Статьи Биохимия
|
|
|
|
Регуляция костно-минерального обмена
Костная ткань состоит из (1) клеточных элементов, (2) межклеточного вещества (костного матрикса) и (3) костных минералов.
(1) Клеточная структура кости образована тремя типами клеток: остеобластами, остеокластами и остеоцитами. Остеобласты - крупные клетки с базофильной цитоплазмой, развивающиеся из стромальных клеток костного мозга, основной функцией которых является синтез белков костной ткани (коллаген и протеингликаны) и осуществление процесса остеогенеза. Остеокласты - гигантские многоядерные клетки, аналоги макрофагов, развивающиеся из клеток-предшественников мононуклеарных лейкоцитов, основная функция которых - рассасывание (резорбция) кости. Остеоциты - метаболически малоактивные костные клетки, которые происходят из остеобластов, замурованных в собственном костном матриксе, осуществляющие транспорт питательных веществ и минералов в костной ткани. Костную ткань также образуют и интерстициальные клетки, которые служат как бы прокладкой кости.
(2) Межклеточное вещество костной ткани состоит из: основного вещества и волокон, в которых содержатся соли кальция. Волокна состоят из коллагена I типа и складываются в пучки, которые могут располагаться параллельно (упорядочено) или неупорядочено, на основании чего и строится гистологическая классификация костных тканей. Основное вещество костной ткани, как и других разновидностей соединительных тканей, состоит из гликозоаминогликанов и протеогликанов. Однако химический состав этих веществ отличается. В частности в костной ткани содержится меньше хондроитинсерных кислот, но больше лимонной и других кислот, которые образуют комплексы с солями кальция. В процессе развития костной ткани вначале образуется органический матрикс - основное вещество и коллагеновые (оссеиновые, коллаген II типа) волокна, а затем уже в них откладываются соли кальция (главным образом фосфорнокислые). Соли кальция образуют кристаллы гидроксиаппатита, откладывающиеся как в аморфном веществе, так и в волокнах, но небольшая часть солей откладывается аморфно. Обеспечивая прочность костей, фосфорнокислые соли кальция одновременно являются депо кальция и фосфора в организме. Поэтому костная ткань принимает участие в минеральном обмене.
(3) Минеральные вещества кости представлены главным образом кристаллами гидроксиапатита и аморфным фосфатом кальция.
В основе жизнедеятельности костной системы лежат два взаимосвязанных и взаимозамещающих процесса: процесс созидания - образования новой кости и процесс разрушения - резорбции старой (ремоделирование кости). В костном ремоделировании порядок событий четко запрограммирован. Под влиянием определенных стимулов группа остеокластов резорбирует костную ткань на глубину около 50 мкм. Пространство резорбированной кости покрывается остеобластами, которые формируют новообразованную костную ткань с остеоцитами, погруженными в зрелую кость. Процесс ремоделирования кости осуществляется с разной скоростью практически всю жизнь, что проявляется костной перестройкой. Ежегодно перестраивается от 2-4 до 10% костной ткани, т.е. за 10-20 лет обновляется половина скелета.
В возрастных изменениях костного скелета выделяют 3 периода. (1) Период достижения пиковой костной массы, т.е. максимальной массы кости, который продолжается с момента рождения до закрытия эпифиза. Во время этого периода происходит прогрессивное увеличение объема костной ткани за счет эндохондрального и периостального окостенения. Пик массы костной ткани достигает максимального значения к 16-25 годам. Спустя несколько лет после достижения пика массы костной ткани, к 30-35 годам, (2) начинается ее (костная ткань) потеря, которая является универсальным феноменом биологии человека, происходящим независимо от пола, расовой принадлежности, профессии, привычной активности, особенностей экономического развития, географической зоны проживания и исторической эпохи. До 40-45 лет процессы образования и резорбции костной ткани происходят примерно с одинаковой интенсивностью. Средняя потеря костной ткани у женщины составляет примерно 1% в год по отношению к уровню пика массы костной ткани в репродуктивном возрасте. (3) В более позднем возрасте процессы резорбции неизбежно превалируют над процессами костеобразования.
Вероятность развития остеопороза у взрослого человека определяют стартовая минеральная плотность костной ткани, скорость потери костного вещества, а также нарушение процессов ремоделирования.
