Статьи Нефрология
|
|
|
|
Поражение почек, ассоциированное с приемом НПВП
… госпитализация по поводу ОПН - событие достаточно редкое, но применение НПВП повышает ее вероятность.Эйкозаноиды, прежде всего ПГЕ2, играют важнейшую роль в регуляции почечного кровотока, поддержания эффективного давления в почечных клубочках, а также в процессе реабсорбции натрия и воды. Необходимо отметить, что от большинства тканей организма человека, «патологическая» изоформа ЦОГ-2 определяется в почках и в нормальных условиях. Как показывают недавние исследования, она играет существенную роль в регуляции системного артериального давления и водно-солевого равновесия и фактически является для почек «структурным» ферментом. Поэтому применение и неселективных НПВС и селективных НПВС (нестероидных противовоспалительных препаратов) может отрицательно влиять на функцию почек.
Взаимосвязь между приемом НПВП и развитием патологии почек четко доказана. К характерным проявлениям нефротоксичности НПВП относят умеренное снижение клубочковой фильтрации, сочетающееся с отеками и повышением артериального давления (АД), а также небольшим увеличением уровня креатинина и мочевины в сыворотке крови и гиперкалиемией. В большинстве случаев эти нарушения развиваются в первые 2 недели от начала лечения, носят транзиторный характер и при раннем выявлении и отмене НПВП полностью обратимы.
Вышеописанное подтверждают результаты метаанализа, в котором оценивались данные 23 РКИ эффективности НПВП при послеоперационном обезболивании. Кратковременное использование этих препаратов в терапии больных, не имевших исходно патологии почек, не вызывало клинически значимого нарушения их функции.
Однако у больных с тяжелой коморбидной патологией на фоне длительного приема НПВП в высоких дозах в ряде случаев может развиваться острая почечная недостаточность (ОПН). Более редкой формой почечной патологии, связанной с длительной ишемией, обусловленной ингибицией синтеза вазодилататорных ПГ, считается анальгетическая нефропатия. Ее появление отмечается при длительном (10 - 20 лет) лечении НПВП, а патогенез данной нефропатии связан с медленно прогрессирующим некрозом почечных сосочков. Анальгетическая нефропатия характеризуется канальцевой дисфункцией и нарушением концентрационной функции почек, а в финальной стадии приводит к ХПН. К очень редким побочным эффектам, возникающим на фоне длительного лечения НПВП, относят интерстициальный нефрит, который развивается у женщин пожилого возраста, чаще на фоне приема производных пропионовой кислоты.
Эпидемиология. По данным 2 эпидемиологических исследований, прием НПВП увеличивает риск развития ОПН в 2-3 раза. В работе V. Schneider и соавт., у лиц > 65 лет (Квебек; 4228 случаев ОПН, 85 400 – контрольная группа) прием НПВП ассоциировался с 2-кратным риска госпитализации по поводу ОПН. Данные C. Huerta и соавт., основанные на наблюдении 386 916 больных в возрасте 50 – 84 года (103 эпизода ОПН, 5000 – контрольная группа), показали 3-кратное повышение риска при приеме НПВП.
Несмотря на то, что селективные НПВП могут в такой же степени нарушать функцию почек, как и неселективные НПВП, тем не менее отдельные представители этой группы (неселективных НПВП) демонстрируют низкий уровень нефротоксичности. По данным метаанализа (114 РКИ, включавших 116 094 пациентов) прием рофекоксиба ассоциировался с нарастанием риска возникновения побочных эффектов в отношении почек, в том числе периферических отеков, нарушения функции почек по сравнению с контрольной группой. Однако на фоне приема целекоксиба по сравнению с контрольной группой наблюдалось умеренное снижение риска нарушения функции почек и развития АГ.
