при гемоглобине ниже 100 г/л (анемия >1 ст.) или при анемии 1 ст., сопровождающейся выраженной клинической симптоматикой.
Несмотря на то, что к настоящему времени эритропоэтины стали важным компонентом лечения анемии, но все же вопросы остаются. Например, в 1/3 случаев анемии, которая вызвана химиотерапией, не удается добиться ответа на лечение эритропоэтином, а у остальных ответ на лечение может проявиться через несколько недель. Также остается открытым вопрос о влиянии эритропоэтинов на показатели выживаемости, поскольку проведенные исследования дали противоречивые результаты.
Основные целями назначения эритропоэзстимулирующих препаратов (резолюция экспертного совещания по использованию эритропоэзстимулирующих препаратов в онкологии от 03.11. 2007):
(1) повышение концентрации гемоглобина до целевых значений и ее поддержание;
(2) снижение потребности в гемотрансфузиях;
(3) повышение качества жизни пациентов.
(!) До назначения эритропоэтинов следует исключить другие причины анемии: кровотечение, дефицит железа и витаминов (В12, фолиевой кислоты), гемолиз и др.
При снижении концентрации гемоглобина менее менее 80 г/л необходимо рассмотреть целесообразность гемотрансфузий наряду с назначением эритропоэзстимулирующих препаратов, при назначении эритропоэтинов оценить наличие индивидуальных факторов риска развития тромботических осложнений.
Целевой концентрацией гемоглобина является 120 г/л (! превышать целевую концентрацию гемоглобина не рекомендуется). После достижении целевой концентрации гемоглобина дозу эритропоэзстимулирующего препарата снижают до минимальной эффективной дозы.
Дозы эритропоэтинов и их модификация (рекомендации European Organization for the Research and Treatment of Cancer – EORTС, 2006):
• дарбэпоэтин-a: 1 раз в 3 нед в фиксированной дозе 500 мкг или в расчетной дозе 6,75 мкг/кг;
• эпоэтин-a и -b: 3 раза в неделю в расчетной дозе 150 ЕД/кг или 1 раз в неделю в фиксированной дозе 40 000 МЕ (эпоэтин-a) или 30 000 МЕ (эпоэтин-b).
При скорости увеличения гемоглобина, превышающей 10 г/л за 2 недели или 20 г/дл за 4 недели, рекомендуется снизить дозу эритропоэтина в соответствии с инструкцией.
При отсутствии ответа на терапию, что определяется как повышение концентрации гемоглобина менее чем на 10 г/л за 4–6 недель при отсутствии положительной динамики со стороны симптомов анемии, рекомендуется увеличить дозу в соответствии с инструкциями по медицинскому применению эритропоэтина. Продолжать терапию более 6–8 недель при отсутствии эффекта, несмотря на повышение дозы, нецелесообразно. Одновременное назначение внутривенных препаратов железа значительно повышает эффективность эритропоэтина. После завершения химиотерапии лечение эритропоэз-стимулирующими препаратами целесообразно продолжить в течение времени, равного продолжительности 1–2 циклов химиотерапии.