Внутренние болезни: руководство к практическим занятиям по госпитальной терапии: учеб. пособие / [Ананченко В. Г. и др.] ; под ред. профессора Л. И. Дворецкого. -, 2010. - 456 с: ил., вкл. цв. ил. - 12 п.
|
|
|
|
1. ТЕМА ЗАНЯТИЯ: ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
1. АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ
Побочные эффекты - неизбежное следствие медикаментозного лечения. Распознать их порой бывает затруднительно - они могут «маскироваться» функциональными нарушениями и симптомами, характерными для основного заболевания.
Лекарственные препараты, применяемые для лечения различных заболеваний, нередко вызывают тяжелые осложнения. Это может быть связано как с особенностями фармакологических свойств самого лекарства, так и с ответной реакцией организма на введение химического соединения. В настоящее время список лекарственных препаратов, способных вызвать у больных побочные эффекты, практически совпадает с фармакопеей. Чем чаще встречаются побочные реакции на лечение определенными фармакологическими препаратами, тем отчетливее видны причинно-следственные отношения между ними.
Большинство побочных эффектов приходится на небольшое число широко используемых лекарственных средств. До 90 % всех эффектов обусловлено применением аспирина* и других НПВС, дигоксина, антикоагулянтов, диуретиков, кортикостероидов, антимикробных, противоопухолевых и сахароснижающих препаратов (табл. 1-1).
Табл. 1-1. Препараты, наиболее часто вызывающие побочные эффекты
Препараты | Частота побочных эффектов, % |
Гипотензивные | 13,1 |
Антипаркинсонические | 13,0 |
Кортикостероиды | 12,3 |
Психотропные | 12,1 |
Сердечные гликозиды | 11,5 |
Сахароснижающие | 9,2 |
Диуретики | 8,0 |
2. ЦЕЛЬ ЗАНЯТИЯ
Уметь диагностировать основные клинические формы побочных эффектов лекарственных средств, проводить необходимые терапевтические и профилактические мероприятия на основе знания механизма развития, клинических и лабораторных проявлений побочного действия различных лекарственных препаратов.
3. ВОПРОСЫ ДЛЯ ПОДГОТОВКИ К ЗАНЯТИЮ
1. Понятия «побочные эффекты лекарственных препаратов», «лекарственная аллергия», «лекарственная токсидермия», определения.
2. Механизмы развития побочных эффектов лекарственных средств.
3. Патогенетические механизмы лекарственной аллергии.
4. Клинические проявления лекарственной аллергии.
5. Виды лекарственной токсидермии, ее клинические проявления.
6. Принципы лечения и профилактики побочных эффектов.
4. ТЕСТОВЫЕ ЗАДАНИЯ ИСХОДНОГО УРОВНЯ
Выберите один или несколько правильных ответов.
1. К проявлениям побочных эффектов лекарственных средств относят:
A. Крапивницу.
Б. Синдром Стивенса-Джонсона.
B. Васкулит.
Г. Бронхоспазм.
Д. Все вышеперечисленное.
2. Чаще всего побочные эффекты возникают при приеме:
A. НПВС.
Б. Антибиотиков.
B. Антигистаминных препаратов. Г. Препаратов кальция.
Д. Кортикостероидов.
3. Механизм развития побочных эффектов лекарственных средств связан с:
А. Аллергическими реакциями.
Б. Передозировкой препарата.
В. Кумуляцией лекарственного средства.
Г. Токсическим действием.
Д. Возможны все вышеперечисленные механизмы.
4. Какие из нижеперечисленных препаратов могут вызывать лейкопению?
A. Ампициллин. Б. Метотрексат.
B. Преднизолон. Г. Дигоксин.
Д. Делагил*.
5. Лечение побочного действия антибиотиков (кожная сыпь) включает:
A. Немедленную отмену лекарственного препарата. Б. Снижение дозы лекарственного препарата.
B. Продолжение лечения в сочетании с антигистаминными препаратами.
Г. Отмену лекарственного препарата, назначение антигистаминных препаратов.
Д. Все вышеперечисленное неверно.
6. Выберите средства профилактики развития побочных эффектов лекарственных средств:
A. Соблюдение санитарно-эпидемиологического режима. Б. Вакцинопрофилактика.
B. Тщательный сбор анамнеза.
Г. Исключение приема алкоголя на период лечения. Д. Избегание полипрагмазии.
7. Для лечения аллергических реакций на лекарственный препарат назначают:
A. Мочегонные препараты. Б. Кокортикостероиды.
B. Антигистаминные препараты. Г. Обезболивающие.
Д. β-адреноблокаторы.
8. Наиболее частые побочные эффекты лечения β-лактамными антибиотиками:
A. Кожные высыпания. Б. Нефропатия.
B. Ототоксическое действие.
Г. Анафилактический шок. Д. Все вышеперечисленное. Вопросы 9-10:
A. Первое и второе утверждения верны, логическая связь есть. Б. Первое и второе утверждения верны, логической связи нет.
B. Первое утверждение неверно, второе верно, логической связи
нет.
Г. Первое утверждение верно, второе неверно, логической связи
нет.
Д. Первое утверждение неверно, второе утверждение неверно, логической связи нет.
9. Прием некоторых лекарственных препаратов всегда сопровождается развитием побочных эффектов, потому что один из механизмов их развития - реакция гиперчувствительности замедленного типа.
10. Антибиотики тетрациклинового ряда не назначают детям до 12 лет, потому что они накапливаются в костной ткани.
5. ОСНОВНЫЕ ВОПРОСЫ ТЕМЫ
1. Определение.
2. Классификация.
3. Механизмы развития клинических проявлений.
4. Диагностика.
5. Принципы лечения и профилактики.
5.1. Определение
Побочное действие лекарственных средств - понятие, объединяющее широкий круг нежелательных (патологических) эффектов от применения лекарственных средств, зависящих или не зависящих от дозы.
5.2. Классификация
Существует множество классификаций, которые основаны на механизмах возникновения, тяжести течения и прогноза, а также частоты встречаемости в клинической практике.
Так как существует множество различных механизмов развития побочного действия лекарственных препаратов, часть осложнений можно спрогнозировать. Было разработано большое количество классификаций побочных эффектов по механизму их возникновения.
Наибольшее распространение получила классификация, предложенная Грэхам Смитом Д.Г. (Grahame Smith D.G.) и К.К. Аронсоном (К.К.Агошоп), которая включает систему, предложенную М.Д. Роулинсом (M.D. Rawlins) и Дж.У. Томсоном (J.W. Thomson) в 1997 г. (разделение всех типов неблагоприятных побочных реакций на типы А и В). Более поздняя модификация Рене Дж. Роера (Rene J. Royer) предусматривает разделение побочных реакций лекарственных средств на четыре типа: А, В, С, D.
К типу А, согласно представленному разделению, относят все дозозависимые реакции, связанные с фармакодинамическими или фармакокинетическими характеристиками лекарственных средств (цитотоксическое действие, нарушение обменных процессов у лиц с врожденной недостаточностью ферментов).
Тип В включает дозонезависимые реакции - запуск патологических иммунных реакций.
К типу С относят эффекты, развивающиеся при длительном применении, такие как толерантность, эффект отмены и развития зависимости.
Тип D представлен отсроченными реакциями: нарушениями репродуктивной функции, тератогенными и канцерогенными эффектами.
75 % всех побочных эффектов представлены реакциями типа А, более 20 % - лекарственными осложнениями типа В, менее 5 % составляют осложнения типа СиD. И.Р. Эдвардс (I.R.Edwards) и Дж.К. Аронсон (J.K. Aronson) разработали и предложили еще более полную классификацию побочных реакций, получившую наибольшее признание в США. В соответствии с ней лекарственные осложнения разделяют на 6 типов: дозозависимые, дозонезависимые, зависимые от используемой дозы лекарственного средства и длительности терапии, отсроченные, связанные с отменой терапии, а также неэффективностью лекарственной терапии.
