Туберозный склероз

… доминирующими в клинической картине являются поражения нервной системы.

Туберозный склероз – это генетически детерминированное заболевание, которое относится к группе нейроэктодермальных нарушений и характеризуется поражением нервной системы, кожи, наличием доброкачественных опухолей (гамартом) в различных органах. Частота туберозного склероза составляет 1 : 30 000 населения. Распространенность среди новорожденных варьирует от 1 : 6000 до 1 : 10 000.

Туберозный склероз наследуется по аутосомно-доминантному типу. Большинство случаев заболевания (80%) является следствием мутации de novo. Болезнь отличается варьирующей экспрессивностью и почти 100%-ной пенетрантностью. Развитие туберозного склероза определяется двумя генами, локализованными в участке 34 длинного плеча 9-й хромосомы (туберозный склероз 1-го типа - TSC1, кодирует белок гамартин) и в участке 13 короткого плеча 16-й хромосомы (туберозный склероз 2-го типа - TSC2, кодирует белок туберин).

Диагностические критерии туберозного склероза (1998):

Первичные признаки:
• ангиофибромы лица или фиброзные бляшки на лбу;
• нетравматические околоногтевые фибромы;
• гипопигментные пятна (больше трех);
• участок «шагреневой кожи»;
• множественные гамартомы сетчатки;
• корковые туберы;
• субэпендимальные узлы;
• гигантоклеточная астроцитома;
• множественные или одиночные рабдомиомы сердца;
• лимфангиомиоматоз легких;
• множественные ангиомиолипомы почек.

Вторичные признаки:
• многочисленные углубления в эмали зубов;
• гамартоматозные ректальные полипы (требуется гистологическое подтверждение);
• костные кисты (достаточно рентгенологического подтверждения);
• миграционные тракты в белом веществе головного мозга;
• фибромы десен;
• гамартомы внутренних органов;
• ахроматический участок сетчатой оболочки глаза;
• гипопигментные пятна «конфетти» на коже;
• множественные кисты почек (требуется гистологическое подтверждение).

(!) Несомненный диагноз туберозного склероза: два или один первичный признак + два вторичных признака. Возможный диагноз: один первичный признак + один вторичный признак. Предположительный диагноз: или один первичный признак, или два (и больше) вторичных признака.

Клиническая характеристика. Кожные изменения при туберозном склерозе представлены гипопигментными пятнами, ангиофибромами лица, участками «шагреневой кожи», околоногтевыми фибромами, фиброзными бляшками, белыми прядями волос .

Гипопигментные пятна встречаются в 90% случаев туберозного склероза и нередко обнаруживаются с рождения, являясь одним из манифестных признаков заболевания. С возрастом наблюдается тенденция к увеличению их числа. Гипопигментные пятна при туберозном склерозе локализуются преимущественно на туловище и ягодицах. Характерной их особенностью является асимметричность расположения. Отмечена вариабельность числа, размера и формы пятен. С младенчества могут выявляться белые пряди волос, ресниц и бровей, которые, как и гипопигментные пятна, являются характерным признаком туберозного склероза. Наряду с гипопигментными пятнами при туберозном склерозе могут встречаться пигментные пятна цвета «кофе с молоком», что не превышает средних популяционных значений.

Ангиофибромы лица появляются, как правило, после 4 лет и являются облигатным признаком туберозного склероза. Внешне они представляют собой папулы или узлы розового или красного цвета с гладкой, блестящей поверхностью. Ангиофибромы располагаются на лице симметрично, с двух сторон - на щеках и на носу по типу «крыльев бабочки», а также на подбородке.

«Шагреневая кожа» является облигатным признаком туберозного склероза, как правило, появляется на втором десятилетии жизни. Участки «шагреневой кожи» наблюдаются преимущественно в пояснично-крестцовой области, имеют плотную консистенцию, желтовато-коричневый или розовый цвет, умеренно выступают над поверхностью окружающей кожи. Количество участков «шагреневой кожи» вариабельно, но чаще они бывают единичными. Размер их колеблется от нескольких миллиметров до 10 см и более.

Фиброзные бляшки также являются облигатным признаком заболевания; имеют бежевый цвет, шероховаты на ощупь и несколько выступают над окружающей кожей. Они часто появляются уже на первом году жизни и являются, таким образом, одним из первых клинических симптомов заболевания. Чаще всего фиброзные бляшки локализуются на лбу. Размеры и число бляшек могут варьировать.

Околоногтевые фибромы являются облигатным признаком туберозного склероза; они представляют собой тусклые, красные либо мясного цвета папулы или узлы, растущие от ногтевого ложа или вокруг ногтевой пластинки. В большинстве случаев околоногтевые фибромы появляются на втором десятилетии жизни. Наиболее часто они локализуются на ногах. Размер их варьирует от 1 мм до 1 см в диаметре. Наличие околоногтевых фибром более характерно для женщин.

