ЧАСТЬ XIII. НАСЛЕДСТВЕННЫЕ БОЛЕЗНИ НАКОПЛЕНИЯ

Наследственные болезни накопления (Lysosomal Storage Diseases) - группа заболеваний, развивающихся при нарушении распада углеводсодержащих соединений и накоплении макромолекул в различных органах и тканях организма в результате генетически обусловленного дефицита ферментов.

Среди них наибольшее значение имеют следующие группы болезней:

• мукополисахаридозы (МПС);

• муколипидозы;

• гликопротеинозы;

• сфинголипидозы;

• ряд других лизосомных болезней накопления (болезнь Помпе).

К настоящему времени выделено около 100 различных нозологических форм болезней накопления.

До недавнего времени медицина не располагала эффективными средствами лечения больных с наследственными болезнями накопления. Терапия носила паллиативный характер. С 90-х гг. ХХ столетия начата клиническая коррекция лизосомных болезней накопления с помощью практически безопасной и эффективной ферментозаместительной терапии (Enzyme Replacement Therapy). Суть этой терапии - введение в организм пациента фермента с нормальной активностью. Модифицированная форма фермента помогает проникать ему в клетки тканеймишеней, катализируя гидролиз субстратов накопления. Поскольку период полужизни фермента в клетке составляет несколько десятков часов, необходимо проводить ферментозаместительную терапию в течение всей жизни.

В данном разделе отражены только те формы патологии, которые наблюдаются главным образом у юношей и у взрослых.

Глава 86. МУКОПОЛИСАХАРИДОЗЫ

Среди всех лизосомных болезней накопления наиболее часто встречаются мукополисахаридозы. При этой патологии в результате недостаточности лизосомальных ферментов меняется катаболизм основного вещества соединительной ткани - гликозаминогликанов. Происходит накопление их в лизосомах клеток, что приводит к грубым клеточным изменениям и формированию характерной клинической картины.

Первые сведения о мукополисахаридозах появились в 1917 г., когда C. Hunter описал у двух братьев, 8 и 9 лет, изменения опорно-двигательного аппарата, гепатосплено- и кардиомегалию, а также небольшое снижение интеллекта. Спустя 2 года G. Gurler наблюдала идентичную, но более тяжелую клиническую картину заболевания у 2 мальчиков, не состоявших в кровном родстве.

Согласно современной классификации, в настоящее время выделяют 14 типов мукополисахаридозов.

Данные о типе наследования, частоте встречаемости заболевания, локализации генов и лизосомных ферментах, снижение активности которых формирует соответствующую нозологическую форму патологии, а также о фракциях гликозаминогликанов, экскретируемых с мочой при различных типах мукополисахаридозов, обобщены в табл. 86-1.

С помощью ДНК-диагностики установлено, что мутация Q70X является самой частой в российской популяции больных с недостаточностью фермента a-L-идуронидазы и составляет 52,6%, что сравнимо с частотой этой мутации в скандинавских странах - 62%. Мутацию W402X обнаруживают в России только у 6,1% пробандов. Сравнительный анализ показывает, что генотипы Q70X/Q70X, Q70X/W402X, а также сочетание мутаций Q70X и W402X с мелкими делециями влекут за собой формирование тяжелых клинических проявлений Гурлер-синдрома.

В литературе описаны наиболее частые мутации в гене идуронатсульфатазы (синдром Хантера). Среди таких мутаций в российской популяции регистрируются следующие: G374G (экзон 8) у 7,9% больных, мутации в кодоне 88 - у 7,9% пробандов и мутации в кодоне 467 - у 9,5% пациентов.

Таблица 86-1. Типы наследования, частота встречаемости, локализация генов, снижение активности соответствующих лизосомальных ферментов и экскретируемые с мочой гликозаминогликаны (ГАГ) при разных типах мукополисахаридозов

C практической точки зрения все типы мукополисахаридозов целесообразно делить на 2 группы:

• Гурлер-подобный фенотип;

• Моркио-подобный фенотип.

