Статьи Генетика
|
|
|
|
Болезнь Вильсона-Коновалова
Болезнь Вильсона-Коновалова - (гепатоцеллюлярная дистрофия, болезнь Вильсона, гепатолентикулярная дегенерация, медный токсикоз) - редкое наследственное заболевание, наследуемое по аутосомно-рецессивному типу, проявляющееся преимущественно в молодом возрасте и характеризующееся избыточным накоплением меди в организме.ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
Распространенность заболевания в среднем - 30 случаев на 1 млн. человек. В мире заболевание регистрируется с частотой 1: 35-100 тыс. новорожденных; носительство патологического гена отмечается в 0,56% случаев. Болезнь Вильсона-Коновалова встречается одинаково часто как у мужчин, так и у женщин.
Болезнь манифестирует в возрасте 8-16 лет, однако неврологические симптомы появляются только к 19-20 годам. У детей младше 5 лет проявления болезни Вильсона нередко могут отсутствовать, хотя заболевание иногда диагностируется как у пациентов в возрасте до 3 лет, так и у людей, которым уже за 50. Без лечения болезнь Вильсона-Коновалова приводит к летальному исходу (примерно в возрасте 30 лет) в результате печеночной, почечной недостаточности, а также геморрагических осложнений. Показатель смертности среди больных с возникшей фульминантной печеночной недостаточностью составляет 70%. Течение болезни Вильсона-Коновалова с развитием фульминантной печеночной недостаточности чаще наблюдается у женщин, чем у мужчин (4:1).
ЭТИОЛОГИЯ и ПАТОГЕНЕЗ
Мутантный ген (ATP7B), детерминирующий развитие этого заболевания и расположен на 13 хромосоме (локус13q14-q21) (ген был открыт Фридманом и др. в 1985 г.)
Этот ген кодирует белок, ответственный за внутриклеточный транспорт ионов меди - транспортирующий медь АТФазный протеин Р-типа.
Медь - важный микроэлемент, так как он входит в состав целого ряда ферментов в организме. Но избыток меди приводит к цитотоксическим эффектам, которые опосредованы:
•окислительными повреждениями клеточных мембран
•дестабилизацией ядерной ДНК
•разрушением лизосом
В настоящее время идентифицировано более 200 мутаций гена ATP7B, которые приводят к нарушениям билиарной экскреции меди и к накоплению этого микроэлемента сначала в печени, а затем и в других органах и тканях:
•ЦНС
•почках
•сердце
•костно-суставной системе
В результате возникает токсическое поражение этих органов и нарушение их функций.
!!! По рекомендации ВОЗ суточная потребность в меди для взрослых составляет 1,5 мг. Содержание меди в обычной диете составляет 2-5 мг в день.
Этапы обмена меди в организма
В организм медь поступает в основномс пищей. В желудочно-кишечном тракте абсорбируется до 95% поступившей в организм меди, причем в желудке ее максимальное количество. Затем в двенадцатиперстной кишке, тощей и подвздошной кишке. Лучше всего организмом усваивается двухвалентная медь. В крови медь связывается с сывороточным альбумином (12-17%), аминокислотами - гистидином, треонином, глутамином (10-15%), транспортным белком транскуприном (12-14%) и церулоплазмином (до 60-65%). Небольшая часть меди (<50 мкг/сут), связанной с альбумином, минуя печень, попадает в системный кровоток и экскретируется почками.
Медь способна проникать во все клетки, ткани и органы. Максимальная концентрация меди отмечена в печени, почках, мозге, крови, однако медь можно обнаружить и в других органах и тканях. В гепатоцитах медь включается в состав специфических металлоэнзимов:
•супероксиддисмутазы
•цитохромоксидазы
•моноаминоксидазы
Ведущую роль в метаболизме меди играет печень, поскольку здесь синтезируется белок церулоплазмин, обладающий ферментативной активностью и участвующий в регуляции гомеостаза меди.
!!! Транспорт меди осуществляется с помощью белка церулоплазмина, синтезируемого в печени и относящегося к фракции глобулинов.
