Статьи Ревматология
|
|
|
|
Остеопороз, индуцированный лекарственными препаратами
… вторичный остеопороз можно разделить на две большие группы: остеопороз, обусловленный основным заболеванием и остеопороз, возникший в результате проводимого лечения (ятрогенный).По данным А.Н. Окорокова (1998), И.Г. Дермотт (1998), Э. Долева (1998), Д. Горника (1998), вторичному развитию остеопороза способствуют следующие лекарственные препараты при их длительном применении:
1. глюкокортикоиды;
2. гепарин;
3. тиреоидные гормоны;
4. тетрациклины;
5. спиронолактоны;
6. диуретики;
7. фенацетин;
8. противосудорожные препараты;
9. производные фенотиазина;
10. циклоспорин;
11. антациды, содержащие алюминий;
12. метотрексат.
В связи с широким применением глюкокортикоидов в лечении ревматических заболеваний, бронхиальной астмы, невритов, некоторых демиелинизирующих заболеваний центральной нервной системы, неспецифического язвенного колита, гемобластозов и т.д. необходимо остановиться на остеопорозе, индуцированном ими.
Остеопорз, как правило, развивается параллельно с другими побочными эффектами, но является одним из наиболее неблагоприятных и тяжелых последствий (Lukert B. et al., 1990).
В основе развития остеопороза на фоне приема глюкокортикоидов лежит (1) угнетение образования костного вещества и (2) усиление резорбции костной ткани, причем оба процесса ведут к потере костной массы.
Принято считать, что пониженное костеобразование является прямым следствием общеизвестно катаболического действия гормонов, которое в данном случае ведет к нарушению остеобластной функции и уменьшению образования костного матрикса (Rondier I. et. al., 1960; Kocian I. et. al., 1982; Hodson S., 1990).
Остеопороз развивается, если интенсивность образования костной ткани существенно уступает ее резорбции. Резорбцию костной ткани стимулируют глюкокортикоиды, она повышается также при снижении уровня сывороточного кальция (Morris M.A. et al., 1990).
Повышенное костное разряжение считают результатом вторичного гиперпаратиреоидизма, вызванного и осуществляемого двумя механизмами: (1) блокированием кишечной абсорбции солей кальция и (2) усилением выведения солей кальция с мочой (Brandli D.W. et al., 1991).
Дополнительным фактором является уменьшение защитного влияния на костную ткань эстрогенов и андрогенов вследствие их недостатка, обусловленного подавлением глюкокортикоидами секреции адренокортикотропного гормона (АКТГ).
Таким образом, гормоны обладают способностью влиять на различные механизмы кальциевого гомеостаза и ремоделирования костной ткани.
Частота остеопороза варьирует в широких пределах и зависит от множества факторов.
Факторы риска остеопороза, индуцированного глюкокортикоидами (Hahn B.H., 1993): определенные: (1) высокая кумулятивная доза; (2) возраст старше 50 лет; (3) постменопаузальный период; вероятные: (1) длительный прием; (2) высокая ежедневная доза; (3) молодой возраст; (4) низкая масса тела; (5) женский пол; (6) гиподинамия; (7) воспалительные заболевания; (8) другие общие факторы риска развития остеопороза.
По данным I. Rondier и соавт. (1960), I.G. Ringe (1983), считается, что в долгосрочном плане ежедневный прием 15 мг и более преднизолона или эквивалентных до других глюкокортикоидов почти неизбежно ведет к развитию остеопороза.
По данным A. D`Angelo и соавт. (1985), за пороговую дозу принимают 10 мг преднизолона или соответствующую дозу других препаратов из этой группы. В отношении боле низких доз (5 мг преднизолона в сутки) сообщается, что они могут способствовать развитию остеопороза, однако эти данные статистически недостоверны (Hagirouussou V.I. et al., 1984).
Остается не ясным, существует ли относительно безопасная доза. В исследованиях N.V. Esteban и соавт. (1990) было показано, что эндогенная продукция кортизола составляет 6 мг/кг, что примерно соответствует дозе экзогенно вводимого гидрокортизона 20 мг/сутки у мужчин и 15 мг/сутки у женщин.
!!! Учитывая, что относительная активность гидрокортизона по отношению к преднизолону составляет 1:4, физиологическая доза перднизолона не должна превышать 3,75 мг/сутки у женщин и 5 мг/сутки у мужчин (Насонов Е.Л. и др., 1998).
Отмечено снижение костной массы у больных, леченных внутримышечным введением глюкокортикоидов. По данным H.K. Nielsen (1988), даже ингаляционное введение глюкокортикоидов снижает уровень сывороточного остеокальцина – маркера костного синтеза, оказывая негативное влияние на кость.
Общепринятой является очка зрения о том, что потеря костной ткани нарастает по мере увеличения дозы гормонов. Лечение высокими дозами приводит к быстрой потере костной массы, составляющей в среднем 5-15% в год, и увеличивает риск переломов, частота которых может достигать 53% (Dukmam T.R. et. al., 1985; Cooper C. et al., 1994; Sambrock P.N. et al., 1995).
Побочные эффекты длительной терапии большими дозами глюкокортикоидов хорошо изучены. Установлена принципиальная связь между развитием остеопороза и продолжительностью лечения.
C. Bressot и соавт. (1979) утверждали, что первые клинические признаки появляются после 2-летнего постоянного приема гормонов. F. Lennoch и соавт. (1968) считали, что после 3-летнего лечения преднизолоном (7,5 мг/сутки) развитие остеопороза отмечалось у 30% ревматологических больных.