Позднее ВОЗ была предложена классификация механизмов развития побочных эффектов, разработанная специально для работы системы спонтанных сообщений. Она предусматривала разделение всех лекарственных осложнений на три типа: тип А - дозозависимые лекарственные осложнения, тип В - дозонезависимые побочные реакции, тип С - увеличение ожидаемой частоты развития побочной реакции. Эта классификация была рекомендована к использованию Федеральными центрами различных стран для анализа спонтанных
сообщений, однако с оговоркой, что ее использование является рациональным лишь при высокой ежегодной интенсивности спонтанных сообщений.
На сегодняшний день основная классификация побочных реакций по механизму развития, применяемая большинством специалистов во всем мире, предполагает разделение всех лекарственных осложнений на четыре группы - А, B, С и D.
5.3. Дозозависимые реакции на прием лекарственного препарата
В большинстве случаев развитие побочных эффектов лекарственных препаратов можно предупредить. Недавние исследования показали, что главная причина возникновения побочных эффектов - неосведомленность о них как врачей, так и больных. Ниже приведены некоторые факторы, изменяющие действие лекарственных средств. Учет этих факторов часто позволяет предупредить развитие побочных эффектов.
• Частая причина возникновения побочных эффектов - высокая концентрация вещества в области специфичных рецепторов, что бывает обусловлено фармакокинетическими особенностями (снижение объема распределения, скорости метаболизма и экскреции).
• Усиленная реакция на препарат в данной концентрации часто бывает обусловлена изменением зависимости «доза-эффект» изза повышения чувствительности рецепторов. Пример: усиление эффекта варфарина (при нормальной или сниженной сывороточной концентрации) у пожилых.
• Вероятность появления побочных реакций также зависит от формы кривой «доза-эффект» (рис. 1-1). Чем круче поднимается кривая, тем уже терапевтический диапазон и тем выше риск токсического действия - небольшое повышение дозы приводит к существенному усилению эффекта.
• Одновременное введение нескольких веществ может приводить к лекарственным взаимодействиям как на фармакокинетическом, так и на фармакодинамическом уровнях. В первом случае возможны изменения биодоступности, связывания с белками, скорости метаболизма или экскреции. Фармакодинамические взаимодействия могут быть обусловлены конкуренцией за рецепторы, антагонистическим или синергическим действием и т.п.
Рис. 1-1. Зависимость
выраженности терапевтических и побочных эффектов препарата от его
сывороточной концентрации. Терапевтический диапазон соответствует тем
концентрациям, которые оказывают терапевтический эффект у большинства
больных с минимальной частотой развития побочных эффектов.
Цитотоксическое действие. В настоящее время известно, что многие «идиосинкразические» реакции обусловлены необратимым связыванием лекарственного вещества или его метаболитов ковалентными связями с макромолекулами. Некоторые канцерогены (например, алкилирующие вещества) непосредственно связываются с ДНК. Высокой способностью к образованию ковалентных связей обладают многие метаболиты. Связывание активных метаболитов с макромолекулами приводит к повреждению клеток. Поскольку такие метаболиты весьма реакционноспособны, связывание обычно происходит вблизи места их образования (чаще всего в печени). Пример побочных реакций такого типа: гепатотоксическое действие изониазида. Некроз печени, возникающий при передозировке парацетомола, также обус-
ловлен образованием активных метаболитов. В норме они обезвреживаются путем соединения в печени с глутатионом. Когда же запас глутатиона исчерпывается, токсические метаболиты парацетомола начинают соединяться с белками гепатоцитов, вызывая повреждение последних. Некроз печени в таких случаях можно предупредить или хотя бы уменьшить введением веществ, снижающих связывание токсических метаболитов с белками гепатоцитов (например, ацетилцистеина).
5.4. Дозонезависимые побочные эффекты
Лекарственные средства часто вызывают формирование патологического иммунного ответа. Тем не менее лекарственная аллергия возникает далеко не у всех. Например, у большинства больных, проходящих лечение пенициллинами, лекарственной аллергии не наблюдают, хотя антитела к пенициллинам у них обнаруживаются. На возникновение лекарственной аллергии влияет множество факторов, включая химическую структуру лекарственного средства и особенности организма.
Чем крупнее и сложнее молекула препарата, тем выше его иммуногенность. Препараты с большой молекулярной массой (в частности, белки) - сильные антигены. К счастью, молекулярная масса большинства препаратов не превышает 1000, и сами по себе они не иммуногены. Однако некоторые из них вызывают иммунный ответ, поскольку являются гаптенами. Гаптены приобретают иммуногенность, образуя прочные, обычно ковалентные, связи с белками организма. Во многих случаях аллергические реакции возникают не на сам препарат, а на продукты метаболизма или на примеси. Характер иммунного ответа зависит от пути введения лекарственного средства. Так, нанесение антигенов на кожу обычно приводит к реакциям гиперчувствительности замедленного типа, а введение их внутрь или интраназально сопровождается продукцией секреторных иммуноглобулинов (IgA и IgE) и изредка - продукцией IgM. Реакции гиперчувствительности немедленного типа и анафилактический шок чаще возникают при внутривенном введении лекарственных средств.
Реакции гиперчувствительности немедленного типа. При реакциях гиперчувствительности немедленного типа обычно поражаются ЖКТ, дыхательная и сердечно-сосудистая системы. Они обусловлены высвобождением гистамина, аденозина, лейкотриенов, простагландинов, фактора активации тромбоцитов, ферментов и гликопроте-
идов из сенсибилизированных тучных клеток и базофилов. Выброс всех этих биологически активных веществ происходит в результате перекрестного связывания комплекса, состоящего из препарата и белка-носителя, с IgE, фиксированными на поверхности тучных клеток и базофилов. Клиническая картина обусловлена действием биологически активных веществ на органы-мишени - кожу, ЖКТ, дыхательную и сердечно-сосудистую системы. Также она зависит от пути введения препарата (симптомы со стороны ЖКТ обычно наблюдаются при приеме внутрь, со стороны сердечно-сосудистой системы - при внутривенном введении).
Реакция гиперчувствительности замедленного типа. Некоторые лекарственные препараты вызывают реакцию гиперчувствительности замедленного типа. Средства для местного применения могут реагировать с сульфгидрильными группами или аминогруппами белков кожи и с сенсибилизированными лимфоцитами. Это приводит к характерной для контактного дерматита сыпи. Взаимодействие лекарственных веществ с компонентами плазмы и сенсибилизированными лимфоцитами вызывает другие виды сыпи. Роль сенсибилизированных лекарственными средствами лимфоцитов в аутоиммунном повреждении внутренних органов не установлена.
Иммунокомплексные аллергические реакции. Сывороточная болезнь обусловлена отложением иммунных комплексов в стенках сосудов и проявляется лихорадкой, артритом, нефритом, нейропатиями, отеками, сыпью в виде волдырей или папул, зудом. Она развивается только тогда, когда антиген находится в крови довольно долго (через 6 сут или более после начала лечения): должны успеть выработаться антитела, с которыми он будет образовывать иммунные комплексы. В формировании иммунных комплексов в основном принимают участие IgM и IgG. Сывороточная болезнь была впервые описана при введении больным чужеродной сыворотки. В настоящее время ее чаще вызывают пенициллины, препараты, содержащие сульфонамидную группу, антитиреоидные средства, рентгеноконтрастные вещества, фенитоин, аминосалициловая кислота, стрептомицин, гепарин.
