ЧАСТЬ V. РЕВМАТИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Глава 44. ОСТРАЯ РЕВМАТИЧЕСКАЯ ЛИХОРАДКА

Острая ревматическая лихорадка - постинфекционное осложнение тонзиллита (ангины) или фарингита, вызванных р-гемолитическим стрептококком группы А, проявляющееся в виде системного воспалительного заболевания соединительной ткани с преимущественным поражением ССС (кардит), суставов (мигрирующий полиартрит), головного мозга (хорея) и кожи (кольцевидная эритема, ревматические узелки). Острая ревматическая лихорадка развивается у предрасположенных лиц, главным образом молодого возраста (7-15 лет), и связана с аутоиммунным ответом организма из-за перекрестной реактивности между Аг стрептококка и Аг поражаемых тканей человека (феномен молекулярной мимикрии).

Хронические ревматические болезни сердца - заболевания, характеризуемые поражением клапанов сердца в виде краевого фиброза клапанных створок воспалительного генеза или порока сердца (недостаточности и/или стеноза), сформировавшегося после перенесенной острой ревматической лихорадки.

Заболеваемость острой ревматической лихорадкой в России составляет 2,7 на 100 000 населения, хроническими ревматическими болезнями сердца - 9,7 на 100 000 населения, в том числе ревматическими пороками сердца - 6,7 на 100 000 населения. Заболеваемость хроническими ревматическими болезнями сердца составляет 28 случаев на 100 000 детского контингента и 226 на 100 000 взрослого населения. Преимущественно заболевают лица в возрасте 7-15 лет. Половой диморфизм четко не прослеживается.

ЭТИОЛОГИЯ

β-Гемолитический стрептококк

Острая ревматическая лихорадка развивается через 2-4 нед после перенесенной ангины или фарингита, вызванных высококонтагиозными «ревматогенными» штаммами р-гемолитического стрептококка группы А (серотипы М3, М5, М18, М24). М-белок (специфический белок, входящий в состав клеточной стенки р-гемолитического стрептококка группы А и подавляющий его фагоцитоз) содержит антигенные детерминанты, имеющие сходство с компонентами сердечной мышцы, мозга и синовиальных оболочек.

Генетические факторы

О роли генетических факторов свидетельствует более высокая распространенность острой ревматической лихорадки и хронических ревматических болезней сердца (в том числе ревматических пороков сердца) в отдельных семьях. У 75-100% больных и только у 15% здоровых людей на В-лимфоцитах присутствует специфический аллоантиген 883 (D8/17), выявляемый с помощью специальных моноклональных AT.

ПАТОГЕНЕЗ И ПАТОМОРФОЛОГИЯ

В развитии острой ревматической лихорадки участвует несколько механизмов. Определенную роль может играть прямое токсическое повреждение компонентов миокарда кардиотропными ферментами р-гемолитического стрептококка группы А. Однако основное значение придают развитию клеточного и гуморального иммунных ответов на различные Аг стрептококка. Синтезируемые противострептококковые AT перекрестно реагируют с Аг миокарда (феномен молекулярной мимикрии), а также с цитоплазматическими Аг нервной ткани, локализуемыми в субталамической и каудальной зонах головного мозга (преимущественно в полосатом теле). Кроме того, М-протеин обладает свойствами суперантигена - вызывает сильную активацию Т- и В-лимфоцитов без его предварительного процессинга Аг-представляющими клетками и взаимодействия с молекулами главного комплекса гистосовместимости класса II.

Стадии патологического процесса

При острой ревматической лихорадке выделяют 4 стадии патологического процесса в соединительной ткани:

• стадию мукоидного набухания;

• стадию фибриноидного некроза (необратимой фазы дезорганизации соединительной ткани);

• стадию пролиферативных реакций, при которой происходит образование гранулем Ашоффа-Талалаева в результате некроза тканей сердца и пролиферации клеток соединительной ткани;

• стадию склероза.

Ревматическая гранулема состоит из крупных, неправильной формы базофильных клеток, гигантских многоядерных клеток миоцитарного происхождения с эозинофильной цитоплазмой, а также лимфоидных, плазматических клеток. Гранулемы обычно расположены в миокарде, эндокарде, периваскулярной соединительной ткани сердца. В настоящее время гранулемы встречаются реже. При хорее изменяются клетки полосатого тела. Поражение кожи и подкожной клетчатки обусловлено васкулитом и очаговой воспалительной инфильтрацией.

КЛАССИФИКАЦИЯ

Современная классификация принята пленумом Ассоциации ревматологов России 22 мая 2003 г. в Саратове (табл. 44-1).

Таблица 44-1. Классификация острой ревматической лихорадки и хронической ревматической болезни сердца

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Характер начала острой ревматической лихорадки тесно связан с возрастом больных. Более чем у половины детей заболевание возникает через 2-3 нед после ангины с внезапного повышения температуры тела,

появления асимметричных мигрирующих болей в крупных суставах (чаще всего в коленных) и признаков кардита (болей в грудной клетке, одышки, сердцебиения и др.). У части заболевших наблюдают моносимптомное течение с преобладанием признаков артрита или кардита (или очень редко - хореи). Столь же остро, по типу вспышки, острая ревматическая лихорадка развивается у солдат-новобранцев, перенесших ангину. Для подростков и молодых людей после стихания клинических проявлений ангины более характерно постепенное начало с субфебрильной температуры тела, артралгий в крупных суставах или только умеренных признаков кардита. Повторная атака острой ревматической лихорадки также связана с перенесенной инфекцией глотки стрептококковой этиологии и проявляется преимущественно развитием кардита.

Артрит

Артрит (или артралгии) нескольких крупных суставов - один из ведущих симптомов заболевания у 60-100% больных с первой атакой острой ревматической лихорадки. Боли в суставах нередко настолько выраженны, что приводят к существенному ограничению их подвижности. Одновременно с болями отмечается припухлость суставов за счет синовита и поражения околосуставных тканей, иногда покраснение кожных покровов над суставами. Чаще поражаются коленные, голеностопные, лучезапястные и локтевые суставы. Преобладающая форма поражения в современных условиях - преходящий олигоартрит и реже моноартрит. Характерные особенности ревматического артрита - мигрирующий характер (признаки поражения одних суставов почти полностью исчезают в течение 1-5 дней и сменяются столь же выраженным поражением других суставов) и быстрое полное обратное развитие под влиянием современной противовоспалительной терапии.

Кардит

Кардит - проявление острой ревматической лихорадки (наблюдают в 90-95% случаев), которое определяет тяжесть течения и исход заболевания. Основополагающим компонентом кардита считают вальвулит (преимущественно митрального, реже аортального клапана), который может сочетаться с поражением миокарда и перикарда. Симптомы ревматического вальвулита:

• «дующий» систолический шум апикальной локализации, связанный с I тоном (при митральной регургитации);

• непостоянный низкочастотный мезодиастолический шум в области выслушивания митрального клапана;

• высокочастотный убывающий протодиастолический шум, выслушиваемый вдоль левого края грудины (при аортальной регургитации).

В патологический процесс могут вовлекаться миокард и перикард с развитием тахикардии, расширения границ сердечной тупости, приглушенности тонов сердца, шума трения перикарда, нарушений проводимости и т.д. Однако изолированное поражение сердца по типу миоперикардита при отсутствии вальвулита нехарактерно для острой ревматической лихорадки, и в этих случаях требуется дифференциальная диагностика с кардитами иной этиологии.

На фоне ярко выраженного артрита или малой хореи клиническая симптоматика кардита при острой ревматической лихорадке может быть выражена слабо. В связи с этим возрастает диагностическая значимость ЭхоКГ с использованием допплеровского режима.

Важнейшая особенность кардита во время первой атаки острой ревматической лихорадки - четкая положительная динамика его клинических проявлений под влиянием активной противоревматической терапии.

В подавляющем большинстве случаев на фоне лечения происходят нормализация ЧСС, восстановление звучности тонов, уменьшение интенсивности систолического и диастолического шумов, сокращение границ сердца, исчезновение симптомов недостаточности кровообращения.

Социальная значимость острой ревматической лихорадки определяется приобретенными ревматическими пороками сердца, которые по мере прогрессирования приводят к стойкой утрате трудоспособности и сокращению продолжительности жизни. Частота формирования ревматических пороков сердца после первой атаки острой ревматической лихорадки у детей составляет 20-25%. Преобладают изолированные пороки сердца, чаще митральная недостаточность. Реже формируются недостаточность аортального клапана, митральный стеноз и сочетанный митрально-аортальный порок сердца (подробнее см. в главе «Приобретенные пороки сердца»). Примерно у 7-10% детей после перенесенного кардита формируется пролапс митрального клапана.

У подростков, перенесших первую атаку острой ревматической лихорадки, пороки сердца диагностируют в одной трети случаев. У взрослых пациентов данный показатель составляет 39-45%, причем максимальная частота возникновения ревматических пороков сердца (>75%) наблюдается в течение первых трех лет от начала болезни. У больных,

перенесших первую атаку острой ревматической лихорадки в возрасте 23 лет и старше, сочетанные и комбинированные ревматические пороки сердца формируются в 90% случаев.

Малая хорея

Ревматическая хорея (малая хорея, хорея Сиденгама) - типичное проявление острой ревматической лихорадки, связанное с вовлечением в патологический процесс различных структур мозга (полосатого тела, субталамических ядер и мозжечка). Ее диагностируют в 6-30% случаев, преимущественно у детей, реже у подростков через 1-2 мес после перенесенной острой стрептококковой инфекции. Чаще поражаются девочки и девушки. Клиническая картина малой хореи включает различные сочетания следующих синдромов:

• хореические гиперкинезы, т.е. непроизвольные подергивания конечностей и мимической мускулатуры, сопровождаемые нарушением почерка, невнятностью речи, неловкостью движений;

• мышечную гипотонию (вплоть до дряблости мышц с имитацией параличей);

• расстройства статики и координации (неспособность выполнить координационные пробы, например, пальценосовую);

• сосудистую дистонию;

• психоэмоциональные нарушения (неустойчивость настроения, раздражительность, плаксивость и т.д.).

Характерно полное исчезновение симптоматики во сне.

Малая хорея, как правило, сочетается с другими клиническими проявлениями острой ревматической лихорадки (кардитом, полиартритом), однако у 5-7% больных она может быть единственным признаком заболевания. В этих ситуациях, т.е. при отсутствии иных критериев острой ревматической лихорадки, диагноз ревматической хореи правомочен только после исключения прочих причин поражения нервной системы.

Кольцевидная эритема

Кольцевидная (анулярная) эритема наблюдается у 4-17% больных на высоте острой ревматической лихорадки. Она характеризуется бледно-розовыми кольцевидными высыпаниями диаметром от нескольких миллиметров до 5-10 см с преимущественной локализацией на туловище и проксимальных отделах конечностей (но не на лице), имеет транзиторный мигрирующий характер, не возвышается над уровнем кожи, не сопровождается зудом или индурацией, бледнеет при надавливании, быстро регрессирует без остаточных явлений.

Подкожные ревматические узелки

Подкожные ревматические узелки в последние годы наблюдаются очень редко (в 1-3% случаев). Это округлые, плотные, малоподвижные, безболезненные образования различных размеров, чаще на разгибательной поверхности суставов, в области лодыжек, пяточных сухожилий, остистых отростков позвонков, затылочной области надчерепного апоневроза с циклом обратного развития от 2 нед до 1 мес.

Несмотря на значительное снижение частоты кольцевидной эритемы и ревматических узелков у детского контингента больных и фактическое отсутствие таковых у подростков и взрослых пациентов, специфичность данных симптомов при острой ревматической лихорадке остается очень высокой, в силу чего они сохраняют свою диагностическую значимость.

ДИАГНОСТИКА

Диагностика острой ревматической лихорадки нередко представляет большую проблему, поскольку основные клинические проявления заболевания (за исключением кольцевидной эритемы и ревматических узелков, развивающихся крайне редко) неспецифичны.

Лабораторные и инструментальные исследования

• При остром начале болезни уже в первые дни наблюдают увеличение СОЭ и концентрации СРБ, реже - развитие нейтрофильного лейкоцитоза. Увеличение СОЭ и концентрации СРБ часто сохраняется в течение длительного времени после исчезновения клинических признаков острой ревматической лихорадки.

• Общий анализ мочи обычно не изменен. Иногда обнаруживают минимальную протеинурию или микрогематурию.

• Повышение титров антистрептококковых AT, таких как антистрептолизин О, AT к ДНКазе в титре более 1:250, наблюдают у 80% больных.

• При бактериологическом исследовании мазка из зева иногда обнаруживают р-гемолитический стрептококк группы А. Более информативно обнаружение стрептококков в серийных посевах.

• Обязательно проведение ЭхоКГ для оценки анатомической структуры сердца и состояния внутрисердечного кровотока, выявления митральной или аортальной регургитации (как раннего признака вальвулита), а также перикардита.

• ЭКГ важна для уточнения характера нарушений ритма.

Диагностические критерии

Наибольшее распространение получили диагностические критерии, разработанные почти одновременно отечественным ученым А.А. Киселем в 1940 г. и американцем Т.Д. Джонсом в 1944 г. В настоящее время для диагностики ревматической лихорадки следует использовать критерии, принятые ВОЗ в 1992 г. и модифицированные Ассоциацией ревматологов России в 2003 г. (табл. 44-2).

Таблица 44-2. Критерии диагностики ревматической лихорадки

Дифференциальная диагностика

Хотя в классических случаях диагноз острой ревматической лихорадки не представляет сложностей, наличие только одного из основных проявлений (кардита, полиартрита или хореи) часто приводит к гипердиагностике этого заболевания и диктует необходимость дифференциальной диагностики со многими другими заболеваниями.

• При нечеткой связи стрептококковой инфекции с развитием кардита (или ее отсутствии) необходимо исключить другие заболевания сердца, такие как вирусный миокардит (например, вызываемый вирусом Коксаки В), пролапс митрального клапана (особенно при гипермобильном синдроме, характеризуемом избыточной под-

вижностью суставов и других производных соединительной ткани, в том числе хорд клапанного аппарата), инфекционный эндокардит и миксома сердца.

• Ревматический полиартрит - классический пример реактивного артрита. В связи с этим необходимо исключить другие формы реактивных артритов. Определенную помощь может оказать определение Аг HLA-B27, носительство которого нехарактерно для больных ревматическим полиартритом, в отличие от реактивных артритов, связанных с кишечной и урогенитальной инфекцией.

• Очень трудно отличить ревматическую лихорадку от постстрептококкового реактивного артрита, который может развиваться у подростков и молодых людей после стрептококковой инфекции. В этом случае необходимы тщательное кардиологическое обследование и наблюдение за больными в течение не менее 5 лет.

• В отличие от классической ревматической хореи, для синдрома PANDAS (Pediatric Autoimmune Neuropsychiatry Disorders Associated with group a Streptococcal infections - детские аутоиммунные нейропсихические расстройства, ассоциированные с инфекциями, вызванными стрептококком группы А) характерны выраженные психиатрические аспекты (сочетание навязчивых мыслей и навязчивых движений), а также значительно более быстрое и полное регрессирование психоневрологической симптоматики только при адекватной противострептококковой терапии.

• Развитие артрита, кардита, поражения ЦНС (энцефалит) и кожи (хроническая мигрирующая эритема) характерны для лаймской болезни (клещевого боррелиоза). Возбудитель - спирохета Borrelia burgdorferi, передаваемая при укусе клеща. Для дифференциальной диагностики этих заболеваний необходимы тщательный анализ данных анамнеза и проведение серологического исследования больных в отношении выявления AT к В. burgdorferi.

• Иногда острую ревматическую лихорадку необходимо отличить от АФС, который может проявляться поражением клапанов сердца и развитием хореи. При дифференциальной диагностике следует учитывать данные анамнеза и результаты определения антифосфолипидных AT.

ЛЕЧЕНИЕ

Лечение острой ревматической лихорадки - комплексное, складывающееся из этиотропной, патогенетической, симптоматической терапии и реабилитационных мероприятий.

Всем пациентам показана госпитализация с соблюдением постельного режима в течение первых 2-3 нед болезни, с включением в пищевой рацион достаточного количества полноценных белков (≥1 г на 1 кг массы тела) и ограничением поваренной соли.

Этиотропная терапия

Этиотропная терапия направлена на эрадикацию р-гемолитического стрептококка группы А из глотки и осуществляется бензилпенициллином в суточной дозе 1,5-4,0 млн ЕД у подростков и взрослых и 400600 тыс. ЕД у детей в течение 10 дней с последующим переходом на применение дюрантной формы препарата (бензатина бензилпенициллина). В случаях непереносимости препаратов пенициллина показано назначение одного из антибиотиков из групп макролидов или линкозамидов (см. подраздел «Профилактика»).

Патогенетическое лечение

Патогенетическое лечение острой ревматической лихорадки заключается в применении ГК и НПВС. Преднизолон, ранее применяемый достаточно широко, в настоящее время используется преимущественно в детской кардиоревматологии, особенно при выраженном кардите и полисерозитах. Препарат назначают в дозе 20-30 мг/сут до достижения терапевтического эффекта, как правило, в течение 2 нед. В дальнейшем дозу снижают (на 2,5 мг каждые 5-7 дней) вплоть до полной отмены.

При лечении острой ревматической лихорадки с преимущественным мигрирующим полиартритом или хореей, а также при повторной атаке заболевания на фоне хронических ревматических болезней сердца назначают НПВС - диклофенак в дозе 100-150 мг/сут в течение 2 мес. Этот препарат также рассматривается в качестве средства выбора при лечении острой ревматической лихорадки у взрослых.

Принимая во внимание специфические особенности воздействия ГК на минеральный обмен, а также достаточно высокий уровень дистрофических процессов в миокарде, особенно у больных повторной острой ревматической лихорадкой на фоне хронических ревматических болезней сердца, показано назначение следующих препаратов:

• калия и магния аспарагинат по 3-6 таблеток в сутки в течение 1 мес;

• инозин в дозе 0,2-0,4 г 3 раза в сутки в течение 1 мес;

• нандролон в дозе 100 мг внутримышечно еженедельно, на курс - 10 инъекций.

ПРОФИЛАКТИКА

Первичная профилактика

Основу первичной профилактики составляет своевременное и эффективное лечение острой и хронической инфекции глотки, вызванной стрептококками группы А: тонзиллита (ангины) и фарингита. Оптимальный препарат - амоксициллин в дозе 750 мг/сут детям и 1,5 г/сут взрослым в 3 приема в течение 10 дней. Феноксиметилпенициллин (0,375-0,75 г/сут в зависимости от массы тела) рекомендуют только детям младшего возраста. При непереносимости р-лактамных антибиотиков назначают макролиды (спирамицин, азитромицин, кларитромицин и др.) в стандартных дозах; продолжительность лечения этими препаратами составляет не менее 10 дней (для азитромицина - 5 дней). Для лечения рецидивов тонзиллита или фарингита, вызванных стрептококками группы А, применяют амоксициллин + клавулановая кислота в дозе 40 мг/(кгхсут) детям и 1,875 г/сут взрослым в 3 приема в течение 10 дней. При неэффективности или непереносимости вышеуказанных препаратов показано лечение линкомицином или клиндамицином в течение 10 дней. Применение тетрациклинов, сульфаниламидов, котримоксазола не рекомендуют ввиду высокой частоты резистентности к ним р-гемолитического стрептококка группы А.

Вторичная профилактика

Вторичная профилактика показана пациентам, перенесшим острую ревматическую лихорадку, в целях предотвращения повторных атак заболевания. Для этого используют пенициллин пролонгированного действия - бензатина бензилпенициллин, применение которого позволяет уменьшить количество повторных ревматических атак в 4-17 раз. Доза препарата для детей составляет 600 000 ЕД (при массе тела до 25 кг) или 1,2 млн ЕД (при массе тела >25 кг), для подростков и взрослых - 2,4 млн ЕД внутримышечно один раз в 3 нед. Отечественный препарат - смесь 1,2 млн ЕД бензатина бензилпенициллина и 300 000 ЕД бензилпенициллина прокаина - в настоящее время рассматривается как не соответствующий фармакокинетическим требованиям, предъявляемым к превентивным препаратам, и не применяется для вторичной профилактики острой ревматической лихорадки.

Длительность вторичной профилактики для каждого пациента устанавливается индивидуально и определяется наличием факторов риска

повторных атак острой ревматической лихорадки (рекомендации ВОЗ). К факторам риска относят:

• возраст больного;

• наличие хронической ревматической болезни сердца;

• время от момента первой атаки острой ревматической лихорадки;

• скученность в семье;

• семейный анамнез, отягощенный по острой ревматической лихорадке или хронической ревматической болезни сердца;

• социально-экономический статус и образование больного;

• вероятность стрептококковой инфекции в регионе;

• профессию и место работы больного (риск повышен у школьных учителей, врачей, лиц, работающих в условиях скученности).

Длительность вторичной профилактики должна составлять:

• для лиц, перенесших острую ревматическую лихорадку без кардита (артрита, хореи), - не менее 5 лет после последней атаки или до 21-летнего возраста (по принципу «что дольше»);

• в случаях излеченного кардита без формирования порока сердца - не менее 10 лет после последней атаки или до 21-летнего возраста (по принципу «что дольше»);

• для больных пороком сердца (в том числе после оперативного лечения) - не менее 10 лет после последней атаки или до 40-летнего возраста (по принципу «что дольше») или пожизненно.

В соответствии с рекомендациями экспертов Европейского кардиологического общества (2009), все пациенты, у которых выполнено протезирование клапана(-ов) сердца или его (их) реконструкция с применением протезного материала (в том числе оперированные по поводу ревматических пороков сердца), входят в группу высокого риска развития инфекционного эндокардита. Этим больным при выполнении различных стоматологических манипуляций, сопровождаемых нарушением целостности слизистой оболочки полости рта, необходимо профилактическое назначение антибиотиков (см. главу «Инфекционный эндокардит»).

ПРОГНОЗ

Непосредственной угрозы жизни при острой ревматической лихорадке практически нет (за исключением чрезвычайно редких случаев панкардита в детском возрасте). В основном прогноз определяется состоянием сердца (наличием и тяжестью порока, степенью сердечной недостаточности). Важны сроки начала терапии, так как вероятность образования ревматических пороков сердца резко увеличивается при поздно начатом лечении или его отсутствии.

Глава 45. РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ

Ревматоидный артрит (РА) - воспалительное ревматическое заболевание неизвестной этиологии, характеризуемое симметричным хроническим эрозивным артритом (синовитом) периферических суставов и системным воспалительным поражением внутренних органов.

Ревматоидный артрит - одно из наиболее распространенных хронических воспалительных заболеваний, частота которого в популяции составляет 1%, а экономические потери для общества сопоставимы с ишемической болезнью сердца. Болезнь встречается в 2,5 раза чаще у женщин, чем у мужчин, однако у пациентов, серопозитивных по ревматоидному фактору (см. ниже), у лиц пожилого возраста эти половые различия менее выраженны. При отсутствии эффективной терапии продолжительность жизни у больных РА ниже на 3 года у женщин и на 7 лет у мужчин. При естественном течении РА и даже на фоне стандартной терапии через 20 лет от начала болезни 60-90% пациентов теряют трудоспособность, а одна треть становятся полными инвалидами. У многих пациентов с РА жизненный прогноз столь же неблагоприятен, как и при лимфогранулематозе, сахарном диабете 2-го типа, трехсосудистом поражении коронарных артерий и инсульте.

ЭТИОЛОГИЯ

Этиология ревматоидного артрита неизвестна. В роли артритогенных могут выступать различные факторы: экзогенные (вирусные белки, бактериальные суперантигены и др.), токсические (компоненты табака), эндогенные [коллаген II типа, стрессорные белки (например, белки теплового шока) и др.] и неспецифические (травма, инфекция, аллергены и др.). Среди вирусов наиболее вероятно участие парвовируса В19, вируса Эпстайна-Барр, а также Т-лимфотропного вируса 1-го типа.

Важнейшим фактором риска развития РА является курение, которое ассоциируется с более тяжелым течением заболевания (серопозитивностью по РФ, ревматоидными узлами, быстрым эрозированием суставов) и обнаружением антител к циклическому цитруллинированному пептиду

(аЦЦП).

Предполагается, что потенциальные этиологические факторы, тесно взаимодействуя с компонентами генетической предрасположенности, принимают не прямое, а опосредованное участие в развитии РА.

Примечательно, что признаки аутоиммунного процесса (например, увеличение титров ревматоидного фактора и антител к циклическому цитруллинированному пептиду) выявляют у пациентов задолго до развития клинических проявлений заболевания.

Генетическая предрасположенность

У близких родственников пациентов риск заболеть ревматоидным артритом по сравнению с общей популяцией выше (примерно в 16 раз). Конкордантность у монозиготных близнецов колеблется от 15 до 30%, что в 4 раза выше, чем у дизиготных. Это свидетельствует об участии нескольких генов в реализации генетической предрасположенности к заболеванию.

Риск развития РА связан с носительством антигена II класса главного комплекса гистосовместимости (ГКГ) HLA-DR4 (и -DR1), который включает более 22 аллелей. При изучении индивидуальных аллелей было идентифицировано два, которые наиболее тесно связаны с РА, - DRB1*0401 и DRB1*0404. Характерной особенностью этих аллелей является наличие общей аминокислотной последовательности (лейцинглютамин-лизин-аргинин-аланин) в третьей гипервариабильной области HLA-DRp-цепей, которая получила название «общий эпитоп» (Shared Epitope - SE). Носительство HLA-DRB1*0401 выявляется у 5061% пациентов с РА (ОР = 5-11), а HLA-DRB1*0404 - у 27-37% (ОР = 5-14). Особый интерес представляют данные, касающиеся связи между общим эпитопом, факторами риска РА и аутоиммунными нарушениями (ревматоидными факторами и антителами к цитруллинированным белкам), характерными для РА. РФ представляет собой аутоантитела, специфически реагирующие с константным участком IgG₁, обнаруживается в сыворотках более чем у 80% страдающих РА, а серопозитивность по РФ указывает на тяжелое течение и неблагоприятный прогноз РА. РФ-содержащие иммунные комплексы обладают выраженным патогенным потенциалом. Особый интерес представляют аЦЦП, синтез которых связан с процессом цитруллирования белков и представляет собой посттрансляционную конверсию аминокислоты аргинина в цитруллин. Поскольку аргинин - положительно заряженная аминокислота, а цитруллин - нейтральная, цитруллинирование приводит к изменению структуры и увеличению иммуногенности цитруллинированных белков в отношении аффинности к DR4 и способности индуцировать актива-

цию Т-лимфоцитов. Цитруллинирование - универсальный процесс, связанный с развитием воспаления, а также с факторами внешней среды, в первую очередь, с курением. Сочетание носительства SE и курения существенно увеличивает риск развития РФ-позитивного и особенно аЦЦП-позитивного РА.

Наряду с SE обсуждается роль других генетических факторов, непосредственно не связанных c HLA-DR. К ним относят полиморфизм генов ПАД, белка тирозинфосфатазы N22 (Protein Tyrosine Phosphatase N22 - PTP N22), CTLA4.

ГОРМОНАЛЬНЫЕ НАРУШЕНИЯ

О роли гормональных нарушений (связанных с половыми гормонами, пролактином) свидетельствует тот факт, что в возрасте до 50 лет ревматоидный артрит наблюдают примерно в 2-3 раза чаще у женщин, чем у мужчин, а в более позднем возрасте эти различия нивелируются. У женщин прием пероральных контрацептивов и беременность снижают риск развития заболевания, а в послеродовом периоде, во время кормления грудью (гиперпролактинемия), риск заболеть существенно повышается.

ПАТОГЕНЕЗ

РА - гетерогенное заболевание, в основе которого лежит сложное взаимодополняющее влияние генетически детерминированных и приобретенных дефектов нормальных (иммуно-) регуляторных механизмов, ограничивающих патологическую активацию иммунной системы в ответ на потенциально патогенные, а нередко и физиологические стимулы. Этим определяется многообразие клинических, патологических, иммунологических проявлений, что делает РА более схожим с клиникоиммунологическим синдромом, чем с одной гомогенной болезнью. Суть патологического процесса при РА составляет системное аутоиммунное воспаление, которое с максимальной интенсивностью затрагивает синовиальную оболочку суставов. Именно развитие прогрессирующего неконтролируемого синовиального воспаления отличают РА от других хронических воспалительных заболеваний человека как ревматической, так и неревматической природы. Развитие РА связано с генетически детерминированным Т-клеточным иммунным ответом против широкого спектра потенциально патогенных (артритогенных) (ауто-) антигенов. Важным компонентом активации Т-клеток считают костимуляцию. Установлено, что для оптимальной активации Т-лимфоцитов требуется как минимум 2 сигнала. Один из них реализуется в процессе взаимодей-

ствия Т-клеточных рецепторов с комплексом «пептид-ГКГ» (главный комплекс гистосовместимости), экспрессирующимся на мембране антигенпрезентирующих клеток (АПК), другой - за счет взаимодействия так называемых костимулирующих рецепторов на Т-клетках и соответствующих лигандов на АПК. Ключевой костимуляторный сигнал обеспечивается за счет взаимодействия CD28 на Т-лимфоцитах и CD80 и CD86 на АПК. При наличии обоих сигналов Т-лимфоциты подвергаются пролиферации и синтезируют цитокины, которые, в свою очередь, активируют другие клетки иммунной системы, в первую очередь макрофаги. При отсутствии костимуляторного сигнала Т-лимфоциты теряют способность эффективно отвечать на антигенные стимулы и подвергаются апоптозу. CTLA4 (Cytotoxic T-Lymphocyte-associated Antigen 4) - высокоавидный рецептор для CD80 и CD86, связывает эти лиганды с более высокой авидностью, чем CD28. Именно поэтому связывание CTLA4Ig с CD80 и CD86 предотвращает костимулирующий эффект CD28 на Т-лимфоциты (костимулирующий сигнал 2) и таким образом подавляет активацию Т-лимфоцитов.

При РА преобладает тип Th₁ иммунного ответа, характеризуемый гиперпродукцией провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин-1 (ИЛ-1), фактор некроза опухоли-α (ФНО-α), ИЛ-6, ИЛ-12, ИЛ-7, ИЛ-17, ИЛ-18, а также ИЛ-2 и интерферон-у (ИФН-γ). Важное последствие поляризации иммунного ответа по типу Th₁- нарушение баланса между синтезом провоспалительных цитокинов и противовоспалительных (типа Th₂). Среди широкого спектра провоспалительных цитокинов центральное место занимают ФНО-α, ИЛ-1 и ИЛ-6, которые индуцируют синтез медиаторов, поддерживающих воспаление и вызывающих деструкцию суставов. Подавление синтеза этих цитокинов с помощью генно-инженерных биологических препаратов (см. ниже) приводит к уменьшению признаков воспаления при различных формах экспериментальных артритов, причем как на ранних, так и на более поздних стадиях ревматоидного артрита у человека.

Результаты экспериментальных исследований свидетельствуют о фундаментальной роли В-лимфоцитов в регуляции Т-клеточного иммунного ответа при РА. При изучении экспериментального артрита у мышей с тяжелым комбинированным иммунодефицитом (NOD-SCID), развивающимся при переносе синовиальной ткани от пациентов с активным РА, было показано, что В-лимфоциты участвуют в активации CD4⁺-Т-клеток по типу Th₁ в воспаленной синовиальной ткани, выполняя функцию специфических антигенпрезентирующих клеток.

В-клетки, синтезирующие РФ, обладают уникальной способностью взаимодействовать с иммунными комплексами и презентировать широкий спектр аутоантигенов, а активированные В-клетки экспрессируют костимуляторные молекулы (B7 и CD40), необходимые для полноценной активации Т-клеток. Обсуждается эффекторная роль В-клеток в развитии суставной деструкции при РА, которая реализуется за счет синтеза провоспалительных цитокинов (ФНО-α, ИЛ-1 и лимфотоксина), а также ИЛ-6 и ИЛ-10, которые оказывают дополнительное стимулирующее действие на В-лимфоциты.

В целом основополагающую роль в развитии и прогрессировании РА придают приобретенным дефектам иммунной системы, характеризуемым нарушением способности поддерживать баланс между нормальными механизмами физиологической активации и супрессии воспаления. Этим определяется очень быстрый переход острого воспаления в хроническое.

ПАТОМОРФОЛОГИЯ

Суставы. На ранних стадиях строма инфильтрирована СО4⁺лимфоцитами, формируются лимфоидные фолликулы. В большом количестве обнаруживают плазматические клетки, пролиферацию синовиальных фибробластоподобных клеток. В перихондральной части синовиальной мембраны происходит формирование паннуса. Хрящ под паннусом истончен, с глубокими трещинами. Субхондрально обнаруживают множественные эрозии костной ткани. Остеокласты крупные, расположены неравномерно. Деструктивные процессы в кости сочетаются с врастанием в зону обызвествления сосудов и паннуса.

Ревматоидный узелок - очаг фибриноидного некроза, окруженный палисадообразно расположенными макрофагами, плазматическими клетками, лимфоцитами, часто с присутствием гигантских многоядерных клеток.

КЛАССИФИКАЦИЯ Основной диагноз

• Ревматоидный артрит серопозитивный (М05.8).

• Ревматоидный артрит серонегативный (М06.0).

• Особые клинические формы ревматоидного артрита:

- синдром Фелти (М05.0);

- болезнь Стилла, развившаяся у взрослых (M06.1).

• Ревматоидный артрит вероятный (М05.9, М06.4, М06.9).

Клинические стадии

• Очень ранняя стадия: длительность болезни - менее 6 мес.

• Ранняя стадия: длительность болезни - 6-12 мес.

• Развернутая стадия: длительность болезни - более 1 года при наличии типичной симптоматики РА.

• Поздняя стадия: длительность болезни - 2 года и более + выраженная деструкция мелких (III-IV рентгенологическая стадия) и крупных суставов, наличие осложнений.

Активность болезни

• 0 - ремиссия [Disease Activity core (индекс DAS28 - счет активности болезни) - <2,6].

• 1 - низкая (2,6 <DAS28 <3,2).

• 2 - средняя (DAS28 - 3,2-5,1).