Включение в церулоплазмин происходит в аппарате Гольджи при участии транспортирующего медь АТФазного протеина Р-типа (его детерминирует ген ATP7B). С желчью экскретируется примерно 80 % всей поступившей в печень меди. В желчи медь связана с крупномолекулярными белками, препятствующими ее реабсорбции в тонкой кишке.
Благодаря этому в организме поддерживается баланс меди: количества поступающей и выделяемой меди примерно одинаковы.
Патогенез
В патогенезе болезни Вильсона-Коновалова основную роль играет нарушение баланса между поступлением и экскрецией меди.
У пациентов с этим заболеванием:
•процессы абсорбции меди в ЖКТ не нарушены
•(! но) отмечается значительное снижение активности процесса выведения меди с желчью, что приводит к накоплению этого микроэлемента в гепатоцитах
Снижение экскреции меди болезни Вильсона-Коновалова связывается с дефицитом или полным отсутствием транспортирующего медь АТФазного протеина Р-типа, который в норме способствует транспорту меди в аппарат Гольджи и его высвобождению лизосомами в желчь.
!!! При болезни Вильсона-Коновалова также нарушается включение меди в церулоплазмин, синтезируемый в печени, следствием чего является низкий уровень церулоплазмина в сыворотке крови - определение этого показателя имеет диагностическое значение.
Снижение билиарной экскреции меди при болезни Вильсона-Коновалова приводит к ее избыточному накоплению в организме.
Первоначально медь накапливается в печени, поэтому заболевание чаще всего манифестирует с появления симптомов поражения именно этого органа (в 42% случаев). Как правило, у больных это происходит в возрасте 8-12 лет (иногда раньше), хотя уже с рождения у пациентов с болезнью Вильсона-Коновалова могут повышаться уровни печеночных аминотрансфераз.
После того как печень насыщается медью, что в ряде случаев происходит бессимптомно, накопление меди происходит в других органах и системах, прежде всего в:
•ЦНС
•базальных ганглиях головного мозга - хвостатое ядро, скорлупа, бледный шар
В этих структурах содержание меди увеличивается в 50 и более раз по сравнению с нормой. Это приводит к возникновению нейропсихических нарушений, которые чаще всего наблюдаются во втором и третьем десятилетиях жизни.
При быстром поступлении больших количеств меди в кровь развивается значительная купремия, и медь, фиксируясь на мембране эритроцитов и образуя комплексы с белками, провоцирует развитие гемолитической анемии. Поэтому у 15% больных заболевание проявляется гематологическими синдромами, прежде всего гемолитической анемией.
Отложение меди в десцеметовой мембране роговицы приводит к образованию пигментации желто-коричневого (иногда зеленоватого) цвета и проявляется формированием колец Кайзера-Флейшера. В роговице отложение меди происходит почти одновременно с появлением нейропсихической симптоматики (после насыщения медью печени).
Не связанная с церулоплазмином (свободная) медь вызывает внепеченочное повреждение тканей почек, сердца, суставов.
Патогенетические стадии болезни Вильсона – Коновалова:
•Начальный период накопления меди (преимущественно в печени).
•Распределение меди в печени и начало выхода в системный кровоток.
•Накопление меди в головном мозге и других органах.
•Достижение баланса меди благодаря хелирущей терапии.
ПАТОМОРФОЛОГИЯ
Токсическое действие меди на ткань печени может проявляться в форме:
•жировой дистрофии гепатоцитов
•гепатита
•фиброза печени
•цирроза печени макронодулярного типа
Жировая инфильтрация может быть связана с перекисным окислением липидов и повреждением митохондрий. Межклеточные пространств инфильтрированы лимфоцитами и волокнами коллагена.
Накопление меди в ЦНС сопровождается:
•симметричным размягчением ткани головного мозга в области базальных ядер - хвостатое ядро, бледный шар, скорлупа
•образованием кистозных полостей в указанных выше структурах, иногда с поражением таламуса, мозжечка и коры головного мозга
Гистологически при поражении ЦНС обнаруживаются:
•отложение меди в области базальных ганглиев
•кистозная дегенерация головного мозга
•глиоз
•гибель нейронов
далее: клиника, диагностика, лечение, прогноз и профилактика