Последний включает синдромы Моркио А и В, а остальные 12 - характеризуются Гурлер-подобным фенотипом.

Больным Гурлер-подобным фенотипом свойственны типичные общие внешние признаки. Как правило, они включают:

• низкий рост с диспропорциональным строением скелета (относительно длинными конечностями, короткими туловищем и шеей);

• грубые черты лица (запавшее переносье, нередко экзофтальм, густые сросшиеся брови, полные губы, большой, нередко не помещающийся в полости рта язык);

• костные деформации (кифосколиозы, воронкообразную форму грудной клетки);

• контрактуры крупных и мелких суставов;

• мышечную гипотонию;

• пупочные и пахово-мошоночные грыжи;

• гипертрофию лимфоидного глоточного кольца;

• гипертрихоз;

• гепатоспленомегалию. Типична патология:

• центральной нервной системы (снижение интеллекта, обычно довольно грубое);

• органов зрения (помутнение роговицы, глаукома);

• слуха (тугоухость различной степени выраженности);

• сердечно-сосудистой системы (недостаточность клапанов сердца, гипертрофия миокарда, нарушения сердечного ритма);

• бронхолегочной системы (синусобронхопатии с образованием обильного количества слизисто-гнойного отделяемого, снижение показателей функции внешнего дыхания, апноэ).

Больных Моркио-подобным фенотипом отличают:

• диспропорциональная карликовость;

• грубоватые черты лица;

• килевидная деформация грудной клетки;

• гиперподвижность межфаланговых и тугоподвижность крупных суставов;

• «браслетки», «четки», увеличение объема коленных суставов и их вальгусная установка;

• нормальный интеллект.

Патология других органов и систем идентична изменениям у больных с Гурлер-подобным фенотипом.

Дифференциальную диагностику следует проводить в первую очередь между типами мукополисахаридозов с Гурлер-подобным фенотипом. Синдрому Гурлер свойственны ранняя манифестация заболевания (первые месяцы жизни), быстрое прогрессирование болезни, грубая задержка психоречевого и моторного развития и небольшая (как правило, <10 лет) продолжительность жизни, в связи с чем терапевты не успевают встретиться с пациентами с I типом муполисахаридоза.

Другие клинические варианты синдрома Гурлер (синдромы ГурлерШейе и Шейе) характеризуются более легким течением и значительно большей продолжительностью жизни (>45-50 лет), что предусматривает возможность обращения таких больных к терапевтам.

Тяжелая форма синдрома Хантера (II тип мукополисахаридоза) по клинической симптоматике и продолжительности жизни мало отличается от синдрома Гурлер и обычно не встречается в практике терапевта. Однако пациенты с легкой формой болезни вполне могут наблюдаться у таких специалистов. Синдром Хантера встречается, как правило, только у мальчиков. Это обусловлено рецессивным, сцепленным с Х-хромосомой типом наследования.

Синдром Марото-Лами отличают карликовый рост и нормальный интеллект. Продолжительность жизни больных может достигать 3035 лет, поэтому они вполне могут находиться в поле зрения терапевтов, кардиологов и других «взрослых» специалистов.

Больных Гурлер-подобным фенотипом нередко направляют к эндокринологам с диагнозом «гипотиреоз» . Однако нормальные уровни ТТГ, гормонов щитовидной железы (Т₃ и Т₄) и холестерина в сыворотке крови пациентов позволяют снять этот диагноз.

Больным с синдромом Моркио (IV тип мукополисахаридоза) свойственны карликовый рост, высокий интеллект и большая продолжительность (>70 лет) жизни. Такие пациенты вполне могут встретиться в практике терапевта.

В лечении больных мукополисахаридозами используют симптоматическую, заместительную и корригирующую терапию. Применяют:

• ноотропные препараты;

• витамины;

• препараты, улучшающие антиоксидантную защиту.