• 3 - высокая (DAS28 - >5,1).

Внесуставные (системные) проявления

• Ревматоидные узелки.

• Кожный васкулит (язвенно-некротический васкулит, инфаркты ногтевого ложа, дигитальный артериит, ливедоангиит).

• Васкулит других органов.

• Невропатия (мононеврит, полиневропатия).

• Плеврит (сухой, выпотный), перикардит (сухой, выпотный).

• Синдром Шёгрена.

• Поражение глаз (склерит, эписклерит, васкулит сетчатки).

Инструментальная характеристика

• Наличие эрозий (с использованием рентгенографии, возможны МРТ, УЗИ):

- неэрозивный;

- эрозивный.

• Рентгенологическая стадия (по Штейнброкеру с модификацией):

I - околосуставной остеопороз;

II - остеопороз + сужение суставной щели, могут быть единичные эрозии;

III - признаки предыдущей стадии + множественные эрозии + подвывихи в суставах;

IV - признаки предыдущей стадии + костный анкилоз.

Дополнительная иммунологическая характеристика - аЦЦП

• аЦЦП-позитивный.

• аЦЦП-негативный.

Функциональный класс

I - полностью сохранены самообслуживание, непрофессиональная

и профессиональная деятельность.

II - сохранены самообслуживание и профессиональная деятельность; ограничена непрофессиональная деятельность.

III - сохранено самообслуживание, ограничены непрофессиональная и профессиональная деятельность.

IV - ограничены самообслуживание, непрофессиональная и профессиональная деятельность.

Осложнения

• Вторичный системный амилоидоз.

• Вторичный артроз.

• Остеопороз (системный).

• Остеонекроз.

• Туннельные синдромы (карпального канала, сдавления локтевого, большеберцового нервов).

• Подвывих в атланто-аксиальном суставе, в том числе с миелопатией, нестабильность шейного отдела позвоночника.

• Атеросклеротическое поражение сосудов.

Комментарии

К рубрике «Основной диагноз». Серопозитивность и серонегативность определяют по тесту на ревматоидный фактор, который должен быть проведен с использованием достоверного количественного или полуколичественного теста (латекс-теста, иммуноферментного метода, иммунонефелометрического метода).

К рубрике «Активность болезни». В качестве базового метода оценки активности рекомендуют применять индекс DAS28.

Формула для вычисления DAS28:

где ЧБС - число болезненных суставов; ЧПС - число припухших суставов из следующих 28: плечевые, локтевые, лучезапястные, пястно-фаланговые, проксимальные межфаланговые, коленные; СОЭ - скорость оседания эритроцитов по методу Вестергрена; ООСЗ - общая

оценка больным состояния здоровья в миллиметрах по 100-миллиметровой визуальной аналоговой шкале.

Допустимо использование других методов подсчета активности, для которых доказана хорошая сопоставимость с DAS28.

К рубрике «Инструментальная характеристика». Развернутая характеристика рентгенологических стадий.

I стадия. Небольшой околосуставной остеопороз. Единичные кистовидные просветления костной ткани. Незначительное сужение суставных щелей в отдельных суставах.

II стадия. Умеренный (выраженный) околосуставной остеопороз. Множественные кистовидные просветления костной ткани. Сужение суставных щелей. Единичные эрозии суставных поверхностей (1-4). Небольшие деформации костей.

III стадия. Умеренный (выраженный) околосуставной остеопороз. Множественные кистовидные просветления костной ткани. Сужение суставных щелей. Множественные эрозии суставных поверхностей (5 и более). Множественные выраженные деформации костей. Подвывихи и вывихи суставов.

IV стадия. Умеренный (выраженный) околосуставной (распространенный) остеопороз. Множественные кистовидные просветления костной ткани. Сужение суставных щелей. Множественные эрозии костей и суставных поверхностей. Множественные выраженные деформации костей. Подвывихи и вывихи суставов. Единичные (множественные) костные анкилозы. Субхондральный остеосклероз. Остеофиты на краях суставных поверхностей.

Описание характеристик для определения функционального класса

• Самообслуживание: одевание, принятие пищи, уход за собой и т.д.

• Непрофессиональная деятельность: элементы отдыха, досуга, занятия спортом и тому подобное с учетом пола и возраста.

• Профессиональная деятельность: работа, учеба, ведение домашнего хозяйства (для домработников) с учетом пола и возраста.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА Общие проявления

Характерный признак заболевания - ухудшение общего состояния (ощущение генерализованной слабости, скованности, особенно в утренние часы, артралгии, похудение, субфебрильная температура тела, лимфаденопатия), которое может предшествовать клинически выраженному поражению суставов.

Поражения суставов

Особенности поражения суставов при РА.

• Примерно в половине случаев заболевание начинается с постепенного (в течение месяцев) нарастания болей и скованности в мелких суставах (лучезапястных, проксимальных межфаланговых, пястно-фаланговых, голеностопных и плюснефаланговых). Иногда заболевание дебютирует как острый моноартрит крупных суставов, напоминающий септический или микрокристаллический артрит. Болезнь может начинаться с рецидивирующих бурситов и тендосиновитов, особенно часто локализующихся в области лучезапястных суставов, приводя к развитию синдрома запястного канала. У лиц пожилого возраста начало заболевания может проявиться в виде острого полиартрита мелких и крупных суставов с генерализованной полиартралгией или симптомов, напоминающих ревматическую полимиалгию.

• В дебюте заболевания клинические проявления бывают выражены умеренно и часто носят субъективный характер. Только у некоторых больных с очень активным течением заболевания выявляют классические признаки воспаления суставов, такие как повышение температуры кожи над суставами и их отек (чаще коленных, реже - проксимальных межфаланговых и запястья). Для большинства пациентов характерно симметричное поражение суставов кистей (проксимальных межфаланговых, пястно-фаланговых и лучезапястных), а также плюснефаланговых суставов. Характерно вовлечение в процесс коленных, голеностопных, плечевых, локтевых и тазобедренных суставов, а также шейного отдела позвоночника. Поражение суставов, как правило, сопровождается вовлечением связочного аппарата и на более поздних стадиях болезни приводит к гипермобильности и деформациям суставов.

• Наиболее частый и характерный признак воспаления синовиальной оболочки суставов при ревматоидном артрите - утренняя скованность. Ее длительность обычно тесно связана с выраженностью синовита и составляет не менее 1 ч.

• Поражения суставов при ревматоидном артрите можно разделить на 2 категории: потенциально обратимые (обычно ранние), связанные с развитием синовита, и необратимые структурные, развивающиеся на поздних стадиях болезни. Это разделение имеет значение для оценки стадии заболевания, прогноза и тактики лечения. Следует иметь в виду, что структурные повреждения могут

развиваться очень быстро, уже в течение первых 2 лет от начала болезни.

• Суставы кисти: ульнарная девиация пястно-фаланговых суставов (развивается через 1-5 лет от начала болезни), поражение пальцев кисти по типу «бутоньерки» (сгибание в проксимальных межфаланговых суставах) или «шеи лебедя» (переразгибание в проксимальных межфаланговых суставах), деформации по типу «лорнетки».

• Коленные суставы: сгибательная и вальгусная деформации, киста Бейкера.

• Суставы стопы: подвывихи в плюснефаланговых суставах, латеральная девиация и деформация большого пальца.

• Суставы шейного отдела позвоночника: подвывихи в области атлантозатылочного сочленения, изредка осложняющиеся компрессией спинного мозга или позвоночных артерий.

• Перстневидно-черпаловидный сустав: огрубение голоса, одышка, дисфагия, рецидивирующий бронхит.

• Поражение связок: тендосиновиты в области лучезапястного сустава и кисти (боль, отек, нарушение функции, сгибательные контрактуры).

• Бурситы, чаще всего в области локтевого сустава. Синовиальная киста на задней поверхности коленного сустава (киста Бейкера), сопровождается повышением давления в коленном суставе и может разрываться с развитием болей в икроножных мышцах, отека голеностопного сустава (необходимо дифференцировать от тромбоза глубоких вен голени).

Внесуставные (системные) проявления

РА - системное заболевание, поэтому у многих больных возникают различные внесуставные проявления. Некоторые из них наблюдаются уже в дебюте заболевания, и они могут (хотя и очень редко) преобладать в клинической картине болезни. Факторы риска развития системных проявлений: тяжелое поражение суставов, высокие титры ревматоидного фактора, аЦЦП и, вероятно, экспрессия аллеля HLA-DRB1*0401.

Ниже представлены внесуставные проявления РА.

• Ревматоидные узелки (рис. 45-1) обнаруживают у 20-50% больных ревматоидным артритом. Чаще они локализуются поверхностно в местах, подверженных механическому воздействию (в области сумки локтевого отростка и вдоль сухожилий, прикре-

Рис. 45-1. Ревматоидные узелки в области кисти

пляющихся к нему; в области пяточного сухожилия, над мелкими суставами кистей), очень редко - во внутренних органах.

• Поражение легких при аутопсии находят у половины больных ревматоидным артритом. Однако клинически значимую патологию (плеврит; интерстициальный легочный фиброз, неотличимый от идиопатического; облитерирующий бронхиолит; ревматоидные узелки в легких; легочный васкулит) наблюдают реже, обычно у больных с тяжелым серопозитивным ревматоидным артритом. Кроме того, патология легких может быть связана с приемом многих базисных противовоспалительных препаратов (метотрексата, пеницилламина, солей золота). В целом легочную недостаточность как причину смерти у больных ревматоидным артритом наблюдают в 2 раза чаще, чем в общей популяции.

• Поражение сердца может быть вызвано развитием васкулита, амилоидоза, вальвулита, образованием узелков. Чаще оно развивается при тяжелом течении заболевания.

• Перикардит (сухой, реже выпотный) имеет наибольшее клиническое значение. Необходимо учитывать, что больные РА склонны к раннему развитию атеросклероза.

• Самое частое офтальмологическое проявление ревматоидного артрита - сухой кератоконъюнктивит, развивающийся в рамках вторичного синдрома Шёгрена. Последний обычно выявляют только при специальном офтальмологическом исследовании. Нередко наблюдают эписклерит и склерит. Описано развитие склеромаляции, связанное с образованием ревматоидных узелков в склере.

• Поражение нервной системы включает компрессионную невропатию (туннельный синдром), симметричную сенсорно-моторную невропатию и множественный мононеврит. Невропатия - характерное проявление ревматоидного васкулита. Тяжелое, хотя и очень редкое осложнение - цервикальная миелопатия, связанная с подвывихом в области атлантозатылочного сустава.

• Поражение мышц проявляется мышечной слабостью и обычно связано с мышечной атрофией на фоне воспаления суставов или периферической невропатии. Воспалительная миопатия развивается очень редко, уровень КФК обычно в норме или умеренно повышен. Возможно развитие синдрома миопатии на фоне лечения пеницилламином или ГК, невропатии или миопатии - на фоне лечения антималярийными препаратами.

• Поражение почек, обусловленное самим РА, редко бывает клинически значимым. При биопсии почек можно обнаружить признаки мезангиального гломерулонефрита и (очень редко) мембранозной нефропатии. Иногда наблюдают развитие нефротического синдрома, связанного с вторичным амилоидозом или приемом базисных противовоспалительных препаратов (солей золота, пеницилламина). Амилоидоз развивается преимущественно у больных длительно текущим ревматоидным артритом с высокой воспалительной активностью. Характерный признак амилоидоза - развитие стойкой протеинурии позднее нефротического синдрома. Наиболее частое нарушение функций почек (снижение СКФ, появление отеков) связано с длительным приемом НПВС.

• Клинически выраженный системный ревматоидный васкулит относят к числу редких осложнений. Его обнаруживают менее чем у 1% больных, но на аутопсии признаки воспалительного поражения сосудов выявляют почти в четверти случаев. Ревматоидный васкулит чаще развивается у мужчин с тяжелым серопозитивным ревматоидным артритом. Классические клинические признаки ревматоидного васкулита - гангрена конечностей и компрессионная невропатия (множественный мононеврит, дистальная симметричная сенсорная или сенсорно-моторная невропатия), реже склерит, перикардит и поражение легких, инфаркты околоногтевого ложа (дигитальный артериит), кожная сыпь, хронические язвы голени. Практически у всех больных выявляют тяжелые общие симптомы и ревматоидные узелки.

Синдром Фелти

Синдром Фелти - симптомокомплекс, развивающийся, как правило, у пациентов с тяжелым серопозитивным ревматоидным артритом и проявляющийся выраженной нейтропенией, спленомегалией, тяжелым поражением суставов, системными проявлениями (васкулитом, невропатией, легочным фиброзом, гепатомегалией, синдромом Шёгрена), гиперпигментацией кожи нижних конечностей и высоким риском инфекционных осложнений. У больных с синдромом Фелти в 12 раз увеличен риск развития неходжкинских лимфом.

Синдром Шёгрена

Синдром Шёгрена - аутоиммунное поражение экзокринных желез (аутоиммунный эпителиит), часто встречаемое при ревматоидном артрите, реже - при других системных заболеваниях соединительной ткани. В качестве самостоятельной формы выделяют первичный синдром Шёгрена, не связанный с определенным заболеванием. К основным клиническим проявлениям синдрома Шёгрена относят сухой кератоконъюнктивит (ощущение зуда, рези, жжения, дискомфорта в глазах, позднее снижение остроты зрения, чувство «песка в глазах») и ксеростомию .

Болезнь Стилла взрослых

Болезнь Стилла взрослых - заболевание, характеризуемое рецидивирующей фебрильной лихорадкой, артритом и макулопапулезной сыпью, высокими лабораторными показателями воспаления, отсутствием ревматоидного фактора.

Недифференцированный артрит

У многих пациентов заболевание дебютирует с неспецифического поражения суставов и определяется как недифференцированный артрит (НА). Среди больных НА в течение первого года наблюдения у 30-50% развивается достоверный РА, у 40-55% - спонтанная ремиссия, у остальных сохраняется НА или выявляется другое заболевание. Выделяют следующие клинические варианты НА.

• Олигоартрит крупных суставов (коленных, голеностопных, плечевых, тазобедренных).

• Асимметричный артрит суставов кистей.

• Серонегативный по РФ олигоартрит суставов кистей.

• Мигрирующий нестойкий полиартрит.

ДИАГНОСТИКА Диагностические критерии

Для постановки диагноза РА необходимо, по крайней мере, наличие 4 из 7 критериев, предложенных Американской ревматологической ассоциацией в 1987 г. (табл. 45-1). Первые 4 признака должны устойчиво сохраняться не менее 6 нед. Не исключаются больные с двумя клиническими диагнозами. Чувствительность критериев составляет 91,2%, специфичность - 89,3%.

Поскольку фармакотерапия РА более эффективна на ранних стадиях, его диагностику следует осуществлять как можно раньше.

Таблица 45-1. Диагностические критерии ревматоидного артрита

Наиболее характерные проявления в дебюте заболевания:

• боль (при пальпации и движении) и припухлость (связана с выпотом в полость сустава) пораженных суставов;

• ослабление силы сжатия кисти;

• утренняя скованность в суставах (длительность зависит от выраженности синовита);

• ревматоидные узелки (редко).

Разработан алгоритм для ранней диагностики РА. К клиническим проявлениям (длительностью >6 нед), при выявлении которых следует направить пациента на консультацию к ревматологу, относят:

• наличие трех припухших суставов и более;

• поражение пястно-фаланговых или плюснефаланговых суставов (положительный тест поперечного сжатия);

• утренняя скованность более 30 мин.

Значение ранней диагностики

Значение ранней диагностики РА определяется многими обстоятельствами. Субклинически текущий иммунопатологический процесс развивается за много месяцев (или лет) до появления клинически очевидных признаков РА. У условно здоровых людей, в последующем заболевших РА, выявляют различные иммунологические нарушения, характерные для РА (увеличение уровня РФ, СРБ и др.), за несколько месяцев (или лет) до появления первых клинических симптомов заболевания. У двух третей пациентов структурные изменения (эрозии) суставов развиваются очень быстро, уже в течение первых двух лет от момента начала болезни. Предотвращение структурных повреждений в дебюте РА способствует сохранению функциональной активности пациентов в долговременной перспективе. Промежуток времени, в течение которого активная терапия базисными противовоспалительными препаратами (БПВП) может эффективно подавить прогрессирование поражения суставов (так называемое окно возможности), весьма короткий (несколько месяцев от начала болезни).

Лабораторные исследования

Общий анализ крови. Частые лабораторные признаки РА - реакции организма, связанные с острым воспалением:

• гипохромная анемия;

• повышение СОЭ;

• увеличение СРБ.

Исследование СОЭ и СРБ важно в первую очередь для оценки активности воспаления, прогноза и эффективности терапии. Другие лабораторные изменения, такие как гипергаммаглобулинемия, снижение концентрации белков системы комплемента, тромбоцитоз и эозинофилия, обычно выявляют у пациентов с тяжелым ревматоидным артритом, а нейтропения - при синдроме Фелти. Иногда наблюдают увеличение активности ЩФ и трансаминаз, связанное с активностью заболевания, сопутствующим поражением печени или гепатотоксичностью противоревматических препаратов.

Иммунологические исследования. Среди лабораторных методов наиболее значимым для диагностики ревматоидного артрита считают определение РФ класса IgM, который выявляют у 70-90% больных, и аЦЦП. Высокие титры этих антител коррелируют с тяжестью, быстротой прогрессирования патологического процесса и развитием системных проявлений, но динамика титров не отражает эффективности проводимой терапии. У здоровых лиц пожилого возраста наблюдают повышение частоты выявления РФ, поэтому диагностическая значимость этого теста для диагностики РА в пожилом возрасте снижается. В первые 3 мес заболевания РФ выявляют примерно у 30%, в первые 6 мес - у 60% больных РА, а примерно 12% пациентов (обычно пожилого возраста, чаще мужчины) в течение длительного времени остаются серонегативными. Таким образом, определение РФ не является идеальным методом ранней диагностики ревматоидного артрита. Особое значение имеет определение аЦЦП, которые обладают более высокими, чем РФ, показателями чувствительности и специфичности. Увеличение титров аЦЦП - более специфичный маркер РА, чем РФ. Увеличение титров РФ и аЦЦП позволяют диагностировать РА с более высокими чувствительностью и специфичностью, чем увеличение титров только РФ или только аЦЦП. Определение аЦЦП имеет большое значение для дифференциальной диагностики РА на ранней стадии с другими заболеваниями, протекающими с полиартритом (первичным синдромом Шёгрена, СКВ, инфекцией вирусами гепатитов В и С и др.), для прогнозирования риска прогрессирования недифференцированного артрита в достоверный РА и деструкции суставов у пациентов с ранними проявлениями этого заболевания.

У больных синдромом Шёгрена выявляют высокие титры РФ и антиядерных AT, AT к Ro/La (см. главу «Системная красная волчанка») и широкому спектру органоспецифических аутоантигенов (париетальным клеткам желудка, щитовидной железы, гладкой мускулатуры, митохон-

дриям и др.). Иногда обнаруживают криоглобулины 2-го типа (моноклональные AT класса IgM с активностью ревматоидного фактора).

Анализ синовиальной жидкости. Анализ синовиальной жидкости имеет вспомогательное значение. Его используют при дифференциальной диагностике РА с другими заболеваниями суставов (остеоартрозом, микрокристаллическим и септическим артритами). Для РА (как и для других воспалительных артритов) характерны снижение вязкости, рыхлый муциновый сгусток, лейкоцитоз (>6х10⁹/л) с увеличением числа нейтрофилов (25-90%).

Инструментальные исследований

Рентгенологическое исследование суставов кистей и стоп.

Имеет определяющее значение для диагностики и оценки прогрессирования РА. Характерных изменений в других суставах (по крайней мере, на ранних стадиях болезни) не наблюдают. Ранние рентгенологические признаки ревматоидного артрита - околосуставной остеопороз и нечеткость контуров суставов (при наличии выпота), выявляемые уже в первые месяцы болезни и коррелирующие с активностью болезни. Более характерно для РА образование эрозий (или узур) на суставных поверхностях. Эрозии сначала образуются в области головок пястнофаланговых и плюснефаланговых суставов (головка V плюсневой кости) и могут сформироваться даже при отсутствии клинических признаков артрита (рис. 45-2). Иногда развиваются обширные разрушения (остеолиз) суставных поверхностей вплоть до полного исчезновения головок

Рис. 45-2. Рентгенограмма костей кисти (а) и стопы (б) при ревматоидном артрите. Стрелками указаны костные эрозии

костей мелких суставов кистей и стоп. Параллельно отмечают сужение суставных щелей вплоть до их исчезновения (анкилоз) и подвывихи в пястно-фаланговых и плюснефаланговых суставах с отклонением в латеральную сторону.

Артроскопия. В сочетании с биопсией синовиального слоя на ранней стадии не позволяет четко дифференцировать РА от других воспалительных заболеваний суставов, однако характер морфологических изменений может иметь определенное прогностическое значение.

Костная денситометрия. Важный метод ранней диагностики остеопороза при РА.

Тест Ширмера. Используют для выявления сухого кератоконъюнктивита, при котором определяют снижение слезоотделения после стимуляции полоской промокательной бумаги, заложенной за нижнее веко (показателем служит длина полоски, смоченной слезами: в норме - 15 мм у молодых, 10 мм у пожилых).

Применяют специфичный и информативный тест окрашивания эпителия конъюнктивы и роговицы бенгальским розовым или флюоресцеином с последующей биомикроскопией. Краситель окрашивает точечные эрозии конъюнктивы и участки отслоившегося эпителия.

Сиалография. Для диагностики паренхиматозного паротита используют сиалографию. Биопсия слизистой оболочки нижней губы позволяет выявить раннее поражение слюнных желез, еще до развития клинических проявлений ксеростомии. Лимфоцитарная инфильтрация (более 1 очага, включающего 50 клеток и более) подтверждает диагноз синдрома Шёгрена.

Дифференциальная диагностика

У больных с классическими признаками ревматоидного артрита, серопозитивных по ревматоидному фактору, и особенно на поздних стадиях заболевания, когда развивается характерное поражение суставов, диагноз не представляет затруднений. Основные проблемы в дифференциальной диагностике возникают в дебюте заболевания, особенно при атипичном варианте начала и при отсутствии ревматоидного фактора и аЦЦП.

Существует ряд заболеваний, которые могут начинаться с поражения суставов, напоминающего таковое при ревматоидном артрите. К ним относят острые инфекционные заболевания (грипп, краснуху, инфекцию, вызванную парвовирусом В19, корь, гепатиты, болезнь Лайма, постстрептококковый артрит), серонегативные спондилоартропатии,

микрокристаллические артриты, остеоартроз, ревматическую полимиалгию, системные васкулиты, опухолевый артрит. Именно поэтому нередко диагноз ревматоидного артрита ставят только в процессе длительного наблюдения.

Без явных клинических признаков ксерофтальмии и ксеростомии синдром Шёгрена подозревают у больных со следующими симптомами:

• ухудшением общего самочувствия, артралгией или неэрозивным артритом мелких суставов кистей;

• рецидивирующим паротитом в анамнезе;

• феноменом Рейно в сочетании с выраженными (не соответствующими тяжести клинических проявлений) лабораторными нарушениями в виде гипергаммаглобулинемии, очень высоких титров ревматоидного фактора. Этим больным необходимы специальные стоматологическое и офтальмологическое исследования для исключения дебюта синдрома Шёгрена.

ЛЕЧЕНИЕ

Современная концепция фармакотерапии РА основана на следующих основных принципах.

• Целью лечения считают достижение ремиссии.

• Основа лечения РА - медикаментозная терапия БПВП и при необходимости генно-инженерными биологическими препаратами (ГИБП).

• Терапию следует начинать как можно раньше, желательно в течение первых 3 мес от начала болезни.

• Тактика лечения должна быть максимально активной, с изменением (при необходимости) схемы лечения в зависимости от динамики клинических симптомов и лабораторных признаков воспаления.

• При выборе терапии БПВП необходимо учитывать продолжительность болезни и факторы риска неблагоприятного прогноза.

Общие рекомендации

• Мультидисциплинарный подход, основанный на использовании нефармакологических и фармакологических методов, привлечении специалистов других медицинских специальностей (ортопедов, физиотерапевтов, кардиологов, невропатологов, психологов и др.). Лечение пациентов с РА должен проводить ревматолог.

• Пациента следует информировать о характере заболевания, побочных эффектах применяемых ЛС (пациент должен знать, что при появлении определенных симптомов следует немедленно прекратить прием ЛС и обратиться к врачу).

• Избегать факторов, которые могут провоцировать обострение болезни (инфекций, стрессов и др.).

• Отказ от курения и приема алкоголя. Курение может играть роль в развитии и прогрессировании РА. Выявлена взаимосвязь между количеством выкуриваемых сигарет и серопозитивностью по ревматоидному фактору, прогрессированием эрозивных изменений суставов, появлением ревматоидных узелков, а также поражением легких (у мужчин).

• Поддержание идеальной массы тела.

• Сбалансированная диета, включающая пищу с высоким содержанием полиненасыщенных жирных кислот (рыбий жир, оливковое масло и др.), фрукты, овощи.

• Обучение пациентов (изменение стереотипа двигательной активности и др.).

• Лечебная физкультура (1-2 раза в неделю).

• Физиотерапия: тепловые или холодовые процедуры, ультразвук, лазеротерапия (при умеренной активности РА).

• Ортопедическое пособие: профилактика и коррекция типичных деформаций суставов и нестабильности шейного отдела позвоночника, шины для запястья, корсет для шеи, стельки, ортопедическая обувь.

• Санаторно-курортное лечение показано только больным с минимальной активностью РА или в стадии ремиссии.

• На протяжении всего периода болезни необходимы активная профилактика и лечение сопутствующих заболеваний.

Немедикаментозные методы оказывают умеренное и кратковременное обезболивающее действие. Их влияние на прогноз заболевания неизвестно.

Нестероидные противовоспалительные препараты

Основной механизм действия НПВС заключается в ингибировании синтеза циклооксигеназы - ключевого фермента метаболизма арахидоновой кислоты, предшественницы простагландинов. Установлено существование двух изоформ циклооксигеназы:

• структурного изофермента (циклооксигеназы 1-го типа), регулирующего продукцию простагландинов, участвующих в обеспече-

нии нормальной (физиологической) функциональной активности клеток;

• индуцируемого изофермента (циклооксигеназы 2-го типа), экспрессия которого регулируется провоспалительными цитокинами, участвующими в развитии иммунного ответа и воспаления.

Противовоспалительное, анальгетическое и жаропонижающее действие НПВС связано с их способностью угнетать циклооксигеназу 2-го типа, в то время как наиболее часто встречаемые побочные эффекты (поражение ЖКТ, почек, нарушение агрегации тромбоцитов) - с подавлением активности циклооксигеназы 2-го типа. Созданы новые НПВС, преимущественно угнетающие циклооксигеназу 2-го типа (нимесулид, мелоксикам, целекоксиб, эторикоксиб), которые обладают такой же эффективностью, как и стандартные НПВС, но меньшей токсичностью, по крайней мере в отношении ЖКТ.

Целью назначения НПВС при РА считают подавление симптомов болезни (боли, скованности, припухлости суставов). НПВС не влияют на показатели воспаления, на течение заболевания и прогрессирование деструкции суставов. Тем не менее НПВС - основное средство симптоматической терапии при РА, их обычно считают препаратами первого ряда при назначении в комплексе с БПВП.

При назначении НПВС пациентам с РА следует руководствоваться следующими основными положениями.

• Лечение НПВС должно обязательно сочетаться с терапией БПВП, поскольку частота развития ремиссии на фоне монотерапии НПВС существенно ниже, чем на фоне лечения любым БПВП.

• В общей популяции больных РА в эквивалентных дозах НПВС достоверно не различаются по эффективности, но отличаются по частоте побочных эффектов. Поскольку эффективность НПВС у отдельных пациентов может существенно варьировать, необходим индивидуальный подбор наиболее эффективного НПВС у каждого пациента.

• При выборе НПВС необходимо учитывать эффективность и переносимость лечения, возможность токсических реакций (табл. 45-2, 45-3), возраст больных, характер сопутствующей патологии, прием других ЛС. Для снижения риска побочных действий НПВС используют в минимально эффективной дозе.

Таблица 45-2. Характеристика нестероидных противовоспалительных средств

Больным с факторами риска развития побочных эффектов [возраст старше 65 лет, тяжелое поражение ЖКТ в анамнезе (язвы, кровотечения, перфорации), сопутствующие заболевания (например, сердечнососудистые), прием высоких доз НПВС, одновременный прием нескольких НПВС, прием ГК и антикоагулянтов, инфекция Helicobacter pylori] необходимо назначать селективные НПВС (мелоксикам, нимесулид, целекоксиб) и сочетать их при необходимости с блокаторами протонного насоса. Дозу НПВС следует увеличивать постепенно, оценивать эффект в течение 5-10 дней и лишь при его отсутствии использовать более токсичное НПВС. При обнаружении признаков НПВС-гастропатии необходимо решить вопрос о прерывании лечения НПВС. Их отмена позволяет купировать симптоматические побочные эффекты, повышает эффективность противоязвенной терапии и снижает риск рецидивирования язвенно-эрозивного процесса в ЖКТ. При невозможности прервать лечение следует максимально уменьшить дозу этих препаратов. Необходимо помнить, что альтернативные пути введения НПВС (парентеральный, ректальный) не предохраняют больных от возможности развития гастроэнтерологических побочных эффектов. Следует подчеркнуть, что монотерапия невсасывающимися антацидами (алгелдрат + магния гидроксид) и сукральфатом (препарат, обладающий пленкообразующими

Таблица 4S-3. Побочные эффекты нестероидных противовоспалительных средств

и цитопротективными свойствами), хотя и может быть использована для купирования симптомов диспепсии, однако не эффективна как в отношении лечения, так и профилактики НПВС-гастропатии. К наиболее эффективным препаратам относят ингибиторы протонного насоса и мизопростол.

При достижении эффекта на фоне лечения базисными противовоспалительными препаратами необходимо максимально уменьшить дозу, а при возможности отменить НПВС.

Глюкокортикоиды

Рутинное использование ГК при РА не рекомендуется, назначать ГК должен только врач-ревматолог.

Низкие (менее 10 мг/сут) дозы ГК используют в качестве так называемой «bridges-терапии (от англ. bridge - мост), т.е. от момента обращения больного к врачу до того момента, когда начнут действовать базисные противовоспалительные препараты, особенно если НПВС не купируют симптомы. Полагают, что низкие дозы ГК потенцируют антидеструктивный эффект базисных противовоспалительных препаратов. Хотя у больных РА наблюдается склонность к развитию остеопороза независимо от глюкокортикоидной терапии, у пациентов, получающих даже низкие дозы ГК внутрь, отмечают увеличение риска остеопоретических переломов. Это диктует необходимость периодического определения минеральной плотности костной ткани с помощью методов костной денситометрии (примерно один раз в год) и обязательного назначения препаратов кальция (1500 мг/сут) и витамина D (400-800 МЕ/сут) с момента назначения ГК. При недостаточной эффективности целесообразно применение других антиостеопоретических препаратов, в первую очередь бисфосфонатов.

Пульс-терапия ГК (метилпреднизолоном, дексаметазоном) позволяет достигнуть быстрого (в течение суток), но кратковременного (3-12 нед) подавления активности воспалительного процесса, даже у больных, резистентных к предшествующей терапии. Однако влияние пульс-терапии на прогрессирование поражения суставов не доказано.

Локальная терапия ГК имеет вспомогательное значение. Ее цель - подавление активного синовита в начале болезни и при ее обострений в одном или нескольких суставах, улучшение их функции. Однако ГК оказывают влияние только на локальный процесс (а ревматоидный артрит - это системное заболевание) и вызывают только временное улучшение. ГК, применяемые для местной терапии, подразделяют на препараты короткого (гидрокортизон) и пролонгированного действия.

Последние, в свою очередь, включают препараты средней продолжительности действия (метилпреднизолон, триамцинолон) и длительно действующие (бетаметазон). Гидрокортизон используют главным образом для купирования синовита мелких суставов кистей и стоп, тендосиновитов и воспаления периартикулярных мягких тканей, а при воспалении крупных суставов, как правило, применяют пролонгированные препараты. Наиболее эффективны пролонгированные ГК.

Базисные противовоспалительные препараты

Фармакотерапия ревматоидного артрита основана на применении базисных противовоспалительных препаратов (БПВП), лечение которыми следует начинать как можно раньше, желательно в пределах первых 3 мес от момента выявления симптомов болезни (табл. 45-4). Раннее назначение БПВП способствует улучшению функций суставов и замедлению прогрессирования их деструкции, позволяет уменьшить потребность в НПВС и ГК (а следовательно, снизить риск развития побочных эффектов, возникающих на фоне лечения этими препаратами), снизить риск инвалидизации, улучшить качество жизни и прогноз. К недостаткам и ограничениям терапии БПВП относят труднопрогнозируемые эффективность и токсичность, невозможность достигнуть длительной ремиссии (при прекращении лечения обычно наступает обострение), побочные реакции (см. табл. 45-4). Именно поэтому необходим тщательный мониторинг (табл. 45-5), а в некоторых случаях - немедленное прерывание лечения. Женщинам детородного возраста, принимающим БПВП, необходима контрацепция.

Динамическое наблюдение за эффективностью и побочными эффектами лечения БПВП должен осуществлять врач-ревматолог и в виде исключения - врач общей практики при консультативной поддержке врача-ревматолога.

Выбор БПВП зависит от длительности заболевания, активности, характера течения заболевания, прогностических факторов и риска развития побочных эффектов (см. табл. 45-4, 45-5). К факторам, указывающим на неблагоприятный прогноз, наличие которых требует более активной терапии БПВП, относят:

• наличие ревматоидного фактора и антител к циклическому цитруллинированному пептиду в дебюте болезни;

• внесуставные (системные) проявления;

• высокую активность (увеличение СОЭ и СРБ, тромбоцитоз);

• раннее появление и быстрое прогрессирование эрозий в суставах;

• раннее нарушение функций суставов.