Факторы, контролирующие и инициирующие костную перестройку, условно можно разделить на 4 группы:
1) гормоны, регулирующие обмен кальция: паратгормон, активный метаболит витамина D - кальцитриол, кальцитонин;
2) системные гормоны: глюкокортикоиды, тироксин, инсулин, гормон роста, половые гормоны;
3) факторы роста: белковые факторы плазмы крови, тромбоцитов и костной ткани;
4) местные факторы, продуцируемые самими костными клетками: простагландины Е, оказывающие активирующее действие на остеокласты.
Причины нарушения образования и резорбции костной ткани:
1) дефицит минеральных веществ в пище, нарушение их всасывания в кишечнике либо нарушение их захвата костной тканью;
2) дефицит или нарушения метаболизма витамина D;
3) избыточная секреция паратгормона, тироксина или кортизола;
4) действие лекарственных средств, в том числе гормонов;
5) длительная обездвиженность или недостаточная физическая активность, замедляющие образование костной ткани;
6) возрастное угнетение функции остеобластов;
7) врожденные нарушения синтеза коллагена.
В патогенезе многих форм остеопороза большую роль играет экзогенный дефицит кальция, а также нарушение его всасывания или повышенное выведение.
Кальций является главным субстратом для минерализации костей, играет значимую роль в формировании скелета. Достаточное потребление кальция в детском и подростковом периодах необходимо для достижения оптимального пика массы костной ткани. При недостаточном потреблении кальция с пищей или нарушении его всасывания (при применении глюкокортикоидов или при патологии ЖКТ) для поддержания адекватной кальциемии повышается секреция паратгормона, кальций начинает активно вымываться из костной ткани, что приводит к снижению минеральной плотности костной ткани и развитию остеопороза. Кальций является одним из 5 важнейших микроэлементов человеческого организма и самым распространенным минералом. В теле взрослого человека содержится приблизительно 1200 г кальция, из которого 98,9% приходится на скелет. Нарушение гомеостаза кальция приводит к формированию костной, висцеральной или смешанной формы гиперпаратиреоза. Значительное вымывание кальция из костей приводит к образованию больших или малых кист в различных костях, деформации костей, множественным переломам даже без физических усилий.
В разные периоды жизни значимость каждого из факторов, влияющих на процессы формирования и резорбции костной ткани, неодинакова. Роль половых гормонов особенно важна в пубертатном, репродуктивном и климактерическом периодах. После открытия специфических рецепторов на остеобластах к эстрогенам, андрогенам, гормону роста и тиреоидным гормонам многие исследователи подтвердили прямое действие экзо- и эндогенных половых гормонов на костную ткань, в частности на активность остеобластов. Таким образом, губчатое вещество костной ткани является своеобразным органом-мишенью для половых гормонов.
На зависимость состояния костной ткани от влияния половых гормонов указывают также следующие клинические факты:
• раннее закрытие зон роста трубчатых костей и остановка роста при преждевременном половом созревании;
• позднее закрытие зон роста трубчатых костей и высокий рост при задержке полового созревания;
• низкая минеральная плотность костной ткани (МПКТ) при дисгенезии гонад и первичной аменорее;
• снижение МПКТ при вторичной гипер- и гипогонадотропной аменорее, при гиперпролактинемии, после овариэктомии у молодых женщин;
• высокая МПКТ у женщин с гиперандрогенией;
• снижение МПКТ на фоне длительной терапии агонистами гонадотропин-рилизинг гормона (Гн-РГ), приводящее к ятрогенной обратимой менопаузе;
• профилактика потерь костной ткани на фоне заместительной терапии половыми гормонами в первые годы постменопаузы и возобновление потери кости после прекращения лечения.
Изменения в минеральном гомеостазе и дефицит костной ткани развиваются на фоне снижения функции паращитовидных желез, эндокринной функции почек и других проявлений возрастной инволюции. Известно, что развитие остеопороза при эстрогендефицитных состояниях сопровождается также снижением всасывания кальция в кишечнике, повышением экскреции кальция с мочой, снижением гидроксилирования витамина D в почках, недостаточным поступлением кальция в костную ткань. Кальцитонин и бисфосфонаты, наоборот, тормозят апоптоз остеобластов, обеспечивая более благоприятные условия для течения процессов остеосинтеза. Аналогичный эффект оказывает и витамин D. Образование остеобластов, их дифференцировка и формирование костного матрикса стимулируются инсулиноподобными факторами роста (IGF-1 и IGF-2), фактором, ингибирующим лейкемию (LIF), кислым и основным ростовыми факторами фибробластов (FGGS), некоторыми костномозговыми протеинами (ВМР - 2, 4, 7), трансформирующим ростовым фактором a (TGFa), сосудисто-эндотелиальным фактором роста (VEGF). Полагают, что эта система является важнейшим звеном местного паракринного механизма регуляции клеток костной ткани.