Мягкие фибромы встречаются у 1/3больных и представляют собой множественные или единичные мягкие образования на ножках, мешотчатой формы, растущие на шее, туловище и конечностях. Другой вариант мягких фибром представляет собой множественные, несколько приподнятые над поверхностью кожи (и такого же цвета) мелкие образования, размером меньше булавочной головки, располагающиеся на туловище и шее и напоминающие гусиную кожу.

Наиболее типичными поражениями головного мозга при туберозном склерозе являются корковые туберы, субэпендимальные узлы и аномалии белого вещества мозга.

Корковые туберы различаются по своим размерам, локализации, консистенции и форме. Размер корковых туберов варьирует от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров. Корковые туберы располагаются в виде выступов над единичной или прилегающими бороздами. Они расширяют борозду и сглаживают грань между серым и белым веществом. Туберы могут быть как единичными, так и множественными, имеют диффузную локализацию. Примерно в половине случаев имеется кальцификация туберов (увеличивается с возрастом больных).

(!) Своевременное выявление корковых туберов и кальцификатов мозга очень важно для диагностики туберозного склероза. Наибольшую значимость в верификации туберов при обследовании больных имеет магнитно-резонансная томография (МРТ), которая позволяет визуализировать туберы в 95% случаев.

Субэпендимальные узлы встречаются в 95% случаев и выявляются при компьютерном томографическом (КТ), и при МРТ-исследованиях мозга. Субэпендимальные узлы в большинстве случаев множественные, прилегающие друг к другу. Локализуются, как правило, в стенках боковых желудочков, реже - в стенках III и IV желудочков мозга. При локализации в стенках боковых желудочков субэпендимальные узлы глубинной частью могут внедряться в хвостатое ядро или таламус. Форма субэпендимальных узлов обычно округлая или вытянутая. По мере роста ребенка в субэпендимальных узлах происходит постепенное отложение кальция. Субэпендимальные узлы нередко трансформируются в гигантоклеточную астроцитому (выявляются у 10–15% больных), которая манифестирует обычно между 5 и 10 годами жизни (средний возраст в момент выявления опухоли - 13 лет), как правило, имеют тенденцию к росту и всегда локализуются у межжелудочкового отверстия. Для диагностики гигантоклеточных астроцитом применяются как КТ-, так и МРТ-исследования.

(!) Учитывая тот факт, что при туберозном склерозе гигантоклеточные астроцитомы наблюдаются относительно часто, рекомендуется динамическое проведение КТ/МРТ исследований у больных детей, не реже 1 раза в 2 года; если имеет место появления таких клинических симптомов, как головная боль, рвота, ухудшение зрения, тогда необходимо экстренное проведение нейрорадиологических исследований.

Поражение белого вещества головного мозга характеризуется появлением своеобразных островков, состоящих из групп гетеротопических кластерных клеток и располагающихся вдоль линий, соединяющих эпендиму стенок желудочков и туберы. Данные линии соответствуют нормальным миграционным путям спонгиобластов во время эмбриогенеза. У 10% больных при туберозном склерозе описаны поражения мозжечка. Поражения нервной системы являются доминирующими в клинической картине туберозного склероза. Наиболее характерны судорожные пароксизмы, умственная отсталость, нарушения поведения, изменения в цикле «сон–бодрствование».

Судорожные пароксизмы - один из наиболее значимых симптомов туберозного склероза (наблюдаются у 80–92% больных) и чаще всего являются манифестным симптомом заболевания. Эпилептические пароксизмы при туберозном склерозе нередко резистентны к противосудорожной терапии, могут приводить к развитию нарушений интеллекта и поведения и являются одной из главных причин инвалидности у детей с туберозным склерозом.

Умственная отсталость при туберозном склерозе наблюдается в 48% случаев и варьирует от умеренной до глубокой степени. Одной из основных причин, которые определяют ее возникновение, являются судороги, возникающие на первом году жизни. Нарушение интеллекта при туберозном склерозе сочетается с изменениями поведения в виде аутизма, гиперактивности, агрессивности.

Принципы лечения. При туберозном склерозе лечение преимущественно носит симптоматический характер. Подбор антиконвульсантов проводится с учетом характера судорожных приступов. Правильно подобранная терапия позволяет избежать возникновения осложнений, характерных при эпилепсии.

Поражение органов зрения при туберозном склерозе характеризуется появлением гамартом сетчатки и зрительного нерва. У половины больных они множественные. Выделяют три наиболее типичных варианта гамартом сетчатки. При первом, наиболее распространенном варианте гамартомы имеют нежную, относительно плоскую и гладкую поверхность, оранжево-розовый цвет, округлую или овальную форму, локализуются преимущественно в поверхностных слоях сетчатки. При втором - гамартомы имеют узловатый вид и напоминают тутовую ягоду. Они белого цвета, кальцифицированные, светонепроницаемые. При третьем варианте гамартомы сочетают в себе признаки первых двух. Они имеют округлую форму с узловатым и кальцифицированным центром и полупрозрачной, гладкой периферией оранжево-розового цвета. Клинические проявления гамартом наблюдаются крайне редко. Основным симптомом является прогрессирующее снижение зрения.