Таблица 4S-4. Базисные противовоспалительные препараты

Таблица 4S-S. Рекомендации по динамическому наблюдению за побочными эффектами на фоне лечения противоревматическими препаратами

Рекомендации по выбору терапии ревматоидного артрита в зависимости от активности (вариантов) болезни представлены в табл. 45-5. У больных с низкой активностью без факторов риска неблагоприятного прогноза назначают гидроксихлорохин и сульфасалазин. Назначение сульфасалазина особенно показано больным с серонегативным РА, который иногда трудно отличить от серонегативных спондилоартропатий.

У больных с умеренной (или высокой) активностью, при наличии факторов неблагоприятного прогноза препарат выбора - метотрексат. При использовании низких доз метотрексат обладает противовоспалительным, а не цитотоксическим эффектом. Преимущества метотрексата по сравнению с другими БПВП - относительно быстро развивающееся противовоспалительное действие (рекомендуют проводить быстрое повышение дозы) и более низкая токсичность при длительном применении. Применение метотрексата позволяет существенно улучшить прогноз больных РА и, возможно, увеличить продолжительность жизни. На фоне лечения метотрексатом обязателен прием фолиевой кислоты в дозе 5-10 мг 1 раз в неделю (не совмещать с приемом метотрексата!).

Пациентам, у которых лечение метотрексатом недостаточно эффективно, противопоказано или развиваются побочные эффекты, рекомендуют назначение лефлуномида, который не уступает по эффективности метотрексату.

На фоне лечения метотрексатом и лефлуномидом абсолютно противопоказан прием алкоголя.

К препаратам второго ряда относят парентеральные соли золота, применение которых рекомендуют пациентам с противопоказаниями к назначению метотрексата и лефлуномида. Основное ограничение применения парентеральных препаратов золота - очень высокая частота побочных эффектов. Азатиоприн, пеницилламин и циклоспорин используют очень редко, в первую очередь из-за побочных эффектов.

В случае неэффективности монотерапии БПВП (главным образом метотрексатом) возможно проведение комбинированной терапии несколькими БПВП. К наиболее хорошо изученным комбинациям относят метотрексат и циклоспорин, метотрексат и лефлуномид и одновременную терапию метотрексатом, сульфасалазином и гидроксихлорохином.

Хотя терапия стандартными БПВП в максимально эффективных и переносимых дозах, начиная с самого раннего периода болезни, позволяет улучшить непосредственный (купирование симптомов) и отдаленный (снижение риска инвалидности) прогноз у многих пациентов, в целом результаты лечения РА неудовлетворительны. Терапия стандарт-

ными БПВП имеет определенные ограничения и недостатки. К ним относят:

• трудности прогнозирования эффективности и токсичности БПВП;

• редкость достижения ремиссии заболевания (даже при раннем назначении лечения);

• развитие обострения после прекращения лечения.

На фоне лечения БПВП деструкция суставов может прогрессировать, несмотря на снижение воспалительной активности заболевания и даже развитие ремиссии. Эти препараты часто вызывают побочные реакции, ограничивающие возможность применения доз, необходимых для достижения стойкого клинического эффекта. Это явилось серьезным стимулом для совершенствования подходов к фармакотерапии РА, основанных на расшифровке фундаментальных механизмов развития ревматоидного воспаления и современных медицинских технологий. Наиболее существенным достижением ревматологии последнего десятилетия считают внедрение в клиническую практику группы генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП). В отличие от традиционных БПВП и ГК, для которых характерны неспецифические противовоспалительные и/или иммуносупрессивные эффекты, ГИБП характеризуются селективным действием на определенные механизмы развития хронического воспаления и представляют собой моноклональные антитела к иммунокомпетентным клеткам и провоспалительным цитокинам, гибридные белковые молекулы, угнетающие активность цитокинов или взаимодействие иммунокомпетентных клеток. В настоящее время зарегистрировано 4 класса ГИБП.

• Ингибиторы ФНО-α:

- инфликсимаб (ремикейд^♠) - химерные мышино-человеческие моноклональные антитела к ФНО-α;

- адалимумаб (хумира^♠) - полностью человеческие моноклональные антитела к ФНО-α;

- этанерсепт - растворимая гибридная белковая молекула, состоящая из ФНО рецептора с молекулярной массой 75 kD, соединенной с Fc-фрагментом Ig1 человека.

• Анти-В клеточный препарат - этанерцепт (мабтера^♠) - химерные мышино-человеческие моноклональные антитела к CD20 антигену В-лимфоцитов.

• Ингибитор ИЛ-6 рецепторов - тоцилизумаб (актемра^♠) - гуманизированные моноклональные антитела (IgG₁) к мембранной ИЛ-6Р и растворимой формам ИЛ-6Р.

• Блокатор костимуляции Т-лимфоцитов - абатацепт (оренсия^♠) - растворимая гибридная белковая молекула, состоящая из внеклеточного домена CTLA4 человека и модифицированного Fc (CH2 и CH3 области) фрагмента IgG₁.

Ингибиторы ФНО-α (в комбинации с БПВП) - основные ГИБП для лечения РА, они обладают сходными эффективностью и токсичностью. Лечение этими препаратами (в комбинации с метотрексатом) приводит к более быстрому и стойкому подавлению воспаления суставов, чем лечение БПВП (включая метотрексат в оптимальных дозах) в виде монотерапии и комбинированной терапии, и замедлению (или предотвращению) прогрессирования деструкции суставов. Эффективность комбинированной терапии ингибиторами ФНО-α (адалимумабом, этанерцептом) и метотрексатом выше, чем монотерапия ингибиторами ФНО-α. При противопоказаниях к приему метотрексата или его непереносимости ингибиторы ФНО-α можно назначать в комбинации с другими БПВП. У пациентов с первичной неэффективностью ингибиторов ФНО-α целесообразно назначение другого ГИБП.

Показаниями к назначению ингибиторов ФНО-α считают диагноз достоверного РА с умеренной/высокой активностью независимо от длительности заболевания и наличия факторов неблагоприятного прогноза. При этом сохранение умеренной/высокой активности или плохая переносимость терапии, по крайней мере, двумя стандартными БПВП, одним из которых должен быть метотрексат в течение не менее 6 мес (или <6 мес в случае необходимости отмены БПВП из-за развития побочных эффектов, но обычно ≥2 мес).

Несмотря на то что комбинированная терапия метотрексатом и ингибиторами ФНО-α высокоэффективна при РА (по сравнению со стандартными БПВП), более 30% пациентов рефрактерны к терапии этим препаратом и менее чем у половины удается достигнуть полной или частичной ремиссии. Это, а также вероятность развития тяжелых побочных эффектов лечения ингибиторами ФНО-α (туберкулез, оппортунистические инфекции и др.) послужили основанием к применению других ГИБП в терапии РА.

Этанерцепт в комбинации с метотрексатом эффективен при тяжелом развернутом РА, резистентном к стандартным БПВП (включая метотрексат и ингибиторы ФНО-α), не уступает по эффективности ингибиторам ФНО-α и подавляет прогрессирование деструкции суставов у пациентов, в том числе с неадекватным ответом на ингибиторы ФНО-α. Повторные курсы терапии этанерцептом превосходят по эффективности первый курс терапии. У пациентов с первичной неэффективностью ингибиторов

ФНО-а назначение этанерцепта в большей степени подавляет активность воспаления суставов, чем смена ингибиторов ФНО-α. Есть данные об эффективности этанерцепта при ревматоидном васкулите, синдроме Шёгрена и синдроме Фелти. Показанием к назначению ритуксимаба считают подтвержденный РА (критерии ACR, 1987) с умеренной/высокой активностью (DAS28 ≥3,2) независимо от длительности заболевания и наличия факторов неблагоприятного прогноза.

К новым препаратам для лечения РА относят тоцилизумаб, который в комбинации с метотрексатом и другими БПВП активен при тяжелом развернутом РА, резистентном к метотрексату, другим БПВП и ингибиторам ФНО-α. Тоцилизумаб - единственный ГИБП, монотерапия которым более эффективна, чем монотерапия метотрексатом. Клинические признаки улучшения при лечении тоцилизумабом обнаруживают раньше, чем при использовании других БПВП и ГИБП, нередко после первой инфузии.

Наиболее эффективный метод лечения системного ревматоидного васкулита - интермиттирующая пульс-терапия циклофосфамидом (5 мг/кг массы тела в сутки) и метилпреднизолоном (1 г/сут) каждые 2 нед курсом из 3 процедур с последующим удлинением интервалов между введениями. Для поддержания ремиссии можно использовать азатиоприн. При криоглобулинемии и тяжелых проявлениях васкулита целесообразно проведение плазмафереза в сочетании с пульс-терапией и активной терапией базисными противовоспалительными препаратами и этанерцептом.

У женщин детородного возраста на фоне приема большинства БПВП необходима надежная контрацепция, а в случае наступления беременности или при кормлении грудью лечение БПВП должно быть прекращено.

Общие рекомендации

Рекомендации по ведению пациентов с РА изложены в табл. 45-6.

Ведение пациентов с РА должен осуществлять врач-ревматолог или в виде исключения - врач общей практики при консультативной поддержке врача-ревматолога. При выборе терапии необходимо учитывать факторы риска неблагоприятного прогноза и продолжительность периода между появлением симптомов и началом терапии БПВП. К факторам, указывающим на неблагоприятный прогноз, диктующим необходимость проведения более активной терапии, относят следующие:

• серопозитивность по РФ и аЦЦП в дебюте болезни;

• высокую воспалительную активность:

- вовлечение многих суставов;

- наличие внесуставных проявлений;

- увеличение СОЭ и СРБ;

Таблица 4S-6. Рекомендации по выбору терапии ревматоидного артрита в зависимости от активности (вариантов) болезни

• наличие определенных аллелей (shared эпитоп) HLA-DR (0101, 0401, 0404/0408, 1402);

• обнаружение эрозий в суставах в дебюте болезни;

• начало заболевания в молодом или пожилом возрасте;

• неудовлетворительные социально-экономические условия жизни.

При продолжительности заболевания более 6 мес терапия должна быть более активной, чем при меньшей длительности болезни. При факторах риска неблагоприятного прогноза препаратом выбора считают метотрексат (начальная доза - 7,5 мг/нед) с быстрым (в течение примерно 3 мес) увеличением дозы до 20-25 мг/нед.

Эффективность терапии оценивают с использованием стандартизованных индексов, таких как критерии улучшения Американской коллегии ревматологов (ACR), динамика индекса DAS28 (рекомендации EULAR) - каждые 3 мес и функциональная способность пациента (HAQ) - каждые 6 мес, прогрессирование деструкции суставов по данным рентгенографии с использованием методов Шарпа или Ларсена (каждый год).

ОЦЕНКА АКТИВНОСТИ ЗАБОЛЕВАНИЯ И ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ Индекс DAS

Индекс DAS (Disease Activity core - счет активности болезни) объединяет отдельные параметры (4 или 3) активности ревматоидного артрита и позволяет многократно оценивать его активность в повседневной практике.

Компоненты индекса DAS включают:

• суставной индекс Ричи;

• количество припухших суставов из 44;

• СОЭ;

• общую оценку состояния здоровья по визуальной аналоговой шкале.

Индекс DAS28

Компоненты индекса DAS28 включают:

• количество болезненных суставов из 28 возможных;

• количество припухших суставов из 28 возможных;

• СОЭ;

• общую оценку состояния здоровья по визуальной аналоговой шкале.

DAS вычисляют с помощью программируемого калькулятора или компьютера. Используют следующие формулы:

где СИР - суставной индекс Ричи; ЧПС - число припухших суставов, ЧБС - число болезненных суставов; СОЭ - скорость оседания эритроцитов, мм/ч; ln - натуральный логарифм; ОСЗ - общее состояние здоровья по мнению пациента (100-миллиметровая визуальная аналоговая шкала).

Интерпретация индексов

По индексу DAS активность заболевания расценивают как низкую (DAS <2,4), умеренную (2,4 <DAS <3,7) или высокую (DAS >3,7). Индекс DAS менее 1,6 соответствует состоянию ремиссии.

По индексу DAS28 активность заболевания расценивают как низкую (DAS28 <3,2), умеренную (3,2 <DAS28 <5,1) или высокую (DAS28 >5,1).

Индекс DAS менее 2,6 соответствует состоянию ремиссии.

Оценка эффективности лечения

Эффективность лечения РА оценивают по критериям, предложенным Европейской противоревматической лигой и Американской коллегией ревматологов (табл. 45-7- 45-9).

Таблица 45-7. Критерии эффективности терапии ревматоидного артрита Европейской противоревматической лиги (DAS)

Таблица 45-8. Критерии эффективности терапии ревматоидного артрита Европейской противоревматической лиги (DAS28)

Таблица 45-9. Критерии эффективности лечения ревматоидного артрита Американской коллегии ревматологов

Глава 46. СИСТЕМНАЯ КРАСНАЯ ВОЛЧАНКА

Системная красная волчанка (СКВ) - системное воспалительное (аутоиммунное) заболевание неизвестной этиологии, патогенетически связанное с продукцией аутоантител и иммунных комплексов, вызывающих иммуновоспалительное поражение тканей и нарушение функции внутренних органов.

Заболеваемость СКВ в популяции составляет примерно 25-50 случаев на 100 000 населения. Заболевание в 10-20 раз чаще развивается у женщин репродуктивного возраста (20-40 лет), чем у мужчин.

ЭТИОЛОГИЯ

Факторы окружающей среды

Существует мнение, что некоторые микроорганизмы, токсические вещества и ЛС могут быть причиной развития СКВ, однако прямых доказательств участия какого-либо определенного фактора до сих пор не получено. Косвенными подтверждениями этиологической (или триггерной) роли инфекции служат:

• обнаружение у больных СКВ серологических признаков инфицирования вирусом Эпстайна-Барр достоверно чаще, чем в общей популяции;

• молекулярная мимикрия вирусных белков и волчаночных аутоантигенов;

• способность бактериальной ДНК стимулировать синтез AT к компонентам клеточного ядра.

Генетические факторы

О роли генетических факторов свидетельствуют:

• большая конкордантность СКВ у монозиготных, чем у дизиготных, близнецов и более высокая распространенность СКВ (5-12%) среди кровных родственников больных, чем в общей популяции;

• связь с генетически обусловленным дефицитом отдельных компонентов комплемента (Clq, С4, С2), с полиморфизмом генов F1RII-peцепторов (нарушением клиренса иммунных комплексов) и ФНО-α.

СКВ рассматривают как мультифакториальное полигенное заболевание, при котором генетические факторы в большей степени связаны с определенными клинико-иммунологическими вариантами, чем с заболеванием в целом.

ПАТОГЕНЕЗ

Нарушение иммунорегуляции

Патогенез СКВ обусловлен несколькими взаимосвязанными механизмами: поликлональной (В-клеточной), позднее Аг-специфической (Т-клеточной) активацией иммунитета, дефектами апоптоза лимфоцитов и др. О роли Аг-специфических механизмов свидетельствует тот факт, что при СКВ вырабатываются аутоантитела только примерно к 40 из более 2000 потенциально аутоантигенных клеточных компонентов. Наряду с ДНК наиболее значимые с точки зрения иммунопатогенеза СКВ аутоантигены - внутриклеточные нуклеопротеиновые комплексы (нуклеосома, рибонуклеопротеиды и пр.). Их высокая иммуногенность обусловлена способностью перекрестно связываться с рецепторами В-лимфоцитов и накапливаться на поверхности апоптозных клеток.

Для заболевания характерны разнообразные дефекты иммунорегуляции, проявляющиеся гиперпродукцией цитокинов Th₂-типа (ИЛ-6, ИЛ-4 и ИЛ-10) - аутокринных факторов активации В-лимфоцитов, синтезирующих антиядерные AT.

Эффекторные механизмы

Эффекторные механизмы повреждений внутренних органов связаны в первую очередь с гуморальными (синтезом антиядерных AT), а не клеточными иммунными реакциями. Развитие волчаночного нефрита связано не только с отложением циркулирующих иммунных комплексов (как при некоторых формах системных васкулитов), но и с локальным формированием иммунных комплексов в тканях. Системное иммунное воспаление может быть связано с повреждением эндотелия (вызванным цитокинами, например, ИЛ-1 и ФНО-α), активацией лейкоцитов и системы комплемента. Предполагают, что последний механизм играет большую роль в поражении органов, недоступных для иммунных комплексов (например, ЦНС).

В развитии тромботических нарушений большое значение имеют AT к фосфолипидам (см. главу «Антифосфолипидный синдром»).

Половые гормоны

Поскольку СКВ развивается преимущественно у женщин репродуктивного возраста, не вызывает сомнения важная роль нарушений гормональной регуляции в патогенезе заболевания. При СКВ обнаруживают избыток эстрогенов и пролактина, стимулирующих иммунный ответ, и недостаток андрогенов, обладающих иммуносупрессивной активностью. Примечательно, что эстрогены обладают способностью стимулировать синтез Th2-цитокинов.

ПАТОМОРФОЛОГИЯ

Гематоксилиновые тельца и LE-клетки

В очагах повреждения соединительной ткани определяют аморфные массы ядерного вещества, окрашиваемые гематоксилином в пурпурносиний цвет (гематоксилиновые тельца). Нейтрофилы, поглотившие такие тельца in vitro, называют LE-клетками.

Фибриноидный некроз

Иммунные комплексы в соединительной ткани и стенках сосудов, состоящие из ДНК, AT к ДНК и компонентов комплемента, окрашиваются (как и фибрин) эозином, образуя картину фибриноидного некроза.

• В сосудах селезенки у больных СКВ наблюдают характерные периваскулярные концентрические отложения коллагена (феномен «луковичной шелухи»).

• В коже часто наблюдают лишь неспецифическую лимфоцитарную инфильтрацию. В более тяжелых случаях происходит отложение иммуноглобулинов, компонентов комплемента и возникает некроз в зоне дермоэпидермального соединения. В области классических дискоидных участков обнаруживают фолликулярные пробки (закупорку устьев фолликулов кератическими массами), гиперкератоз и атрофию эпидермиса. Находят повреждения стенок мелких сосудов кожи.

• Изменения в почках - классический образец иммунокомплексного гломерулонефрита (см. главу «Хронический гломерулонефрит»). Отложения иммунных комплексов в почках способны вызывать различные воспалительные изменения. Отличительный признак поражения почек при СКВ - изменение гистологической картины гломерулонефрита в зависимости от активности болезни или проводимой терапии. При иммунологическом исследовании в клубочках часто выявляют IgG, С3-компонент комплемента,

фибрин, несколько реже - IgM и IgA отдельно или в сочетании. Патогномоничным признаком гломерулонефрита волчаночной природы считают внутриэндотелиальные вирусоподобные включения в капиллярах клубочков, напоминающие миксовирусы:

- мезангиальный и мезангиокапиллярный гломерулонефрита (возникают вследствие отложения иммуноглобулинов) считают наиболее частыми поражениями почек при СКВ (10-30%);

- очаговый пролиферативный гломерулонефрит характеризуется вовлечением лишь сегментов клубочков в 50% клубочков и менее (10-25%);

- диффузный пролиферативный гломерулонефрит протекает с клеточной пролиферацией большинства сегментов клубочков в 50% клубочков и более (40-60%);

- мембранозный гломерулонефрит возникает из-за отложения иммуноглобулинов в эпителии и периферических капиллярных петлях без пролиферации клеток клубочков, хотя у части больных встречают комбинации пролиферативных и мембранозных изменений (10-20%);

- тубулоинтерстициальный нефрит. Тубулоинтерстициальные поражения могут сочетаться с описанными выше, но изолированно при СКВ не встречаются.

• Для поражения центральной нервной системы (ЦНС) типичны периваскулярные воспалительные изменения сосудов среднего калибра (хотя возможно поражение сосудов крупного калибра), инфаркты и кровоизлияния в бассейнах сосудов малого калибра, не всегда коррелирующие с данными КТ, МРТ и неврологического обследования.

• Суставы и мышцы. Часто возникают неспецифический синовит и лимфоцитарная инфильтрация мышц.

• Нередко обнаруживают абактериальный эндокардит, протекающий в большинстве случаев бессимптомно.

КЛАССИФИКАЦИЯ

В соответствии с применяемой классификацией В.А. Насоновой СКВ разделяют по вариантам течения и активности процесса. Выделяют следующие варианты течения заболевания.

• Острое течение. Характеризуется внезапным началом с резким повышением температуры тела (часто до фебрильных значений), быстрым поражением многих внутренних органов, включая поч-

ки, и значительной иммунологической активностью (высокие титры антиядерного фактора и AT к ДНК).

• Подострое течение. Проявляется периодически возникающими обострениями заболевания (не столь выраженными, как при остром течении) и развитием поражения почек в течение 1-го года болезни.

• Хроническое течение. Характеризуется длительным преобладанием одного или нескольких симптомов, таких как дискоидное поражение кожи, полиартрит, гематологические нарушения (тромбоцитопения и др.), феномен Рейно, небольшая протеинурия, эпилептиформные припадки. Особенно характерно хроническое течение при сочетании СКВ с антифосфолипидным синдромом

(АФС).

Острое течение заболевания характеризуется быстрым развитием мультиорганных проявлений, включая поражение почек и ЦНС, и высокой иммунологической активностью. При подостром течении в дебюте наблюдают конституциональные симптомы, неспецифическое поражение кожи и суставов. Заболевание протекает волнообразно, с периодическим возникновением обострений и развитием полиорганной симптоматики в течение 2-3 лет с момента появления первых симптомов. Для первично-хронического варианта течения свойственно длительное превалирование одного или нескольких симптомов:

• дискоидных высыпаний;

• феномена Рейно;

• артрита;

• судорожного синдрома;

• гематологических нарушений;

• синдрома Шёгрена.

Множественные органные поражения появляются к 5-10-му году болезни. Первично-хронический вариант течения наиболее часто наблюдают при сочетании СКВ и вторичного АФС.

Активность - выраженность потенциально обратимого иммуновоспалительного повреждения внутренних органов, определяющая характер терапии у конкретного больного. Активность следует отличать от тяжести - совокупности изменений, потенциально опасных для жизни больного. Для определения активности СКВ предложено много критериев. В России традиционно выделяют 3 степени активности. Недостаток такого разделения - отсутствие количественной характеристики вклада каждого из признаков в суммарную активность заболевания.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА Общие проявления

При остром течении или при обострении СКВ, как правило, наблюдают общие симптомы заболевания (слабость, похудение, лихорадку, анорексию и др.).

Поражение кожи

Поражение кожи - одно из наиболее частых клинических проявлений СКВ, нередко развивается в дебюте заболевания, имеет несколько клинических вариантов.

• Дискоидные очаги с гиперемированными краями, инфильтрацией, рубцовой атрофией и депигментацией в центре, с закупоркой кожных фолликулов и телеангиэктазиями (локальным расширением капилляров и мелких сосудов, напоминающим по форме звездочку) обычно развиваются при хроническом течении СКВ.

• Эритематозный дерматит. Локализуется на лице, шее, груди (в зоне декольте), в области крупных суставов. Характерно расположение на носу и щеках с образованием фигуры бабочки (эритема на щеках и в области спинки носа; рис. 46-1).

• Фотосенсибилизация - повышение чувствительности кожи к действию солнечного излучения. Выражается обычно появлением характерных для СКВ высыпаний на подвергшихся воздействию солнечного света участках.

Рис. 46-1. Эритематозный дерматит в виде бабочки у больной системной красной волчанкой

• Подострая кожная красная волчанка. Характеризуется распространенными анулярными очагами, образующими полициклические участки на лице, груди, шее, конечностях с телеангиэктазиями и гиперпигментацией, иногда напоминает поражение кожи при псориазе .

• Алопеция. Выпадение волос может быть генерализованным или очаговым.

• Другие формы поражения кожи:

- панникулит (воспаление подкожной клетчатки);

- различные проявления кожного васкулита (пурпура, крапивница, околоногтевые или подногтевые микроинфаркты);

- livedo reticularis - ветвящиеся сеткообразные синевато-фиолетовые пятна на коже конечностей, реже туловища и верхних конечностей, связанные с застоем крови в дилатированных поверхностных капиллярах или с микротромбозом венул (признак

АФС).

Поражение слизистых оболочек

Поражение слизистых оболочек представлено при СКВ хейлитом (застойной гиперемией губ с плотными сухими чешуйками, иногда - с корочками или эрозиями с исходом в атрофию) и безболезненными эрозиями на слизистой оболочке полости рта (чаще на нёбе).

Поражение суставов и сухожилий

Поражение суставов и сухожилий имеет следующие особенности.

• Артралгии развиваются у 100% больных. Болевые ощущения по интенсивности часто не соответствуют внешним проявлениям.

• При болях в тазобедренных или плечевых суставах следует помнить о возможности развития асептического некроза, связанного как с терапией ГК, так и с поражением сосудов, кровоснабжающих головку бедренной кости (васкулитом, тромбозом на фоне АФС).

• Волчаночный артрит - симметричный (реже асимметричный) неэрозивный полиартрит, чаще всего локализуемый в мелких суставах кистей. Возможно поражение лучезапястных и коленных суставов.

• Хронический волчаночный артрит, сопровождаемый развитием стойких деформаций и контрактур, напоминающих таковые при ревматоидном артрите, связан с поражением связок и сухожилий, а не с эрозивным артритом.

Поражение мышц

Поражение мышц протекает в форме миалгий и/или проксимальной мышечной слабости (как при полимиозите), реже в виде синдрома миастении.

Поражение легких

Поражение легких при СКВ представлено следующими клиническими формами.

• Плевритом, сухим или выпотным, чаще двусторонним, - развивается в 50-80% случаев. При сухом плеврите часто выслушивают шум трения плевры. Плеврит может возникать как изолированно, так и в сочетании с перикардитом.

• Волчаночным пневмонитом - проявляется одышкой, возникающей при незначительных физических нагрузках, болями при дыхании, ослабленным дыханием, незвонкими влажными хрипами в нижних отделах легких. При рентгенологическом исследовании обнаруживают высокое стояние диафрагмы, усиление легочного рисунка, очагово-сетчатую деформацию легочного рисунка в нижних и средних отделах легких - симметричные очаговые тени в сочетании с одноили двусторонними дисковидными ателектазами.

• Легочной гипертензией - развивается крайне редко, обычно в результате рецидивирующей эмболии легочных сосудов при АФС.

Поражение сердца

Поражение сердца сопровождается вовлечением всех его оболочек, но чаще всего перикарда.

• Перикардит (обычно адгезивный) развивается примерно у 20% больных СКВ и может приводить к образованию спаек. Очень редко возникает экссудативный перикардит с угрозой развития тампонады сердца.

• Экссудативный перикардит развивается приблизительно у 50% больных, главным образом на фоне активности СКВ. Угроза развития тампонады сердца возникает очень редко.

• Миокардит обычно развивается при значительной активности болезни и проявляется нарушениями ритма и проводимости, редко - сердечной недостаточностью.

• Поражение эндокарда сопровождается утолщением створок митрального, реже аортального клапанов, как правило, протекает бессимптомно (обычно обнаруживают только при ЭхоКГ). Гемодинамически значимые пороки сердца развиваются очень редко. В настоящее вре-

мя поражение клапанов сердца рассматривают как характерное проявление АФС (см. главу «Антифосфолипидный синдром»). • При остром течении СКВ возможно развитие васкулита венечных артерий (коронариита) и даже инфаркта миокарда. Однако основная причина ишемии миокарда при СКВ - атеротромбоз, связанный с иммунными нарушениями (в том числе при АФС), нарушениями липидного обмена при лечении ГК и развитием нефротического синдрома.

Поражение почек

Клиническая картина волчаночного нефрита крайне разнообразна. Она варьирует от персистирующей невыраженной протеинурии до быстропрогрессирующего гломерулонефрита. По классификации ВОЗ, выделяют следующие морфологические типы волчаночного нефрита (табл. 46-1).

Существует определенная связь между морфологическим классом и клиническими проявлениями волчаночного нефрита (табл. 46-2).

Таблица 46-1. Классификация волчаночного нефрита

Таблица 42-2. Клинико-морфологические сопоставления при волчаночном гломерулонефрите

Поражение желудочно-кишечного тракта

Поражение ЖКТ возможно на всем его протяжении, но редко выходит на первый план в клинической картине болезни. Описано развитие дилатации пищевода и нарушения его моторики, гастропатии (связанной с приемом НПВС), гепатомегалии, очень редко васкулита (на фоне обострения) или тромбоза (при АФС) мезентериальных сосудов, острого панкреатита.

Поражение нервной системы

Поражение нервной системы развивается у подавляющего большинства больных СКВ. Поскольку в патологический процесс вовлекаются практически все отделы нервной системы, у больных могут развиваться самые разные неврологические нарушения.

• Головная боль (чаще мигренозного характера, резистентная к ненаркотическим и даже наркотическим анальгетикам) - нередко сочетается с другими неврологическими и психическими нарушениями, чаще развивается у больных с АФС.

• Эпилептиформные припадки.

• Поражение черепных нервов (в том числе и зрительных нервов с развитием нарушений зрения).

• Острые нарушения мозгового кровообращения (в том числе инсульты), поперечный миелит (редко), хорея (обычно развивается при АФС).

• Полиневропатии (симметричные чувствительные или двигательные), множественные мононевропатии (редко), синдром ГийенаБарре (очень редко).

• Острый психоз - может быть обусловлен как непосредственно СКВ, так и лечением большими дозами ГК.

• Органический мозговой синдром - характеризуется эмоциональной лабильностью, эпизодами депрессии, нарушением памяти, слабоумием.

Поражение ретикулоэндотелиальной системы

Поражение ретикулоэндотелиальной системы чаще всего проявляется лимфаденопатией, коррелирующей с активностью СКВ.

Синдром Шёгрена

См. главу «Ревматоидный артрит».

Феномен Рейно

См. главу «Системная склеродермия».

Клинико-иммунологические варианты

Различают следующие клинико-иммунологические варианты СКВ.

• При СКВ, начавшейся после 50 лет (6-12%), обычно наблюдают более благоприятное течение заболевания, чем при дебюте в молодом возрасте. В клинической картине преобладают общие симптомы заболевания, поражение суставов (обычно крупных), легких (пневмонит с ателектазами, легочный фиброз), синдром Шёгрена. При лабораторном исследовании AT к ДНК обнаруживают редко, a AT к РНК-полимеразе (Ro-Ar) - чаще, чем у больных молодого возраста.

• Неонатальная СКВ может развиться у новорожденных от матерей, страдающих СКВ, или от здоровых матерей, в сыворотке которых присутствуют AT к Ro-Ar или к рибонуклеопротеидам. Клинические проявления (эритематозная сыпь, полная АВ-блокада сердца и другие признаки СКВ) развиваются через несколько недель или месяцев после рождения.

• Подострая кожная красная волчанка характеризуется распространенными фоточувствительными чешуйчатыми папуло-сквамозными (псориазоформными) или анулярными полициклическими бляшками. Антиядерный фактор нередко отсутствует, но со значительной частотой (70%) обнаруживают AT к РНКполимеразе.

ДИАГНОСТИКА

Наиболее распространенные критерии диагностики СКВ - критерии Американской ревматологической ассоциации (табл. 46-3).

Таблица 46-3. Критерии диагностики СКВ

Достоверным диагноз СКВ считают при наличии 4 критериев и более. Чувствительность критериев - 96%, специфичность - 96%.

Наличие меньшего числа критериев не исключает диагноз СКВ. Например, у молодой женщины с классической «бабочкой» или нефритом, у которой в сыворотке крови обнаруживают антиядерный фактор и AT к двуспиральной ДНК (3 критерия), диагноз СКВ не вызывает сомнений. В то же время диагноз СКВ маловероятен как при отсутствии антиядерного фактора, так и в тех случаях, когда у больных обнаруживается только антиядерный фактор без клинических проявлений и других лабораторных изменений, характерных для СКВ.

Лабораторные и инструментальные исследования

Многие лабораторные показатели входят в число диагностических критериев СКВ, но патогномоничных лабораторных изменений нет. Общий анализ крови позволяет обнаружить следующие изменения.

• Увеличение СОЭ - часто развивается при СКВ, но слабо коррелирует с активностью заболевания. СОЭ может быть в пределах нормы у больных с высокой активностью или повышаться в период ремиссии. Необъяснимое увеличение СОЭ может быть обусловлено интеркуррентным инфекционным заболеванием.

• Лейкопению (обычно лимфопению), которую связывают с активностью заболевания.

• Гипохромную анемию - обусловлена хроническим воспалением, скрытым желудочным кровотечением, приемом некоторых ЛС. Аутоиммунную гемолитическую анемию с положительной реакцией Кумбса наблюдают у 10-20% больных.

• Тромбоцитопению - обычно развивается у пациентов с АФС. Очень редко возникает аутоиммунная тромбоцитопения, связанная с синтезом AT к тромбоцитам.

Общий анализ мочи. Обнаруживают протеинурию, гематурию, лейкоцитурию, выраженность которых зависит от клиникоморфологического варианта волчаночного нефрита (см. табл. 46-3).

Биохимический анализ крови. Изменения биохимических показателей неспецифичны и определяются тем, какой внутренний орган подвергся наибольшему поражению. Увеличение концентрации СРБ нехарактерно и в большинстве случаев обусловлено сопутствующей инфекцией.

Иммунологические исследования

• Антиядерный или антинуклеарный фактор - гетерогенная популяция аутоантител, реагирующих с различными компонентами клеточного ядра. Антиядерный фактор определяют методом непрямой иммунофлюоресценции с использованием криостатных срезов печени лабораторных животных или линий эпителиальных опухолевых клеток человека. Использование клеток человека предпочтительнее, так как позволяет увеличить чувствительность метода. Антиядерный фактор выявляют у 95% больных СКВ, обычно в высоком титре; его отсутствие в подавляющем большинстве случаев свидетельствует против диагноза СКВ. Для определения аутоантител к определенным ядерным и цитоплазматическим аутоантигенам используют различные иммунологические методы

(ИФА, радиоиммунологический анализ, иммуноблоттинг, иммунопреципитацию). Выявляют следующие виды AT:

- AT к двуспиральной ДНК (60-90%) - относительно специфичны для СКВ. Повышение их концентрации коррелирует с активностью заболевания и развитием волчаночного нефрита;

- AT к гистонам - более характерны для лекарственной волчанки, чем для СКВ;

- AT к малым ядерным рибонуклеопротеинам - часто обнаруживают у больных хронической СКВ:

◊ AT к Sm (к полипептидам коротких ядерных РНК) - высокоспецифичны для СКВ, но встречаются только в 10-30% случаев СКВ;

◊ AT к SS-A/Ro (к РНК-полимеразе) - ассоциируются с лим-

фопенией, тромбоцитопенией, фотодерматитом, легочным

фиброзом, синдромом Шёгрена; ◊ AT к SS-B/La (к протеину, входящему в состав РНК) - часто

обнаруживают вместе с AT к Ro, но их клиническое значение

неясно.