По данным Я.О. Сигидина и соавт. (1988), И.А. Скрипниковой и соавт. (1996), длительное применение препаратов, особенно в суточных дозах (30-40 мг), может привести к более выраженным побочным эффектам: остеопорозу, а в отдельных случаях и переломам костей.
Отрицательное влияние глюкокортикоидов на минеральную плотность кости (МПК) по мере увеличения длительности терапии носит нелинейный характер. на фоне приема высоких доз (20 мг/сутки) потеря костной массы (20-30%) быстрее всего развивается в первые -12 месяцев лечения, затем замедляется и выходит на плато на относительно низком уровне (3,5%) (Gennary G., 1993; Sambrock P.N. et al., 1995).
Имеются данные об увеличении остеопороза у детей в связи с повышенным костным обменом у них (Peck W.A. et al., 1984). У взрослых он чаще наблюдается в возрасте 50-60 лет, особенно у женщин из-за сопутствующих иволютивных костных процессов.
Данные Dukmam T.R. (et. al., 1985) свидетельствуют о том, что среди больных различными ревматическими заболеваниями, получавших гормоны, частота переломов существенно выше у лиц старше 50 лет.
Остеопороз, обусловленный приемом глюкокортикоидов, затрагивает, прежде всего, аксиальный скелет: позвоночник, ребра, кости таза, а впоследствии и все остальные кости.
Клинические признаки подобны симптомам других видов остеопороза:
(1) боли в поясничном отделе позвоночника, чаще миалгического характера и обусловленные рефлекторным повышением тонуса мышц спины из-за развития кифоза, реже – корешкового типа; вначале боли умеренные, непродолжительные, появляются при движениях, физической нагрузке, при перемене погоды, затем усиливаются и становятся постоянными;
(2) болезненность при пальпации и поколачивании позвоночника, отмечается напряжение длинных мышц спины;
(3) изменение осанки и деформация скелета: укорочение туловища (снижение роста), верхнедорсальный кифоз, непропорционально длинные конечности, появление симметричных кожных складок в основании грудной клетки;
(4) патологические переломы костей развиваются чаще, чем при других видах остеопороза; они возникают как спонтанно, так и при незначительных травмах;
(5) повреждаются позвонки, ребра, таз, шейка бедра и т.п.; часто возникают множественные переломы, которые в основном малоболезненны или совсем безболезненны;
(6) характерным является наличие частичного или развернутого синдрома Иценко-Кушинга (ожирение, кожные стрии, атрофия мускулатуры, гирсутизм, стероидный диабет, артериальные гипертензии).
Рентгенография костей. В основном изменения идентичны таковым при других видах остеопороза: (1) уменьшение плотности костного изображения; (2) исчезновение горизонтальных трабекул; (3) разрежение вертикальных трабекул; (4) расширение костномозгового канала; (5) истончение кортикального слоя; (6) деформация позвоночника и т.д.
Рентгенографический метод исследования не является методом ранней диагностики остеопороза, так как он информативен только при потере костной массы более 20-30%.
Костная денситометрия является наиболее достоверным и объективным методом ранней диагностики остеопороза. Метод позволяет количественно оценить плотность костной ткани и диагностировать потерю даже 2-5% костной массы.
Радиоизотопное сканирование костей позволяет судить о плотности костной ткани и функциональной активности остеобластов, используется в дифференциальной диагностике остеопороза.
Трепанобиопсия позволяет дать морфологическую оценку состояния костной ткани при остеопорозе, в повседневной практике применяется редко, используется в дифференциальной диагностике остеопороза.
Антропометрический метод используется для предположительного диагноза остеопороза.
Лабораторные исследования. Наиболее характерными показателями являются: (1) гиперкальциурия; (2) повышение суточной экскреции оксипролина и перидомина с мочой; (3) снижение в крови остеокальцина; (4) повышение в крови елочной фосфатазы и ее костного изофермента.
Количественная компьютерная томография является одним из методов современной диагностики остеопороза. В этом случае также используются рентгеновские лучи, но методика позволяет получить снимок определенного поперечного среза человеческого тела и детально рассмотреть органы человека, фиксируя мельчайшие изменения. И все это при значительно меньшей лучевой нагрузке по сравнению с обычным рентгеновским аппаратом.
Также для диагностики остеопороза используют однофотонную денситометрию и измерение минеральной плотности костей кисти, дистальных отделов костей предплечья и голени; двухфотонновую рентгеновскую денситометрию - исследование любой кости и всего скелета в двух проекциях; количественную компьютерную томографию;
Общие рекомендации по профилактике и лечению (И.А. Скрипникова и др., 1996; Насонов Е.Л. и др., 1998):
(1) сбалансированное питание с использованием продуктов с высоким содержанием кальция;
(2) отказ от курения, алкоголя и приема кофе;
(3) адекватная физическая активность;
(4) использовать наименьшие эффективные дозы глюкокортикоидов;
(5) по возможности проводить местную терапию глюкокортикоидами;
(6) поддерживать баланс электролитов (2-3 г натрия и 1,5 г кальция в день под контролем экскреции кальция с мочой);
(7) проводить заместительную терапию половыми гормонами;
(8) поддерживать нормальный уровень витамина D;
(9) применять тиазиды и калийсберегающие диуретики под контролем кальцийурии;
(10) измерять плотность кости каждые 6 месяцев в первые 2 года терапии;
(11) при продолжении снижения косной массы назначать лечение кальцитонином, бифосфонатами или фторидами.