Стимуляция образования антител под действием лекарственных средств может приводить к повреждению клеток несколькими путями. Во-первых, антитела могут соединяться с лекарственным веществом, когда оно ковалентно связано с клеткой. Таков, например, механизм вызываемой пенициллинами гемолитической анемии. Вовторых, комплекс антитела - лекарственное средство, адсорбирован-
Таблица 1-2. Побочные эффекты лекарственных средств
Системные побочные эффекты | Волчаночный синдром | Барбитураты, гидралазин, изониазид, метилдопа, хинидин, цефалоспорины |
Анафилактические и анафилактоидные реакции | Декстраны, ИАПФ, инсулин, лидокаин, иммуноглобулин для внутривенного введения, пенициллины, рентгенконтрастные вещества, стрептомицин, цефалоспорины | |
Лихорадка | Аминосалициловая кислота, амфоторецин В, карбенициллин, иммуноглобулин для внутривенного введения, пенициллины, стрептокиназа, Hj-блокаторы | |
Васкулит | Аллопуринол, пенициллины, сульфаниламиды, тиазидные диуретики | |
Сывороточная болезнь | Аспирин*, β-лактамные антибиотики, стрептокиназа, стрептомицин | |
Отек Квинке | ИАПФ, пенициллины | |
Злокачественная гипертермия и злокачественный нейролептический синдром | Миорелаксанты, нейролептики | |
Метаболические нарушения | Гипокалиемия | Адреностимуляторы и симпатомиметики, амфотерицин В, гентамицин, кортикостероиды, диуретики, инсулин, минералокортикоиды, препараты витамина В12, просроченные тетрациклины, слабительные, теофиллин |
Матаболический ацидоз | Метформин, салицилаты, спиронолактон, фенформин® | |
Гипербилирубинемия | Новобиоцин®, рифампицин |
Продолжение таблицы 1-2
Гиперкалиемия | Амилорид®, гепарин, ИАПФ, препараты лития, НПВС, сердечные гликозиды, спиронолактон, триамтерен, циклоспорин, цитостатики | |
Гипогликемия | Инсулин, пероральные сахароснижающие препараты, хинин | |
Гипонатриемия | Винкристин, диуретики, карбамазепин, нейролептики, иммуноглобулин для внутривенного введения, хлорпропамид, циклофосфамид, маннитол | |
Гипергликемия | Аспарагиназа, кортикостероиды, никотиновая кислота, пероральные контрацептивы, соматропин, тиазидные диуретики, фенитоин, фуросемид, хлорталидон®, этакриновая кислота | |
Гиперурикемия | Аспирин*, пиразинамид, тиазидные диуретики, фуросемид, хлорталидон®, циклоспорин, цитостатики, этакриновая кислота | |
Гиперкальциемия | Антацидные средства, кальцитонин, препараты витамина D, тиазидные диуретики | |
Обострение порфирии | Барбитураты, гризеофульвин, пероральные контрацептивы, рифампицин, фенитоин, хлорпропамид, эстрогены | |
Поражение кожи | Полиморфная экссудативная эритема (включая синдром Стивена-Джонсона), синдром Лайелла | Аллопуринол, барбитураты, вальпроевая кислота, имидазолы, препараты йода, карбомазепин, кодеин, налидиксовая кислота, пенициллины, салицилаты, сульфаниламиды, тетрациклины, тиазидные диуретики, фенитоин, хлорпропамид, цефалоспорины |
Продолжение таблицы 1-2
Эритродермия | Барбитураты, пенициллины, препараты золота, сульфаниламиды, фенитоин, хинидин | |
Гипертрихоз | Миноксидил, фенитоин, циклоспорин | |
Фототоксические и фотоаллергические реакции | Гризеофульвин, каптоприл, налидиксовая кислота, НПВС, пероральные контрацептивы, производные сульфанилмочевины, сульфаниламиды, тетрациклины, тиазидные диуретики, фуросемид, Hj-блокаторы | |
Фиксированная токсидермия | Барбитураты, каптоприл, салицилаты, хинин | |
Контактный дерматит | Антимикробные средства, ланолин*, местные анестетики, спермициды | |
Поражение ногтей | Пеницилламин, ретиноиды, тетрациклины | |
Дисхромии | Блеомицин, клофазимин®, кортикотропин, пероральные контрацептивы, препараты золота, ретинол, хлорохин, циклофосфамид | |
Обыкновенные угри и угревидная сыпь | Андрогены и анаболические стероиды, бромиды, глюкокортикоиды, изониазид, йод, пероральные контрацептивы | |
Крапивница | Аспирин*, барбитураты, каптоприл, иммуноглобулин для внутривенного введения, пенициллины, эналаприл | |
Синдром Рейно | Алкалоиды спорыньи, β-адреноблокаторы, блеомицин | |
Некроз кожи | Варфарин, гепарин, производные кумарина | |
Алопеция | β-адреноблокаторы, гепарин, интерфероны, колхицин, препараты лития, пероральные контрацептивы, ретиноиды, флуконазол, цитостатики |
Продолжение таблицы 1-2
Сыпь, похожая на красный плоский лишай | Аминосалициловая кислота, метилдопа, препараты золота, противомалярийные препараты, хлопропамид | |
Кореподобная сыпь | Аллопуринол, ампициллин, барбитураты, индапамид, метилдопа, фенитоин | |
Узловатая эритема | Пенициллины, пероральные контрацептивы | |
Геморрагическая сыпь | Аспирин, кортикостероиды | |
Эндокринные нарушения | Снижение полового влечения и потенции | β-адреноблокаторы, диуретики, клонидин, препараты лития, метилдопа, нейролептики, пероральные контрацептивы, транквилизаторы и снотворные |
Угнетение сперматогенеза | Цитостатики | |
Нарушение функции щитовидной железы | Амиодарон, ацетазоламид, препараты йода, клофибрат®, колестипол®, никотиновая кислота, препараты золота, пероральные контрацептивы, препараты, содержащие сульфонамидную группу, фенилбутазон, фенитоин,хлорпропамид | |
Гинекомастия | Антагонисты кальция, гризеофульвин, изониазид, метилдопа, резерпин, сердечные гликозиды, спиронолактон, тестостерон, фенитоин, эстрогены, этионамид | |
Галакторея и аменорея | Домперидон, метилдопа, метоклопрамид, резерпин, трициклические антидепрессанты | |
Обратимая надпочечниковая недостаточность | Бусульфан, кетоконазол, этомидат® | |
Рак влагалища | Диэтилстилбэстрол (если мать принимала его во время беременности) |
Продолжение таблицы 1-2
Гематологические нарушения | Тромбоцитопения | Аспирин*, гепарин, дигитоксин, изониазид, индометацин, карбамазепин, карбенициллин, метилдопа, новобиоцин®, препараты золота, тиазидные диуретики, тикарциллин, фенитоин, фуросемид, хинидин, хинин, хлорпропамид, хлорталидон |
Эозинофилия | Аминосалициловая кислота, метотрексат, нитрофурантоин®, сульфаниламиды, триптофан, хлорпропамид, эритромицина эстолат^ | |
Агранулоцитоз | Индометацин,каптоприл,клозапин, препараты золота, сульфаниламиды, тиклопидин, трициклические атидепрессанты, фенилбутазон, хлорамфеникол, цефотаксим, цитостатики | |
Мегалобластная анемия | Закись азота, пероральные контрацептивы, триамтерен, фенитоин, фенобарбитал | |
Гемолитическая анемия | Аминосалициловая кислота, изониазид, инсулин, леводопа, метилдопа, пенициллины, рифампицин, сульфаниламиды, хинидин, хлорпромазин, цефалоспорины | |
Гемолитическая анемия при недостатке Г-6-ФД | Аминосалициловая кислота, аскорбиновая кислота, аспирин*, налидиксовая кислота, нитрофурантион, препараты витамина К, противомалярийные препараты, пробенецид*3, прокаинамид, сульфаниламиды, хлорамфеникол | |
Панцитопения | Зидовудин, калия перхлорат, карбамазепин, препараты золота, сульфаниламиды, фенилбутазон, хлорамфеникол, цитостатики |
Продолжение таблицы 1-2
Нарушения свертывания крови | Вальпроевая кислота, кеторолак, мезлоциллин®, пиперациллин®, цефомандол*3, цефоперазон | |
Аплазия эритроидного ростка | Азатиоприн, изониазид, фенитоин, хлорпропамид | |
Лейкоцитоз | Кортикостероиды, препараты лития | |
Увеличение лимфоузлов | Примидон, фенитоин | |