• У больных волчаночным нефритом наблюдают снижение общей гемолитической активности комплемента и его отдельных компонентов (С3 и С4), которое коррелирует с активностью заболевания, но иногда обусловлено генетическими дефектами.

Специальные исследования

Биопсию почек используют для определения морфологического варианта волчаночного нефрита, что особенно важно для выявления больных, нуждающихся в агрессивной цитотоксической терапии.

Рентгенография грудной клетки и ЭхоКГ - стандартные методы обследования всех больных для выявления признаков поражения легких и сердца (перикардита, поражения клапанов сердца).

Дифференциальная диагностика

Дифференциальная диагностика СКВ нередко представляет сложную проблему. Существует не менее 40 заболеваний, схожих с СКВ, особенно в дебюте болезни. Наиболее часто дифференциальную диагностику СКВ проводят с другими ревматическими заболеваниями (синдромом Шёгрена, первичным АФС, идиопатической тромбоцитопенической пурпурой, лекарственной волчанкой, ранним ревматоидным артритом, ювенильным хроническим артритом, системными васкулитами), инфекционными заболеваниями (лаймоборрелиозом, туберкулезом,

вторичным сифилисом, инфекционным мононуклеозом, гепатитом В, ВИЧ-инфекцией), а также хроническими гепатитами, лимфопролиферативными опухолями, паранеопластическими синдромами, саркоидозом, воспалительными заболеваниями кишечника.

При остром и подостром вариантах течения СКВ с быстрым развитием системного поражения внутренних органов и характерных лабораторных изменений диагноз СКВ не представляет затруднений. Однако и в этих случаях необходимо исключить инфекционное заболевание (особенно клещевой боррелиоз и бактериальный эндокардит), тем более что в этих случаях может происходить увеличение титров антиядерного фактора.

У многих больных с хроническим моносимптомным течением СКВ окончательный диагноз устанавливают лишь в процессе длительного наблюдения. В тех случаях, когда есть веские основания подозревать дебют СКВ, возможно эмпирическое назначение относительно малотоксичных препаратов, например гидроксихлорохина в течение 6-8 мес, или даже коротких курсов ГК-терапии в небольших или средних дозах под строгим клинико-лабораторным контролем.

ЛЕЧЕНИЕ

Общие рекомендации

Необходимо исключить психоэмоциональные стрессы, инсоляцию (уменьшить пребывание на солнце и использовать солнцезащитные кремы), активно лечить сопутствующие инфекции, при необходимости проводить вакцинацию, употреблять пищу с низким содержанием животного жира и высоким содержанием полиненасыщенных жирных кислот, кальция и витамина D. В период обострения болезни и на фоне лечения цитотоксическими препаратами необходима контрацепция. Не следует принимать пероральные контрацептивы с высоким содержанием эстрогенов, поскольку они вызывают обострение СКВ.

Медикаментозное лечение

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВС)

применяют для купирования общих симптомов заболевания, мышечноскелетных проявлений СКВ, умеренно выраженного серозита. Однако у больных СКВ следует применять НПВС с особой осторожностью из-за риска развития необычных побочных эффектов (гепатита, асептического менингита), а также нарушений функций почек и сердечнососудистых заболеваний.

Аминохинолиновые препараты (хлорохин, гидроксихлорохин) эффективны при поражении кожи, суставов, общих симптомах заболевания, позволяют предотвратить развитие небольших обострений. Кроме того, они обладают антигиперлипидемическим эффектом и снижают риск тромботических осложнений. В первые 3-4 мес доза гидроксихлорохина составляет 400 мг/сут (6,5 мг/кг), затем 200 мг/сут. В рекомендуемых дозах препараты хорошо переносятся пациентами, побочные эффекты, при которых необходимо прервать лечение, развиваются редко. Наиболее опасный побочный эффект - ретинопатия, поэтому в процессе лечения показано офтальмологическое обследование не реже 1 раза в год.

Глюкокортикоиды

ГК короткого действия (преднизолон и метилпреднизолон) - наиболее эффективные препараты для лечения СКВ. Особенности применения ГК при СКВ.

• Больным с низкой активностью назначают небольшие дозы ГК (<10 мг/сут).

• Больным с умеренной активностью (обострением артрита, полисерозитом, гемолитической анемией, тромбоцитопенией и др.) назначают средние дозы ГК (<40 мг/сут) в течение 2-4 нед с постепенным снижением до минимальной поддерживающей дозы.

• Абсолютное показание к назначению больших доз ГК (1 мг/кг массы тела в сутки и более) - высокая активность СКВ с быстрым развитием необратимых поражений жизненно важных органов (табл. 46-4).

• Монотерапия большими дозами ГК эффективна у большинства больных мезангиальным гломерулонефритом, у многих больных мембранозным и даже пролиферативным волчаночным гломерунефритом.

• Длительность приема высоких доз гормонов зависит от клинического эффекта и составляет от 4 до 12 нед (см. табл. 46-4).

• Уменьшение дозы необходимо проводить медленно, под тщательным клинико-лабораторным контролем, а поддерживающие дозы препаратов (5-10 мг/сут) больным следует принимать в течение многих лет.

• Весьма эффективный метод лечения СКВ - пульс-терапия (1000 мг метилпреднизолона внутривенно капельно в течение не менее 30 мин 3 дня подряд), которая позволяет подавить многие проявления СКВ и в дальнейшем вести больных на меньших дозах ГК. Однако убедительных данных о преимуществах пульс-терапии перед приемом внутрь высоких доз ГК нет.

• Поскольку во многих случаях больные вынуждены принимать большие дозы ГК в течение длительного времени, а поддерживающие дозы - иногда пожизненно, особое значение имеют профилактика и тщательный контроль побочных эффектов (остеопороза, инфекции, АГ).

• Перед началом терапии высокими дозами ГК необходимо исключить сопутствующую инфекцию, симулирующую обострение

СКВ.

Таблица 46-4. Тяжелые органные проявления системной красной волчанки, при которых необходимо назначение высоких доз глюкокортикоидов

Цитотоксические препараты. Выбор цитотоксических препаратов зависит от особенностей течения, тяжести болезни и эффективности предшествующей терапии.

• При развитии пролиферативного и мембранозного волчаночных нефритов или тяжелого поражения ЦНС (особенно при недостаточной эффективности монотерапии высокими дозами ГК) препаратом выбора считают циклофосфамид. Лечение циклофосфамидом (болюсное введение в дозе 0,5-1,0 г/м² внутривенно 1 раз в месяц в течение > 6 мес, а затем каждые 3 мес в течение 2 лет) в сочетании с приемом ГК внутрь или пульс-терапией ими увеличивает выживаемость больных пролиферативным волчаночным нефритом в большей степени, чем монотерапия ГК (в том числе при пульс-терапии) или лечение ГК и азатиоприном. Применение циклофосфамида часто позволяет контролировать клинические проявления, рефрактерные к монотерапии высокими дозами ГК (тромбоцитопению, поражения ЦНС, легочные геморрагии, интерстициальный легочный фиброз, системный васкулит).

• Для лечения менее тяжелых, но резистентных к ГК проявлений или в качестве компонента поддерживающей терапии, позволяющей вести больных на более низких дозах ГК (так называемый стероидосберегающий эффект), используют азатиоприн (1-4 мг/кг массы тела в сутки), метотрексат (15 мг/нед) и циклоспорин (<5 мг/кг массы тела в сутки).

- Длительное лечение азатиоприном применяют для поддержания индуцированной циклофосфамидом ремиссии волчаночного нефрита, а также при резистентных к ГК формах аутоиммунной гемолитической анемии и тромбоцитопении, поражении кожи и серозитах.

- Предварительные результаты свидетельствуют об эффективности метотрексата в отношении рефрактерных к монотерапии ГК волчаночных артрита и миозита, а также нейропсихических проявлений.

- Существуют данные об определенной эффективности циклоспорина при нефротическом синдроме, связанном с мембранозным волчаночным нефритом, и тромбоцитопении.

Плазмаферез. Применение плазмафереза может быть эффективным при цитопении, криоглобулинемии, васкулите и поражении ЦНС, тромботической тромбоцитопенической пурпуре. Этот метод лечения в сочетании с активной терапией циклофосфамидом и ГК показан наиболее тяжелым больным с быстро нарастающими нарушениями функций жизненно важных органов.

Иммуноглобулины. Есть данные об эффективности у больных СКВ иммуноглобулина человека нормального для внутривенного введения (при тяжелом поражении ЦНС, выраженной тромбоцитопении, присоединении бактериальной инфекции), микофенолата мофетила (в первую очередь, у больных активными формами волчаночного нефрита) и этанерцепта (при критическом течении СКВ, активных формах нефрита и тяжелых формах поражения ЦНС, при мультиорганном тромбозе у больных с катастрофическим АФС).

Гемодиализ. В случае развития ХПН показано применение гемодиализа.

ПРОГНОЗ

В настоящее время прогноз у больных СКВ существенно улучшился. Выживаемость больных СКВ через 10 лет после постановки диагноза достигает 80%, а через 20 лет - 60%. Тем не менее смертность больных СКВ остается в 3 раза выше, чем в популяции. В первые годы болезни смертность больных СКВ связана с тяжелым течением заболевания (поражением почек) и интеркуррентной инфекцией, а на поздних стадиях болезни часто обусловлена атеросклеротическим поражением сосудов.

Развитие АФС при СКВ уменьшает выживаемость больных. К прогностически неблагоприятным факторам в отношении рецидивирования тромбозов относят тромбоцитопению, артериальный тромбоз, стойкое увеличение уровня AT к кардиолипину, наличие других факторов риска тромботических нарушений (АГ, гиперлипидемии, курения, приема пероральных контрацептивов), активность СКВ, быстрая отмена непрямых антикоагулянтов, сочетание высоких титров антифосфолипидных AT с другими нарушениями свертываемости крови.

Глава 47. АНТИФОСФОЛИПИДНЫЙ СИНДРОМ

Антифосфолипидный синдром (АФС) - клинико-лабораторный симптомокомплекс, включающий венозные и/или артериальные тромбозы, различные формы акушерской патологии (в первую очередь, привычное невынашивание беременности), тромбоцитопению, а также другие разнообразные неврологические, кожные, сердечно-сосудистые и гематологические нарушения. Характерный иммунологический признак АФС - AT к фосфолипидам - гетерогенная группа AT, реагирующих с широким спектром фосфолипидов и фосфолипидосвязывающих белков. АФС наиболее часто развивается при СКВ (вторичный АФС) или при отсутствии другого ведущего заболевания (первичный АФС).

Истинная распространенность АФС в популяции до сих пор не известна. Частота обнаружения AT к фосфолипидам в сыворотке здоровых людей варьирует от 0 до 14%, в среднем 2-4% (в высоком титре - менее чем у 0,2%). Заболевание чаще развивается в молодом возрасте, может встречаться у детей и даже у новорожденных. У лиц пожилого возраста развитие АФС может быть связано со злокачественными новообразованиями. В общей популяции АФС чаще выявляют у женщин. Однако среди больных первичным АФС отмечают увеличение доли мужчин.

ЭТИОЛОГИЯ

Причины АФС неизвестны. Увеличение уровня (как правило, транзиторное) AT к фосфолипидам наблюдается на фоне широкого спектра бактериальных и вирусных инфекций. Однако тромботические осложнения у больных с инфекциями развиваются реже, чем обнаруживаются AT к фосфолипидам. Есть данные об иммуногенетической предрасположенности к гиперпродукции AT к фосфолипидам. Отмечено повышение частоты обнаружения AT к фосфолипидам в семьях больных АФС; описаны случаи АФС (чаще первичного) у членов одной семьи.

ПАТОГЕНЕЗ

AT к фосфолипидам связываются с фосфолипидами в присутствии кофактора, которым служит β₂-гликопротеин I - белок, связывающий-

ся с фосфолипидами, обладающий антикоагулянтной активностью. AT к фосфолипидам, присутствующие в сыворотке больных АФС, реагируют с Аг, сформировавшимися в процессе взаимодействия фосфолипидных компонентов мембран эндотелиальных и других клеток (тромбоцитов, нейтрофилов) и β₂-гликопротеина I. В результате этого взаимодействия происходят подавление синтеза антикоагулянтных (простациклина, антитромбина III, аннексина V и др.) и усиление образования прокоагулянтных (тромбоксана, тканевого фактора, фактора активации тромбоцитов и др.) медиаторов, индуцируется активация эндотелия (экспрессия молекул адгезии) и тромбоцитов, происходит дегрануляция нейтрофилов.

AT к фосфолипидам, выявляемые в сыворотке больных инфекционными заболеваниями, обычно реагируют с фосфолипидами при отсутствии β₂-гликопротеина I и не обладают вышеописанными свойствами.

КЛАССИФИКАЦИЯ

Выделяют следующие клинико-лабораторные варианты АФС:

• первичный;

• вторичный;

• «катастрофический».

У одних больных АФС проявляется преимущественно венозными тромбозами, у других - инсультом, у третьих - акушерской патологией или тромбоцитопенией. Развитие АФС не коррелирует с активностью основного заболевания. Примерно половина больных АФС страдают первичной формой заболевания. Однако вопрос о нозологической самостоятельности первичного АФС до конца не ясен. Первичный АФС иногда может быть вариантом начала СКВ. Наоборот, у некоторых больных классической СКВ в дебюте в дальнейшем на первый план могут выходить признаки АФС.

У некоторых больных АФС может проявляться острой рецидивирующей коагулопатией и васкулопатией, затрагивающей жизненно важные органы и напоминающей синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром) или гемолитико-уремический синдром. Это состояние получило название «катастрофический АФС».

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Поскольку в основе АФС лежит невоспалительное тромботическое поражение сосудов любых калибра и локализации, спектр клинических проявлений чрезвычайно разнообразен.

Венозный тромбоз - самое частое проявление АФС. Тромбы обычно локализованы в глубоких венах нижних конечностей, но нередко бывают в портальной, печеночных, поверхностных венах и др. Характерны повторные тромбоэмболии легочной артерии из глубоких вен нижних конечностей, иногда приводящие к легочной гипертензии. АФС (чаще первичный, чем вторичный) - вторая по частоте причина синдрома Бадда-Киари. Тромбоз центральной вены надпочечников может приводить к надпочечниковой недостаточности.

Артериальный тромбоз - тромбоз внутримозговых артерий, приводящий к инсульту и транзиторным ишемическим атакам, - наиболее частая локализация артериального тромбоза при АФС. Рецидивирующие ишемические инсульты, вызванные поражением сосудов малого калибра, иногда протекают без ярких неврологических нарушений и могут манифестировать судорожным синдромом, мультиинфарктной деменцией (напоминающей болезнь Альцгеймера), психическими нарушениями. Вариант АФС - синдром Снеддона, проявляющийся рецидивирующими тромбозами сосудов головного мозга, livedo reticularis, АГ и развивающийся у лиц молодого и среднего возраста. К другим неврологическим нарушениям относят мигренозные головные боли, эпилептиформные приступы, хорею, поперечный миелит. Иногда неврологические нарушения при АФС напоминают таковые при рассеянном склерозе.

Поражение клапанов сердца - одно из частых кардиологических проявлений АФС. Оно варьирует от минимальных нарушений, выявляемых только при ЭхоКГ (небольшой регургитации, утолщения створок клапанов), до тяжелых пороков сердца (стеноза или недостаточности митрального, реже аортального и трикуспидального клапанов). У некоторых больных быстро развивается тяжелое поражение клапанов с вегетациями, обусловленное тромботическими наложениями, сходное с поражением клапанов при инфекционном эндокардите. Выявление вегетации на клапанах, особенно если они сочетаются с геморрагиями в области ногтевого ложа и пальцами в форме «барабанных палочек», диктует необходимость дифференциальной диагностики с инфекционным эндокардитом. Описано развитие тромбов в полости сердца, имитирующих миксому сердца. Одной из возможных локализаций артериального тромбоза, связанного с синтезом AT к фосфолипидам, служат венечные артерии (у мужчин с СКВ это самая частая локализация).

К частым осложнениям АФС относят АГ. Она может быть лабильной, нередко ассоциируется с livedo reticularis и поражением мозговых

артерий в рамках синдрома Снеддона, или стабильной, злокачественной, проявляющейся симптомами гипертонической энцефалопатии. Развитие АГ при АФС может быть связано со многими причинами, в том числе с тромбозом почечных сосудов, инфарктом почек, тромбозом брюшного отдела аорты (псевдокоарктацией) и внутриклубочковым тромбозом. Отмечена связь между гиперпродукцией AT к фосфолипидам и развитием фиброзно-мышечной дисплазии почечных артерий. Редкое осложнение АФС - тромботическая легочная гипертензия, которая связана как с рецидивирующими тромбоэмболиями легочной артерии, так и местным (in situ) тромбозом легочных сосудов.

Поражение почек при АФС связано с внутриклубочковым микротромбозом и именуется как почечная тромботическая микроангиопатия. Микротромбоз клубочков почек считают причиной последующего развития гломерулосклероза, ведущего к нарушению функции органа.

Акушерскую патологию относят к одному из наиболее характерных признаков АФС: привычному невынашиванию беременности, рецидивирующим спонтанным абортам, внутриутробной гибели плода, преэклампсии. Потеря плода может наступать в любые сроки беременности, но чаще во II и III триместре.

Поражение кожи при АФС характеризуется разнообразными клиническими проявлениями (чаще livedo reticularis). Реже встречаются кожные язвы, псевдоваскулитные поражения (пурпура, ладонная и подошвенная эритемы, пустулы, гангрена пальцев).

Тромбоцитопения - типичный гематологический признак АФС. Развитие геморрагических осложнений наблюдается редко и, как правило, оно связано с сопутствующим дефектом факторов свертывания крови, патологией почек или передозировкой антикоагулянтов. Нередко наблюдается гемолитическая анемия с положительной реакцией Кумбса, реже встречается синдром Эванса (сочетание тромбоцитопении и гемолитической анемии).

Лабораторные исследования

Лабораторная диагностика АФС основана на определении волчаночного антикоагулянта с помощью функциональных тестов и AT к кардиолипину с помощью ИФА. В целом волчаночный антикоагулянт обладает более высокой специфичностью, a AT к кардиолипину - большей чувствительностью для диагностики АФС. Волчаночный антикоагулянт и AT к кардиолипину выявляют соответственно у 30-40% и 40-50% больных СКВ. В присутствии AT к фосфолипидам риск развития тромбозов составляет 40%, в то время как при отсутствии AT - не выше 15%. Раз-

работан метод определения AT, реагирующих с β₂-гликопротеином I, увеличение уровня которых лучше коррелирует с развитием тромбозов, чем увеличение уровня AT к фосфолипидам. Течение АФС, тяжесть и распространенность тромботических осложнений в большинстве случаев не зависят от концентрации AT к фосфолипидам.

ДИАГНОСТИКА

Для диагностики следует использовать предварительные критерии классификации АФС (табл. 47-1).

Таблица 47-1. Критерии диагностики антифосфолипидного синдрома

Для постановки достоверного диагноза АФС необходимо сочетание, по крайней мере, одного клинического и одного лабораторного критерия.

АФС должен быть заподозрен в случаях развития тромботических нарушений (особенно множественных, рецидивирующих, с необычной локализацией), тромбоцитопении, акушерской патологии у лиц молодого и среднего возраста, а также при необъяснимом тромбозе у новорожденных, в случае некроза кожи на фоне лечения непрямыми антикоагулянтами и у больных с удлиненным АЧТВ при скрининговом исследовании.

При АФС наблюдают большое количество псевдосиндромов, которые могут имитировать васкулиты, инфекционный эндокардит, опухоли сердца, рассеянный склероз, гепатит, нефрит и др.

ЛЕЧЕНИЕ

Профилактика и лечение АФС - сложная задача. Это связано с неоднородностью патогенетических механизмов, лежащих в основе АФС, полиморфизмом клинических проявлений, отсутствием достоверных клинических и лабораторных показателей, позволяющих прогнозировать рецидивирование тромботических нарушений. Риск рецидивирования тромбозов особенно высок у больных молодого возраста с персистирующими высокими уровнями AT к кардиолипину, волчаночного антикоагулянта и при одновременном обнаружении AT к кардиолипину и волчаночного антикоагулянта, а также при наличии рецидивирующих тромбозов и/или акушерской патологии в анамнезе, при других факторах риска тромботических нарушений (АГ, гиперлипидемии, курении, приеме оральных контрацептивов), при высокой активности СКВ, быстрой отмене непрямых антикоагулянтов, сочетании высоких титров AT к фосфолипидам с другими нарушениями свертывания.

Общие рекомендации по ведению больных с АФС представлены в табл. 47-2.

Таблица 47-2. Общие рекомендации по профилактике и лечению тромбозов у пациентов с антифосфолипидным синдромом

Кроме этого есть некоторые особенности лечения АФС.

• У больных с высоким уровнем AT к фосфолипидам в сыворотке, но без клинических признаков АФС (в том числе у беременных без акушерской патологии в анамнезе), ограничиваются назначением небольших доз ацетилсалициловой кислоты (75 мг/сут). В таких случаях необходимо тщательное динамическое наблюдение, так как риск тромботических осложнений у них весьма высок. Умеренная тромбоцитопения, как правило, не требует лечения или контролируется небольшими дозами ГК.

• Ведение больных с достоверным АФС основывается на назначении антагонистов витамина К (варфарина) и антиагрегантов (низких доз ацетилсалициловой кислоты), которые широко используют для профилактики тромбозов, не связанных с АФС. У больных как вторичным, так и первичным АФС лечение варфарином, поддерживающее MHO на уровне 2-3 (или более), приводит к достоверному снижению частоты рецидивирования тромботических осложнений. Однако использование варфарина связано с высоким риском кровотечений. Целесообразно назначение антималярийных препаратов, которые наряду с противовоспалительным действием обладают антитромботической (подавляют агрегацию и адгезию тромбоцитов, уменьшают размер тромба) и гиполипидемической активностью.

• Использование варфарина во время беременности противопоказано, так как это приводит к развитию варфариновой эмбриопатии, характеризуемой нарушением роста эпифизов костей и гипоплазией носовой перегородки, а также неврологическими нарушениями. Лечение гепарином (особенно низкомолекулярными гепаринами в стандартных дозах) в сочетании с низкими дозами ацетилсалици-

ловой кислоты у женщин с привычным невынашиванием беременности позволяет повысить частоту успешных родов примерно в 23 раза и существенно превосходит по эффективности терапию ГК. • Лечение ГК и цитотоксическими препаратами не рекомендуют, за исключением случаев «катастрофического» АФС.

ПРОГНОЗ

Развитие АФС при СКВ уменьшает выживаемость больных. К прогностически неблагоприятным факторам в отношении рецидивирования тромбозов относят тромбоцитопению, артериальный тромбоз, стойкое увеличение уровня AT к кардиолипину.

Глава 48. СИСТЕМНАЯ СКЛЕРОДЕРМИЯ

Системная склеродермия - системное заболевание соединительной ткани, характеризуемое воспалением и прогрессирующим фиброзом кожи и внутренних органов. Термин «склеродермия» отражает характерное поражение кожи, проявляющееся уплотнением c последующим развитием фиброза и атрофии пораженных участков.

Системная склеродермия входит в так называемую склеродермическую группу болезней, в которую также включают перекрестные синдромы системной склеродермии и других системных заболеваний соединительной ткани, ограниченные формы склеродермии, диффузный эозинофильный фасциит, склеродермию Бушке, мультифокальный фиброз, индуцированные формы склеродермии и псевдосклеродермические заболевания и синдромы.

Заболеваемость системной склеродермией в России колеблется от 0,06 до 1,9 на 100 000 населения. В основном заболевают женщины (в 3 раза чаще, чем мужчины) в возрасте 30-60 лет.

ЭТИОЛОГИЯ

Этиология системной склеродермии неизвестна, но известны следующие факты.

• Некоторые факторы окружающей среды (вирусы, токсины) вызывают повреждение эндотелия сосудов с последующим развитием иммунных реакций, приводящих к еще большему повреждению сосудов и фиброзу тканей. Сказанное подтверждается развитием фиброза соединительной ткани у лиц, длительно контактировавших с бензином, поливинилхлоридом, кремниевой пылью, на фоне лечения некоторыми ЛС (блеомицином, триптофаном) или употребления некоторых пищевых продуктов (например, недоброкачественного растительного масла).

• Экспрессия некоторых Аг системы HLA в большей степени связана с синтезом определенных аутоантител, чем с заболеванием в целом.

ПАТОГЕНЕЗ

Патогенез системной склеродермии связан с нарушением нормального взаимодействия различных клеток (эндотелиальных и гладкомышечных клеток сосудистой стенки, фибробластов, T-лимфоцитов и B-лимфоцитов, макрофагов, тучных клеток, эозинофилов) друг с другом и с компонентами соединительнотканного матрикса.

• На ранних стадиях заболевания в пораженной коже обнаруживают инфильтраты, состоящие из активированных (экспрессирующих Аг HLA-DR) T-лимфоцитов, локализующихся вокруг сосудов и в местах наибольшего развития соединительной ткани. Активированные T-лимфоциты синтезируют цитокины (ИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-6 и др.), стимулирующие пролиферацию фибробластов и синтез коллагена I и III типа.

• В результате высвобождения тромбоцитарного фактора роста и трансформирующего фактора роста-р из тромбоцитов происходит дополнительная активация фибробластов, также обладающих способностью синтезировать цитокины и факторы роста. При этом фибробласты приобретают аномальную способность к пролиферации и синтезу коллагена при отсутствии дополнительных стимулов.

• Важная роль в процессе фиброобразования принадлежит тучным клеткам, выделяющим триптазу (активирует трансформирующий фактор роста-р), гистамин (стимулирует пролиферацию фибробластов и синтез компонентов матрикса) и эозинофильный катионный белок. Склеродермоподобные проявления, развивающиеся у некоторых больных после пересадки костного мозга, связывают с реакцией «трансплантат против хозяина». Предполагают, что риск развития системной склеродермии у женщин увеличивается при попадании в кровь беременной фетальных клеток. Этот феномен получил название «фетальный микрохимеризм». Именно поэтому нельзя исключить, что в некоторых случаях развитие заболевания также представляет собой своеобразное проявление хронической реакции «трансплантат против хозяина».

• Развитие феномена Рейно связано со сложным взаимодействием ряда эндотелиальных (оксида азота, эндотелина-1, простагландина), тромбоцитарных (серотонина, р-тромбоглобулина) медиаторов и нейропептидов (пептида, связанного с геном кальцитонина, вазоактивного интестинального полипептида).

ПАТОМОРФОЛОГИЯ

• Изменения кожи на ранних стадиях представлены умеренной моноцитарной инфильтрацией, более выраженной вокруг мелких сосудов. При электронной микроскопии выявляют признаки синтеза коллагеновых волокон. При синдроме Рейно отмечают выраженные структурные изменения артерий и артериол пальцев: утолщение стенок сосудов (особенно внутренней оболочки) вплоть до окклюзии просвета, фиброз адвентиции, иногда тромбоз.

• Патологические изменения мышц включают дегенерацию мышечных волокон, периваскулярную лимфоплазмоцитарную инфильтрацию и интерстициальный фиброз.

• Поражение ЖКТ также демонстрирует общие для системной склеродермии патоморфологические закономерности. Изменение пищевода проявляется истончением и изъязвлением слизистой оболочки, более выраженно в нижних отделах. В желудке и кишечнике отмечают атрофию слизистой оболочки, фиброз подслизистой оболочки и замещение гладких мышц соединительной тканью.

• В легких преобладают явления интерстициального фиброза. Стенки альвеол утолщены, но могут наблюдаться дегенерация и разрыв перегородок с образованием кистоподобных полостей и очагов буллезной эмфиземы. Изменения сосудов особенно выражены у больных легочной гипертензией.

• В сердце обнаруживают очаговый интерстициальный или выраженный диффузный фиброз с замещением мышечных волокон. Фиброзные и сосудистые изменения могут возникать в области проводящей системы. Отмечают поражение мелких венечных артерий (<1 мм в диаметре), однако более крупные артерии обычно не изменены. Нередко находят склероз эндокарда, ведущий к формированию склеродермического порока сердца. Возможен серозный или фибринозный перикардит.

• При поражении почек выявляют множественные кортикальные некрозы и выраженные изменения сосудов: гиперплазию внутренней оболочки междольковых артерий, отложение большого количества гликозаминогликанов и фибриноидный некроз мелких артерий, афферентных артериол и капилляров клубочка. Иммуногистохимическое исследование, направленное на выявление иммунных депозитов в клубочках, далеко не так показательно, как при других системных болезнях соединительной ткани с почечными синдромами.

КЛАССИФИКАЦИЯ

В России принята классификация Н.Г. Гусевой и соавт. (1975) (табл. 48-1). Кроме того, рационально выделение клинических форм системной склеродермии.

Таблица 48-1. Классификация системной склеродермии

Клинические формы

В рамках системной склеродермии выделяют следующие основные формы заболевания:

• пресклеродермию - феномен Рейно в сочетании с изменением капилляров ложа ногтя, ишемией пальцев и иммунологическими нарушениями, характерными для системной склеродермии;

• диффузную кожную форму - характеризуется симметричным распространенным утолщением кожи дистальных и проксимальных

отделов конечностей, лица, туловища с быстрым прогрессированием и ранним поражением (в течение первого года) внутренних органов;

• лимитированную кожную форму - проявляется симметричным поражением кожи дистальных отделов конечностей и лица и позднее - внутренних органов, включая особые варианты, такие как CREST-синдром (Calcinosis, Rctynaud, Esophageal, Sclerodactyly, Teleangiectasia - кальциноз, феномен Рейно, поражения пищевода, склеродактилия, телеангиэктазия), легочная гипертензия и первичный билиарный цирроз;

• склеродермию без склеродермы - поражение внутренних органов и сосудов в сочетании с серологическими нарушениями, характерными для системной склеродермии, но без типичного поражения кожи;

• перекрестный синдром - сочетание симптомов системной склеродермии с признаками других системных заболеваний соединительной ткани.

Варианты течения

Выделяют следующие варианты течения.

• Хроническое течение характеризуется развитием феномена Рейно, который нередко остается единственным признаком заболевания на протяжении нескольких лет. В дальнейшем постепенно возникают поражения кожи и внутренних органов, остеолиз, контрактуры.

• Для подострого течения типична развернутая картина заболевания с поражением кожи, суставов, внутренних органов при слабой выраженности вазомоторных нарушений. Основные проявления: плотный отек кожи с последующей индурацией, рецидивирующий полиартрит (реже полимиозит), поражение сердца, легких.

• Острое течение отличается необычайно быстрым (в течение первого года болезни) развитием фиброза кожи, подлежащих тканей и внутренних органов наряду с сосудистой патологией, нередко включая поражение почек (истинную склеродермическую почку).

Активность

Активность заболевания тесно связана с типом течения.

• I степень - минимальная активность. Наблюдают при хроническом течении или при положительной динамике (или стабилизации) клинических проявлений подострого течения системной склеродермии на фоне лечения.

• II степень - умеренная активность. Характерна для подострого и обострения хронического течения.

• III степень - максимальная, при остром и подостром течении. Следует подчеркнуть, что выделение степеней активности носит условный характер, поскольку не подкреплено количественной балльной оценкой выраженности клинических проявлений и лабораторных показателей.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Феномен Рейно

Феномен Рейно - симметричный пароксизмальный спазм сосудов, проявляющийся последовательным изменением окраски кожи пальцев (побелением, цианозом, покраснением) и сопровождаемый ощущением напряжения и болезненностью. Феномен Рейно обнаруживают у 90% больных диффузной и у 99% больных лимитированной формой системной склеродермии. Он сопровождается развитием фиброза и изъязвлений кожи пальцев. Тяжесть феномена Рейно зависит как от интенсивности вазоспазма, так и от выраженности структурных нарушений в артериях пальцев, связанных с воспалением и гиперкоагуляцией. Иногда у больных лимитированной формой системной склеродермии развивается так называемый системный феномен Рейно, проявляющийся генерализованным спазмом артерий, кровоснабжающих почки, сердце, а иногда и другие внутренние органы. Одна из форм системного феномена Рейно - почечный склеродермический криз, связанный с вазоконстрикцией сосудов, кровоснабжающих корковый слой почки. При отсутствии периферического феномена Рейно повышен риск поражения почек.

Поражение кожи

Поражение кожи (как и феномен Рейно) развивается у подавляющего большинства больных системной склеродермией, а латентное воспаление можно обнаружить даже в нормальной коже. Характерна стадийность поражения кожи - острый воспалительный отек, затем индурация с последующей атрофией.

Начальная стадия, продолжающаяся несколько месяцев, характеризуется плотным отеком кожи дистальных отделов верхних и нижних конечностей, нередко сопровождается кожным зудом. Прогрессирующее поражение кожи лица приводит к хорошо известной маскообразности, кожи конечностей - к склеродактилии, сгибательным контрактурам, трофическим нарушениям (язвам, пустулам, деформации ногтей и др.),

а также гиперпигментации и депигментации кожи туловища с характерной спаянностью кожи и подлежащих тканей. При диффузной форме системной склеродермии процесс быстро распространяется на кожу туловища, а при лимитированной поражает только кожу дистальных отделов конечностей и лица.

Телеангиэктазии (локальные расширения капилляров и мелких сосудов, обычно в виде «сосудистой звездочки») обнаруживают в 30% случаев диффузной и 80% случаев лимитированной формы системной склеродермии. Подкожный кальциноз (в 5% случаев диффузной и 45% случаев лимитированной формы) развивается в местах, часто подвергаемых травматизации (кончиках пальцев, локтях, коленях) и носит название синдрома Тибьержа-Вейссенбаха. Кальциноз мягких тканей - одно из проявлений CREST-синдрома.