Изменения сердечно-сосудистой системы при туберозном склерозе проявляются развитием рабдомиом, которые нередко служат первым клиническим признаком туберозного склероза наряду с гипопигментными пятнами. Наиболее высокая частота рабдомиомы сердца при туберозном склерозе наблюдается у новорожденных и детей грудного возраста. Рабдомиоматозные образования могут быть в виде одного узла или множественными. Они, как правило, локализуются в желудочках и имеют смешанный интраэкстрамуральный рост. В очень редких случаях рабдомиомы могут локализоваться в предсердиях, исходя из межпредсердной перегородки. Рабдомиомы различаются по своим форме и размерам, которые варьируют от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров. Опухоли имеют неправильную форму и всегда четко отделены от окружающих тканей. Ультразвуковое исследование позволяет выявить опухоль сердца еще во время внутриутробного развития плода, начиная с 21 недели гестации. Во всех случаях внутриутробной диагностики опухоли у новорожденного должен быть исключен туберозный склероз даже при отсутствии семейного анамнеза. МРТ-исследование сердца более информативно при определении степени прорастания миокарда, поскольку позволяет определить «демаркационную» линию опухоли, отделяющую от рабочего миокарда.

Изменения органов дыхания встречаются у 1% больных c туберозным склерозом (поражаются в основном женщины). Легкие вовлекаются в патологический процесс после 30 лет. Наиболее типичным поражением легких являются кисты. Первые клинические симптомы - это дыхательная недостаточность и рецидивирующий пневмоторакс. На рентгенограмме грудной клетки выявляется усиленный рисунок легочной паренхимы и характерный паттерн «сотовых» легких, распространяющийся на всю их паренхиму или только на ее изолированные участки.

Изменения в органах желудочно-кишечного тракта при туберозном склерозе отличаются разнообразием, встречаются относительно часто и проявляются патологией ротовой полости, печени и прямой кишки. Наиболее типичные нарушения, выявляемые при исследовании ротовой полости, - это узловые опухоли, фибромы или папилломы. Дефекты эмали зубов отмечаются практически у всех больных с туберозным склерозом. Одним из наиболее типичных нарушений является дефект эмали зубов в виде углублений, число которых варьирует от 1 до 11 на каждом зубе. При туберозном склерозе в печени появляются одиночные и множественные гамартомы и ангиомиолипомы, наблюдаемые у 10% больных. Изменения в кишечнике при туберозном склерозе проявляются главным образом ректальными полипами, которые встречаются в 50–78% случаев. Ректальные полипы, как правило, выявляются у больных старше 20 лет. Клинически они бессимптомны и лишь в отдельных случаях возможны боли при дефекации. Ректальные полипы выявляются при пальцевом исследования прямой кишки и с помощью инструментальных методов исследования (сигмоидоскопии, колоноскопии, контрастной рентгенографии прямой кишки). Полипы при туберозном склерозе обычно имеют благоприятный прогноз.

Патология почек при туберозном склерозе проявляется ангиомиолипомами и кистами, которые чаще всего бывают множественными и двусторонними; однако встречаются и единичные кисты и ангиомиолипомы с локализацией только в одной почке. Как правило, поражение почек манифестирует во 2–3-й декадах жизни, однако клинические симптомы могут проявляться и в более ранние сроки. Ангиомиолипомы при туберозном склерозе являются одним из главных диагностических признаков, при условии множественности, а также при двустороннем характере поражения, в то время как спорадические ангиомиолипомы, не связанные с туберозным склерозом, бывают единичными и односторонними. Ангиомиолипомы представляют собой доброкачественные образования, состоящие из аномальных сосудов, гладкомышечных клеток и жировой ткани с локально-инвазивным ростом. Как правило, для диагностики ангиомиолипом достаточно ультразвукового исследования, однако при подозрении на почечно-клеточную карциному показано проведение КТ/МРТ-исследования. Кисты почек могут развиваться в любом отделе нефрона, бывают единичными или множественными, часто неотличимыми от кист при поликистозной болезни взрослого типа. Первыми клиническими симптомами кистоза почек могут быть боль в пояснице или гематурия. Исключением является рано выявленная поликистозная болезнь, которая может дебютировать артериальной гипертензией, обусловленной активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Для постановки диагноза кистоза почек достаточно ультразвукового исследования. Внутривенная урография проводится в тех случаях, когда имеет место деформация чашечно-лоханочной системы с нарушением оттока мочи, присоединение инфекции.