Сердечнососудистые нарушения | Нарушение сердечного ритма | Адреностимуляторы и симпатомиметики, антиаритмические средства, атропин, β-адреноблокаторы, верапамил, даунорубицин, доксорубицин, ингибиторы АХЭ, препараты лития, папаверин, пробукол, сердечные гликозиды, теофиллин, тиреоидные гормоны, трициклические антидепрессанты, фенотиазины, цизаприд®, эритромицин |
Артериальная гипертензия | Адреностимуляторы и симпатомиметики, кортикостероиды, клонидин (при резкой отмене), кортикотропин, НПВС, пероральные контрацептивы, циклоспорин. | |
Дилатационная кардиомиопатия | Адреностимуляторы и симпатомиметики, даунорубицин, доксорубицин, препараты лития, сульфаниламиды, фенотиазины. | |
Артериальная гипотензия | Амиодарон, антагонисты кальция, диуретики, леводопа, морфин, нитроглицерин, переливание нитратной крови, препараты ИЛ-2, фенотиазины, хинидин | |
Отеки, сердечная недостаточность | Антагонисты кальция, кортикостероиды, диазоксид®, индометацин, манитол, миноксидил, фенилбутазон, эстрогены | |
Ишемическая боль в груди | Блеомицин |
Продолжение таблицы 1-2
Стенокардия | а-адреноблокаторы, β-адреноблокаторы (при резкой отмене), вазопрессин*, гидралазин, миноксидил, окситоцин, тиреоидные гормоны, эрготамин | |
Перикардит | Гидралазин, прокаинамид | |
АВ-блокада | Верапамил, клонидин, метилдопа | |
Тромбоэмболии | Пероральные контрацептивы | |
Перикардиальный выпот | Миноксидил | |
Дыхательные нарушения | Легочный фиброз | Азатиоприн, амиодарон, ацикловир, блеомицин, бусульфан, мелфалан, метотрексат, митомицин, нитрофурантоин, препараты золота, прокарбазин, сульфаниламиды, хлорамбуцил, циклофосфамид |
Бронхоспазм | Аденозин, НПВС, β-адреноблокаторы, пенициллины, препараты, содержащие желтый краситель тартразин, стрептомицин, холинергические средства, цефалоспорины | |
Кашель | ИАПФ | |
Отек легких | Героин*3 (диаморфин*3), гидрохлортиазид, метадон®, препараты ИЛ-2, рентгенконтрастные средства | |
Угнетение дыхания | Аминогликозиды, наркотические анальгетики, полимиксины, снотворное, транквилизаторы | |
Заложенность носа | Изопреналин, пероральные контрацептивы, резерпин | |
Легочная гипертензия | Фенфлурамин® |
Продолжение таблицы 1-2
Желудочнокишечные нарушения | Токсическое поражение печени | Аллопуринол, аминосалициловая кислота, амиодарон, ацебутолол®, верапамил, галотан, глибенкламид, декстропропоксифен*3, диклофенак, зидовудин, изониазид, ингибиторы МАО, карбенициллин, кетоконазол, лабеталол®, метилдопа, метоксифлуран®, метотрексат, никотиновая кислота, нитрофурантион, нифедипин, парацетамол, рифампицин, салицилаты, сульфаниламиды, тетрациклины, фенитоин, хинидин, циклофосфамид, этионамид |
Желтое окрашивание зубов | Тетрациклины | |
Сухость во рту | Клонидин, леводопа, метилдопа, трициклические антидепрессанты, М-холиноблокаторы | |
Гипертрофия десен | Антагонисты кальция, фенитоин, циклоспорин | |
Увеличение слюнных желез | Препараты йоды, клонидин, фенилбутазон | |
Язвы слизистой рта | Аспирин*, панкреатин, цитостатики | |
Язва желудка, желудочнокишечное кровотечение | Кортикостероиды, НПВС, резерпин, этакриновая кислота | |
Понос и колит | Антацидные средства, содержащие магний, антибиотики широкого спектра действия, клиндамицин, кокаин, колхицин, лактоза, линкомицин, метилдопа, мизопростол, пероральные контрацептивы, резерпин, сердечные гликозиды, слабительные, тиклопидин | |
Запор и кишечная непроходимость | Алюминия гидроксид^, бария сульфат, верапамил, ганглиоблокаторы, железа сульфат, кальция карбонат, катионобенные смолы, наркотические анальгетики, трициклические антидепрессанты, фенотиазины |
Продолжение таблицы 1-2
Тошнота и рвота | Железа сульфат, калия хлорид, леводопа, наркотические анальгетики, сердечные гликозиды, теофиллин, тетрациклин, эстрогены | |
Язвы кишечника | Калия хлорид (таблетки) | |
Желчные камни, сгущение и застой желчи | Цефтриаксон | |
Панкреатит | Азатиоприн, аспарагиназа, кортикостероиды, меркаптопурин, наркотические анальгетики, пероральные контрацептивы, сульфаниламиды, тиазидные диуретики, фуросемид, эстрогены, этакриновая кислота | |
Холестатический гепатит | Амоксициллин + калвулановая кислота, анаболические стероиды, андрогены, нитрофурантион, пероральные контрацептивы, препараты золота, фенотиазины, флуклоксациллин®, хлорпропамид, циклоспорин, эритромицина эстолат^ | |
Синдромы нарушения всасывания | Аминосалициловая кислота, антибиотики широкого спектра действия, колестипол®, колхицин, неомицин, примидон, фенитоин, фенобарбитал, холестирамин®, цитостатики | |
Нарушения со стороны мочеполовой системы | Интерстициальный нефрит | Аллопуринол, НПВС, пенициллины, рифампицин, сульфаниламиды, тиазидные диуретики, фуросемид, цефалоспорины, ципрофлоксацин |
Мочевые камни | Препараты витамина D | |
Геморрагический цистит | Циклофосфамид |
Продолжение таблицы 1-2
Острый канальцевый некроз | Аминогликозиды, амфоторецин В, метоксифлуран®, иммуноглобулин для внутривенного введения, полимиксины, сулфаниламиды, тетрациклины, цефалоридин®, циклоспорин | |
Почечная недостаточность | ИАПФ, НПВС, триамтерен, циклоспорин | |
Нейрогенная дисфункция мочевого пузыря, недержание мочи | Дизопирамид®, ингибиторы МАО, празозин, теразозин, трициклические антидепрессанты, М-холиноблокаторы | |
Кристаллурия | Ацикловир, метеразин*, цитостатики | |
Нефротический синдром | Каптоприл, кетопрофен, пеницилламин, препараты золота, пробенецид^, фениндион | |
Нефрогенный несахарный диабет | Демеклоциклин^, препараты лития, метоксифлуран®, препараты витамина D | |
Почечный канальцевый ацидоз | Амфоторецин В, ацетазоламид, просроченный тетрациклин | |
Неврологические нарушения | Нейропатии | Амиодарон, винкристин, гидралазин, демеклоцик- лин*>, дизопирамид®, изониазид, клиохинол, клофибрат®, метронидазол, налидиксовая кислота, нитрофурантоин, полимиксины, прокарбазин, стрептомицин, толбутамид, трициклические антидепрессанты, фенитоин, хлорамфеникол, хлорохин, хлорпропамид, этамбутол, этионамид |
Эпилептические припадки | Амфетамины, аналептики, винкристин, изониазид, имипенем, лидокаин, препараты лития, налидиксовая кислота, пенициллины, теофиллин, трициклические антидепрессанты, фенотиазины, физостигмин |
Продолжение таблицы 1-2
Головная боль | Бромиды, гидралазин, индометацин, нитроглицерин, иммуноглобулины для внутривенного введения, эрготамин (при резкой отмене) | |
Обострение миастении | Аминогликазиды, пеницилламин, полимиксины | |
Тремор | β-адреностимуляторы | |
Экстрапирамидные расстройства | Бутерофеноны, леводопа, метилдопа, метоклопрамид, пероральные контрацептивы, резерпин, трициклические антидепрессанты, фенотиазины | |
Ишемический инсульт | Кокаин, пероральные контрацептивы | |
Серозный менингит | Иммуноглобулин для внутривенного введения | |
Нейроваскулит, геморрагический инсульт | Фенилпропаноламин | |
Повышение ВЧД | Амиодарон, глюкокортикоиды, минералокортикоиды, пероральные контрацептивы, ретинол, тетрациклины | |
Нарушения зрения | Неврит зрительного нерва | Аминосалициловая кислота, изониазид, клиохинол, пеницилламин, стрептомицин, фенилбутазон, фенотиазины, хинин, хлорамфеникол, этамбутол |