Нарушения опорно-двигательного аппарата

Поражение суставов относят к числу наиболее частых и ранних проявлений системной склеродермии. Больные предъявляют жалобы на отечность, скованность и боли в суставах пальцев, лучезапястных и коленных суставах. Иногда склеродермический полиартрит напоминает ревматоидный артрит, но в отличие от последнего характеризуется преобладанием фиброзных, а не деструктивных изменений. Развивается тендосиновит, приводящий к формированию синдрома запястного канала и своеобразного симптомокомплекса, проявляющегося шумом трения связок при движении, сгибательными контрактурами, обусловленными как поражением связок, так и прогрессирующим уплотнением кожи (склеродактилией и акросклерозом). Нередко происходит остеолиз ногтевых фаланг, проявляющийся укорочением и деформацией пальцев рук и ног.

У некоторых больных обнаруживают проявления полимиозита (проксимальную мышечную слабость, увеличение КФК, характерные гистологические и электромиографические изменения). При диффузной системной склеродермии иногда развивается атрофия мышц, связанная с нарушением подвижности и контрактурами суставов.

Поражение ЖКТ

Поражение ЖКТ - тяжелое проявление системной склеродермии (выявляют у 80-90% больных), нередко развивающееся в дебюте заболевания.

• Поражение пищевода проявляется дисфагией, его диффузным расширением или сужением в нижней трети, ослаблением перистальтики, признаками рефлюкс-эзофагита, усиливающимися по-

сле приема пищи. Замедление эвакуации пищи из желудка также усугубляет явления рефлюкса, часто сопровождается тошнотой и рвотой. Эзофагит осложняется развитием эрозий, язв и стриктур пищевода, увеличивает риск развития аденокарциномы.

• Поражение желудка и двенадцатиперстной кишки проявляется болями в животе, метеоризмом. Развитие фиброза приводит к нарушению всасывания железа.

• Примерно у 20% больных наблюдают поражение тонкой кишки, проявляющееся вздутием живота, болями, синдромом нарушения всасывания (диареей, похудением).

• Поражение толстой кишки сопровождается формированием дивертикулов, запором (вплоть до частичной кишечной непроходимости).

Поражение легких

Поражение легких часто находят в сочетании с поражением ССС и относят к числу прогностических неблагоприятных проявлений болезни.

• Наиболее распространенные начальные проявления - экспираторная одышка, непродуктивный кашель. Назальный, затем диффузный легочный фиброз (компактного или кистозного типа) развивается чаще и протекает более тяжело при диффузной форме заболевания. У больных легочным фиброзом повышен риск развития рака легких.

• Поражение легочных сосудов развивается обычно при лимитированной форме системной склеродермии и приводит к развитию легочной гипертензии.

• При развитии плеврита появляются боли в грудной клетке, связанные с дыханием, иногда можно выслушать шум трения плевры.

Поражение сердца

Нарушение функции левого желудочка при специальном исследовании можно обнаружить у большинства больных, но клинические признаки миокардиального фиброза находят редко, преимущественно у больных с диффузной формой системной склеродермии. Проявления миокардита выявляют почти исключительно у больных с признаками полимиозита. Сердечная недостаточность также развивается редко. К другим проявлениям поражения сердца относят острый перикардит, эндокардит с формированием пороков сердца (очень редко).

Поражение почек

Поражение почек при морфологическом исследовании обнаруживают у большинства больных. Преимущественно отмечают поражение сосудов почек, а не развитие фиброза почечной ткани.

Наиболее тяжелое проявление заболевания - склеродермический почечный криз, обычно развивающийся в первые 5 лет болезни у больных с диффузной формой системной склеродермии. Основные проявления склеродермического почечного криза: злокачественная АГ (АД более 170/130 мм рт.ст.), быстропрогрессирующая почечная недостаточность, гиперренинемия (у 90% больных), в половине случаев - микроангиопатическая гемолитическая анемия и тромбоцитопения, застойная сердечная недостаточность, перикардит, а также разнообразные неспецифические симптомы (одышка, головные боли, судороги). Примерно у 10% больных почечный криз развивается на фоне нормального АД.

Поражение нервной системы

Поражение нервной системы проявляется полиневритическим синдромом, который может быть обусловлен феноменом Рейно или первичным поражением периферических нервов. При лимитированной форме системной склеродермии иногда развивается невропатия тройничного и других черепных нервов.

Другие проявления

К другим проявлениям системной склеродермии относят синдром Шёгрена (развивается у 20% больных), поражение щитовидной железы (тиреоидит Хасимото или фиброзную атрофию, приводящие к развитию гипотиреоза), первичный билиарный цирроз у больных с CRESTсиндромом.

ДИАГНОСТИКА

Для диагностики системной склеродермии применяют критерии Американской ревматологической ассоциации.

Диагностические критерии системной склеродермии

• Большие критерии: - проксимальная склеродерма - симметричные утолщение, уплотнение и индурация кожи пальцев и участков тела проксимальнее пястно-фаланговых и плюснефаланговых суставов. Изменения могут затрагивать лицо, шею, туловище (грудную клетку и живот).

• Малые критерии:

- склеродактилия - симметричные утолщение, уплотнение и индурация кожи пальцев;

- рубцы на кончиках пальцев или потеря вещества кончиков пальцев;

- двусторонний базальный легочный фиброз - двусторонние сетчатые или линейно-нодулярные тени, наиболее выраженные в базальных участках легких при стандартном рентгенологическом исследовании, могут быть проявления по типу «сотового легкого». Эти изменения не должны быть связаны с первичным поражением легких.

Для подтверждения диагноза необходим либо главный критерий, либо, по крайней мере, наличие двух малых критериев. Чувствительность - 97%, специфичность - 98%. Критерии позволяют исключить больных с локальными формами склеродермии, эозинофильным фасциитом и различными типами псевдосклеродермы.

Лабораторные инструментальные исследования

Общий анализ крови. Изменения неспецифичны: гипохромная анемия, умеренное повышение СОЭ, лейкоцитоз или лейкопения.

Общий анализ мочи. Можно обнаружить микрогематурию, протеинурию, цилиндрурию, лейкоцитурию. Степень выраженности мочевого синдрома варьирует в зависимости от клинической формы поражения почек.

Биохимический анализ крови. Характерных изменений не отмечают.

Иммунологические исследования

• Ревматоидный фактор обнаруживают главным образом у больных с синдромом Шёгрена.

• Антиядерный фактор выявляют в 80% случаев, АТ к ДНК обнаруживают редко.

• Наибольшее значение имеет определение так называемых склеродермических аутоантител:

- АТ к Scl-70 (топоизомеразе I) выявляют чаще при диффузных формах системной склеродермии (в 40% случаев), нежели при лимитированной форме (в 20% случаев). Присутствие этих АТ в сочетании с носительством HLA-DR3, HLA-DRw52 считают неблагоприятным прогностическим признаком у больных с феноменом Рейно, увеличивается риск развития легочного фиброза при системной склеродермии в 17 раз;

- АТ к центромере обнаруживают у 20% больных системной склеродермией (большинство из них имеют признаки CRESTсиндрома), у 12% больных первичным билиарным циррозом печени (из них примерно 50% имеют признаки системной склеродермии), очень редко - при хроническом активном гепатите и первичной легочной гипертензии. Обнаружение АТ к центромере и к Scl-70 рассматривают как признак возможного развития системной склеродермии у больных с изолированным феноменом Рейно.

Рентгенологическое исследование. На рентгенограммах кистей рук можно выявить остеолиз дистальных фаланг пальцев, участки кальциноза в подкожной клетчатке (рис. 48-1), сужение суставных щелей, периартикулярный остеопороз. При исследовании ЖКТ отмечают замедление пассажа контрастного вещества (чаще взвеси сульфата бария) по пищеводу, дилатацию и атонию желудка и кишечника. На рентгенограммах органов грудной клетки часто обнаруживают признаки интерстициального фиброза нижних отделов легких. При тотальном легочном фиброзе находят картину «сотового легкого».

Капилляроскопия. Для верификации диагноза синдрома Рейно, связанного с системной склеродермией, проводят капилляроскопию ложа ногтя, при которой обнаруживают неравномерно расширенные капиллярные петли, их запустение, наличие аваскулярных полей.

Рис. 48-1. Рентгенограмма кисти системной склеродермии. Остеолиз дистальных фаланг пальцев (L). Кальциноз мягких тканей (C)

Другие исследования. ЭКГ, ЭхоКГ необходимы для детализации поражения сердца и диагностики легочной гипертензии.

Для выявления интерстициального заболевания легких на ранних сроках целесообразно оценить функции легких, провести КТ, бронхоальвеолярный лаваж (при подозрении на альвеолит).

Дифференциальная диагностика

Дифференциальную диагностику системной склеродермии проводят с другими системными заболеваниями соединительной ткани и болезнями склеродермической группы.

Основное направление дифференциальной диагностики - оценка феномена Рейно. Выделяют 2 формы феномена Рейно: первичную и вторичную. Последняя развивается не только при системной склеродермии, но и при многих других заболеваниях внутренних органов:

• СКВ (в 20-40% случаев, нередко в сочетании с АФС и синдромом Шёгрена);

• синдроме Шёгрена (в 80% случаев);

• полимиозите или дерматомиозите (в 20-30% случаев);

• смешанном заболевании соединительной ткани (более чем в 80% случаев);

• реже - при ревматоидном артрите (в 5% случаев);

• болезнях сосудов (облитерирующем тромбангиите, болезни Такаясу, атеросклерозе);

• заболеваниях, сопровождаемых повышением вязкости крови (криоглобулинемии , полицитемии , макроглобулинемии Вальденстрема);

• туннельных синдромах;

• эндокринной патологии;

• лечении некоторыми ЛС (р-адреноблокаторами, блеомицином, винбластином, клонидином, эрготамином и др.).

При отсутствии этих заболеваний феномен Рейно считают первичным, что характеризуется более частыми приступами, развивающимися при охлаждении и эмоциональных стрессах, более мягким течением без признаков развития стойкой ишемии пальцев, трофических нарушений, отсутствием изменений при капилляроскопии, антиядерных факторов и склеродермических АТ.

Подавляющее большинство болезней склеродермической группы отличаются от системной склеродермии в первую очередь отсутствием феномена Рейно (а также других сосудистых и висцеральных проявлений). Напротив, феномен Рейно - одно из основных проявлений,

при котором необходимо проведение дифференциальной диагностики системной склеродермии с другими системными заболеваниями соединительной ткани, так как он может выступать не только как основное раннее клиническое проявление системной склеродермии, но и как вариант дебюта других системных заболеваний соединительной ткани. Среди последних выделяют смешанное заболевание соединительной ткани (перекрестный синдром с клиническими признаками СКВ, системной склеродермии и полимиозита) и антисинтетазный синдром в рамках полимиозита или дерматомиозита. Однако в настоящее время существование смешанного заболевания соединительной ткани подвергают сомнению. Предполагают, что это заболевание представляет собой своеобразный вариант дебюта лимитированной формы системной склеродермии.

ЛЕЧЕНИЕ

Выделяют несколько взаимосвязанных направлений фармакотерапии системной склеродермии:

• профилактику и лечение сосудистых осложнений (в первую очередь, феномена Рейно);

• подавление прогрессирования фиброза;

• воздействие на иммуновоспалительные механизмы системной склеродермии;

• профилактику и лечение поражений внутренних органов.

Профилактика и лечение сосудистых осложнений

Профилактика и лечение сосудистых осложнений включают следующие мероприятия.

• Следует избегать длительного воздействия холода, а также курения, избыточного приема кофеина и некоторых препаратов, провоцирующих спазм сосудов (например, р-адреноблокаторов), стрессовых ситуаций, местного воздействия вибрации. Простейшее физиотерапевтическое лечение состоит в принятии местных ванн с постепенным повышением температуры воды.

• В случаях частых и продолжительных эпизодов вазоспазма при первичном феномене Рейно и у больных с вторичным феноменом Рейно необходимо назначение медикаментозной терапии. С этой целью применяют сосудорасширяющие препараты и антиагреганты.

- Сосудорасширяющие препараты. Наиболее эффективными сосудорасширяющими препаратами считают блокаторы мед-

ленных кальциевых каналов, относящиеся к производным дигидропиридина.

о Нифедипин - препарат выбора, в дозе 30-60 мг/сут (в 3 или 4 приема) значительно уменьшает частоту, интенсивность, а в некоторых случаях и продолжительность эпизодов вазоспазма, ускоряет заживление дигитальных язв. Нифедипин при приеме в небольших дозах (5-20 мг) под язык за 15-30 мин до воздействия холода предупреждает вазоспазм и повышает кожный кровоток в пальцах. Приблизительно у одной трети больных при лечении нифедипином развиваются побочные эффекты, среди которых наиболее часто встречаются рефлекторная тахикардия, головная боль, головокружение, гиперемия лица и отеки голеней, связанные с системной артериальной гипотензией и негативным хронотропным действием препарата. Применение нифедипина пролонгированного действия уменьшает частоту побочных эффектов при сохранении высокой клинической эффективности.

о Другие производные дигидропиридина назначают при непереносимости нифедипина:

♦ амлодипин - препарат длительного действия, достоверно снижает частоту и выраженность вазоспастических атак при однократном приеме 5-20 мг препарата. Наиболее частый побочный эффект амлодипина - отек лодыжек, который появляется приблизительно у 50% больных;

♦ исрадипин - снижает частоту и выраженность вазоспазма в суточной дозе 5 мг в 2 приема. При недостаточном эффекте и хорошей переносимости суточная доза может быть повышена до 10 мг;

♦ фелодипин - в дозе 5-10 мг/сут уменьшает частоту и выраженность вазоспазма в сопоставимой с нифедипином степени.

◊ При противопоказаниях или непереносимости дигидропиридиновых производных применяют сосудорасширяющие препараты других групп:

♦ дилтиазем - блокатор медленных кальциевых каналов (производное бензотиазепина), в дозе 90-240 мг/сут способствует уменьшению частоты и выраженности вазоспазма, но указанный эффект отмечается не у всех больных;

♦ флуоксетин - блокатор обратного захвата серотонина, в дозе 20 мг в день уменьшает частоту и выраженность атак феномена Рейно.

◊ Симпатолитик празозин достоверно уменьшает выраженность и частоту вазоспазма у больных с первичным феноменом Рейно.

◊ При выраженной ишемии, множественных и рецидивирующих пальцевых (или иной локализации) язвах показана инфузионная терапия:

♦ алпростадилом (простагландином Е1) - ежедневное внутривенно введение 20-60 мкг препарата в 100-200 мл физиологического раствора в течение 15-20 дней способствует как уменьшению частоты и интенсивности эпизодов вазоспазма, так и заживлению пальцевых язв вследствие повышения кожного и пальцевого кровотока. Алпростадил также стимулирует репарацию трофических язв конечностей. Терапевтический эффект сохраняется в течение 4-9 мес;

♦ илопростом (синтетическим простациклином) - сильным вазодилататором, который подавляет агрегацию и адгезию тромбоцитов, повышает деформируемость эритроцитов; при системной склеродермии уменьшает количество и выраженность атак феномена Рейно, ускоряет заживление пальцевых язв. Эффективность илопроста сопоставима с алпростадилом, но при его применении наблюдается больше побочных эффектов и повышается стоимость лечения. В настоящее время разработана и исследуется эффективность пероральной и ингаляционной форм илопроста.

- Антиагреганты. Одновременно с вазодилататорами применяют препараты, подавляющие агрегацию тромбоцитов.

• Пентоксифиллин - назначают внутрь в дозе 600-1200 мг/ сут; для лечения язвенных поражений применяют внутривенно 100-300 мг в изотоническом растворе натрия хлорида или в 5% растворе глюкозы.

• Низкомолекулярные декстраны (например, реополиглюкин^♠) - применяют в комплексе с антиагрегантами в виде ежедневных внутривенных инфузий 200-400 мл.

• Хирургическое лечение применяют при выраженном феномене Рейно и неэффективности консервативной терапии. С этой целью проводят симпатэктомию пальцев, которая приводит к избавле-

нию от боли, заживлению язв и часто к уменьшению интенсивности атак феномена Рейно.

Подавление прогрессирования фиброза

Для подавления развития фиброза применяют пеницилламин. Пеницилламин следует принимать по 150-250 мг/сут внутрь до еды. При неэффективности дозу постепенно (по 125-250 мг каждые 2-3 мес) увеличивают до 300-600 мг/сут и выше. При развитии побочных эффектов (диспепсии, протеинурии, гиперчувствительности, лейкопении, тромбоцитопении, аутоиммунных реакций и др.) препарат отменяют.

Противовоспалительная терапия

ГК (≤15-20 мг/сут в пересчете на дозу преднизолона) показаны при клинических и лабораторных признаках воспалительной и иммунологической активности (миозите, альвеолите, серозите, рефрактерном к терапии НПВС артрите, тендосиновите) на ранней (отечной) стадии. Применение их не влияет на прогрессирование фиброза. Назначение больших доз ГК увеличивает риск развития нормотензивного почечного криза.

Существуют сведения об эффективности метотрексата (в дозе около 15 мг/нед) и циклоспорина (2-3 мг/кг массы тела в сутки) в отношении кожных проявлений системной склеродермии и лабораторных признаков активности болезни. Лечение циклоспорином необходимо проводить с особой осторожностью из-за опасности развития или обострения вазоспастических реакций.

Симптоматическая терапия Поражения ЖКТ

• При поражении пищевода в целях профилактики дисфагии рекомендуют частое дробное питание с исключением приема пищи позднее 18 ч. Полезно приподнимать головной конец кровати. В целях лечения дисфагии назначают прокинетики, например, метоклопрамид (10 мг 3-4 раза в сутки). При рефлюкс-эзофагите назначают антисекреторные препараты [ранитидин по 150 мг 2 раза в сутки, омепразол по 20 мг/сут (последний назначают на срок не более 7 дней)]. При развитии грыжи пищеводного отдела диафрагмы показано оперативное лечение.

• При поражении тонкой кишки применяют антибактериальные препараты (ципрофлоксацин, амоксициллин, метронидазол, ван-

комицин). В раннюю стадию поражения назначают прокинетики (метоклопрамид).

Поражение легких. При интерстициальном фиброзе назначают пеницилламин (дозы см. выше), низкие дозы преднизолона и циклофосфамид. Применение этих препаратов не только замедляет прогрессирование фиброза легких, но и положительно влияет на проявления вторичной легочной гипертензии.

Поражение сердца. При сердечной недостаточности проводят соответствующее лечение (см. главу «Сердечная недостаточность»). Следует избегать чрезмерной стимуляции диуреза, ведущей к уменьшению эффективного объема плазмы и провокации почечного криза. Лечение аритмий проводят по общепринятым схемам (см. главу «Аритмии и блокады сердца»).

Поражение почек. При склеродермическом почечном кризе показано раннее (желательно в течение первых 3 дней) назначение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ): каптоприла в дозе 32,5-50,0 мг/сут, эналаприла по 10-40 мг/сут длительно. В случае прогрессирования почечной недостаточности необходим гемодиализ. Следует подчеркнуть, что плазмаферез, ГК и цитотоксические препараты противопоказаны, так как они могут способствовать обострению процесса.

Кальцификация. При образовании кальцификатов рекомендуют прием дилтиазема, а для купирования признаков воспаления - колхицин.

ПРОГНОЗ

Прогноз зависит от характера течения заболевания. Прогноз наиболее неблагоприятный при диффузной форме: 5-летняя выживаемость больных составляет 30-70%. В последние годы выживаемость больных системной склеродермией повысилась, что в первую очередь связано с разработкой методов ведения больных с почечным кризом.

Глава 49. ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ МЫШЦ

Воспалительные заболевания мышц - группа заболеваний, основным проявлением которых является мышечная слабость, связанная с воспалением поперечно-полосатой мускулатуры. К ним относят:

• идиопатические воспалительные миопатии;

• миопатии, связанные с инфекцией;

• миопатии, связанные с воздействием ЛС и токсинов.

Среди них наиболее важными признают полимиозит и дерматомиозит. Наряду с ними в группу идиопатических миопатий входят:

• ювенильный дерматомиозит;

• миозит, вызванный системным заболеванием соединительной ткани (перекрестный синдром);

• миозит, связанный с опухолями (паранеопластический);

• миозит с внутриклеточными включениями;

• редкие заболевания (оссифицирующий миозит, локализованный, или очаговый, миозит, гигантоклеточный миозит, эозинофильный миозит).

РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ

Заболеваемость миозитами колеблется от 0,2 до 1 на 100 000 населения в год. Наблюдают 2 пика заболеваемости: в 5-15 лет (ювенильный дерматомиозит) и 40-60 лет. Женщины заболевают в 2-3 раза чаще, чем мужчины.

49.1. ДЕРМАТОМИОЗИТ И ПОЛИМИОЗИТ

ЭТИОЛОГИЯ

Причины возникновения заболевания окончательно не выяснены.

• На роль инфекционных факторов косвенно указывает более частое начало заболевания зимой и ранней весной (особенно у больных ювенильным дерматомиозитом), что по времени совпадает с увеличением числа инфекционных заболеваний.

• О генетической предрасположенности свидетельствует нередкое развитие полимиозита и дерматомиозита у монозиготных близнецов и кровных родственников больных. Носительство некоторых Аг главного комплекса гистосовместимости больше связано не с самим заболеванием, а с определенными иммунными нарушениями, в первую очередь, с продукцией аутоантител, специфичных для миозита.

ПАТОГЕНЕЗ

Основную роль в патогенезе полимиозита и дерматомиозита играют клеточные иммунные реакции. При иммуногистологическом исследовании пораженной мышцы обнаруживают инфильтрацию активированными Т-лимфоцитами, В-лимфоцитами и макрофагами. При этом Т-клетки обладают цитотоксической активностью в отношении миофибрилл.

Между полимиозитом и дерматомиозитом выявлены определенные иммунопатологические различия. При дерматомиозите в составе мышечного инфильтрата преобладают СD4⁺-Т-лимфоциты, макрофаги и В-лимфоциты, а при полимиозите - цитотоксические СD8⁺-Т-лимфоциты. Предполагают, что при дерматомиозите развивается гуморальный иммунный ответ, приводящий к активации комплемента и поражающий внутримышечные сосуды мелкого калибра, а при полимиозите преобладают клеточные цитотоксические реакции, опосредуемые СD8⁺-Т-лимфоцитами, синтезирующими цитотоксические субстанции (перфорин). Патогенетическое значение миозитспецифических аутоантител не доказано.

ПАТОМОРФОЛОГИЯ

При полимиозите обнаруживают инфильтрацию мононуклеарными клетками, локализующимися в эндомизии, некроз и фагоцитоз мышечных фибрилл, регенерацию мышечных волокон. При дерматомиозите инфильтраты мононуклеарными клетками обычно расположены вокруг фасций и кровеносных сосудов. Отмечают признаки васкулопатии: поражение эндотелиальных клеток в виде отека, гиперплазии, вакуолизации и дегенерации. На поздних стадиях заболевания при полимиозите и дерматомиозите возникают атрофия мышечных фибрилл, фиброз, замещение пораженных клеток жировой тканью.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

В дебюте заболевания большинство больных отмечают недомогание, общую слабость, при дерматомиозите - поражение кожи. У некоторых

пациентов (детей и лиц молодого возраста) наблюдают острое начало с выраженными общими симптомами болезни (лихорадке, похудением и др.) и миалгиями. В последующем постепенно (в течение нескольких недель) присоединяется прогрессирующая слабость в проксимальных группах мышц. Более медленное (в течение нескольких лет) нарастание мышечной слабости наблюдают чаще у больных миозитом с включениями.

Крайне редко встречается амиопатический дерматомиозит, при котором основным проявлением в течение нескольких лет выступает поражение кожи. У больных антисинтетазным синдромом ранними признаками заболевания могут быть феномен Рейно, полиартралгии или полиартрит, а также одышка, сухой кашель и боль в груди, обусловленные интерстициальным легочным фиброзом.

Развернутая клиническая картина включает следующие проявления.

• Симметричную слабость проксимальных групп мышц верхних и нижних конечностей, а также мышц шеи (больше сгибателей) - ведущий клинический признак заболевания. Приводит к затруднениям при подъеме с низкого стула, посадке в транспорт, умывании и причесывании. Походка становится неуклюжей, ковыляющей, больные не могут подняться без посторонней помощи с низкой поверхности, повернуться в кровати и оторвать голову от подушки. Поражение поперечно-полосатых мышц глотки, гортани и верхней трети пищевода приводит к дисфонии, затруднению глотания (дисфагии). Поражение дистальной мускулатуры возникает редко (в 10% случаев), выражено в меньшей степени, чем поражение проксимальной мускулатуры, и развивается, главным образом, при миозите с включениями. У половины больных отмечают миалгии или болезненность мышц при пальпации, их отек, однако мышечные атрофии развиваются только у пациентов, длительно страдающих полимиозитом или дерматомиозитом, особенно при отсутствии адекватной терапии. Мышечные гипертрофии при полимиозите и дерматомиозите отсутствуют, они характерны для миодистрофий.

• Поражение кожи - патогномоничный признак дерматомиозита. Кожные проявления включают эритематозную (гелиотропную) сыпь, локализующуюся на верхних веках, скулах, крыльях носа, в области носогубной складки, в зоне декольте и на верхней части спины, над локтевыми, коленными, пястно-фаланговыми и прок-

симальными межфаланговыми суставами, на волосистой части головы. Слегка приподнимающиеся или плоские эритематозные шелушащиеся высыпания, локализующиеся над суставами пальцев кистей, получили название признака Готтрона. Характерные кожные проявления, наблюдаемые не только при дерматомиозите, но и при полимиозите: шелушение и растрескивание кожи пальцев и ладоней («рука механика» или «рука ремесленника»), гипертрофия кутикулы, околоногтевая эритема, телеангиэктазии. При капилляроскопии сосудов околоногтевого ложа отмечают расширение и дилатацию капиллярных петель (чаще при перекрестном синдроме, реже - при дерматомиозите). Кожный зуд встречается относительно редко и быстро купируется при назначении ГК.

• Поражение суставов - может предшествовать развитию мышечной патологии. Чаще всего вовлекаются мелкие суставы кистей, лучезапястные суставы, реже - локтевые и коленные суставы. Поражение двустороннее, симметричное, напоминает таковое при ревматоидном артрите, как правило, имеет преходящий характер и быстро купируется при назначении ГК. Однако описано развитие хронического деформирующего артрита с подвывихами суставов кистей, но без эрозивных изменений по данным рентгенологического исследования.

• Кальциноз - возникает на поздних стадиях, чаще при ювенильном дерматомиозите. Кальцификаты локализуются подкожно или в соединительной ткани вокруг мышечных волокон, часто в зонах микротравматизации над локтевыми и коленными суставами, на сгибательных поверхностях пальцев и ягодицах.

• Поражение легких - проявляется экспираторной одышкой, которая может быть связана с поражением диафрагмальных мышц, развитием сердечной недостаточности или интеркуррентной легочной инфекцией, токсическим поражением легких, связанным с приемом некоторых препаратов, например метотрексата. Описано развитие острого диффузного альвеолита, выходящего на первый план в клинической картине заболевания и проявляющегося непродуктивным кашлем и быстропрогрессирующей дыхательной недостаточностью. Чаще наблюдают медленное прогрессирование интерстициального легочного фиброза, который у некоторых больных определяют только при специальном исследовании. В наиболее тяжелых случаях развивается аспирационная пневмония.

• Поражение сердца - при полимиозите и дерматомиозите в большинстве случаев протекает бессимптомно. Иногда при специальном исследовании находят нарушения ритма и проводимости (тахикардию, аритмию). Застойная сердечная недостаточность, связанная с дилатационной кардиомиопатией, развивается редко.

• Феномен Рейно - чаще наблюдают при дерматомиозите, антисинтетазном синдроме и у пациентов с перекрестным синдромом полимиозита или дерматомиозита с системными заболеваниями соединительной ткани.

• Из других сосудистых нарушений - инфаркты околоногтевого ложа, петехии, livedo reticularis.

• Поражение почек - наблюдают редко, хотя возможно развитие протеинурии и даже нефротического синдрома. Выраженная миоглобинурия может приводить к ОПН.

ДИАГНОСТИКА

Для диагностики полимиозита или дерматомиозита следует использовать диагностические критерии.

• Поражения кожи:

- гелиотропная сыпь - красно-фиолетовые эритематозные высыпания на веках;

- признак Готтрона - красно-фиолетовая шелушащаяся атрофическая эритема или пятна на разгибательной поверхности кистей над суставами;

- эритема на разгибательной поверхности конечностей над локтевыми и коленными суставами.

• Проксимальная мышечная слабость (верхние, нижние конечности и туловище).

• Повышение активности КФК и/или альдолазы в сыворотке крови.

• Боли в мышцах при пальпации или миалгии.

• Изменения при электромиографии (короткие полифазные потенциалы со спонтанными потенциалами фибрилляции).

• Обнаружение AT к Jo-1.

• Недеструктивный артрит или артралгии.

• Признаки системного воспаления (лихорадка 37 °С и выше, увеличение концентрации СРБ или СОЭ >20 мм/ч).

• Гистологические изменения: воспалительные инфильтраты в скелетных мышцах с дегенерацией или некрозом мышечных фибрилл, активный фагоцитоз или признаки их активной регенерации.

При наличии хотя бы одного типа поражения кожи и, по крайней мере, других 4 признаков диагноз дерматомиозита достоверен (чувствительность - 94,1%, специфичность - 90,3%). Наличие, по крайней мере, 4 признаков (кроме поражения кожи) соответствует диагнозу «полимиозит» (чувствительность - 98,9%, специфичность - 95,2%). Несмотря на высокую чувствительность и специфичность критериев, диагноз полимиозита или дерматомиозита нередко представляет большие затруднения, особенно в дебюте заболевания.

Лабораторные инструментальные исследования

В общем анализе крови характерных изменений не обнаруживают. Увеличение СОЭ наблюдают редко, главным образом при развитии системных проявлений.

При биохимическом анализе крови выявляют следующее.

• Общепринятый показатель повреждения скелетной мускулатуры - КФК, увеличение активности которой при полимиозите и дерматомиозите отличается более высокими чувствительностью и специфичностью по сравнению с другими лабораторными тестами. Увеличение активности КФК в различные периоды болезни выявляют у 95% больных полимиозитом и дерматомиозитом. Активность КФК может возрастать до появления клинических признаков обострения полимиозита и дерматомиозита; ее уровень может снижаться до развития клинического улучшения. Иногда у больных активность КФК может быть в пределах нормы, несмотря на тяжелое повреждение мышц, по данным морфологического исследования; в этом случае активность КФК не коррелирует с динамикой клинических и морфологических признаков активности. Необходимо иметь в виду, что нормальный уровень активности КФК может наблюдаться у больных с тяжелой мышечной атрофией на поздних стадиях болезни, в дебюте дерматомиозита и при опухолевом миозите.

• Увеличение МВ-фракции КФК наблюдают при полимиозите и дерматомиозите при отсутствии некроза миокарда.

• Увеличение активности трансаминаз неспецифично для поражения скелетной мускулатуры. У некоторых больных с генерализованной слабостью изолированное увеличение трансаминаз позволяет заподозрить гепатит.

Иммунологические исследования. К миозитспецифическим относят AT к аминоацилсинтетазам транспортной РНК (тРНК) - антисинтетазные AT, в первую очередь AT к гистидил-тРНК-синтетазе (Jo-1).

AT к Jo-1 выявляют у половины больных полимиозитом или дерматомиозитом, тогда как другие антисинтетазные AT находят крайне редко (5%). Продукция антисинтетазных AT связана с развитием так называемого антисинтетазного синдрома, характеризуемого острым началом, интерстициальным поражением легких, лихорадкой, симметричным артритом, феноменом Рейно, поражением кожи кистей по типу «руки механика».

Игольчатая электромиография. Игольчатая электромиография - чувствительный, но неспецифичный метод диагностики воспалительных миопатий. К типичным изменениям, наблюдаемым более чем у 90% больных при исследовании проксимальных мышц конечностей и параспинальных групп мышц, относят признаки патологической спонтанной активности миофибрилл (потенциалы фибрилляции, положительные острые волны) при раздражении и в покое, короткие низкоамплитудные полифазные потенциалы при сокращении. Данные электромиографии плохо коррелируют с клиническими проявлениями мышечной слабости. Нормальная электрическая активность при электромиографии в большинстве случаев позволяет исключить диагноз полимиозита или дерматомиозита. Электромиография - метод контроля эффективности лечения, особенно при сомнительных результатах лабораторных и клинических исследований. Важно, что при миопатии вызванной применением ГК, наблюдают такие же (хотя и менее выраженные) изменения, как и при активном миозите.

Биопсия мышц. Биопсию мышц используют для подтверждения диагноза, даже при наличии характерных клинических, лабораторных и инструментальных признаков заболевания. Наиболее информативна биопсия мышцы, вовлеченной в патологический процесс, но без выраженной атрофии.

Рентгенологическое исследование. Рентгенологические изменения суставов нехарактерны. При рентгенологическом исследовании легких часто выявляют признаки базального пневмосклероза и интерстициального легочного фиброза. Более чувствительным методом считают КТ.

Электрокардиография. Для раннего выявления прогностически неблагоприятных нарушений ритма и проводимости целесообразно проведение суточного мониторирования ЭКГ.

Дифференциальная диагностика

Не только у больных с амиотрофической формой, но и при классической форме дерматомиозита на ранней стадии заболевания в клини-

ческой картине иногда преобладают поражение кожи и общая слабость, а признаки миопатии (проксимальная мышечная слабость, увеличение активности КФК и характерные изменения при морфологическом исследовании мышечных биоптатов) могут быть выражены в минимальной степени или вообще отсутствовать. Эти пациенты нередко в течение длительного времени наблюдаются у дерматологов.

В классических случаях диагноз дерматомиозита не представляет затруднений. Однако во многих случаях, особенно у пожилых пациентов, необходимо проводить дополнительное исследование для исключения онкологического процесса.