Лечение включает также использование медикаментозных средств, направленных на борьбу с остеопорозом, нередко встречаемым при мукополисахаридозах:

• альфакальцидола (оксидевита^♠);

В настоящее время все большую актуальность приобретает новая технология лечения мукополисахаридозов - ферментозаместительная терапия. Данный метод лечения успешно разрабатывается и совершенствуется американскими компаниями «GENZYME», «BioMarin» и американско-британской компанией «Shire». Разработаны ферменты:

• ларонидаза (альдуразим^*) - для ферментозаместительной терапии больных с 3 клиническими вариантами I типа мукополисахаридоза (IH-, IH-/S- и IS- типы);

• идурсульфаза (элапраза^*) - для лечения больных с синдромом Хантера - II типом мукополисахаридоза;

• галсульфаза (наглазим^*) - для ферментозаместительной терапии больных с VI типом мукополисахаридоза - синдромом МаротоЛами.

Все 3 препарата зарегистрированы в России.

Принцип ферментозаместительной терапии основан на восстановлении уровня энзиматической активности, достаточной для гидролиза накопленных субстратов и для предотвращения их дальнейшего накопления. Препараты вводят парентерально в различных дозах на 1 кг массы тела, длительно (3-4 ч), с периодичностью 1 раз в неделю, пожизненно.

Критериями эффективности лечения ферментозаместительными медикаментами являются:

• 6-минутный тест (увеличение расстояния, проходимого больным);

• улучшение дыхательных функций;

• исчезновение апноэ;

• сокращение размеров левого желудочка сердца и печени;

• снижение почечной экскреции гликозаминогликанов (в среднем

на 64,8%).

Однако эти изменения касаются только детей младшего возраста и с легкой формой болезни. У более взрослых лиц, имеющих тяжелую клиническую картину заболевания, положительная динамика на фоне лечения выражена слабее.

Побочные эффекты регистрируют примерно у одной трети больных, и все они относятся к умеренной или средней степени тяжести. Из них чаще всего встречаются:

• боли в области спины;

• гиперемия;

• головная боль;

• озноб и повышение температуры тела;

• тахикардия;

• сыпь;

• снижение или повышение артериального давления;

• боли в брюшной полости и диарея.

Практически у всех пациентов в процессе лечения происходит накопление антител класса IgG к ферментозаместительным препаратам. Однако до настоящего времени остается неясным влияние образования антител на безопасность и эффективность энзимозаместительной терапии. В комплекс терапевтических воздействий при мукополисахаридозах обязательно входят:

• занятия лечебной физкультурой с преимущественным воздействием на опорно-двигательный аппарат (позвоночник и суставы);

• общий массаж.

По показаниям осуществляют хирургические вмешательства, включая:

• операции по поводу карпального туннельного синдрома;

• протезирование клапанов сердца;

• протезирование тазобедренного сустава.

Социальная адаптация и реабилитация. Многолетнее катамнестическое наблюдение больных показывает, что под влиянием комплекса лечебно-оздоровительных мероприятий, особенно у пациентов с синдромами Гурлер-Шейе, Шейе, Хантера (легкая форма), Моркио A и Марото-Лами (I-V, V, II, IVA и VI типы болезни), наблюдаются стабилизация основного патологического процесса, успешная социальная адаптация и профориентация пробандов. Взрослые больные получают высшее или среднее специальное образование, преимущественно гуманитарное (социолог, педагог, экономист, юрист и пр.).

Больные могут состоять в браке и иметь здоровых детей. В связи с рецессивным, Х-сцепленным типом наследования мукополисахаридоза II типа (синдром Хантера) дочери мужчин всегда являются облигатными (обязательными) носительницами гена синдрома Хантера, и риск рождения у них мальчиков с синдромом Хантера очень высок - составляет 50%.

Основой профилактики мукополисахаридозов считают медикогенетическое консультирование семей с последующей пренатальной диагностикой (определением активности лизосомных ферментов в биоптатах хориона, пуповинной крови плода). Все больше возрастает значение ДНК-диагностики мукополисахаридозов.