Клиническое значение. Хотя НПВП-ассоциированная нефропатия в большинстве случаев носит обратимый характер, она может быть жизнеугрожающей в тех ситуациях, когда сопровождается высоким подъемом АД или приводит к развитию ОПН. Кроме того, нефропатия является причиной отмены терапии. Так, в РКИ CLASS, длившемся 6 месяцев, число отмен терапии из-за ренальных осложнений составило 44 (1,1%) в группе больных, получавших целекоксиб в дозе 800 мг, и 41 (1,0%) в группе больных, принимавших 150 мг диклофенака или 2400 мг ибупрофена. По данным 18-месячного РКИ MEDAL, нарушение функции почек привело к прекращению лечения у 0,4 – 2,3 больных, получавших 90 и 60 мг эторикоксиба, и 0,4 – 1,0% на фоне приема 150 мг диклофенака.
Факторы риска. Ведущим фактором риска нарушения функции почек является снижение почечной перфузии, а к факторам риска относятся пожилой возраст (> 65 лет), скрытая почечная недостаточность, ЗСН (застойная сердечная недостаточность), цирроз печени, использование диуретиков, дегидратация и снижение АД. Риск развития нефропатии возрастает при совместном использовании НПВП и некоторых лекарственных препаратов, в частности ингибиторов АПФ, аминогликозидов и циклоспорина А.
По данным J. Blackshears и соавт, нарушение функции почек на фоне лечения НПВП ассоциировалось со следующим факторами риска: возраст > 65 лет (79%), атеросклероз сосудов (76%), использование диуретиков (84%), а также наличие подагры (42%), ЗСН (18%), болезней почек (21%) и СКВ (8%). В ходе исследования «случай-контроль» была выявлена взаимосвязь между недавним приемом НПВП (< 90 дней) и увеличением риска госпитализации по поводу нарушения функции почек у пациентов, получающих ингибиторы АПФ. По данным C. Huerta и соавт., прием кардиологических препаратов ассоциируется со значительным (более чем 5-ти кратным) увеличением риска развития почечной недостаточности, причем наибольшим риск был на фоне приема диуретиков.
Профилактика. Профилактика развития нефропатии основана на тщательном учете факторов риска той патологии перед и в период применения НПВП. особе значение имеет тщательное обследование больных, нуждающихся в длительном использовании этих препаратов, для исключения бессимптомной коморбидной патологии почек. (!) Особое значение имеет определение клиренса креатинина (в значительно большей степени, чем его абсолютный уровень). Если он менее 60 мл/минуту, НПВП следует назначать с осторожностью, а индекс креатинина менее 30 мл/минуту служит противопоказанием к назначению любых НПВП.
Следует избегать неблагоприятных сочетаний НПВП с препаратами, повышающими риск возникновения нарушения функции почек, такими как циклоспорин и аминогликозиды. У пациентов, имеющих факторы риска развития нефропатии, следует отдавать предпочтение более безопасным НПВП (по всей видимости, таким является целекоксиб).
Заключение:
• НПВП-ассоцииованая нефропатия, проявляющаяся снижением функции почек, отеками и АГ (артериальной гипертензией), возникает у 1% больных, регулярно принимающих НПВП в высоких дозах. В подавляющем большинстве случаев эти изменения носят транзиторный характер и полностью обратимы при отмене приема НПВП, однако у больных с серьезными факторами риска возможно развитие ОПН. При длительном приеме (многолетнем) НПВП недиагностированная нефропатия может принять необратимый характер и привести к ХПН.
• Наиболее важными факторами риска развития НПВП-ассоциированной нефропатии являются исходная патология почек с нарушением их функции (клиренс креатинина менее 60 мл/минуту), гиповолемия, тяжелые коморбидные заболевания сердечно-сосудистой системы (сопровождающиеся существенным снижением почечной перфузии), сопутствующий прием нефротоксичных препаратов (аминогликозиды, циклоспорин А и др.). Нефропатия чаще развивается у людей пожилого возраста и на фоне приема НПВП в высоких дозах.
• Профилактика НПВП-ассоцииованной нефропатии основана на учете соответствующих факторов риска. При наличии последних необходимо контролировать клиренс креатинина перед и на фоне приема НПВП: при уровне клиренса около 60 мл/минуту НПВП следует использовать с осторожностью (препаратом выбора, по всей видимости, является целекоксиб), а при уровне 30 мл/минуту и менее НПВП могут быть назначены только по жизненным показаниям.