Дифференциальная диагностика полимиозита представляет более сложную проблему. Ее проводят с широким кругом заболеваний, сопровождаемых мышечной слабостью, увеличением активности КФК, сходными электромиографическими и морфологическими изменениями.

• Истинную проксимальную мышечную слабость следует отличать от эпизодической или персистирующей общей слабости и мышечной усталости. Эпизодическая слабость наблюдается при артериальной гипотензии, гипогликемии, гипервентиляции и многих других состояниях. Персистирующая - характерный признак анемии, злокачественных новообразований, инфекций и метаболических заболеваний (гипертиреоза, гиперпаратиреоза, гипофосфатемии, дефицита витамина D).

• При дифференциальной диагностике полимиозита и заболеваний, протекающих с проксимальной мышечной слабостью, следует принимать во внимание семейный анамнез, позволяющий исключить наследственные мышечные заболевания (мышечную дистрофию Дюшенна, Беккера и др.):

- врожденные мышечные заболевания (немалиновая, митохондриальная миопатии и др.) обычно развиваются в раннем детском возрасте;

- эпизодически возникающая мышечная слабость, резко усиливающаяся после физической нагрузки, - характерный признак миастении, синдрома Лэмберта-Итона и метаболических миопатий;

- следует исключить лекарственные миопатии, которые могут возникать на фоне приема широкого спектра препаратов: ГК, антималярийных средств, статинов, пенициламина и др.

ЛЕЧЕНИЕ

Глюкокортикоидная терапия

Применяют два вида терапии ГК.

• ГК короткого действия (преднизолон и метилпреднизолон) - препараты выбора. В зависимости от тяжести заболевания доза ГК колеблется от 1 до 2 мг/(кгхсут). Первые недели ее следует принимать в 3 приема в течение дня, а затем однократно в утренние часы. Следует иметь в виду, что улучшение состояния больных полимиозитом и дерматомиозитом развивается медленнее, чем при других ревматических заболеваниях, в среднем через 1-3 мес. Отсутствие положительной динамики в течение 4 нед считают основанием для увеличения дозы ГК. После достижения эффекта (нормализации мышечной силы и КФК) дозу постепенно снижают до поддерживающей. Дозировку снижают ежемесячно на 25% суточной дозы. Снижение дозы необходимо проводить под клиническим и лабораторным контролем. В случае обострения заболевания необходимо прекратить снижение или даже увеличить дозу препарата до нормализации клинических и лабораторных показателей.

• Пульс-терапию ГК назначают при ювенильном миозите, при котором она иногда очень быстро уменьшает прогрессирование миопатии и предотвращает развитие кальциноза. При полимиозите или дерматомиозите у взрослых ее следует применять только при быстром прогрессировании дисфагии (из-за риска аспирационной пневмонии) и развитии системных проявлений (миокардита, альвеолита).

При отсутствии положительной динамики на фоне длительного приема высоких доз ГК следует исключить стероидную миопатию, миозит с включениями, мышечную патологию, не относящуюся к группе воспалительных миопатий. Для стероидной миопатии характерны нормальный уровень КФК, увеличение мышечной силы на фоне снижения дозы ГК, отсутствие признаков мышечного воспаления при мышечной биопсии.

Цитостатическая терапия

Метотрексат. В последние годы при полимиозите и дерматомиозите рекомендуют раннее назначение метотрексата, что позволяет быстрее перевести больных на поддерживающую дозу ГК. Доза метотрексата варьирует от 7,5 до 25 мг/нед внутрь, подкожно или внутривенно (при

недостаточной эффективности или плохой переносимости при приеме внутрь, особенно высоких доз).

Циклоспорин. Есть данные о благоприятном эффекте циклоспорина (в дозе 2,5-3,5 мг/кг массы тела в сутки), в том числе у больных с резистентными к ГК формами полимиозита и дерматомиозита.

Азатиоприн назначают в дозе 2-3 мг/(кгхсут) (100-200 мг/сут). Максимальный эффект развивается позже (в среднем через 6-9 мес), а эффективность ниже, чем при лечении метотрексатом.

Другие препараты. Циклофосфамид редко эффективен, но его относят к препаратам выбора при развитии интерстициального легочного фиброза. У больных резистентным миозитом доза циклофосфамида составляет в среднем 2 мг/(кгхсут). Иногда резистентность к ГК, метотрексату и азатиоприну удается преодолеть назначением хлорамбуцила (в дозе 2-4 мг/сут) или комбинированным применением метотрексата и азатиоприна. Назначение гидроксихлорохина в дозе 200 мг/сут иногда позволяет контролировать кожные проявления дерматомиозита. Кроме того, гидроксихлорохин используют для поддерживающей терапии в сочетании с низкими дозами ГК.

Другие методы лечения

Плазмаферез используют у больных с тяжелым, резистентным к другим методам лечения полимиозитом или дерматомиозитом в сочетании с ГК и метотрексатом или другими цитотоксическими препаратами. Внутривенное введение иммуноглобулина эффективно, однако это дорогостоящий метод лечения дерматомиозита (особенно ювенильного).

Реабилитация

Существенное значение имеют реабилитационные мероприятия. Их проводят дифференцированно в зависимости от стадии заболевания. В острую фазу показаны пассивные упражнения и напряжение мышц, в стадию выздоровления - изометрические упражнения, затем изотонические и, наконец, в хронической стадии - анаэробные упражнения.

ПРОГНОЗ

Внедрение в клиническую практику ГК существенно увеличило выживаемость больных полимиозитом или дерматомиозитом: 5-летняя выживаемость (за исключением больных миозитом, вызванным злокачественными новообразованиями) составляет 90%. В целом выживаемость больных дерматомиозитом и перекрестными миозитными

синдромами выше, чем при полимиозите. К факторам, ухудшающим прогноз при полимиозите и дерматомиозите, относят:

• пожилой возраст пациентов;

• позднюю диагностику;

• неадекватную терапию в начале болезни;

• тяжелое течение миозита (лихорадку, дисфагию, поражение легких, сердца, ЖКТ);

• миозит при злокачественных новообразованиях (5-летняя выживаемость - 50%);

• антисинтетазный синдром.

49.2. ДРУГИЕ ФОРМЫ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ МИОПАТИЙ Миозит с включениями

Среди больных воспалительными миопатиями частота миозита с включениями колеблется от 15 до 28%. Его особенностями считают:

• пожилой возраст больных (в среднем около 60 лет);

• более частое поражение мужчин (в 2 раза);

• очень медленное развитие слабости и атрофии не только в проксимальных, но и дистальных группах мышц;

• асимметричность поражения;

• нормальное или умеренное увеличение КФК;

• редкая ассоциация с системными заболеваниями соединительной ткани и злокачественными новообразованиями;

• отсутствие миозитспецифических и других аутоантител;

• резистентность к ГК и другим методам фармакотерапии (особенно характерный признак).

Характерная морфологическая особенность - амилоидогенные «очерченные» васкуоли, крупные внутриядерные и внутрицитоплазматические включения (обнаруживают при световой микроскопии) и микротубулярные элементы (выявляют при электронной микроскопии). Определенное диагностическое значение имеет электромиография, при которой находят смешанные миопатические и невропатические изменения.

Миозит, вызванный системными заболеваниями соединительной ткани

Проксимальная мышечная слабость - частое клиническое проявление системных заболеваний соединительной ткани, а признаки других болезней этой группы обнаруживают примерно у 20% больных поли-

миозитом или дерматомиозитом. Симптомы миопатии могут превалировать в клинической картине при системной склеродермии, СКВ, ревматоидном артрите, синдроме Шёгрена, системных васкулитах. В целом для перекрестных синдромов характерны высокая частота феномена Рейно и полиартрита, очень высокие титры антиядерного фактора (но отсутствие миозитспецифических аутоантител), хороший ответ на ГК. У больных полимиозитом в сочетании с системной склеродермией в сыворотках выявляют AT к PM/Scl (группе полипептидов, которые встречаются у больных с признаками склеродермии и полимиозита). Увеличение активности КФК при перекрестных миозитных синдромах выражено в такой же степени, как и при идиопатическом полимиозите или дерматомиозите, а гистологические изменения в мышцах сходны с теми, которые наблюдаются при идиопатических формах заболевания.

Миозит при злокачественных новообразованиях

Миозит, связанный с опухолями (опухолевый, или паранеопластический), составляет примерно 20% всех случаев воспалительных миопатий. На фоне злокачественных новообразований дерматомиозит развивается чаще, чем полимиозит. Мужчины и женщины болеют с одинаковой частотой. Опухоли могут обнаруживаться до появления признаков миопатий, одномоментно или после них. Частота злокачественных новообразований при полимиозите и дерматомиозите в 12 раз выше, чем в общей популяции.

С клинической точки зрения развитие у больных васкулитом или кожного некроза, или амиотрофического дерматомиозита увеличивает вероятность опухолевого миозита, а формирование легочного фиброза, появление миозитспецифических аутоантител и других системных проявлений снижает ее. Локализация и тип опухолей не коррелируют с вероятностью развития миозита. Тем не менее опухолевый миозит чаще вызван раком яичника и носоглотки. При подозрении на опухолевый миозит следует провести дополнительное исследование, включающее определение простатоспецифичного Аг (у мужчин), СА-125 (Аг опухоли яичника у женщин).

Глава 50. СИСТЕМНЫЕ ВАСКУЛИТЫ

Системные васкулиты - группа острых и хронических заболеваний с широким спектром клинических проявлений. Важнейший патоморфологический признак системных васкулитов - воспаление сосудистой стенки.

КЛАССИФИКАЦИЯ

Традиционно используют деление васкулитов на первичные и вторичные. К категории вторичных относят васкулиты, характеризуемые устойчивой связью с острыми и хроническими инфекциями, системными заболеваниями соединительной ткани, злокачественными новообразованиями и другими патологическими состояниями. В случае первичных васкулитов этиологический фактор остается невыясненным.

Большинство современных классификаций системных васкулитов ограничивается перечислением их нозологических форм и учетом калибра пораженных сосудов.

В 1990 г. Американская ревматологическая ассоциация (Американская коллегия ревматологов) опубликовала классификационные критерии 7 форм системных васкулитов:

• узелкового полиартериита;

• синдрома Черджа-Стросс;

• гранулематоза Вегенера;

• пурпуры Шёнлейна-Геноха;

• васкулита гиперчувствительности;

• артериита Такаясу;

• гигантоклеточного (височного) артериита.

Следует подчеркнуть, что задачей данного исследования было создание классификационных (не диагностических!) критериев, а не разработка номенклатуры системных васкулитов. Они были созданы для проведения научных исследований, а не для рутинного использования в клинической практике. Данные критерии не обладают достаточной

чувствительностью, чтобы обеспечить раннее распознавание и, таким образом, правильную диагностику отдельных нозологических форм.

В 1992 г. в Чапел-Хилле была разработана номенклатура и приняты определения системных васкулитов. Согласно консенсусу в ЧапелХилле, выделяют следующие варианты.

• Васкулиты крупных сосудов:

- гигантоклеточный артериит;

- артериит Такаясу.

• Васкулиты сосудов среднего калибра:

- узелковый полиартериит (классический узелковый полиартериит);

- болезнь Кавасаки.

• Васкулиты мелких сосудов:

- гранулематоз Вегенера;

- синдром Черджа-Стросс;

- микроскопический полиангиит (микроскопический полиартериит);

- пурпура Шёнлейна-Геноха;

- эссенциальный криоглобулинемический васкулит;

- кожный лейкоцитокластический васкулит.

50.1. НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЙ АОРТОАРТЕРИИТ

Неспецифический аортоартериит (болезнь Такаясу) - хроническое воспалительное заболевание аорты и ее основных ветвей, реже - ветвей легочной артерии с развитием стеноза или окклюзии пораженных сосудов и ишемии органов и тканей.

Заболеваемость варьирует от 1,2 до 6,3 на 1 млн населения в год. Заболевают в основном женщины (в 15 раз чаще мужчин) в возрасте от 10 до 30 лет. Заболевание чаще встречается в Азии, Южной Америке, реже - в Европе и Северной Америке.

ПАТОМОРФОЛОГИЯ

Гистологическая картина неспецифического аортоартериита представлена панартериитом с воспалительной инфильтрацией одноядерными и иногда гигантскими клетками. В стенках сосудов обнаруживают иммунные депозиты. Выражены пролиферация клеток внутренней оболочки артерий, фиброзирование, рубцевание и васкуляризация средней оболочки, а также дегенерация и разрыв эластической мембраны. Исходом процесса служит склерозирование сосудов. Часто поражаются

vasa vasorum. На фоне воспаления в стенках сосудов нередко выявляют атеросклеротические изменения.

КЛАССИФИКАЦИЯ

Общепринятой классификации нет. Выделяют следующие типы заболевания в зависимости от вовлеченных в патологический процесс сосудов (по данным ангиографического исследования):

• 1-й тип - поражение ветвей дуги аорты;

• 2а тип - поражение восходящего отдела грудной аорты, дуги аорты и ее ветвей;

• 2б тип - поражения, как при типе 2а, и поражение нисходящего отдела грудной аорты;

• 3-й тип - поражение нисходящего отдела грудной аорты, брюшной аорты и/или почечных артерий;

• 4-й тип - поражение брюшной аорты и/или почечных артерий;

• 5-й тип - одновременное поражение, как при типах 2б и 4.

Если в патологический процесс вовлечены легочные или венечные артерии, это указывают дополнительно к типу заболевания.

В зависимости от характера течения выделяют следующие формы болезни.

• При остром течении болезнь начинается с лихорадки, выраженного суставного синдрома, сопровождается ранним появлением ишемических расстройств, выраженным увеличением содержания в крови показателей острой фазы воспаления.

• При подостром течении наблюдают лихорадку (до субфебрильных значений), медленное (месяцами) развитие симптомов поражения сосудов.

• При хроническом течении болезнь развивается исподволь в виде ишемического синдрома в бассейне позвоночной артерии, расстройств зрения, артралгий.

При формулировке диагноза нужно указывать характер течения, клинико-морфологический вариант поражения аорты и ее ветвей, локализацию ишемического синдрома.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Клиническая картина заболевания складывается из общих симптомов и признаков поражения отдельных органов.

• Общие симптомы болезни. В дебюте заболевания часто в течение длительного времени бывают лихорадка или увеличение СОЭ. Иногда наблюдают похудение, слабость, сонливость.

• Поражение органа зрения. Офтальмологические расстройства отмечают у 60% больных. Они проявляются сужением полей зрения, быстрой утомляемостью глаз, постепенным снижением остроты зрения, диплопией. Иногда возникает внезапная односторонняя потеря зрения в результате острой окклюзии центральной артерии сетчатки с последующей атрофией диска зрительного нерва. Исследование сосудов глазного дна выявляет аневризмы сосудов сетчатки, кровоизлияния, редко - отслойку сетчатки.

• Синдром дуги аорты. Термин «синдром дуги аорты» объединяет симптомы, вызванные поражением артерий, устья которых расположены в дуге аорты:

- отсутствие пульса на лучевых артериях;

- эпизоды ишемии головного мозга или инсульт;

- офтальмологические проявления.

• Синдром недостаточности кровоснабжения лица и шеи. Синдром недостаточности кровоснабжения лица и шеи наблюдают очень редко. Описаны трофические расстройства в виде гангрены кончика носа и ушей, прободения носовой перегородки, атрофии лицевых мышц.

• Поражение ССС. Венечные артерии поражаются редко, однако развивающийся при этом ишемический синдром и инфаркт миокарда значительно ухудшают прогноз. Чаще патология сердца связана с поражением восходящей части аорты, сопровождаемым уплотнением и дилатацией аорты, с последующим формированием недостаточности клапана аорты или аневризмы ее стенки. Развитие сердечной недостаточности происходит на фоне легочной гипертензии или АГ, недостаточности аортального клапана. Синдром АГ имеет реноваскулярный генез вследствие вовлечения в процесс почечных артерий. Поражение сосудов имеет стенотический или окклюзионный характер и проявляется симптомами прогрессирующей ишемии органов.

- Наиболее часто встречают синдром перемежающейся хромоты верхних конечностей, сопряженный со слабостью, усталостью, болями (преимущественно односторонними) в проксимальных отделах конечностей, усиливающимися при физической нагрузке. Однако даже при окклюзии подключичных артерий выраженную ишемию конечностей с развитием гангрены благодаря развитию коллатералей не наблюдают.

- Данные объективного обследования: отсутствие пульсации (или ее ослабление) ниже места окклюзии артерии, систолический

шум над пораженными сосудами (над подключичной артерией, брюшным отделом аорты). При поражении подключичной артерии определяют разницу АД на руках.

• Поражения почек. Формируются вследствие стеноза почечной артерии (чаще поражается левая почечная артерия). Возможно развитие гломерулонефрита, тромбоза почечных артерий. Очень редко наблюдают амилоидоз почек.

• Поражение легких. Проявляется легочной гипертензией и обычно сочетается с какими-либо из вышеперечисленных симптомов, реже протекает изолированно.

• Суставной синдром. Частый признак болезни - артралгии, реже развивается полиартрит, напоминающий ревматоидный.

• Неврологические расстройства. Возникают на фоне поражения левой (реже правой) общей сонной артерии, позвоночных артерий. Изредка у больных наблюдают обморочные состояния. Тяжесть поражения головного мозга коррелирует со степенью стеноза левой сонной артерии. При двустороннем сужении ишемия выражена максимально и может осложняться инсультами. Для поражения позвоночных артерий характерны нарушения памяти, внимания и работоспособности, усиливающиеся по мере нарастания степени ишемии мозга.

ДИАГНОСТИКА

В диагностике заболевания помогают классификационные критерии Американской ревматологической ассоциации (1990).

• Возраст до 40 лет.

• Перемежающаяся хромота верхних конечностей - быстрое развитие усталости и ощущение дискомфорта при работе руками.

• Ослабленный пульс на лучевой артерии, ослабление пульсации на одной или обеих плечевых артериях.

• Разница систолического АД на правой и левой плечевых артериях более 10 мм рт.ст.

• Систолический шум над подключичными артериями или брюшной аортой.

• Ангиографические изменения: сужение или окклюзия аорты и/или ее ветвей, не связанные с атеросклерозом, фибромускулярной дисплазией или другими причинами. Изменения обычно локальные или сегментарные.

Диагноз считают достоверным при наличии 3 критериев и более.

Лабораторные и инструментальные исследования

Общий анализ крови. Отмечают увеличение СОЭ.

Общий анализ мочи. Без изменений (кроме тех ситуаций, когда развивается гломерулонефрит).

Биохимический анализ крови. Показатели острой фазы воспаления, концентрация которых коррелирует со степенью активности процесса. Ревматоидный фактор, антиядерные AT, AT к кардиолипину находят редко.

Аортография и селективная ангиография пораженных сосудов.

Наиболее информативные методы диагностики. Выявляют участки стеноза и постстенотического расширения, мешотчатые аневризмы, окклюзии ветвей дуги аорты, различные по локализации и протяженности. Для наглядной визуализации артериальных стенозов применяют УЗИ.

Позитронно-эмиссионная томография. Перспективный неинвазивный метод оценки распространенности и выраженности воспаления в крупных сосудах.

Дифференциальная диагностика

Необходима дифференциальная диагностика со следующими заболеваниями.

• Врожденными аномалиями сосудистой системы и тромбоэмболиями. Для тромбоэмболии характерно острое начало, возможно наличие тромбов в полости сердца. При тромбоэмболиях и врожденных аномалиях сосудов изменения касаются только определенной артерии, а не группы сосудов, отходящих от аорты на близком расстоянии друг от друга.

• Реноваскулярная АГ. Развивается не только при неспецифическом аортоартериите, но и при атеросклерозе почечных сосудов, их фибромускулярной дисплазии. В отличие от неспецифического аортоартериита, атеросклероз чаще развивается у пожилых мужчин. Фибромускулярная дисплазия сосудов почек, как и неспецифический аортоартериит, чаще возникает у молодых женщин, но при этом отсутствуют симптомы поражения других артерий и признаки острого воспаления. В дифференциальной диагностике помогает ангиография. При гигантоклеточном артериите, в отличие от неспецифического аортоартериита, возраст больных, как правило, более 60 лет. Обычно в патологический процесс вовлечены височные артерии, часто наблюдают ревматическую полимиалгию.

• При дифференциальной диагностике причин легочной гипертензии не стоит забывать о неспецифическом аортоартериите.

В его пользу свидетельствуют признаки окклюзии артерий других областей (ослабление пульса на лучевой артерии, стеноз почечной артерии и др.).

ЛЕЧЕНИЕ

Медикаментозное лечение

Иммуносупрессивная терапия. Обычно назначают преднизолон в дозе 40-60 мг/сут до достижения клинического эффекта (1-3 мес). Затем постепенно снижают дозу до поддерживающей (5-10 мг/сут). В большинстве случаев терапия преднизолоном позволяет добиться ремиссии. Если ремиссия не достигнута, добавляют метотрексат в дозе 15 мг/нед. В случае неэффективности сочетанной терапии преднизолоном и метотрексатом (а также при наличии противопоказаний к назначению ГК или развитии серьезных побочных эффектов от их применения) назначают циклофосфамид в дозе 2 мг/(кгхсут). Иммуносупрессивная терапия отчетливо снижает выраженность симптомов неспецифического аортоартериита. При рефрактерных к стандартной терапии случаях продемонстрирована эффективность моноклональных антител к ФНО-а - инфликсимаба (в дозе 3-5 мг/кг в виде внутривенных инфузий по схеме 0-2-6 нед и далее каждые 8 нед).

Антигипертензивное лечение. Обязательный компонент лечения больных реноваскулярной АГ, поскольку ее относят к неблагоприятным прогностическим факторам при неспецифическом аортоартериите. Необходимо помнить, что больным двусторонним стенозом почечных артерий ингибиторы АПФ противопоказаны.

Другие средства. Для профилактики артериального тромбоза некоторые исследователи предлагают назначать антикоагулянты и антиагреганты (чаще всего 75-100 мг/сут ацетилсалициловой кислоты), однако в настоящее время недостаточно наблюдений, однозначно свидетельствующих о целесообразности их применения.

Хирургическое лечение

Хирургические вмешательства выполняют только после купирования активного воспалительного процесса. Характер операции зависит от протяженности поражения (предпочтителен сегментарный характер) и проходимости периферического сосудистого русла.

• Эндартерэктомию выполняют при изолированных сегментарных окклюзиях магистральных артерий, отходящих непосредственно от аорты.

• Чрескожная ангиопластика показана при единичных стенотических изменениях почечных сосудов. При множественных стенозах она неэффективна.

• Обходное шунтирование с использованием синтетических сосудистых протезов показано при критических стенозах на значительном протяжении и множественных поражениях.

• Существуют немногочисленные успешные наблюдения нефрэктомии с последующей трансплантацией почек у больных стенозом почечных артерий и симптоматической АГ.

ПРОГНОЗ

Течение неспецифического аортоартериита в большинстве случаев длительное, многолетнее. Быстропрогрессирующие формы болезни наблюдают чаще в молодом возрасте (до 20 лет). Развитие осложнений при неспецифическом аортоартериите (АГ, инсульта, ретинопатии, сердечной недостаточности, амилоидоза) существенно снижает продолжительность жизни.

50.2. ГИГАНТОКЛЕТОЧНЫЙ АРТЕРИИТ

Гигантоклеточный артериит (височный артериит, болезнь Хортона) - системный гранулематозный васкулит с преимущественным поражением экстра- и интракраниальных артерий, возникающий у лиц старше 50 лет. Часто сочетается с ревматической полимиалгией, которую рассматривают как одно из проявлений гигантоклеточного артериита.

Заболеваемость составляет от 11,7 до 17 на 100 000 населения. Женщины болеют в 5 раз чаще мужчин.

ЭТИОЛОГИЯ

Этиология неизвестна. Выявлено совпадение пиков заболеваемости гигантоклеточным артериитом и ревматической полимиалгией с ростом инфекционных болезней, вызванных Mycoplasma pneumoniae, парвовирусом В19, Chlamydia pneumoniae. Прослежена связь гигантоклеточного артериита с носительством Аг HLA-DR4 и с аллелями HLA-DRB104.

ПАТОМОРФОЛОГИЯ

Характерный гистологический признак гигантоклеточного артериита - инфильтрация всех слоев сосудистой стенки мононуклеарными клетками с разрушением внутренней эластической мембраны и появлением в ней гигантских клеток. Поражаются артерии мышечного типа

головы, иногда внутренних органов. Поверхностная височная, верхнечелюстная, затылочная, позвоночная, глазная, задние ресничные артерии вовлекаются в процесс в 75-100% случаев; проксимальный сегмент центральной артерии сетчатки, наружная и внутренняя сонные артерии - в 35-60%.

КЛАССИФИКАЦИЯ

Различают следующие клинические варианты гигантоклеточного артериита.

• Локализованный.

• Ревматическая полимиалгия.

• Сочетание локализованного (височного) артериита и ревматической полимиалгии.

• Гигантоклеточный артериит с поражением крупных артерий (сонных, подключичных, позвоночных) и аорты.

• Лихорадка без признаков поражения краниальных сосудов и мышц.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Для клинической картины заболевания характерны следующие проявления.

• Общие симптомы - лихорадка, головная боль, боли в мышцах.

• Лихорадка обычно фебрильная, особенно мучительная в ночное время, сопровождается проливными потами. Почти все больные отмечают резкую слабость, потерю массы тела, анорексию.

• Сосудистые проявления зависят от локализации пораженной артерии.

- При поражении поверхностной височной артерии (90-100% случаев) характерна постоянная интенсивная головная боль (как одно-, так и двусторонняя), усиливающаяся при прикосновении к коже головы. Височные артерии выглядят утолщенными, отечными, болезненны при пальпации. Болезненность иногда бывает настолько выраженной, что больной не может причесаться или лечь на подушку. Пульсация артерий ослаблена.

- При поражении верхнечелюстной артерии (4-67% случаев) боли и онемение наблюдают в области жевательных мышц. Больных беспокоит зубная боль без видимой причины.

- Поражение затылочной артерии сопровождается головными болями в затылочной области.

- Поражение язычной артерии проявляется весьма необычным симптомом «перемежающейся хромоты» языка (при разговоре появляются боли и онемение, для купирования которых требуется отдых - аналогично перемежающейся хромоте конечностей).

- Поражение артерий, кровоснабжающих глаза и глазные мышцы, проявляется ишемической невропатией зрительного нерва, офтальмоплегией, диплопией, потерей зрения в результате окклюзии центральной артерии сетчатки, ишемическим хориоретинитом, иритом, конъюнктивитом, эписклеритом, склеритом.

- Описано поражение аорты и ее ветвей в виде аортита, недостаточности аортального клапана, коронариита с развитием инфаркта миокарда, аневризмы аорты с опасностью расслоения. Аневризма грудного отдела аорты возникает при гигантоклеточном артериите в 17,4 раза, а брюшного отдела - в 2,4 раза чаще, чем в общей популяции.

• Поражение нервной системы представлено мононевритами, полиневропатией. Инсульты возникают как следствие поражения артерий мозга.

• Поражение ССС проявляется в виде инфаркта миокарда, расслаивающей аневризмы аорты.

• Ревматическая полимиалгия встречается у 30% больных гигантоклеточным артериитом и характеризуется выраженными двусторонними симметричными болями и скованностью в мышцах шеи, плечевого и тазового пояса. Возможны синовиты. Боль усиливается при движениях и становится меньше в покое. Мышечная слабость и атрофия мышц не характерны.

ДИАГНОСТИКА

В диагностике заболевания используют классификационные критерии Американской ревматологической ассоциации (1990).

• Начало заболевания - после 50 лет.

• Появление головных болей нового типа (изменение характера или локализации боли).

• Изменения височной артерии: чувствительность при пальпации или снижение пульсации, не связанное с атеросклерозом шейных артерий.

• Увеличение СОЭ более 50 мм/ч.

• Результаты биопсии височной артерии: васкулит, характеризуемый преимущественно мононуклеарной инфильтрацией или гранулематозным воспалением, обычно с многоядерными гигантскими клетками.

Для постановки диагноза необходимы 3 критерия.

Лабораторные и инструментальные исследования

Общий анализ крови. Отмечают нормохромную анемию, лейкоцитоз, тромбоцитоз, увеличение СОЭ более 40 мм/ч, выявляют показатели острой фазы воспаления (С-реактивный белок).

Биопсия височной артерии. Важно получить для исследования не менее 2,5 см артерии, так как поражение носит сегментарный характер и при иссечении небольшого участка можно не обнаружить характерных изменений. При гистологическом исследовании выявляют хроническое гранулематозное воспаление с образованием гигантских клеток вблизи эластической мембраны (в 50% случаев) или панартериит с инфильтрацией преимущественно лимфоцитами и мононуклеарными клетками (в 50% случаев). При отрицательных результатах показана биопсия артерии противоположной стороны.

Дуплексная сонография. Применяют для оценки состояния височных и затылочных артерий. Характерным признаком гигантоклеточного артериита является гипоэхогенный ореол, видимый в обеих проекциях (гало), а также стеноз или окклюзия.

Позитроннно-эмиссионная томография. Для некоторых пациентов (в частности, с субклиническим артериитом или Такаясу-подобным вариантом гигантоклеточного артериита) это единственный метод подтверждения воспаления крупных сосудов.

Артериография височной артерии. Менее информативна, чем биопсия.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальную диагностику гигантоклеточного артериита проводят с опухолями различной локализации (в том числе головного мозга), невралгией тройничного нерва, глаукомой, старческим амилоидозом, неспецифическим аортоартериитом и другими заболеваниями.

Ревматическую полимиалгию, часто сочетающуюся с гигантоклеточным артериитом, дифференцируют от полимиозита, неспецифичного мышечного синдрома при опухолях различной локализации, инфекционных заболеваний, трихинеллеза.

Зрительные расстройства при гигантоклеточном артериите обусловлены артериитом задних ресничных артерий и ветвей глазной артерии, приводящим к острой ишемии зрительного нерва. При исследовании глазного дна обнаруживают отек диска зрительного нерва, мелкие кровоизлияния. Окклюзию центральной артерии сетчатки отмечают реже. Она проявляется изменениями, напоминающими застойный диск зрительного нерва: бледностью сетчатки, на фоне которой выделяется макула. С целью дифференциальной диагностики застойного диска и изменения зрительного нерва, связанного с ишемией при гигантоклеточном артериите, определяют остроту зрения, которая при застойном диске может оставаться длительное время нормальной. При гигантоклеточном артериите зрение ухудшается очень быстро и слепота может развиться в течение 5-7 дней.

Болезнь Такаясу чаще наблюдают у молодых женщин в виде характерного поражения аорты и ее ветвей с соответствующей симптоматикой. Поражение височной артерии развивается крайне редко и не сочетается с ревматической полимиалгией.

Фибромиалгии проявляются генерализованной болью, скованностью и повышенной утомляемостью скелетной мускулатуры, бессонницей. Для фибромиалгии нехарактерны лихорадка, анемия, резкое увеличение СОЭ.

Мигрень у пожилых людей часто необходимо дифференцировать от гигантоклеточного артериита. Для гигантоклеточного артериита характерно изменение стереотипа существовавшей прежде головной боли (локализации, характера, интенсивности, провоцирующих условий). При мигрени внешних изменений височной артерии не бывает. В ряде случаев для достоверного исключения гигантоклеточного артериита необходима биопсия артерии. Следует отметить, что терапия ГК ех juvantibus - неспецифический дифференциальный признак, так как интенсивность мигренозных болей также может ослабевать под действием ГК.

ЛЕЧЕНИЕ

• При подозрении на развитие гигантоклеточного артериита и исключении других заболеваний (опухоли и др.) немедленно следует начинать лечение ГК для предотвращения развития слепоты.

• ГК - основной метод лечения, предотвращающий необратимое поражение внутренних органов.

- Преднизолон в дозе 40-60 мг/сут в несколько приемов до нормализации СОЭ и исчезновения симптомов. В последующем

снижают дозу по 2,5-5,0 мг в день каждые 2 нед до достижения дозы 20 мг/сут, затем на 10% каждые 2 нед до дозы 10 мг/сут, затем по 1 мг в день каждые 4 нед.

- В процессе снижения дозы преднизолона тщательно наблюдают за динамикой симптомов и контролируют СОЭ каждые 4 нед в течение первых 2-3 мес, затем каждые 8-12 нед в течение 1218 мес после завершения лечения.

- При отсутствии нарушений зрения или поражения крупных сосудов начальная доза преднизолона может быть меньше - в пределах 20 мг/сут.

- При тяжелом течении дозу ГК следует увеличить до 60-80 мг/ сут или провести пульс-терапию (метилпреднизолоном по 1 г в течение 3 дней внутривенно с последующим переходом на поддерживающую дозу 20-30 мг/сут внутрь). При отсутствии эффекта в течение 2-3 нед первоначальную дозу ГК постепенно увеличивают.

- Длительность терапии оценивают индивидуально у каждого больного. Если в течение 6 мес на фоне приема преднизолона в дозе 2,5 мг в сутки клинические проявления заболевания отсутствуют, лечение можно прекращать.

• Эффективность метотрексата (7,5-15,0 мг/нед) не доказана, одна-

ко попытка его назначения оправдана при рецидивирующем течении васкулита.

• Прием аспирина^* (100 мг/сут) снижает риск развития слепоты и цереброваскулярных катастроф.

ПРОГНОЗ

Прогноз, как правило, благоприятный, за исключением случаев развития инфаркта миокарда, нарушений мозгового кровообращения, расслаивающей аневризмы аорты. Считается, что гигантоклеточный артериит не влияет на продолжительность жизни.

50.3. УЗЕЛКОВЫЙ ПОЛИАРТЕРИИТ

Узелковый полиартериит (узелковый периартериит, узелковый полиангиит) - заболевание артерий среднего и мелкого калибра, сопровождаемое образованием аневризм и вторичным поражением органов и тканей. Болезнь впервые описали Куссмауль и Мейер в 1866 г. как своеобразное поражение артерий, протекающее одновременно с брайтовой болезнью (острым гломерулонефритом) и быстропрогрессирующим мышечным параличом.