Нарушение цветного зрения | Барбитураты, метаквалон®, сердечные гликозиды, стрептомицин, сульфаниламиды, тиазидные диуретики | |
Ретинопатия | Фенотиазины, хлорохин | |
Катаракта | Бисульфан*3, глюкокортикостероиды, фенотиазины, хлорамбуцил |
Продолжение таблицы 1-2
Глаукома | Адреностимуляторы и симпатомиметики, ипратропия бромид, мидриатики | |
Боль в глазах | Нифедепин | |
Помутнение роговицы | Индометацин, препараты витамина D, хлорохин | |
Отек роговицы | Пероральные контрацептивы | |
Слуховые и вестибулярные нарушения | Тугоухость | Аминогликозиды, аспирин*, блеомицин, дефероксамин, интерфероны, нортриптилин®, фуросемид, хинин, хлорметин, хлорохин, цисплатин, эритромицин, этакриновая кислота |
Вестибулярные нарушения | Аллапинин*, аминогликозиды, хинин, хлорметин*3 | |
Нарушения опорно-двигательного аппарата | Остеопороз | Гепарин, глюкокортикоиды |
Остеомаляция | Алюминия гидроксид*3, глутетимид®, противосудорожные средства | |
Миопатии, миалгии | Амфоторецин В, глюкокортикоиды, зидовудин, клофибрат®, пероральные контрацептивы, хлорохин, циметидин | |
Рабдомиолиз | Гемфиброзил, ловастатин | |
Разрывы сухожилий и связок | Фторхинолоны | |
Психические нарушения | Спутанность сознания | Амантадин, аминофиллин, антидепрессанты, бромиды, глюкокортикоиды, изониазид, леводопа, метилдопа, пенициллины, ранитидин, сердечные гликозиды, транквилизаторы и снотворные, фенотиазины, циметидин, М-холиноблокаторы |
Окончание таблицы 1-2
Шизофреноподобные и параноидные состояния | Амфетамины, бромиды, глюкокортикоиды, ингибиторы МАО, леводопа, ЛСД, трициклические антидепрессанты | |
Депрессия | Амфетамины (при резкой отмене), β-адреноблокаторы, глюкокортикоиды, клонидин, леводопа, метилдопа, резерпин | |
Сонливость | Клонидин, метилдопа, нейролептики, резерпин, транквилизаторы, трицикличекие антидепрессанты, Hj- блокаторы | |
Галлюцинации | Амантадин, β-адреноблокаторы, леводопа, наркотические анальгетики, трициклические антидепрессанты | |
Снижение памяти | Триазолам® | |
Гипомания, мания, возбуждение | Адреностимуляторы и симпатомиметики, глюкокортикоиды, ингибиторы МАО, леводопа, трициклические антидепрессанты | |
Нарушение сна | Адреностимуляторы и симпатомиметики, анорексанты, ингибиторы МАО, леводопа, ловастатин | |
Гиперсексуальность | Антипаркинсонические средства |
ное на клеточной поверхности, может активировать комплемент, что ведет к разрушению клетки. По такому механизму хинин и хинидин вызывают тромбоцитопению. В-третьих, препараты и их метаболиты могут повреждать клетки, вызывая появление у них антигенных свойств с последующим формированием аутоантител. Так, гидралазин и прокаинамид повреждают ДНК и белки хромосом, в результате чего образуются антинуклеарные антитела и иногда развивается лекарственный волчаночный синдром. В-четвертых, аутоантитела могут возникать при действии веществ, не реакцирующих с макромолекулами и не сходных с ними химически. Метилдопа, например, часто вызывает образование антител к эритроцитам, но при этом она не сходна с ними по антигенному составу.
5.5. Лекарственная токсидермия
Лекарственная токсидермия входит в число самых частых побочных эффектов лекарственных средств. Облегчить состояние больного помогают отмена препарата и своевременно начатое лечение. По данным одного исследования, лекарственная токсидермия в виде различных сыпей и зуда возникает у 2 % госпитализированных больных. В целом частота лекарственной токсидермии при медикаментозном лечении составляет 3 : 1000. Две трети случаев обусловлены пенициллинами, препаратами, содержащими сульфоновую группу, и препаратами крови. Женщины страдают лекарственной токсидермией чаще, чем мужчины.
В патогенезе лекарственной токсидермии участвуют как иммунные, так и неиммунные механизмы. В первом случае говорят о лекарственной аллергии. Среди неиммунных механизмов токсидермий выделяют активацию механизмов воспаления, кумуляцию, передозировку, взаимодействие лекарственных средств, действие вредных факторов окружающей среды, метаболические нарушения, обострение предшествующих дерматозов и наследственную недостаточность ферментов. Неиммунные механизмы лежат в основе большинства лекарственных токсидермий. Поскольку на разные стимулы кожа зачастую реагирует одинаково, выяснить причину токсидермии удается далеко не всегда. Патогенез многих форм лекарственной токсидермии не изучен.
К формам лекарственной токсидермии с изученным патогенезом относятся крапивница, лекарственная фотосенсибилизация, лекарственные дисхромии, аллергические васкулиты кожи и варфарино-
вый некроз кожи. Патогенез лекарственной (кореподобной) сыпи, фиксированной токсидермии, узловатой эритемы, сыпи, похожей на красный плоский лишай, буллезной сыпи, пустулезной сыпи, полиморфной экссудативной эритемы, синдромов Стивенса-Джонсона и Лайелла не известен.
Крапивница проявляется розовыми зудящими волдырями размерами от точечных до очень крупных. Волдыри недолговечны и, как правило, остаются на коже не более 24 ч. Отек Квинке - отек кожи и подкожной клетчатки, при этом нередко страдают и слизистые. В тяжелых случаях возможен анафилактический шок. Лекарственная крапивница может быть опосредована реакциями гиперчувствительности немедленного типа, иммунокомплексными аллергическими реакциями (сывороточная болезнь), либо неиммунными механизмами. Крапивница, обусловленная реакциями гиперчувствительности немедленного типа, возникает в течение 36 ч после приема препарата, нередко - уже через несколько минут. При сывороточной болезни крапивница появляется через 4-12 сут после начала лечения. Помимо крапивницы, для сывороточной болезни характерны лихорадка, гематурия, артралгия, нарушение функции печени, неврологические расстройства. Крапивница, вызываемая НПВС, ингибиторами АПФ и рентгенконтрастными веществами, опосредуется неиммунными механизмами. Эти реакции протекают без участия специфических антител и называются псевдоаллергическими.
Лекарственная крапивница иногда бывает хронической и длится более 6 нед. Патогенез данной патологии не ясен.
Лечение крапивницы и отека Квинке зависит от их тяжести и скорости развития клинической картины. Препарат, вызвавший осложнения, отменяют. В отсутствие отека Квинке и анафилактического шока достаточно назначения Н1-блокаторов. В более тяжелых случаях следует применять кортикостероиды внутривенно. При анафилактическом шоке необходимо немедленно вводить адреналин.
Лекарственная фотосенсибилизация. При лекарственной фотосенсибилизации сыпь локализуется главным образом на открытых участках тела, но может распространяться и на закрытые. Фототоксические реакции встречаются чаще фотоаллергических и обычно протекают по типу солнечного ожога. Фототоксические реакции могут возникнуть при первом приеме препарата, их выраженность зависит от дозы.
Патогенез фотоаллергических реакций при системном применении лекарственных средств не ясен. Для их возникновения нужны три компонента - препарат, инсоляция и иммунный ответ. Возможно, значительную роль в патогенезе играют реакции гиперчувствительности замедленного типа. Высыпания имитируют как острый контактный дерматит, так и красный плоский лишай.