Глава 87. СФИНГОЛИПИДОЗЫ

Гликолипидозы объединяют большую группу болезней накопления гликолипидов, развивающихся в основном в результате наследственного нарушения распада углеводного компонента этих соединений. Поскольку основными гликолипидами человека являются сфингогликолипиды, для наследственных нарушений распада гликолипидов используют термины «сфингогликолипидозы» или «сфинголипидозы».

Сфинголипидозы представлены главным образом следующими формами:

• Gm- ганглиозидозами;

• Gm2-ганглиозидозами;

• галактосиалидозами;

• метахроматической лейкодистрофией;

• болезнью Ниманна-Пика;

• болезнью Гоше;

• болезнью Фабри.

Ганглиозидозы - генетически гетерогенная группа заболеваний, принадлежащих к классу сфинголипидозов. Сфинголипиды - мембранные компоненты клеток нервной системы. Отдельные ганглиозиды были впервые обнаружены в моче больных методом тонкослойной хроматографии в начале 60-х гг. прошлого века. Развитие ганглиозидозов обусловлено дефицитом лизосомальных ферментов, обеспечивающих катаболизм ганглиозидов, что приводит к накоплению последних в различных тканях и преимущественно в нервной системе.

Согласно современной классификации, выделяют Gm1- и Gm2ганглиозидозы. Знак G обозначает ганглиозид; m - моносиалид; цифры 1 и 2 указывают на число молекул сахара в цепи.

Gm1-ганглиозидоз связан с дефицитом лизосомного фермента р-галактозидазы. В зависимости от степени тяжести течения и сроков манифестации выделяют 3 типа:

• тип I - тип Нормана-Ландинга, системный инфантильный ганглиозидоз, генерализованный Gm1-ганглиозидоз;

• тип II - синдром Дери, поздний инфантильный Gm1-ганглиозидоз, ювенильный Gm1-ганглиозидоз;

• тип III - хронический Gm1-ганглиозидоз, ганглиозидоз взрослых.

Первые 2 типа проявляются в раннем возрасте - от 3 мес до 3 лет.

Тип III манифестирует у взрослых (нарушениями походки и речевыми расстройствами). Клиническая картина данного типа характеризуется прогрессирующей дистонией и незначительными деформациями позвоночника. Интеллектуальное развитие не страдает. Ганглиозидозам Gm1 и Gm2 свойственно развитие кардиомиопатий.

Gm1-ганглиозидозы - заболевания, связанные с накоплением в клетках ганглиозидов вследствие мутации гена, кодирующего синтез p-D-галактозидазы.

Gm1-ганглиозидоз I типа

Болезнь впервые описана в 1964 г., названа «семейный нейровисцеральный липидоз». Gm1-ганглиозидоз I типа является наиболее распространенным из всех ганглиозидозов.

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ И ПАТОГЕНЕЗ

Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Известны различные локализации гена, ответственного за дефицит фермента р-галактозидазы: на хромосоме 3, в локусе p21.33, на хромосомах 12 и 22.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Заболевание манифестирует с рождения или в первые месяцы жизни. Характеризуется прогрессирующим отставанием в психомоторном развитии, судорогами, мышечной гипотонией, поражением опорнодвигательного аппарата (кифосколиозом, контрактурами конечностей), глаз (помутнением роговицы), паренхиматозных органов (гепатоспленомегалией), гирсутизмом. Нередко уже при рождении окружающие обращают внимание на необычный фенотип ребенка: удлиненную верхнюю губу, гипертрофию десен, макроглоссию, низко посаженные ушные раковины, отечные веки. Болезнь заканчивается летально примерно в 1,5-2 года от бронхопневмонии.

Лабораторные и рентгенофункциональные исследования

При биохимических исследованиях в лейкоцитах и культуре фибробластов кожи определяют значительное снижение активности лизосомного фермента р-галактозидазы.

С мочой больных экскретируются большие количества олигосахари-

дов.

Наиболее важными диагностическими рентгенологическими признаками являются субпериостальные образования в длинных трубчатых костях и ребрах, последующая деминерализация костной ткани, расширение диафизов, скошенность эпифизеальных пластинок.