Узелковый полиартериит относится к редким заболеваниям. Заболеваемость колеблется от 0,7 до 6,3 на 100 000 населения. Мужчины болеют в 2,5 раза чаще, средний возраст заболевших - 38-43 года.

ЭТИОЛОГИЯ

Причинами узелкового полиартериита могут быть следующие факторы:

• вирусы гепатитов В (от 30 до 80% случаев) и С, ВИЧ, цитомегаловирус, парвовирус В19;

• ЛС (препараты йода, висмута, сульфаниламиды, антибиотики), сыворотки.

Инфекционные агенты (в первую очередь вирусы) могут оказывать прямое токсическое воздействие на эндотелиальные клетки или субэндотелиальные структуры.

ПАТОГЕНЕЗ И ПАТОМОРФОЛОГИЯ

Механизм повреждения сосудистой стенки при узелковом полиартериите неясен. При электронной микроскопии в сосудах среднего калибра не удается обнаружить каких-либо патологических изменений. Иммунные отложения в клубочках почек отсутствуют либо их находят в очень ограниченных количествах. Именно поэтому, несмотря на то что у больных узелковым полиартериитом часто обнаруживают циркулирующие иммунные комплексы, нельзя уверенно говорить о связи заболевания с сосудистыми иммунными отложениями. Кроме того, для иммунокомплексного механизма поражения характерно повреждение стенки мелких артерий и капилляров.

Для узелкового полиартериита характерно поражение артерий мышечного типа с развитием некротизирующего панваскулита, возможно образование аневризм. Последствиями тяжелого панваскулита могут быть инфаркты, кровоизлияния, рубцы. Повреждение сосудистой стенки приводит к агрегации тромбоцитов и эритроцитов, гиперкоагуляции, развитию тромбозов и ДВС-синдрома.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Клиническая картина складывается из общих проявлений заболевания и поражения отдельных органов.

Начало болезни обычно острое или подострое. Больных беспокоят лихорадка до 38-39 °С, миалгии (преимущественно в икроножных мышцах, их возникновение предшествует развитию невритов), артрал-

гии крупных суставов, реже развиваются артриты. За несколько месяцев потеря массы тела может составлять 20-30 кг. Возможны кожные проявления: узелки (аневризматическое изменение артерий у 15-20% заболевших), livedo reticularis. Редко возникает ишемия или гангрена конечностей. Через 2-3 мес появляются признаки поражения внутренних органов.

• Почки поражаются в 60-80% случаев. Поражение протекает в виде подъема АД вплоть до развития злокачественной гипертензии (очень часто) с быстропрогрессирующей почечной недостаточностью. Характерен мочевой синдром с умеренной протеинурией и гематурией. Нефротический синдром наблюдают редко. Возможно развитие редкого осложнения - разрыва аневризмы почечных артерий с формированием околопочечной гематомы.

• Асимметричный двигательный полиневрит развивается у 60-65% больных парезом кистей и стоп. В отличие от поражений периферической нервной системы другой этиологии (алкогольной, вирусной, при онкологических заболеваниях), для узелкового полиартериита характерны двигательные нарушения, выраженный болевой синдром, множественный характер поражения.

• Абдоминальный синдром - следствие васкулита сосудов брюшной полости (брыжеечных сосудов, артерий, кровоснабжающих поджелудочную железу, собственной печеночной артерии). Могут наблюдаться сильные боли в животе, возможно развитие перитонита вследствие перфорации язв (чаще тонкой кишки), панкреатита, некроза желчного пузыря.

Для своевременной диагностики описанных поражений важны исследование периферической нервной системы, оценка поражения почек в анамнезе.

Поражение других органов и систем встречается при узелковом полиартериите реже. Возможны поражение венечных артерий (стенокардия, инфаркт миокарда), ЦНС, легких (пневмонит), развитие орхита.

ДИАГНОСТИКА

Диагноз узелкового полиартериита ставят на основании клинических симптомов заболевания и диагностических критериев. Диагностически значимыми клиническими симптомами узелкового полиартериита считают следующие:

• поражение почек;

• вовлечение периферической нервной системы в виде асимметричного двигательного полиневрита;

• абдоминальный синдром, проявляющийся болями в животе, диспепсическими явлениями и нередко осложняющийся перфорацией язв стенки кишки, желудочно-кишечным кровотечением, некротизирующим панкреатитом или холециститом;

• коронариит с развитием стенокардии или чаще безболевой формы инфаркта миокарда.

Классификационные критерии Американской ревматологической ассоциации (1990)

• Потеря массы тела более 4 кг, не связанная с другими причинами.

• Livedo reticularis.

• Боль в яичках, не связанная с инфекцией, травмой или другими причинами.

• Миалгии (слабость или болезненность мышц нижних конечностей).

• Мононеврит, полиневропатия или сочетание мононевритов.

• Диастолическое АД более 90 мм рт.ст.

• Повышение концентрации мочевины в сыворотке более 660 ммоль/л или креатинина более 132,5 мкмоль/л, не связанное с дегидратацией или обструкцией мочевыводящих путей.

• Наличие в крови маркеров вируса гепатита В.

• Изменения, обнаруживаемые при артериографии: аневризмы или окклюзия висцеральных артерий, не связанные с атеросклерозом, фибромышечной дисплазией и другими невоспалительными заболеваниями.

• Обнаружение при гистологическом исследовании артерий мелкого и среднего калибра гранулоцитарной и мононуклеарной инфильтрации стенок сосудов.

Для постановки диагноза необходимо обнаружение 4 критериев.

Лабораторные и инструментальные исследования

Проводят следующие лабораторные и инструментальные исследования.

Общий анализ крови. Обнаруживают увеличение СОЭ, лейкоцитоз, тромбоцитоз. Анемия бывает редко.

Общий анализ мочи. Умеренная (до 3 г/л) протеинурия, гематурия (чаще микрогематурия).

Биохимический анализ крови. Нарастание концентрации креатинина в сыворотке, снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ). При поражении печени превалируют признаки синдрома цитолиза.

Иммунологическое исследование. Проводят на наличие маркеров вирусов гепатита В или С (в том числе методом ИФА), наличие ДНК вируса гепатита B, РНК вируса гепатита C в сыворотке крови.

Ангиография брыжеечных или почечных артерий. Выявляют аневризмы или сегментарные стенозы.

Биопсия тканей. Один из наиболее достоверных методов диагностики. Вдвое информативнее, если она проведена в участках пораженной кожи или болезненных мышц.

Дифференциальная диагностика

Узелковый полиартериит, прежде всего, следует дифференцировать от других системных заболеваний соединительной ткани.

• Микроскопический полиангиит - некротизирующий васкулит, поражающий капилляры, венулы, артериолы, протекающий с наличием AT к компонентам цитоплазмы нейтрофилов (AНЦA) в крови. Характерно развитие гломерулонефрита с поздним появлением мягкой АГ и быстропрогрессирующей почечной недостаточностью, а также некротизирующего альвеолита с легочным кровотечением.

• Для гранулематоза Вегенера характерно наличие тканевой деструкции - изъязвлений слизистой оболочки полости носа, перфораций носовой перегородки, распада легочной ткани. Часто обнаруживают AНЦA.

• Ревматоидный васкулит протекает с развитием трофических язв конечностей, полиневропатий. Поставить правильный диагноз помогают оценка суставного синдрома (эрозивный полиартрит с деформациями), обнаружение ревматоидного фактора.

• Инфаркты кожи, напоминающие таковые при узелковом полиартериите, могут возникать в результате эмболии при сепсисе, миксоме левого предсердия. Необходимо исключить сепсис до назначения иммуносупрессивной терапии предполагаемого узелкового полиартериита.

• Сочетание полиневропатии, лихорадки, полиартрита можно обнаружить при лаймской болезни. Следует выяснить эпидемиологический анамнез (укус клеща, пребывание в природно-очаговой местности с мая по сентябрь). Для подтверждения диагноза необходимо обнаружение AT к боррелиям.

ЛЕЧЕНИЕ

Медикаментозное лечение

К основным группам ЛС, используемым при узелковом полиартериите, относятся ГК и цитостатики (циклофосфамид, азатиоприн), экстракорпоральные методы очищения крови (плазмаферез).

Глюкокортикоиды. Монотерапию ГК не используют для лечения узелкового полиартериита. При репликации вируса гепатита В необходимо сочетать ее с противовирусными препаратами и плазмаферезом, при отсутствии репликации - с циклофосфамидом.

Тактика назначения ГК

• В начале заболевания ГК обычно назначают в несколько приемов в дозе 1 мгДкгхсут), а затем (через 7-10 дней) при положительной динамике клинических и лабораторных показателей переходят на однократный прием в утренние часы.

• Длительность подавляющей терапии ГК составляет 3-4 нед.

• После достижения эффекта дозу препаратов постепенно уменьшают по 5 мг в 2 нед до поддерживающей - 0,15-0,2 мг/(кгхсут), которая продолжается от одного года до 5 лет.

• Пульс-терапию применяют у больных, рефрактерных к стандартной терапии, а также для индукции ремиссии васкулита и для подавления его обострений (эскалационная терапия).

Циклофосфамид. Препарат выбора при узелковом полиартериите при отсутствии репликации вируса гепатита В. Тактика лечения.

• 1-2 мг/(кгхсут) внутрь в течение 10-14 дней с последующим снижением дозы в зависимости от содержания лейкоцитов в периферической крови. При очень быстром прогрессировании васкулита циклофосфамид назначают в дозе 4 мг/(кгхсут) внутрь в течение 3 дней, затем 2 мг/(кгхсут) в течение 7 дней или в виде пульстерапии по 10-15 мг/(кгхсут).

• Общая длительность лечения - не менее 12 мес после достижения полной ремиссии. Затем дозу препарата постепенно снижают в течение 2-3 мес по 25-50 мг.

• Подбор дозы: содержание лейкоцитов не должно быть ниже 3,03,5х10⁹/л, а нейтрофилов - 1,0-1,5х10⁹/л. В начале лечения целесообразно контролировать содержание лейкоцитов через день, а после стабилизации их количества - не реже одного раза в 2 нед.

• По данным литературы, интермиттирующая терапия высокими дозами циклофосфамида (в сочетании с ГК) эффективна и позволяет снизить частоту развития побочных эффектов данного препарата (500-700 мг/м² ежемесячно в течение 6-12 мес).

• У пациентов с почечной недостаточностью (креатинин в сыворотке крови - >500 мкмоль/л) доза циклофосфамида должна быть снижена на 25-50%.

• Лечение циклофосфамидом после достижения ремиссии следует проводить в течение 1 года и более.

• Длительное лечение циклофосфамидом сопровождается увеличением частоты побочных эффектов (в первую очередь, легочных инфекционных осложнений и рака мочевого пузыря), определяющих высокую инвалидизацию и смертность.

Азатиоприн. Используют для поддержания ремиссии при некротизирующих васкулитах. Этот препарат вызывает побочные эффекты реже, чем циклофосфамид. Оптимальная доза - 1-3 мг/(кгхсут), поддерживающая доза - 50 мг в день.

Плазмаферез

• Основное показание: в составе комбинированной терапии при остром, прогрессирующем течении заболевания, проявляющемся быстропрогрессирующим нефритом (уровень креатинина - >500 мкмоль/л) и тяжелым васкулитом.

• В сочетании с ГК применяют для лечения узелкового полиартериита, ассоциированного с вирусом гепатита В.

• Применение плазмафереза у больных узелковым полиартериитом при наличии факторов неблагоприятного прогноза не повышает 5-летнюю выживаемость пациентов (по сравнению со стандартной терапией ГК и цитотоксинами).

В настоящее время в большинстве случаев при узелковом полиартериите применяют комбинированную терапию ГК и цитостатиками.

Комбинированная терапия

• Индукционная терапия (4-6 мес): циклофосфамид - 2 мг/(кгхсут) в течение месяца (максимально - 150 мг/сут), снизить дозу на 25 мг, если больному более 60 лет (количество лейкоцитов должно быть >4х10⁹/л), в сочетании с преднизолоном в дозе 1 мг/(кгхсут) (максимально - 80 мг/сут), снижать каждую неделю до 10 мг/сут в течение 6 мес.

• Поддерживающая терапия: азатиоприн в дозе 2 мг/(кгхсут) или циклофосфамид в дозе 1 мг/(кгхсут) в сочетании с преднизолоном по 5-10 мг/сут.

• Эскалационная терапия (активное тяжелое заболевание с повышением креатинина >500 мкмоль/л или с легочными геморрагиями): 7-10 процедур плазмафереза в течение 14 дней (удаление плазмы в объеме 60 мл/кг с замещением ее равным объемом 4,5-5% альбумина человека) или пульс-терапия метилпреднизолоном (15 мг/кг

массы тела в сутки), дексаметазоном (2 мг/кг) в течение 3 дней; если возраст больных менее 60 лет, возможно назначение циклофосфамида в дозе 2,5 мг/(кгхсут).

Противовирусные препараты

При наличии маркеров репликации вируса гепатита В показан ламивудин в дозе 100 мг/сут (длительностью до 6 мес) в сочетании с ГК и плазмаферезом.

Кроме того, можно обсуждать назначение новых противовирусных препаратов - энтекавира и адефовира*.

Препараты интерферона противопоказаны в связи с высоким риском усугубления течения васкулита.

Хирургическое лечение

Хирургическое лечение показано при развитии почечной недостаточности (трансплантация почки) и тромбозе брыжеечных артерий. Следует заметить, что результаты трансплантации почек у больных узелковым полиартериитом не хуже, чем у пациентов, перенесших трансплантацию почек по поводу других заболеваний.

ПРОГНОЗ

Наибольшую опасность представляют перфорация стенки кишки и развитие злокачественной АГ. Однако адекватное лечение значительно улучшает прогноз. При отсутствии лечения узелкового полиартериита 5-летняя выживаемость составляет только 5%, в то время как иммуносупрессивная терапия увеличивает ее до 40%.

50.4. ОБЛИТЕРИРУЮЩИЙ ТРОМБАНГИИТ

Облитерирующий тромбангиит - воспаление внутренних оболочек мелких и средних артерий и вен, чаще нижних конечностей, проявляющееся сужением их просвета, тромбозом и нарушениями периферического кровообращения вплоть до развития ишемического некроза. Процесс локализуется преимущественно в дистальных отделах артерий стоп и голеней. Поражение, как правило, симметричное.

Облитерирующий тромбангиит выявляют у 6-6,7% пациентов с патологией сосудов нижних конечностей. Мужчины болеют в 9 раз чаще женщин. Средний возраст заболевших - 30 лет. Среди больных преобладают курильщики.

ЭТИОЛОГИЯ

Этиология заболевания не установлена. У больных облитерирующим тромбангиитом гены HLA-B5 и HLA-A9 обнаруживают чаще, чем в общей популяции.

ПАТОГЕНЕЗ

Предполагают, что облитерирующий тромбангиит может быть обусловлен:

• реакцией на компоненты табачного дыма у лиц с определенным фенотипом;

• патологической иммунной реакцией на коллаген I и III типа, содержащийся в стенке кровеносных сосудов.

ПАТОМОРФОЛОГИЯ

Облитерирующий тромбангиит поражает артерии малого и среднего калибра, а также поверхностные вены конечностей. Поражения носят сегментарный характер. В острой стадии возникают пролиферация клеток эндотелия и инфильтрация внутренней оболочки сосудов лимфоцитами, однако внутренняя эластическая мембрана остается интактной. Образующиеся тромбы организуются и частично реканализируются. Средняя оболочка может быть инфильтрирована фибробластами. Для поздних стадий характерен периартериальный фиброз.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Для клинической картины характерна триада синдромов: перемежающаяся хромота, феномен Рейно и мигрирующий тромбофлебит. Реже им сопутствуют и другие синдромы.

• Перемежающуюся хромоту наблюдают у 75% больных. Симптомы ишемии - боль в стопе при движениях, исчезающая в покое. Пульс на пораженных артериях (лучевой, задней большеберцовой, тыльной артерии стопы) значительно ослаблен, в то время как на интактных участках сосудистого русла (плечевой, бедренной, подколенной артериях) не изменен. Цвет кожи меняется в соответствии с положением конечности: высоко поднятая конечность бледнеет, опущенная конечность становится цианотичной. Смена бледности и цианоза в различных положениях конечности помогает исключить воспалительные процессы, при которых кожа не меняет окраску в зависимости от положения. На поздних стадиях присоединяются изъязвления и гангрена, боль может стать продолжительной, усиливается в тепле.

• Феномен Рейно наблюдают у 34-57% больных. К его проявлениям относят приступы вазоспазма, сопровождаемые бледностью и похолоданием пальцев. В промежутках между приступами кисти (стопы) цианотичны (см. главу «Системная склеродермия»).

• Мигрирующий тромбофлебит развивается у 60% больных и имеет тенденцию к рецидивированию. Характерно поражение преимущественно мелких поверхностных вен на руках и ногах. Больные жалуются на локальную боль. Вены при пальпации плотные, болезненные, кожа над пораженными участками гиперемирована.

• Поражение ССС протекает по типу артериита венечных артерий с последующим присоединением их тромбоза. Основное клиническое проявление - стенокардия, рефрактерная к лечению нитратами. При возникновении инфаркта миокарда, особенно с зубцом Q, в молодом возрасте, необходимо заподозрить облитерирующий тромбангиит. Инфаркт миокарда обычно протекает без болевого синдрома.

• Поражение сосудов сетчатки со снижением остроты зрения и выпадением полей зрения встречается редко.

• Поражение ЖКТ возникает редко и обусловлено васкулитом сосудов брыжейки с развитием ишемии органов брюшной полости. Тромбоз сосудов брыжейки проявляется болью в животе разлитого характера. Живот напряжен, но признаков раздражения брюшины не находят. По мере развития гангрены кишки повышается температура тела, развивается атония кишечника, появляются симптомы раздражения брюшины.

• Поражение ЦНС возникает в 2-30% случаев. Клинические признаки васкулита сосудов мозга зависят от топографии поражения. Наблюдают головокружения, парестезии, интермиттирующие гемиплегии, афазию, нарушения зрения. Возможны расстройства психики.

• Суставной синдром в основном представлен полиартралгиями.

ДИАГНОСТИКА

Выделяют следующие диагностические критерии.

• Большой критерий - ишемия нижних конечностей у курящих молодых людей при отсутствии гиперлипидемии, сахарного диабета, системных заболеваний соединительной ткани, гематологической патологии или тромбоэмболии.

• Малые критерии:

- повторный мигрирующий тромбофлебит;

- феномен Рейно;

- ишемия верхних конечностей.

Диагноз облитерирующего тромбангиита устанавливают при наличии большого и двух малых критериев.

Лабораторные и инструментальные исследования

При лабораторных и инструментальных исследованиях обнаруживают следующие изменения.

• Повышение СОЭ, лейкоцитоз, диспротеинемия нехарактерны. Специфические иммунологические маркеры не выделены.

• Биопсия области трофических изменений не всегда позволяет однозначно поставить диагноз.

• Из рентгенологических методов исследования показано проведение артериографии. Типичны сегментарные сужения в дистальных отделах сосудов конечностей с развитием коллатералей, имеющих штопорообразный вид.

• Реовазография, плетизмография, УЗИ помогают зарегистрировать снижение магистрального кровотока.

• При поражении венечных артерий на ЭКГ выявляют признаки ишемии миокарда (подробнее см. разделы «Стенокардия» и «Инфаркт миокарда» в главе «Ишемическая болезнь сердца»).

Дифференциальная диагностика

Дифференциальную диагностику облитерирующего тромбангиита проводят со следующими заболеваниями.

• Атеросклерозом. Как правило, развивается в пожилом возрасте, протекает чаще асимметрично, поражает крупные и средние артерии и сопровождается нарушениями липидного обмена. Коллатерали при атеросклерозе артерий выражены слабо. Тенденция к развитию гангрены выражена сильнее. Обязательный этап дифференциальной диагностики - исключение диабетической микроангиопатии.

• АФС. Может впервые проявиться тромбозом, и поэтому при появлении тромбозов у молодых людей следует определять антифосфолипидные AT.

• Болезнью Бехчета. При болезни Бехчета, а также при опухолях поджелудочной железы может развиваться мигрирующий тромбофлебит. Болезнь Бехчета манифестирует рецидивирующим афтозным стоматитом, язвенными изменениями слизистых оболочек полости рта и половых органов, поражением глаз в виде увеита

или иридоциклита. В диагностике болезни Бехчета помогает тест патергии: возникновение эритематозной папулы диаметром более 2 мм через 48 ч после укола стерильной иглой под кожу на глубину 5 мм.

• Тромбоэмболиями. Для тромбоэмболий (в отличие от облитерирующего тромбангиита) характерна внезапность возникновения. Поскольку источником артериальных тромбоэмболий большого круга кровообращения выступают полости сердца, важно помнить о возможном наличии у больного фибрилляции предсердий, миксомы, эндокардита.

• Другими системными васкулитами с синдромом окклюзии периферических артерий (узелковым полиартериитом, гигантоклеточным артериитом). В отличие от облитерирующего тромбангиита, они сопровождаются высокой воспалительной и иммунологической активностью (см. разделы «Узелковый полиартериит» и «Гигантоклеточный артериит»).

ЛЕЧЕНИЕ

Прекращение курения - важный аспект лечения, поскольку прогрессирование заболевания у лиц, продолжающих курить, неизбежно.

Медикаментозное лечение

Высокоэффективны внутривенные инфузии илопроста (синтетического аналога простациклина) в дозе 50 мкг/сут в течение 3-4 нед. Есть данные об эффективности пентоксифиллина, блокаторов медленных кальциевых каналов. ГК, антикоагулянты, антибиотики неэффективны.

Хирургическое лечение

Симпатэктомию используют только для патогенетической терапии незаживающих язв при отсутствии эффекта от лекарственной терапии. Эффективность симпатэктомии колеблется от 45 до 64%. Эффект шунтирования продолжают изучать. Есть сообщения о благоприятных результатах наложения анастомоза между большеберцовой и малоберцовой артериями.

ПРОГНОЗ

В целом смертность больных облитерирующим тромбангиитом не превышает среднего уровня в общей популяции. Риск повторных обострений выше у больных, продолжающих курить.

50.5. ГРАНУЛЕМАТОЗ ВЕГЕНЕРА

Гранулематоз Вегенера - заболевание из группы системных васкулитов, характеризуемое развитием некротизирующего гранулематозного воспаления и некротизирующего васкулита с преимущественным поражением верхних дыхательных путей, легких и почек.

Заболеваемость составляет 4 на 1 млн населения, распространенность - 3 на 100 000 населения. Пик заболеваемости отмечают в возрасте 40 лет. Мужчины болеют в 1,3 раза чаще женщин. Среди представителей негроидной расы заболевание практически не встречается.

ЭТИОЛОГИЯ

Этиология гранулематоза Вегенера изучена недостаточно. Предполагается роль микобактериальной (атипичные микобактерии) и вирусной (цитомегаловирус, вирус Эпстайна-Барр) инфекций в развитии заболевания. Клинические данные нередко свидетельствуют о связи между развитием или обострением гранулематоза Вегенера с инфекцией верхних дыхательных путей. Отмечена корреляция рецидивов гранулематоза Вегенера с персистированием Staphylococcus aureus в полости носа. В некоторых случаях связь с инфекцией также подтверждается эффективностью антибактериальной терапии.

ПАТОГЕНЕЗ

В основе гранулематоза Вегенера лежат разнообразные нарушения клеточного и гуморального иммунитета. В сыворотке больных гранулематозом Вегенера обнаруживают AНЦA, реагирующие с некоторыми ферментами нейтрофилов (чаще всего, с протеиназой-3). Эти AT рассматривают как специфический серологический маркер и вероятный патогенетический фактор заболевания. О важном патогенетическом значении клеточных иммунных реакций свидетельствуют гранулематозный характер поражения внутренних органов и наличие активированных Т-лимфоцитов в воспалительном инфильтрате почек и легких.

Важную роль в развитии васкулита и гломерулонефрита играют нейтрофилы - основные клетки-мишени для AНЦA. Инфильтрация нейтрофилами клубочков - морфологический признак поражения почек. Ферменты, высвобождаемые при дегрануляции нейтрофилов, способны повреждать базальную мембрану клубочков.

ПАТОМОРФОЛОГИЯ

Отличительный патоморфологический признак гранулематоза Вегенера - некротизирующий васкулит артерий и вен мелкого и среднего калибра, сопровождаемый образованием гранулем как в стенке сосудов, так и в других тканях.

В типичных случаях наблюдают множественное двустороннее инфильтративное поражение легких с формированием полостей. Поражение бронхов в активную фазу воспаления или при фиброзном рубцевании может привести к их обструкции с последующим развитием ателектаза. При поражении верхних дыхательных путей, особенно придаточных пазух носа и носоглотки, обнаруживают воспаление, некроз и образование гранулем в сочетании с васкулитом или без него.

КЛАССИФИКАЦИЯ

Различают 3 клинических варианта гранулематоза Вегенера.

• Локальный - поражаются исключительно верхние дыхательные пути (язвенно-некротический ринит, синусит, ларингит). Возможно поражение органа зрения (гранулема глазницы).

• Ограниченный - наряду с поражением верхних дыхательных путей, органа зрения или слуха (отит) отмечают изменения в легких.

• Генерализованный - присоединяется гломерулонефрит, нередко быстропрогрессирующий.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Клиническая картина складывается из общих проявлений заболевания и поражения отдельных органов.

• Болезнь начинается остро или подостро с общих или местных проявлений. К общим проявлениям относят лихорадку до 38-39 °С, миалгии, артралгии, реже - кожные изменения в виде сосудистой пурпуры или язвенно-некротического васкулита кожи.

• Поражение верхних дыхательных путей отмечают у 95% больных гранулематозом Вегенера. Длительность локального варианта поражения может быть различной - от нескольких недель до нескольких лет. Заболевание начинается с ринита и синусита. Больные жалуются на насморк с гнойно-кровянистыми выделениями из носа, заложенность носа, образование сухих корок в полости носа, носовые кровотечения, отсутствие обоняния. При перфорации носовой перегородки может развиться деформация

носа (седловидный нос). При дальнейшем прогрессировании процесса присоединяются язвенно-некротические изменения слизистых оболочек глотки, гортани, трахеи.

• Поражение органа слуха в виде отита встречают у 30-35% больных гранулематозом Вегенера. Это может быть первым признаком болезни. Средний отит имеет вторичный характер и развивается вследствие воспаления слуховой трубы, иногда осложняясь парезом лицевого нерва.

• Поражение органа зрения развивается приблизительно у 40% больных гранулематозом Вегенера и проявляется гранулематозом глазницы (псевдоопухоль) с вторичным экзофтальмом, атрофией зрительного нерва и потерей зрения. Возможны поражения оболочек глаза с развитием панофтальмита.

• Поражение легких отмечают у 70% больных, клинические симптомы у половины из них выражены отчетливо: кашель, иногда надсадный, боль в грудной клетке, кровохарканье, одышка. У некоторых пациентов обнаруживают только рентгенологические симптомы. При аускультации выслушивают сухие и влажные хрипы, крепитацию. При КТ легких выявляют изменения в виде единичных или множественных округлых теней с нечеткими контурами, преимущественно в средних и нижних легочных полях. Характерна быстрая положительная динамика рентгенологической картины на фоне лечения иммунодепрессантами. Иногда очаговые изменения могут сохраняться в течение нескольких месяцев. Для гранулематоза Вегенера типичен быстрый распад инфильтратов с образованием тонкостенных каверн. Множественные инфильтраты расположены симметрично, их появление осложняется дыхательной недостаточностью, иногда с формированием острой правожелудочковой недостаточности.

• Часто при гранулематозе Вегенера поражаются трахея, крупные бронхи, бронхиолы. Исход гранулематоза крупных бронхов - стеноз с появлением стридорозного дыхания.

• Поражение почек при гранулематозе Вегенера развивается у 65% больных. Оно возникает вслед за язвенно-некротическими изменениями верхних дыхательных путей и распадом инфильтратов в легких. Тем не менее при быстропрогрессирующем варианте нефропатии поражения почек возникают одновременно с изменениями дыхательной системы, причем нередко последние представлены весьма умеренно. Нефропатия проявляется протеинурией до

3 г/сут (нередко и более), микрогематурией (важный признак активности процесса), изредка макрогематурией. У части больных наблюдают нефротический синдром и АГ. Часто поражение почек при гранулематозе Вегенера заканчивается почечной недостаточностью. В 10-20% течение нефропатии фульминантное.

ДИАГНОСТИКА

Американская ассоциация ревматологов в 1990 г. предложила следующие классификационные критерии, которые помогают распознать гранулематоз Вегенера.

• Воспаление слизистой оболочки носа и полости рта, язвы в полости рта, гнойные или кровянистые выделения из носа.

• Изменения при рентгенологическом исследовании легких:

- узелки;

- инфильтраты;

- полости.

• Изменения в общем анализе мочи - микрогематурия (>5 эритроцитов в поле зрения).

• Обнаружение при биопсии гранулематозного воспаления в стенке артерии или периваскулярном пространстве.

Для постановки диагноза необходимо наличие 2 критериев и более.

Лабораторные и инструментальные исследования

Общий анализ крови. Выявляют увеличение СОЭ, лейкоцитоз, тромбоцитоз, нормохромную или гипохромную анемию.

Биохимический анализ крови. Позволяет выявить диспротеинемию (повышение содержания α₂-и γ-глобулинов), увеличение уровня СРБ, повышение концентрации фибриногена в плазме крови.

Иммунологическое исследование. У 95% больных в период разгара клинических признаков заболевания обнаруживают АНЦА к протеиназе-3 (при локальном варианте болезни АНЦА отсутствуют у 30-70% пациентов).

Биопсия слизистой оболочки верхних дыхательных путей, тканей глазницы, легкого. Обнаруживают гранулематозное воспаление с наличием типичных гигантских клеток и некротизирующий васкулит. При биопсии почек гранулемы обычно не находят, но выявляют гломерулонефрит и его морфологический вариант.

Рентгенография придаточных пазух носа. Проводят обязательно.

Рентгенография органов грудной клетки. Обнаруживают мягкотканевые образования в легких, часто в центре заметны очаги некроза или полость.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальную диагностику гранулематоза Вегенера проводят в зависимости от формы болезни.

• При локальной форме - с пансинуситом, отитом, срединной гранулемой лица (носа), опухолями из окружающих тканей, склеромой.

- Для срединной гранулемы лица характерно бурное течение. Некротический процесс чаще односторонний, отмечают переход его на мягкие ткани, деструкцию костей лицевой части черепа, отсутствие эффекта от цитостатических средств, крайне редки висцериты. Большое значение имеет биопсия слизистых оболочек, при которой (в отличие от гранулематоза Вегенера) обнаруживают некротизирующий васкулит мелких сосудов и полиморфноклеточные гранулемы с гигантскими клетками, реже выявляют признаки опухоли (например, Т-клеточной лимфомы).

- При псевдоопухоли глазницы, помимо УЗИ и КТ, большое диагностическое значение имеют результаты биопсии - выявление типичных для гранулематоза Вегенера гистологических изменений.

• Ограниченный вариант гранулематоза Вегенера дифференцируют от пневмонии (стафилококковой этиологии), туберкулеза, опухоли. Для постановки диагноза гранулематоза Вегенера важно наличие поражения верхних дыхательных путей, органов слуха, зрения, положительного результата исследования на AНЦA в сыворотке крови. В ряде случаев необходимы бактериологическое, бронхологическое исследования и биопсия слизистых оболочек верхних дыхательных путей, бронхов или паренхимы легкого.

• Дифференциальную диагностику генерализованного варианта гранулематоза Вегенера проводят с синдромом Гудпасчера, микроскопическим полиангиитом, гемосидерозом легких и другими системными васкулитами.

- Синдром Гудпасчера - редкое аутоиммунное заболевание, в клинической картине которого доминируют быстропрогрессирующий гломерулонефрит и поражение легких, осложняющееся кровотечением. Выявляют AT к базальным мембранам почечных клубочков и легочных альвеол, тогда как AНЦA не обнару-

живают. Поражение верхних дыхательных путей для синдрома Гудпасчера нехарактерно.

- При узелковом полиартериите отсутствуют повреждения вен, гранулемы, АНЦА, деструктивные процессы в легких. В отличие от гранулематоза Вегенера, типична злокачественная АГ. Часто обнаруживают маркеры вирусов гепатитов B и C.

- Синдром Черджа-Стросс сопровождается эозинофилией крови и образованием эозинофильных гранулем в тканях. Типично сочетание с бронхиальной астмой. Поражение почек не сопровождается прогрессирующим ухудшением их функций.

- При микроскопическом полиангиите наблюдают некротизирующий альвеолит с кровотечениями и быстропрогрессирующий гломерулонефрит при отсутствии АГ. Образование гранулем и распад тканей нехарактерны.

ЛЕЧЕНИЕ

Медикаментозное лечение

В лечении гранулематоза Вегенера используют ГК и цитостатики (циклофосфамид, метотрексат, азатиоприн).

Глюкокортикоиды

• Монотерапию ГК не используют для лечения гранулематоза Вегенера в связи с высокой частотой прогрессирования заболевания.

• Тактика назначения ГК такая же, как и при узелковом полиартериите.

Циклофосфамид

• Препарат выбора при гранулематозе Вегенера.

• Тактика лечения такая же, как и при узелковом полиартериите.

Азатиоприн

• Используют для поддержания ремиссии при некротизирующих васкулитах: вызывает побочные эффекты реже, чем циклофосфамид.

• Оптимальная доза - 1-3 мг/(кгхсут), поддерживающая доза - 50 мг в день.

Метотрексат

• Доза препарата - 12,5-17,5 мг/нед.

• В сочетании с ГК применяют для лечения гранулематоза Вегенера без быстропрогрессирующего нефрита и тяжелого поражения легких, как правило, при непереносимости циклофосфамида или для поддержания ремиссии заболевания.

В настоящее время в большинстве случаев применяют комбинированную терапию ГК и цитостатиками.

Комбинированная терапия

Схемы лечения такие же, как и при узелковом полиартериите.