Фототоксические реакции разрешаются после отмены препарата или при применении защитных средств от ультрафиолетового излучения. Напротив, некоторые фотоаллергические реакции сохраняются после отмены препарата. Поскольку они могут быть спровоцированными не только ультрафиолетовым излучением, но и излучением видимого диапазона, который пропускают все прозрачные солнцезащитные средства, лечить фотоаллергические реакции очень трудно. Фототоксические и фотоаллергические реакции лечат так же, как солнечные ожоги. Основные принципы - отмена лекарственного препарата и защита от солнечного света (главным образом от ультрафиолетового излучения). Поскольку препарат может сохраняться в коже длительное время, инсоляция способна спровоцировать рецидив даже через несколько недель после его отмены. Иногда повышенная чувствительность к солнечному свету сохранятся несколько месяцев или лет. Это состояние известно как стойкая солнечная эритема.
Лекарственные дисхромии. Лекарственные препараты могут служить причиной различных дисхромий. Одни препараты стимулируют продукцию меланина меланоцитами, приводя к гиперпигментации, другие откладываются в коже. Фенотиазины откладываются в коже и придают ей синевато-серый цвет. Противомалярийные препараты могут изменить цвет кожи на серо-коричневый или на желтый. Дисхромии могут быть обусловлены и некоторыми цитостатиками. В диагностике лекарственной дисхромии, вызванной отложением экзогенных пигментов, помогает гистологическое исследование кожи.
Аллергические васкулиты кожи. Характеризуются появлением пальпируемой пурпуры, которая может быть ограниченной, локализуясь на ногах или других участках тела, или распространенной. Кроме того, высыпания могут быть представлены волдырями, язвами, пузырями с геморрагическим содержимым. Возможно поражение почек, печени, головного мозга и суставов. В основе аллергического васкулита кожи, как и в основе сывороточной болезни, лежат иммунокомплексные аллергические реакции. Методом прямой иммунофлюоресценции находят отложения иммунных комплексов на стенках сосудов.
Варфариновый некроз кожи - редкое осложнение, которое обычно возникает у женщин через 3-10 сут после начала лечения непрямыми антикоагулянтами (варфарином или другими производными кумарина). Сначала появляется красная плотная бляшка с четкими границами, которая быстро превращается в четко очерченный участок некроза фиолетового или черного цвета. На пораженной коже возникают пузыри с геморрагическим содержимым, глубокая язва и струп. После появления высыпаний отмена препарата уже не влияет на течение варфаринового некроза. Чаще всего страдает кожа молочных желез, бедер и ягодиц.
Это осложнение обусловлено дефицитом протеина С - витаминК-зависимого противосвертывающего белка. Поскольку Т1/2 протеина С значительно короче по сравнению с факторов свертывания, а варфарин подавляет синтез всех витамин-К-зависимых факторов, то у лиц с наследственным дефицитом протеина С варфарин вызывает прежде всего резкое снижение его концентрации. Это приводит к временному повышения свертываемости крови и тромбозу сосудов кожи с последующим инфарктом кожи. Сходную клиническую картину наблюдают при гепариновом некрозе кожи, который, видимо, обусловлен окклюзией мелких сосудов в результате повышения агрегации тромбоцитов. Лечение варфаринового некроза кожи сводится к назначению препаратов витамина К (антагонист варфарина) и гепарина (антикоагулянт).
Лекарственная сыпь. Лекарственная (кореподобная, или пятнистопапулезная) сыпь - по-видимому, самая частая форма лекарственной токсидермии. Заболевание начинается с появления красных пятен и папул на туловище, нередко - в испытывающих давление или травмируемых местах. Высыпания обычно симметричны, возможно слияние элементов сыпи. Иногда поражаются слизистые, ладони, подошвы. Возможна лихорадка, умеренный или сильный зуд. Патогенез лекарственной сыпи не ясен. Некоторые специалисты объясняют ее аллергическими реакциями, однако при повторном назначении рецидив возникает отнюдь не всегда. Иногда сыпь ослабевает или даже разрешается на фоне лечения, но обычно требуется отмена препарата.
Лекарственная сыпь часто возникает в течение 1-й недели лечения и длится 1-2 нед. При назначении пенициллинов и некоторых других лекарственных средств она может возникнуть через 2 нед после начала лечения и разрешиться через 2 нед после отмены препарата.
Лечение - симптоматическое. Для уменьшения зуда назначают антигистаминные препараты, в том числе для местного применения, или короткие курсы кортикостероидов для местного применения. Системное назначение кортикостероидов неоправданно.
Фиксированная токсидермия. Реакция на прием лекарственных средств, которая возникает всегда на одном и том же месте. Она проявляется однотипными одиночными (реже - множественными) четко очерченными красноватыми бляшками, пузырями или эрозиями. Характерно жжение. После разрешения высыпаний остается гиперпигментация. Излюбленная локализация - лицо, половые органы, слизистая рта. Диагноз можно подтвердить с помощью биопсии кожи. Характерны инфильтраты из лейкоцитов и макрофагов в сосочковом слое дермы поблизости от базальной мембраны, дистрофия базального слоя эпидермиса с формированием пузырей и недержание пигмента. Даже во время ремиссии в дерме находятся макрофаги, нагруженные меланином.
Узловатая эритема - это воспаление подкожной клетчатки, которое проявляется образованием подкожных узлов красного цвета. Типичная локализация - передняя поверхность голеней. Одной из причин заболевания служит лекарственная аллергия, чаще всего на пероральные контрацептивы. Патогенез не известен.
Сыпь, похожую на красный плоский лишай, вызывают многие химические соединения и лекарственные средства, чаще всего - препараты золота, противомалярийные средства, а также β-адреноблокаторы и каптоприл. Сыпь напоминает красный плоский лишай не только внешне, но и по гистологической картине.
Буллезная сыпь. Образованием пузырей сопровождаются различные формы лекарственной токсидермии, чаще всего - тяжелая лекарственная сыпь, фототоксические реакции, синдромы Стивенса-Джонсона и Лайелла, фиксированная токсидермия. Налидиксовая кислота и фуросемид вызывают буллезную сыпь, имитирующую пузырные дерматозы. При лечении пеницилламином сыпь напоминает листовидную пузырчатку, при лечении клонидином - рубцующийся пемфигоид.
Пустулезная сыпь чаще всего возникает при приеме антибиотиков. От генерализованного пустулезного псориаза она отличается бурным развитием пустул и лихорадки и быстрым выздоровлением после отмены препарата.
Полиморфная экссудативная эритема - острое воспалительное заболевание кожи и слизистых с появлением характерных мешеневидных
высыпаний (эритемы-радужки). Сыпь обычно локализуется на кистях, стопах и лице и сопровождается болью в горле и недомоганием. Полиморфная экссудативная эритема описана при лечении многими препаратами, однако наиболее частой причиной развития заболевания служат инфекции, особенно герпес.
Синдром Стивенса-Джонсона. Данный синдром многие авторы считают тяжелой формой полиморфной экссудативной эритемы. Помимо мишеневидных элементов, для синдрома Стивенса-Джонсона характерны эрозии слизистых, образование небольших пузырей в центре темно-розовых или багровых пятен, отслойка эпидермиса менее чем на 10 % поверхности тела, лихорадка и недомогание. Если отслойка эпидермиса наблюдается на 10-30 % поверхности тела, говорят о сочетании признаков синдрома Стивенса-Джонсона и синдрома Лайелла.
Синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз) - самая тяжелая, порой смертельная, форма лекарственной токсидермии. Заболевание характеризуется острым началом, отслойкой эпидермиса на 30 % поверхности тела и более. У взрослых синдром Лайелла чаще всего обусловлен приемом лекарственных средств - сульфаниламидов, аминопенициллинов, противосудорожных средств, НПВС, аллопуринола.
6. КУРАЦИЯ БОЛЬНЫХ
Задачи курации:
• формирование навыка опроса и осмотра больных с проявлениями побочных эффектов лекарственных средств;
• формирование навыков постановки предварительного диагноза на основании данных опроса и осмотра пациента;
• формирование навыка составления программы обследования и лечения больного, предполагая наличие у него побочных эффектов лекарственных средств.