При гистологических исследованиях фиксируют набухшие, «пенистые» клетки в печени, селезенке, лимфатических узлах, кишечнике, легких, почечных клубочках и канальцах. При световой микроскопии в нейронах коры головного мозга находят раздутые клетки с пикнотическими ядрами, смещенными к периферии.

ЛЕЧЕНИЕ

Специфической терапии не существует. Лечение носит симптоматический характер.

Возможна пренатальная диагностика заболевания - определение активности фермента р-галактозидазы в клетках хориона, амниотической жидкости и пуповинной крови плода.

Gm1-ганглиозидоз II типа

Gm1-ганглиозидоз II типа (синдром Дерри) впервые выделен из общей группы ганглиозидозов в 1968 г.

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ И ПАТОГЕНЕЗ

Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Ген патологии картирован на коротком плече хромосомы 3, в локусе p21.33, мутации в котором приводят к дефициту лизосомного фермента р-галактозидазы и накоплению Gm1-ганглиозида в нервных клетках. Наряду с этим во внутренних органах, прежде всего паренхиматозных, также происходит существенное отложение Gm1-ганглиозида.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Сроки манифестации варьируют до 16-го месяца жизни. Началу болезни предшествует, как правило, период нормального раннего развития ребенка.

Первыми признаками патологии являются:

• задержка или регресс двигательных функций;

• раздражительность;

• гиперакузия.

Имеются неустойчивость детей при стоянии и ходьбе, их частые падения, некоординированные движения рук. Судорожные пароксизмы имеют различный характер, но наиболее типичны миоклонии. Заболевание прогрессирует, и к 3 годам жизни дети не могут самостоятельно ходить и сидеть, формируется спастика, появляется псевдобульбарная симптоматика в виде слюнотечения и поперхиваний при глотании. Неуклонно снижается интеллект.

Летальный исход наступает обычно спустя 3-10 лет с момента начала заболевания от бронхопневмонии.

Лабораторные исследования

В лейкоцитах и культуре фибробластов кожи отмечают снижение активности р-галактозидазы. С мочой больных выделяется повышенное количество продуктов распада гликопротеинов - кератаноподобных фракций и различных веществ, содержащих галактозу.

При рентгенологическом исследовании выявляют гипоплазию тел позвонков.

Патологоанатомические исследования позволяют выявить умеренную атрофию коры головного мозга и выраженную - мозжечка. Вследствие накопления продуктов распада гликопротеинов и кератансульфата отмечается интенсивное увеличение количества «баллотированных» (раздутых) клеток в печени, селезенке, легких, костном мозге.

ЛЕЧЕНИЕ

Лечение носит симптоматический характер и включает противосудорожные препараты, комплекс витаминов и антиоксидантов.

Для этого типа ганглиозидоза возможна пренатальная диагностика.

Gm1-ганглиозидоз III типа

Распространенность патологии не установлена. Заболевание наиболее часто встречается в Японии.

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ И ПАТОГЕНЕЗ

Gml-ганглиозидоз III типа наследуется аутосомно-рецессивным путем.

Болезнь, так же как и другие типы Gml-ганглиозидоза, обусловлена дефицитом лизосомного фермента р-галактозидазы, и ее патогенез идентичен патогенезу I типа Gml-ганглиозидоза.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Сроки манифестации заболевания колеблются от 3 до 30 лет. Доминирует в клинической картине неврологическая симптоматика с превалированием экстрапирамидных расстройств. Ранними признаками считают неустойчивость и дистонию с постепенным нарастанием степени выраженности. Позже присоединяются дизартрия, дисфагия, глазодвигательные нарушения, изменения почерка. Снижение интеллекта может заканчиваться деменцией. Могут наблюдаться умеренные костно-суставные изменения. Заболевание может продолжаться несколько десятилетий.

ДИАГНОСТИКА

Лабораторные и рентгенофункциональные исследования

В лейкоцитах и культуре фибробластов кожи больных определяют снижение активности лизосомного фермента р-галактозидазы.

В моче обнаруживают повышенное количество кератаноподобных фракций и различных веществ, содержащих галактозу.