Этанерцепт (моноклональные антитела к СD20-рецептору В-лимфоцитов). В виде 4 инфузий по 375 мг/м² (каждые 1-2 нед) используют при рефрактерных к стандартной терапии вариантах гранулематоза Вегенера или при непереносимости циклофосфамида.

Микофенолата мофетил. В дозе 2 г/сут применяют для поддержания ремиссии у больных гранулематозом Вегенера.

Циклоспорин. Иногда используют для поддержания ремиссии при неэффективности других видов терапии гранулематоза Вегенера, но его применение ограничено из-за потенциальной нефротоксичности.

Лефлуномид. Есть отдельные сообщения о положительном клиническом эффекте применения данного препарата в дозе 20-40 мг/сут в сочетании с 10 мг/сут преднизолона для поддержания ремиссии при гранулематозе Вегенера.

Ко-тримоксазол/триметоприм. Существуют данные об использовании ко-тримоксазола/триметоприма (160/800 мг 2 раза в сутки) для поддержания ремиссии у больных гранулематозом Вегенера, в первую очередь при ограниченных формах (поражение лор-органов) и в раннюю фазу заболевания. В дозе 160/800 мг 3 раза в неделю применяют для профилактики инфекционных осложнений, вызываемых Pneumocystis carinii, на фоне иммуносупрессивной терапии метотрексатом в период поддержания ремиссии заболевания. Применение препарата в качестве монотерапии или в сочетании с преднизолоном неэффективно для поддержания ремиссии при генерализованной форме гранулематоза Вегенера.

Хирургическое лечение

Показано при развитии необратимых (периферической гангрены) изменений тканей, субглоточном стенозе при гранулематозе Вегенера (механической дилатации трахеи в сочетании с местным введением ГК).

ПРОГНОЗ

Адекватная иммуносупрессивная терапия значительно улучшает прогноз заболевания: на фоне ее проведения ремиссии достигают у 75% больных, а у 90% наблюдают значительное улучшение.

50.6. МИКРОСКОПИЧЕСКИЙ ПОЛИАНГИИТ

Микроскопический полиангиит (микроскопический полиартериит) - некротизирующий васкулит, характеризуемый отложением небольшого количества иммунных депозитов (или их отсутствием), поражающий преимущественно мелкие сосуды и проявляющийся некротизирующим нефритом и легочными капилляритами.

Микроскопическим полиангиитом мужчины болеют в 1,3 раза чаще, средний возраст заболевших - около 40 лет. В настоящее время некоторые авторы предлагают рассматривать все случаи некротизирующего васкулита, протекающего с гломерулонефритом, как микроскопический полиангиит, выделяя его из группы узелкового полиартериита.

ЭТИОЛОГИЯ

Этиология микроскопического полиангиита не изучена.

ПАТОГЕНЕЗ

Развитие некротизирующего васкулита и гломерулонефрита при микроскопическом полиангиите вызывают аутоантитела к различным компонентам цитоплазмы нейтрофилов. Установлено, что при микроскопическом полиангиите данные AT с одинаковой частотой специфичны в отношении сериновой протеиназы-3 (обнаруживают циклоплазматическое свечение) и миелопероксидазы (перинуклеарное свечение). В активную фазу болезни АНЦА выявляют практически у всех больных.

ПАТОМОРФОЛОГИЯ

Некротизирующий васкулит при микроскопическом полиангиите носит распространенный характер. Находят поражения многих органов. Наиболее выраженные изменения наблюдают в легких, почках и коже. В воспалительном инфильтрате преобладают полиморфноядерные лейкоциты, отсутствуют гранулемы. При иммунофлюоресцентном исследовании клубочков почек не обнаруживают иммунных комплексов или AT к базальной мембране. В легких первично поражаются капилляры альвеол с развитием геморрагического альвеолита.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

• У всех больных заболевание начинается с неспецифических проявлений в виде лихорадки, общей слабости, поражения суставов, миалгий, потери массы тела.

• Поражение суставов включает артралгии, у половины больных - стойкие артриты крупных суставов.

• Поражение кожи проявляется преимущественно в виде сосудистой пурпуры. Иногда наблюдают язвенно-некротические изменения, распространяющиеся на мягкие ткани вплоть до образования асептических некрозов.

• Поражение верхних дыхательных путей возникает у 35% больных язвенно-некротическим ринитом, который подвергается обратному развитию при лечении иммунодепрессантами. В отличие от гранулематоза Вегенера, при гистологическом исследовании гранулемы не обнаруживают.

• У 25% больных наблюдают поражение глаз в виде кератоконъюнктивита и эписклерита; как правило, оно носит обратимый характер. Поражение легких и почек - основные клинические проявления микроскопического полиангиита, определяющие прогноз заболевания.

• Поражение легких возникает у 55-70% больных. Клинические признаки повреждения легких - кашель, боль в грудной клетке. У 70% больных наблюдают кровохарканье, а в 10-15% случаев - развитие фульминантного легочного кровотечения. У большинства больных отмечают быстрое нарастание дыхательной недостаточности по рестриктивному типу. Рентгенологическим методом в легких обнаруживают картину быстропрогрессирующего альвеолита (геморрагического, реже фиброзирующего). Прогноз при развитии фульминантного легочного кровотечения, как правило, неблагоприятный.

• Поражение почек у больных микроскопическим полиангиитом обнаруживают в 90-100% случаев. В 85% случаев оно характеризуется развитием фокального сегментарного некротизирующего гломерулонефрита, сочетающегося с экстракапиллярной пролиферацией эпителиальных клеток и образованием полулуний. Поражение почек проявляется мочевым синдромом - протеинурией и гематурией у 80% больных, у 20% развивается нефротический синдром. Мягкая или умеренная АГ развивается у половины больных через год после появления первых признаков нефропатии. Особенность гломерулонефрита при микроскопическом полиангиите (по сравнению с другими некротизирующими васкулитами) - высокая частота быстропрогрессирующих форм. К клиническим особенностям быстропрогрессирующего нефрита при микроско-

пическом полиангиите относят острую почечную недостаточность (ОПН), формирующуюся в 42% случаев, и нефротический синдром с поздним обратным развитием при проведении иммуносупрессивной терапии.

ДИАГНОСТИКА

Диагноз микроскопического полиангиита выставляют на основании клинических признаков заболевания, гистологического исследования кожи, слизистых оболочек, легочной ткани, почек и определения АНЦА в сыворотке крови, которые достоверно обнаруживают в острую фазу болезни у 95-100% пациентов.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальную диагностику проводят:

• с гранулематозом Вегенера;

• заболеваниями, проявляющимися легочно-почечным синдромом:

- синдромом Гудпасчера;

- синдромом Черджа-Стросс;

- болезнью Шёнлейна-Геноха;

- криоглобулинемией;

- васкулитом и нефритом, индуцированными инфекцией.

В отличие от узелкового полиартериита, при микроскопическом полиангиите поражаются мелкие сосуды, отсутствует инфицирование вирусным гепатитом B, значительно чаще обнаруживают АНЦА (в 80100% случаев).

В отличие от микроскопического полиангиита, для гранулематоза Вегенера характерно наличие гранулем дыхательных путей с распадом.

При синдроме Гудпасчера отсутствуют признаки системного васкулита, в сыворотке крови и при биопсии почки обнаруживают AT к базальной мембране.

Для эозинофильного васкулита (синдрома Черджа-Стросс) характерны бронхиальная астма, эозинофильные инфильтраты в органах и тканях, невысокая частота обнаружения АНЦА (в 10-15% случаев).

ЛЕЧЕНИЕ

Для лечения микроскопического полиангиита используют высокие дозы ГК (1 мг/кг в пересчете на преднизолон) и пульс-терапию циклофосфамидом (1000 мг внутривенно) каждые 10-12 дней, обычно в сочетании с приемом цитостатиков внутрь. По мере стихания острых явлений переходят на прием препаратов внутрь. Плазмаферез проводят

у больных почечной недостаточностью (креатинин - >500 мкмоль/л) при подготовке к гемодиализу или при легочном кровотечении. Лечение азатиоприном целесообразно лишь в период ремиссии. Для микроскопического полиангиита характерно рецидивирующее течение, поэтому лечение иммунодепрессантами проводят длительно - в течение нескольких лет.

ПРОГНОЗ

Прогноз фульминантного микроскопического полиангиита серьезный: по данным некоторых исследователей, 5-летняя выживаемость у больных микроскопическим полиангиитом с поражением почек составила 55%. К признакам неблагоприятного прогноза относят:

• возраст старше 50 лет;

• концентрацию креатинина в сыворотке крови более 500 мкмоль/л;

• олигурию;

• высокую протеинурию;

• отсутствие адекватного лечения.

50.7. БОЛЕЗНЬ ШЁНЛЕЙНА-ГЕНОХА

Болезнь Шёнлейна-Геноха - геморрагический васкулит, характеризуемый отложением в стенках мелких сосудов иммунных комплексов, содержащих AT класса IgA, с характерными симметричными геморрагическими высыпаниями, артритом, абдоминальным синдромом и гломерулонефритом.

Заболеваемость составляет 14 на 100 000 населения. В основном заболевают мужчины (в 2 раза чаще) до 20 лет (40% пациентов). Пик заболеваемости приходится на весну.

ЭТИОЛОГИЯ

В качестве провоцирующих факторов могут выступать инфекционные агенты (наиболее часто - р-гемолитический стрептококк группы А, микоплазмы, респираторные вирусы), пищевые аллергены, укусы насекомых, ЛС, в том числе иммунные препараты (вакцины, иммуноглобулины).

ПАТОГЕНЕЗ И ПАТОМОРФОЛОГИЯ

В основе патогенеза лежит воспаление, вызванное циркулирующими иммунными комплексами. В состав иммунных комплексов, оседающих на стенках мелких сосудов, входят AT класса IgA, компонент компле-

мента С3, пропердин. Фиксация иммунных комплексов на стенках сосудов вызывает активацию системы комплемента и внутрисосудистое свертывание крови. Тромбообразование приводит к нарушению микроциркуляции. Повышение проницаемости пораженной сосудистой стенки обусловливает развитие геморрагического синдрома. Наиболее часто отмечают вовлечение сосудов почек, брыжейки и кожи.

Морфологические изменения в почках варьируют от очагового пролиферативного гломерулонефрита до гломерулонефрита с полулуниями. При электронной микроскопии выявляют мезангиальные, субэндотелиальные депозиты, аналогичные таковым при болезни Берже. Как и при болезни Берже, в составе депозитов выявляют IgA, поэтому было предложено рассматривать болезнь Берже как моносиндромный вариант болезни Шёнлейна-Геноха взрослых.

КЛАССИФИКАЦИЯ

Общепринятой классификации нет. В диагнозе следует указать синдромы с конкретными проявлениями.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Типично острое начало с повышением температуры тела до субфебрильных значений, слабостью, недомоганием. Характерны следующие проявления заболевания.

• Кожный синдром. На разных этапах болезни кожный синдром наблюдают у всех больных. Характерны следующие особенности сыпи:

- мелкопятнистая, реже уртикарная, симметричная;

- диаметр пятен от 2 до 5 мм. Пятна не только видны на глаз, но и осязаемы, поэтому кожный синдром получил название «пальпируемая пурпура». При надавливании пятна не исчезают;

- сыпь проходит через 2-3 сут;

- типичная локализация сыпи - нижние конечности, ягодицы, разгибательная поверхность предплечий, плеч, область пораженных суставов;

- характерно появление или усиление сыпи в вертикальном положении;

- обычно наблюдают 2-4 волны высыпаний, поэтому одновременно на коже могут присутствовать как старые, так и свежие элементы.

• Поражение суставов. Наблюдают в 59-100% случаев. Возникает симметричное поражение крупных суставов, преимущественно

нижних конечностей, чаще у взрослых, чем у детей. Появляются боли в суставах, отечность и ограничение их функций. Обычно артрит сочетается с миалгией и отеком нижних конечностей. Длительность суставного синдрома редко превышает 1-2 нед. Поражение суставов имеет волнообразное течение. Формирование деформаций нетипично.

• Абдоминальный синдром. Наблюдают в 70% случаев. Характерно внезапное появление интенсивных болей в животе и диспепсических расстройств (тошноты, рвоты, диареи). Боли в животе связаны с повышенной проницаемостью сосудов и пропотеванием плазмы из сосудов в стенку кишки. У половины больных развивается желудочно-кишечное кровотечение. Перфорация кишки вследствие ишемии возникает редко. У детей возможны инвагинации кишечника.

• Поражение почек. Возникает в 10-50% случаев и, как правило, определяет прогноз заболевания. Развитие гломерулонефрита чаще наблюдают у взрослых, чем у детей (нередко сочетается с кишечным кровотечением). Характерно развитие изолированной макрогематурии или ее сочетание с протеинурией. Нефротический синдром и АГ возникают редко. Поражение почек рассматривают как признак вероятной хронизации заболевания. При персистирующих гематурии и протеинурии возможно развитие

ХПН.

• Поражение ЦНС. Наблюдают очень редко, и оно протекает в виде головных болей, судорожного синдрома, изменений психического статуса, периферической невропатии. Геморрагические нарушения в ЦНС (субдуральные гематомы, инфаркты мозга) - большая редкость.

ДИАГНОСТИКА

В диагностике можно дополнительно использовать классификационные критерии Американской ревматологической ассоциации (1990).

• Пальпируемая пурпура при отсутствии тромбоцитопении.

• Возраст моложе 20 лет.

• Диффузные боли в животе, усиливающиеся после приема пищи, признаки кишечного кровотечения.

• Гранулоцитарная инфильтрация стенок артерий и вен (при исследовании материала, полученного при биопсии).

Диагноз считают достоверным при наличии 2 критериев и более.

Лабораторные и инструментальные исследования

Специфических лабораторных маркеров болезни Шёнлейна-Геноха нет.

Общий анализ крови. Выявляют умеренный лейкоцитоз, сдвиг лейкоцитарной формулы влево, повышение СОЭ. Содержание тромбоцитов в норме.

Общий анализ мочи. Выявляют гематурию, протеинурию.

Иммунологическое исследование. Увеличение титра антистрептолизина О обнаруживают у 30% детей.

Анализ кала на скрытую кровь. Необходимо проводить при абдоминальном синдроме.

Иммуногистохимическое исследование участка кожи, взятого при биопсии. Позволяет выявить периваскулярные лейкоцитарные инфильтраты, отложения иммунных комплексов, содержащих AT класса IgA, пропердин и компонент комплемента С3. В биоптатах почек обнаруживают признаки гломерулонефрита.

Ирригография. Обращают внимание на большие дефекты наполнения, напоминающие рентгенологическую картину болезни Крона или опухоли.

Эндоскопическое исследование. При абдоминальном синдроме помогает выявить геморрагический или эрозивный дуоденит, эрозии в желудке, тонкой или толстой кишке.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальную диагностику следует проводить прежде всего со следующими заболеваниями.

• С тромбоцитопенической пурпурой. Проявляется петехиальными высыпаниями и кровоточивостью. Отмечают низкое содержание тромбоцитов в крови.

• ДВС-синдромом. В отличие от последнего, при болезни ШёнлейнаГеноха отсутствует фаза гипокоагуляции.

• Тромботической тромбоцитопенической пурпурой. Протекает с тромбоцитопенией, фрагментацией эритроцитов, гемолизом, развитием ОПН. Тромбоцитопения и гемолиз не характерны для болезни Шёнлейна-Геноха.

• Сывороточной болезнью. Возникает через 7-12 дней после введения чужеродной сыворотки и проявляется развитием крапивницы (реже - пурпуры), артритов или околосуставной отечности, лихорадки, отеков, болей в животе и диареи. В редких случаях возника-

ет гломерулонефрит. Обнаруживают AT класса IgE в повышенных концентрациях, в то время как наличие депозитов AT класса IgA нехарактерно.

• Гипергаммаглобулинемической пурпурой. Проявляется рецидивирующим высыпанием мелкой пальпируемой пурпуры на коже дистальных отделов нижних конечностей. После исчезновения этих высыпаний на их месте остаются пигментированные пятна. Выявляют повышенное содержание IgG. Гипергаммаглобулинемическая пурпура может сопутствовать синдрому Шёгрена, СКВ, инфекционному эндокардиту.

• Криоглобулинемией. Помимо геморрагических высыпаний, характерно наличие кожных проявлений в виде livedo reticularis, акроцианоза или язв. Наблюдают феномен Рейно, периферическую невропатию, гломерулонефрит. Криоглобулины - сывороточные белки, обладающие аномальной способностью к обратимой преципитации и образованию геля при низкой температуре. На этих свойствах основано их лабораторное определение. Криоглобулинемия сопутствует вирусным инфекциям, в первую очередь гепатитам B и C, а также бактериальным, паразитарным инфекциям, системным заболеваниям соединительной ткани, саркоидозу.

ЛЕЧЕНИЕ

Для предупреждения обострения болезни назначают гипоаллергенную диету. При легком течении заболевания (кожном и суставном синдромах) рекомендуют назначение сульфасалазина в дозе 1-2 г/сут в среднем на 6 мес, иногда применяют НПВС (ибупрофен, индометацин) или парацетамол. Абдоминальный синдром - показание к назначению преднизолона внутрь в дозе 0,5-1,0 мг/(кгхсут) в течение 2 нед с последующим снижением, при тяжелом течении абдоминального синдрома рекомендуют внутривенное введение преднизолона в дозе 500-1000 мг в течение 3 последовательных дней (пульс-терапию). При лечении тяжелого почечного синдрома монотерапия ГК малоэффективна. При нефротическом синдроме или быстропрогрессирующем гломерулонефрите глюкокортикоиды комбинируют с циклофосфамидом, иногда оправдано добавление к иммуносупрессивной терапии низкомолекулярных гепаринов. Встречаются сообщения о благоприятных результатах внутривенного введения иммуноглобулина для лечения гломерулонефрита при болезни Шёнлейна-Геноха. В ряде случаев положительный эффект оказывают повторные сеансы плазмафереза. К сожалению, широко ис-

пользуемые в настоящее время антиагрегантные, антикоагулянтные, сосудоукрепляющие препараты в большинстве случаев неэффективны и не оказывают никакого влияния на отдаленный прогноз. Также не оправдано широкое назначение НПВС (особенно опасно при абдоминальном синдроме).

ПРОГНОЗ

Прогноз благоприятный, заболевание разрешается в течение 2-4 нед. Хроническое течение процесса возникает при почечном синдроме в дебюте заболевания или длительности болезни более 3 мес.

К неблагоприятным прогностическим факторам относят следующие.

• Сохранение сыпи более 2 мес.

• Желудочно-кишечное кровотечение с опасностью перфорации.

• Гематурию с протеинурией более 1 г/сут.

• Нефротический синдром с почечной недостаточностью и обнаружение гломерулонефрита с полулуниями при биопсии почек.

Глава 51. СПОНДИЛОАРТРОПАТИИ

Спондилоартриты - большая группа воспалительных ревматических заболеваний, объединенных на основании:

• общих клинических признаков (воспалительная боль в спине, сакроилиит, спондилит, моноили асимметричный олигоартрит, энтезиты, воспалительные изменения со стороны глаз, кишечника, урогенитального тракта, кожи);

• генетических особенностей (высокая частота выявления антигена гистосовместимости HLA-B27).

Центральную позицию в этой группе занимает идиопатический/ первичный анкилозирующий спондилит (спондилоартрит) - болезнь Бехтерева. Это воспалительное ревматическое заболевание неизвестной этиологии, при котором обязательно поражаются крестцовоподвздошные суставы и позвоночник. К другим заболеваниям данной группы относят реактивный артрит, псориатический артрит, артриты, связанные с хроническими воспалительными заболеваниями кишечника, а также недифференцированный спондилоартрит.

РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ

Истинная распространённость спондилоартритов в популяции неизвестна. Это связано с отсутствием общепринятых диагностических критериев некоторых заболеваний этой группы, а также нередко с малосимптомным течением болезни (особенно у женщин). Поскольку носительство Аг HLA-B27 существенно (примерно в 50 раз) увеличивает риск развития спондилоартритов, эти заболевания чаще возникают в тех популяциях, где более широко распространено носительство HLA-B27.

КЛАССИФИКАЦИЯ

К заболеваниям этой группы относят:

• анкилозирующий спондилит;

• псориатический артрит;

• реактивный (или постинфекционный) артрит (включая синдром Рейтера);

• артриты при воспалительных заболеваниях кишечника (при неспецифическом язвенном колите, болезни Крона);

• острый передний увеит;

• недифференцированный спондилоартрит;

• некоторые другие заболевания и синдромы, охарактеризованные менее подробно.

ДИАГНОСТИКА

Поскольку во многих случаях четкая диагностика определенного заболевания невозможна, Международное общество по изучению спондилоартритов (Assessment of SpondyloArthritis international Society - ASAS) в 2009 г. разработало новые классификационные критерии диагноза аксиального и периферического спондилоартрита (табл. 51-1). Преимущество новых критериев состоит в возможности ранней, дорентгеновской диагностики спондилоартритов. Созданы 2 варианта критериев аксиального спондилоартрита. Один из них базируется на визуализационных признаках сакроилиита (МРТ или рентгенография), а другой - на выявлении HLA-B27 и клинических проявлений, характерных для всей группы спондилоартритов.

Согласно данным критериям, у пациента не старше 45 лет с воспалительными болями в нижней части спины или позвоночнике диагноз аксиального спондилоартрита может быть поставлен при признаках сакроилиита на рентгенографии или МРТ и одного признака спондилоартритов. При отсутствии сакроилиита диагноз аксиального спондилоартрита может быть установлен на основании наличия HLA-B27 и 2 признаков спондилоартритов и более. Чувствительность этих критериев составила 82,9%, специфичность - 84,4%.

Критерии периферического спондилоартрита созданы на основе какоголибо ведущего клинического признака - артрита или дактилита или энтезита плюс не менее 1 признака спондилоартрита из следующих: увеит, псориаз, болезнь Крона/язвенный колит, предшествующая инфекция, HLA-B27, сакроилиит по данным МРТ или рентгенографии или не менее 2 других признаков спондилоартрита: артрит, энтезит, дактилит, воспалительная боль в спине (когда-либо), семейный анамнез спондилоартрита (см. табл. 51-1). Чувствительность - 75%, специфичность - 82,2%.

51.1. АНКИЛОЗИРУЮЩИЙ СПОНДИЛИТ

Анкилозирующий спондилит (болезнь Бехтерева) - воспалительное заболевание позвоночника неизвестной этиологии, относящееся к группе спондилоартритов.

Распространенность анкилозирующего спондилита широко варьирует и в основном зависит от частоты встречаемости Аг HLA-B27 - от 0,15% в Финляндии до 1,4% в Норвегии (среди взрослого населения). Распространенность анкилозирующего спондилита в России, по данным эпидемиологического исследования, проведенного в 1988 г., составляет от 0,01 до 0,09%. Заболевание начинается преимущественно в 20-30 лет, у мужчин встречается в 2-3 раза чаще.

КЛАССИФИКАЦИЯ

Используют следующую классификацию.

• Идиопатический анкилозирующий спондилит (в том числе ювенильный идиопатический анкилозирующий спондилит).

• Анкилозирующий спондилит как одно из проявлений других спондилоартритов (псориатического артрита, реактивного артрита).

• Анкилозирующий спондилит, связанный с неспецифическим язвенным колитом и болезнью Крона.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Один из постоянных клинических признаков анкилозирующего спондилита - поражение позвоночника. Возможно развитие артрита периферических суставов, воспалительного поражения энтезисов (мест прикрепления сухожилий и связок к костям), а также некоторых системных проявлений.

Таблица 51-1. Классификационные критерии аксиального спондилоартрита (ASAS, 2009)

Поражение позвоночника

Поражение позвоночника проявляется воспалительными болями, скованностью и нарушениями функций.

• Боли в нижней части спины (поясничной области, крестца, области крестцово-подвздошных суставов) воспалительного характера характерны для анкилозирующего спондилита. Диагноз устанавливают при наличии любых четырех признаков из следующих:

- возраст начала менее 40 лет;

- постепенное начало;

- улучшение после физических упражнений;

- отсутствие улучшения в покое;

- ночная боль (с улучшением при пробуждении).

• Боли в области крестца и ягодичной области (сакроилиит), могут иррадиировать в проксимальные отделы бедер. Интенсивность болевого синдрома бывает различной и заметно уменьшается при приеме НПВС. Боли в поясничном отделе позвоночника постепенно приводят к ограничениям движений в поясничном отделе позвоночника, причем в первую очередь в латеральных проекциях. При осмотре можно отметить сглаженность поясничного лордоза, напряжение околопозвоночных мышц и их атрофию. Пальпация остистых отростков позвонков, крестцово-подвздошных суставов, подвздошных гребней, седалищных бугров, больших вертелов бедренных костей может быть болезненной.

• Боли могут сопровождаться утренней скованностью, которая уменьшается при движениях.

• Со временем при анкилозирующем спондилите формируются стойкие ограничения движений во всех отделах позвоночника и,

что особенно неблагоприятно, кифотические (сгибательные) деформации грудного («поза просителя») и шейного отделов.

• Для анкилозирующего спондилита типично восходящее поражение позвоночника. Скорость распространения болей и ограничений движений на грудной и шейный отделы различна. В большинстве случаев это происходит медленно, в течение нескольких лет.

• Неврологические симптомы для анкилозирующего спондилита нехарактерны. Лишь у отдельных больных, как правило, на поздних стадиях заболевания, могут развиваться признаки шейной миелопатии вследствие подвывиха срединного атлантоосевого сустава или проявления, характерные для синдрома конского хвоста.

Поражение периферических суставов и энтезисов

Практически постоянно, но клинически малозаметно при анкилозирующем спондилите наблюдают поражения суставов осевого скелета: крестцово-подвздошных сочленений (практически у всех больных), симфиза, а также грудино-реберных, грудино-ключичных и реберно-позвоночных суставов. Реже отмечают артрит суставов конечностей. Особенности поражения суставов при анкилозирующем спондилите такие же, как при всех спондилоартритах: в основном воспаляются крупные суставы ног (тазобедренные, коленные, голеностопные, таранно-пяточные), характерны несимметричный моноартрит и олигоартрит. Возможно воспаление отдельных суставов пальцев стоп, изредка приводящее к деструктивным изменениям, напоминающим ревматоидный артрит. Часто поражаются височно-нижнечелюстные суставы. В зависимости от возраста больного клиническая картина имеет определенные особенности.

• Артрит при анкилозирующем спондилите у взрослых чаще непродолжительный, но может быть стойким, плохо поддаваться терапии и составлять главную проблему заболевания. Особенно неблагоприятный прогноз бывает при стойком поражении тазобедренных суставов.

• У детей и подростков анкилозирующий спондилит начинается с артрита периферических суставов преимущественно нижних конечностей, а также энтезопатий. Артрит (чаще несимметричный олигоартрит) может быть стойким или рецидивирующим. Деструктивные изменения суставов наблюдаются нечасто, и если развиваются, то приводят к значительным функциональным нарушениям (особенно при поражении тазобедренных суставов и

суставов плюсны). Симптомы поражения позвоночника при анкилозирующем спондилите в дебюте заболевания наблюдают только у 25-35% больных, преимущественно в виде сакроилиита. Боли и ограничения движений в позвоночном столбе возникают только через несколько лет, в подростковом или даже взрослом возрасте. Для анкилозирующего спондилита характерно воспаление энтезисов (мест прикрепления сухожилий и связок к костям), а также самих сухожилий и прилегающих к ним синовиальных сумок (бурсит) различной локализации, что проявляется болями в покое и при движениях, а иногда (в случае поражения пяточного сухожилия) также и местной припухлостью. Чаще других поражаются сухожилия в области позвоночника, пяток (мест прикреплений пяточного сухожилия и подошвенного апоневроза) и больших вертелов бедренных костей. Нередко наблюдаемые у больных анкилозирующим спондилитом боли в области плечевых суставов обусловлены поражением энтезисов сухожилий надостной, подостной, малой круглой и подлопаточной мышц.

Системные проявления

В ряде случаев отмечают общие проявления болезни: субфебрилитет (редко, в основном у детей и подростков), генерализованное увеличение лимфатических узлов, снижение массы тела, общую слабость.

• Наиболее частое системное проявление анкилозирующего спондилита - острый передний увеит (иридоциклит). Он может быть первым проявлением анкилозирующего спондилита, но обычно развивается через несколько лет после появления поражения опорно-двигательного аппарата. Увеит может рецидивировать. Встречают двустороннее поражение, но, как правило, оба глаза поражаются не одномоментно. В случае своевременного полноценного лечения прогноз при увеите благоприятный, однако возможны серьезные осложнения (глаукома). Существуют формы увеита, торпидные к стандартной терапии.

• Для анкилозирующего спондилита характерны следующие нарушения ССС:

- у 4-10% больных развивается недостаточность аортального клапана из-за поражения его створок;

- значительно чаще выявляют клинически бессимптомные ЭхоКГизменения:

◊ утолщение в основании передней створки митрального клапана в виде гребня;

◊ расширение и утолщение устья аорты; ◊ утолщение створок аортального клапана;

- нарушения АВ-проводимости и внутрижелудочковой проводимости развиваются при повреждении мембранозной части межжелудочковой перегородки;

- иногда отмечают поражение миокарда, характеризуемое клинически бессимптомными изменениями функции левого желудочка (систолической и/или диастолической);

- характерным считают также пролиферацию интимы мелких артерий (облитерирующий эндартериит).

• При анкилозирующем спондилите возможно развитие фиброза верхушек легких и поражение почек (IgA-нефропатия).

• Анкилозирующий спондилит может осложняться амилоидозом с преимущественным поражением почек и кишечника (как правило, через много лет после начала болезни).

Для определения активности патологического процесса при анкилозирующем спондилоартрите ориентируются в основном на клинические показатели:

• степень выраженности болевого синдрома в области позвоночника;

• эффективность применения НПВС в максимальной дозе;

• скорость прогрессирования функциональных и рентгенологических изменений позвоночника.

Для оценки активности болезни используют вопросник, называемый индексом BASDAI (табл. 51-2). По мнению экспертов в области анкилозирующего спондилита, о высокой активности заболевания свидетельствует величина индекса BASDAI (Bath Ankylosing SponDylitis Activity Index - индекс активности анкилозирующего спондилита), равная 4 или более.

Значима для оценки активности спондилита степень выраженности ночных болей в позвоночнике, которую определяют с помощью числовой ранговой шкалы (ЧРШ) 0-10.

Для оценки функциональных нарушений при анкилозирующем спондилите применяют индекс BASFI (табл. 51-3).

Для оценки функциональных изменений используют индекс BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index - функциональный индекс анкилозирующего спондилита) (см. табл. 51-3).

Таблица 51-2. Вопросы, используемые для определения индекса BASDAI (числовая ранговая шкала 0-10)

Таблица 51-3. Вопросы, используемые для определения индекса BASFI (числовая ранговая шкала 0-10)

ДИАГНОСТИКА

Лабораторные инструментальные исследования

Специфических лабораторных показателей, имеющих диагностическую значимость, при анкилозирующем спондилите не найдено.

• У 90-95% пациентов европеоидной расы с анкилозирующим спондилитом определяют ген HLA-B27.

• Выявление HLA-B27 особенно помогает для установления диагноза анкилозирующего спондилита на ранней стадии, когда некоторые клинические предпосылки позволяют заподозрить это заболевание (например, характерные боли в позвоночнике, семейный анамнез), но явные рентгенологические признаки сакроилиита отсутствуют.

• При анкилозирующем спондилите нередко отмечают увеличение СОЭ, СРБ и уровня IgA в крови. При анкилозирующем спондилите могут развиться анемия и тромбоцитоз.

• Существенное значение в диагностике сакроилиита при анкилозирующем спондилите принадлежит рентгенографии и МРТ.

- Первые изменения всегда формируются в области крестцовоподвздошных сочленений. В случае подозрения на анкилозирующий спондилит обязательно выполняют рентгенограмму таза в передне-задней проекции с захватом всех костей таза и тазобедренных суставов. Следует добиваться четкого изображения крестцово-подвздошных суставов. Ранним признаком сакроилиита считают сочетание участков расширения суставной щели и распространенного субхондрального остеосклероза. Эти изменения должны быть как со стороны крестца, так и подвздошной кости. Очаговое, а затем полное анкилозирование крестцово-подвздошных сочленений, а также сужение щелей этих суставов - поздние признаки сакроилиита. В первые годы сакроилиит при анкилозирующем спондилите может быть односторонним и несимметричным, но в дальнейшем обычно находят двусторонние и симметричные изменения.

- Рентгенологическая диагностика сакроилиита на ранних стадиях, а также в детском и подростковом возрасте нередко вызывает затруднения. В этих случаях применяют МРТ крестцовоподвздошных суставов. У пациентов с относительно большой давностью клинических проявлений при сомнении в отношении

сакроилиита показано проведение рентгеновской КТ крестцовоподвздошных суставов (у взрослых).

- На рентгенографии позвоночника изменения обычно выявляют только спустя несколько лет от начала болезни. На ранних стадиях у ряда больных могут быть обнаружены признаки переднего спондилита в поясничном отделе: деструкция в области передних углов тел позвонков, приводящая к сглаживанию или исчезновению вогнутого в норме бокового контура, неровность этого контура, участки остеосклероза. К числу поздних изменений относят синдесмофиты: линейные зоны оссификации наружных частей фиброзного кольца, обычно не выходящие за контуры тел позвонков (первые синдесмофиты обычно появляются на границе поясничного и грудного отделов), окостенение межостистых и желтых связок, а также анкилоз дугоотросчатых суставов с оссификацией их капсул. Распространенная оссификация указанных структур создает картину «бамбуковой палки». При анкилозирующем спондилите могут также возникать очаговые или распространенные изменения в области контакта межпозвонкового диска и тела позвонка (спондилодисцит), изменения суставов между ребрами и позвонками, остеопороз. С помощью МРТ могут быть выявлены признаки поражения позвоночного столба, которые еще не видны при рентгенографии.

- Для оценки рентгенологических изменений при анкилозирующем спондилите применяют индекс BASRI (табл. 51-4).

Таблица 51-4. Индекс BASRI (Bath Ankylosing Spondylitis Radiological Index - радиологический индекс анкилозирующего спондилита)