Курация больных является самостоятельной работой студентов. Студенты лично или в группе из 2-3 человек проводят опрос, осмотр, обсуждение состояния больного, формируют предварительный и клинический диагноз, составляют план обследования, лечения, определяют прогноз заболевания.
Результаты работы учащиеся докладывают всей группе, коллективно обсуждают их.
7. КЛИНИЧЕСКИЙ РАЗБОР БОЛЬНОГО
Клинический разбор проводится преподавателем или студентами под непосредственным руководством преподавателя. Задачи клинического разбора:
• демонстрация методики осмотра и опроса больных с лекарственной болезнью;
• контроль у студентов навыков осмотра и опроса больных с лекарственной болезнью;
• демонстрация методики постановки диагноза лекарственной болезни на основании данных опроса, осмотра и обследования пациента;
• демонстрация методики составления плана обследования и лечения.
Клинический разбор проводится преподавателем или студентами под его руководством. В ходе занятия разбираются наиболее типичные и/или сложные с диагностической и/или лечебной точки зрения случаи лекарственной болезни. В конце разбора формулируется структурированный предварительный или окончательный диагноз, составляется план обследования и лечения пациента.
8. СИТУАЦИОННЫЕ ЗАДАЧИ
Клиническая задача ? 1
Больная П., 53 года, поступила в стационар с жалобами на повышение температуры тела до 40 °С, кашель с отхождением слизистой мокроты, кожные высыпания на руках, ногах и животе, кожный зуд, слабость, чувство жара.
Заболела остро 10 дней назад, когда появился кашель со слизистой мокротой, температура тела поднялась до 38 °С. В течение 3 дней лечилась домашними средствами, без эффекта. На 4-й день заболевания обратилась в поликлинику, где больной поставили диагноз острого бронхита и назначили антибиотикотерапию (сумамед* - 500 мг в сутки в течение 3 дней) и отхаркивающие средства. На фоне проводимого лечения самочувствие больной улучшилось: на 2-е сутки лечения снизилась температура, уменьшился кашель. Однако на 8-й день заболевания опять повысилась температура до 38-39 °С, появились высыпания сначала на коже ног, а потом - на руках и коже живота. На 10-е сутки заболевания больная госпитализирована в стационар.
Вредных привычек не имеет.
Перенесенные и хронические заболевания: ОРЗ, аппендэктомия 15 лет назад.
При осмотре - состояние средней тяжести. На коже голеней, бедер, предплечий и передней поверхности живота - множественные красные пятна до 4 см в диаметре и единичные пузыри с геморрагическим содержимым, вскрывающиеся. При осмотре слизистой рта обнаружены мелкие эрозии на слизистой щек и десен. ЧД - 18 в минуту. Дыхание жесткое, проводится во все отделы, выслушивается небольшое количество сухих хрипов. Границы относительной тупости сердца не расширены. Тоны сердца приглушены, правильные. ЧСС - 96 в минуту, АД - 120/75 мм рт.ст. Живот мягкий, безболезненный. Печень не выступает из-под края реберной дуги. Почки не пальпируются. Симптом Пастернацкого отрицательный с обеих сторон.
Клинический анализ крови:
Hb - 130 г/л, лейкоциты - 18,2х109/л, сдвиг лейкоцитарной формулы влево, СОЭ - 26 мм/ч.
Биохимический анализ крови:
креатинин - 100 мкмоль/л, мочевина -5,8 ммоль/л, общий холестерин - 4,6 ммоль/л, глюкоза -4,5 ммоль/л. Общий анализ мочи:
удельный вес - 1018, белок - 0,002 г, лейкоциты - 1-2 в поле зрения.
1. Сформулируйте диагноз.
2. Назначьте соответствующее лечение.
3. Возможно ли было избежать данного осложнения лекарственной терапии? Каким образом?
4. Какие рекомендации следует дать больной при выписке?
Клиническая задача ? 2
Больная Н., 40 лет, 5-е сутки находится в стационаре, куда поступила по скорой помощи с жалобами на сильный кашель с трудноотделяемой мокротой, слабость, повышением температуры тела до 39 °С.
Заболела остро неделю назад, когда появились вышеперечисленные жалобы, на 2-й день заболевания вызвала врача на дом и после его визита была госпитализирована в стационар по скорой помощи с направительным диагнозом: «пневмония». При поступлении выслушивались влажные мелкопузырчатые хрипы в подлопаточной области справа, в анализе крови был выявлен лейкоцитоз (14,5х109/л), а при
рентгенографии грудной клетки определили гомогенное затемнение в средней доле справа. В качестве лечения больной был назначен цефотаксим - 1,0 г внутримышечно 2 раза в сутки, нистатин* - по 1 таб. 3 раза в день, анальгин* - 0,5 г на ночь и бромгексин* -по 1 таб. 3 раза в день, на фоне которых самочувствие больной улучшилось. На 5-е сутки госпитализации у больной появились интенсивные боли в горле, температура тела повысилась до 38,5 °С.
Состояние средней тяжести. Кожные покровы чистые. При осмотре полости рта и глотки видны увеличенные в размерах гиперемированные миндалины с четко очерченными участками некроза неправильной формы черного цвета. ЧД - 16 в минуту. Дыхание везикулярное, ослаблено в подлопаточной области справа, хрипов нет. Границы относительной тупости сердца не расширены. Тоны сердца приглушены, правильные. ЧСС - 100 в минуту, АД - 110/70 мм рт.ст. Живот мягкий, безболезненный. Печень не выступает из-под края реберной дуги. Почки не пальпируются. Симптом Пастернацкого отрицательный с обеих сторон.
1. Сформулируйте диагноз.
2. Назначьте соответствующее лечение.
3. В чем заключалась ошибка врача при назначении лечения данной пациентке?
9. ИТОГОВЫЕ ТЕСТОВЫЕ ЗАДАНИЯ
Выберите один или несколько правильных ответов.
1. К лекарственным токсидермиям относят:
A. Фотосенсибилизацию. Б. Синдром Рейно.
B. Лекарственную кореподобную сыпь. Г. Варфариновый некроз кожи.
Д. Гипертрихоз.
2. Выберите основные патогенетические механизмы лекарственной аллергии:
A. Реакция гиперчувствительности немедленного типа. Б. Реакция гиперчувствительности замедленного типа.
B. Иммунокомплексное воспаление. Г. Активация системы комплемента. Д. Все вышеуказанные механизмы.
3. Выберите механизм развития реакции гиперчувствительности немедленного типа:
A. Отложение иммунных комплексов в стенках сосудов. Б. Увеличение продукции иммуноглобулинов класса E.
B. Активация комплемента.
Г. Сенсибилизация лимфоцитов.
Д. Высвобождение медиаторов воспаления из сенсибилизированных тучных клеток и базофилов.
4. Выберите механизм развития реакции гиперчувствительности замедленного типа:
A. Отложение иммунных комплексов в стенках сосудов.
Б. Увеличение продукции иммуноглобулинов класса A и E.
B. Активация комплемента.
Г. Сенсибилизация лимфоцитов.
Д. Высвобождение медиаторов воспаления из сенсибилизированных тучных клеток и базофилов.
5. Выберите механизм развития иммунокомплексной аллергической реакции:
A. Отложение иммунных комплексов в стенках сосудов.
Б. Увеличение продукции иммуноглобулинов класса A и E.
B. Активация комплемента.
Г. Сенсибилизация лимфоцитов.
Д. Высвобождение медиаторов воспаления из сенсибилизированных тучных клеток и базофилов.
6. Назовите проявления побочного действия лекарственных препаратов со стороны органа зрения:
A. Отслойка сетчатки. Б. Ретинопатия.
B. Косоглазие.
Г. Нарушение цветного зрения. Д. Блефароспазм.
7. Назовите гематологические нарушения, которые могут возникнуть при лекарственной терапии:
A. Железодефицитная анемия.
Б. Сдвиг лейкоцитарной формулы влево.