Эстрогены, с одной стороны, активизируют остеобласты, с другой стороны, подавляя продукцию интерлейкинов, активируя апоптоз остеокластов, способствуют торможению костной резорбции. Снижение уровня эстрогенов ведет к ускорению костного обмена и потере костного вещества за счет повышения чувствительности костной ткани к рассасывающему влиянию паратгормона и/или витамина D3. Защитный эффект эстрогенов реализуется путем стимуляции синтеза кальцитонина.
Тестостерон также принимает участие в костном метаболизме, поскольку обладает способностью активизировать анаболические процессы в костях. Так, согласно сообщениям разных авторов, ослабление костнопротективного эффекта эстрогенов у пациенток с удаленными яичниками потенцируется снижением содержания у них тестостерона и прогестерона. Прогестерон, как известно, оказывает антирезорбтивное действие либо за счет прямого стимулирующего пролиферацию действия на остеобласты, либо опосредованно путем блокады рецепторов этих клеток к глюкокортикоидам, активизирующим апоптоз остеобластов, а также может самостоятельно активизировать апоптоз остеокластов. Некоторые авторы сообщают, что отсутствие физиологического повышения уровня прогестерона в лютеиновой фазе цикла при ановуляции у женщин репродуктивного возраста с сохраненными яичниками также создает предпосылку для ускоренной потери костной ткани, хотя при этом может и не отмечаться дефицита эстрогенов.
Глюкокортикоиды оказывают различное действие на костную систему и гомеостаз кальция. Они ингибируют всасывание кальция в кишечнике и повышают экскрецию его с мочой, приводят к снижению процесса превращения витамина D в активные метаболиты. Гипокальциемия усиливает секрецию паратгормона, который стимулирует остеокласты. Кроме того, глюкокортикоиды тормозят созревание остеобластов, повышая активность их апоптоза, снижают количество, активность их предшественников, на этом фоне происходит активизация ремоделирования костной ткани, приводящая к увеличению скорости резорбции без компенсаторного роста образования костной ткани, и как итог этого - быстрая утрата костной ткани. Таким образом, эндогенная гиперпродукция глюкокортикоидов при болезни и синдроме Иценко-Кушинга, а также лечение глюкокортикоидами многих заболеваний сопровождается развитием остеопороза. Применение стероидов в терапевтических дозах, независимо от способа введения (перорально, внутримышечно, ингаляционно, внутрисуставно) вызывает также распространенную форму остеопороза.
Тиреоидные гормоны. Большое влияние на состояние метаболизма костной ткани оказывают тиреоидные гормоны, которые активизируют в основном остеокласты. Так при гипертиреозе отмечается ускорение процесса ремоделирования костной ткани - одновременное повышение как скорости резорбции, так и скорости костеобразования. Преобладающие процессы костной резорбции над костеобразованием приводят к отрицательному кальциевому балансу и снижению массы кости.
Пролактин. При гиперпролактинемии также наблюдается снижение минеральной плотности костной ткани (МПКТ). Проведенные исследования у женщин с гиперпролактинемическим гипогонадизмом показали, что остеопения у них выявляется в 70% случаев, преимущественно в костях с трабекулярным строением. Степень снижения плотности костной ткани при гиперпролактинемии зависит от уровня повышения пролактина, длительности аменореи и не связана с уровнем эстрадиола в крови. При анализе костного метаболизма установлено, что в патогенезе остеопении при гиперпролактинемическом гипогонадизме ведущая роль принадлежит сниженному костеобразованию, степень которого зависит от уровня повышения пролактина.
Паратгормон. Повышение секреции паратгормона приводит к усилению костной резорбции и в результате к повышению концентрации кальция в крови. Усиленная продукция кальцитриола в почках под влиянием паратгормона увеличивает всасывание кальция в кишечнике. Гиперсекреция паратиреоидного гормона приводит к резкой активизации костного метаболизма со значительным преобладанием костной резорбции.
Инсулин. Недостаток инсулина, являющегося анаболическим гормоном, может приводить к развитию остеопенического синдрома из-за снижения активности остеобластов. Известно, что инсулин стимулирует синтез матрикса и формирование хряща.
Соматотропный гормон посредством регуляции синтеза ИФР-1 (инсулиноподобный фактор роста) в печени поддерживает в пределах нормы состояние общей костной ткани, стимулирует синтез кальцитриола, который увеличивает всасывание кальция в кишечнике.