B. Гемолитическая анемия. Г. Лейкемоидная реакция. Д. Тромбоцитопения.
8. К системным побочным эффектам лекарственной терапии относят все, кроме:
A. Лихорадки. Б. Васкулита.
B. Волчаночного синдрома. Г. Нефропатии.
Д. Сывороточной болезни.
9. К побочным действиям амиодарона относят все, кроме:
A. Развития пневмонита.
Б. Нарушения функции щитовидной железы.
B. Нейропатии.
Г. Проаритмического эффекта.
Д. Повышения активности печеночных ферментов.
10. К побочным действиям антибиотиков относят:
A. Поражение слухового нерва. Б. Лекарственную сыпь.
B. Остеопороз. Г. Лихорадку.
Д. Поражение желудочно-кишечного тракта.
11. К побочным действиям кортикостероидов относят:
A. Лихорадку. Б. Лейкоцитоз.
B. Нарушение метаболизма костной ткани. Г. Язвы желудка.
Д. Нарушения слуха.
12. У какого из представленных на фотографиях больных имеющиеся изменения на коже могут быть обусловлены побочным эффектом лекарственной терапии? (См. вклейку, с. 1, рис. 1-2.)
13. О побочных эффектах какого препарата может свидетельствовать внешний вид больной, представленной на фотографии? (См. вклейку, с. 2, рис. 1-3.)
A. L-тироксин. Б. Верапамил.
B. Амитриптилин. Г. Преднизолон. Д. Мотилиум*-
Вопросы 14-23:
А. Первое и второе утверждения верны, логическая связь есть. Б. Первое и второе утверждения верны, логической связи нет.
В. Первое утверждение неверно, второе верно, логической связи нет. Г. Первое утверждение верно, второе неверно, логической связи нет. Д. Первое утверждение неверно, второе утверждение неверно, логической связи нет.
14. Синдром Стивенса-Джонсона относится к системным побочным эффектам лекарственных препаратов, потому что для синдрома Стивенса-Джонсона характерно распространенное поражение кожи и слизистых.
15. Прием неселективных β-блокаторов может вызвать бронхоспазм, потому что в гладкой мускулатуре бронхов имеются β2-адренорецепторы.
16. Один из механизмов развития лекарственной аллергии - реакция гиперчувствительности немедленного типа, потому что клиническая картина лекарственной аллергии, как правило, зависит от пути введения препарата.
17. Кортикостероиды обладают ульцерогенным действием, потому что кокортикоиды вызывают местное повреждающее действие на слизистую желудка.
18. Аллергический васкулит относят к системным побочным эффектам лекарственных средств, потому что механизм развития васкулита связан с отложением иммунных комплексов в стенках сосудов.
19. Узкий терапевтический диапазон лекарственного средства сопряжен с высоким риском токсического действия, потому что даже небольшое повышение дозы лекарства существенно увеличивает риск развития побочных эффектов.
20. Для синдрома Лайелла характерна кореподобная сыпь, потому что синдром Лайелла имеет иммунный механизм развития.
21. Узловатая эритема - воспаление подкожной клетчатки, потому что типичная локализация узловатой эритемы - передняя поверхность голеней.
22. К лекарственной токсидермии относится синдром Рейно, потому что в патогенезе лекарственной токсидермии участвуют как иммунные, так и неиммунные механизмы.
23. Имеющиеся у обеих больных кожные высыпания (рис. 1-4) - следствие побочного действия антибиотиков, потому что наиболее частым клиническим проявлением побочных эффектов антибиотиков служат поражения кожи (см. вклейку, с. 2, рис. 1-4).
10. ЭТАЛОНЫ ОТВЕТОВ
10.1. Ответы на тестовые задания исходного уровня
1. Д.
2. А, Б, Д.
3. Д.
4. Д.
5. Г.
6. В, Г, Д.
7. Б, В.
8. А, Г.
9. В.
10. А.
10.2. Ответы на ситуационные задачи
Клиническая задача ? 1
1. Основное заболевание: острый бронхит в фазе стихающего обострения.
Осложнения: ДН 0. Лекарственная токсидермия: синдром Сти- венса-Джонсона.
2. Вероятнее всего, лекарственная токсидермия у данной больной была вызвана приемом сумамеда* , но поскольку курс антибиотикотерапии на момент госпитализации уже закончился, больной показано симптоматическое лечение и дезинтоксикационная терапия: обильное питье, а при прогрессировании заболевания - инфузионная терапия, антипиретики, подсушивающие мази и мази с кортикостероидами коротким курсом.
3. Поскольку в анамнезе у больной не было указаний на прием антибиотиков в течение последнего года, назначение макролидного антибиотика с таким длительным периодом полувыведения представляется нецелесообразным. Целесообразнее было бы назначение β-лактамных антибиотиков. Хотя предсказать появление такой тяжелой реакции на лечение невозможно, тем не менее в случае приема антибиотика с коротким периодом полувыведения, при появлении первых признаков лекарственного поражения кожи и немедленной отмене препарата, тяжесть клинических проявлений могла бы быть гораздо меньше.
4. При выписке данной пациентке следует рекомендовать при обращении к врачу ставить его в известность о перенесенной тяжелой реакции на данный препарат, а также избегать приема других макролидных антибиотиков.
Клиническая задача ? 2
1. Основное заболевание: Бронхопневмония в средней доле справа. Осложнения: ДН 0. Фиксированная токсидермия в виде некротической ангины.
2. Поскольку невозможно с полной уверенностью судить о том, какой препарат вызвал у данной пациентки осложнение в виде фиксированной токсидермии, следует отменить все препараты и назначить обильное питье и полоскание горла раствором антисептика.
3. В данной клинической ситуации назначение больной с инфекцией нижних дыхательных путей нистатина*, который не проникает в легочную ткань, было совершенно не обосновано, также не было необходимости в регулярном назначении анальгина*.
10.3. Ответы на итоговые тестовые задания
1. А, В, Г.
2. А, Б, В.
3. Б, Д.
4. Г.
5. А, В.
6. Б, Г.
7. В, Д.
8. Г.
9. Д.
10. А, Б, Г, Д.
11. Б, В, Г.
12. Б, Д.
13. Г.
14. В.
15. А.
16. Б.
17. Б.
18. А.
19. А.
20. Д.
21. Б.
22. В.
23. В.
ЛИТЕРАТУРА
1. Davis D.M., editor. Textbook of adverse drug reaction. 4-th ed. - Oxford University Press. - 1991.
2. Edwards I.R., Aronson J.K. Adverse drug reactions: definitions, diagnosis, and management // Lancet. - 2000. - Vol. 7. - ? 356(9237). -
P. 1255-1259.
3. Edwards R., Biriell C. Harmonisation in Pharmacovigilance. Reprint
collection. - 2001. -P. 93-102.
4. Grahame Smith D.G., Aronson K.K. (Eds.). Clinical pharmacology and drug therapy. - Oxford Textbook Publishing. - Oxford. - 1992.
5. Inmann W. Monitoring for drug safety. 2-nd ed. - Lancaster: MTP
Press. - 1986.
6. Meyboom R. et al. Principles of signal detection in pharmacovigilance // Drug safety. Reprint collection. - 2001. - P. 355-365.
7. Meyboom R., Lindquist M, Egberts A. An ABC of Drug-Related problems // Drug safety. Reprint collection. - 2001. -P. 415-423.
8. Rawlins M.D., Thomson J.W. Pathogenesis of adverse drug reactions. Textbook of Adverse Drug Reactions. Daires D.M. (Ed.). - Oxford University
Press. - 1977. - P. 18-45.
9. Rene J. Royer. Mechanism of Adverse Drug Reactions: An Overview // Pharmacoepidemiology and drug safety. - 1997. - ? 3. - P. 43-50.
10. Астахова А.В., Лепахин В.К. Лекарства. Неблагоприятные побочные реакции и контроль безопасности. - М., 2008.
11. Харрисон Т.Р. Внутренние болезни. - Практика, 2002. - Т. 1. -
C. 501-510.