Патоморфологические исследования констатируют при световой микроскопии в нейронах базальных ганглиев баллонирование цитоплазмы и содержание в ней нечетких гранул. В базальных ганглиях определяют потерю нейронов и глиоз. Накопление ганглиозида Gm1 наблюдают только в клетках базальных ганглиев головного мозга.

Gm2-ганглиозидоз

Gm2-ганглиозидозы - заболевания, связанные с накоплением в клетках и тканях ганглиозидов. В основе данных заболеваний лежит дефицит ферментов - гексозаминидаз, в норме осуществляющих катаболизм ганглиозидов.

Gm2-ганглиозидоз обусловлен дефицитом гексозаминидаз и включает 5 типов.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

По тяжести и срокам манифестации клинических признаков ганглиозидозы условно разделяются на острые, подострые и хронические формы.

• Острые формы манифестируют, как правило, в раннем детском возрасте и быстро приводят к гибели детей.

• Подострые формы манифестируют в 2-10-летнем возрасте с последующей регрессией психомоторного развития.

• Манифестация хронических форм варьирует от юношеского возраста до взрослого.

В клинической картине доминируют неврологическая симптоматика, расстройства координации, атаксия, нарушение речевых и бытовых навыков, судороги. У некоторых больных выявляют атрофию зрительных нервов и пигментную ретинопатию. В клиническом фенотипе могут преобладать спиноцеребеллярная дегенерация (прогрессирующая спинальная мышечная атрофия) или психозы (гебефреническая шизофрения). Заболевание имеет аутосомно-рецессивный тип наследования.

Gm2-ганглиозидоз I типа

Gm2-ганглиозидоз I типа (болезнь Тея-Сакса) был впервые назван «семейная амавротическая идиотия».

Частота гетерозиготного носительства составляет 1:167 и 1:31 в общей и еврейской популяциях соответственно.

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ И ПАТОГЕНЕЗ

Патология наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Ген, кодирующий a-субъединицу гексозаминидазы, картирован на длинном плече хромосомы 15, в локусе Q23-q24 - 15q23-q24. Дефект a-субъединицы гексозаминидазы влияет на активность фермента гексозаминидазы А, что приводит к накоплению Gm2-ганглиозида в структурах центральной нервной системы.

ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ

Макроскопически головной мозг выглядит увеличенным. Определяется атрофия коры мозга, мозжечка, зрительных нервов, а также увеличение желудочков. В белом веществе мозга часто выявляют участки некроза. При длительном течении заболевания отмечается уменьшение количества нейронов в коре. Отчетливо фиксируются пролиферация глии и гипомиелинизация белого вещества головного мозга. Гистохимически включения в нейронах положительно окрашиваются на фосфолипиды, фосфоглицериды, сульфатиды и сфинголипиды.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Заболевание манифестирует на 4-6-м месяце жизни. До этого срока развитие детей соответствует возрасту. Первые признаки болезни - аномальная стартовая акустико-моторная реакция, маятникообразный нистагм и утрата способности сидеть.

Аномалии стартовой акустико-моторной реакции проявляются следующим образом: после воздействия сенсорного раздражителя (чаще всего акустического - хлопок в ладоши, громкий стук, яркий свет, прикосновение и др.) у ребенка наблюдается внезапное кратковременное разгибание плеч и в отдельных случаях ног.

Примерно с 4 мес у ребенка начинает проявляться регресс двигательных функций, сочетающейся, как правило, с быстрым прогрессированием задержки нервно-психического развития. Теряется интерес к игрушкам и окружающим предметам, утрачивается эмоциональный контакт с родителями. Резко снижается острота зрения, и к 8 мес обычно развивается полная слепота.

В поздних стадиях болезни возникают судорожные пароксизмы, имеющие генерализованный тонико-клонический характер и нередко провоцируемые шумовыми эффектами.

На 3-м году жизни развиваются глубокая деменция, кахексия, децеребрационная ригидность.

Лабораторные и рентгенофункциональные исследования

При биохимических исследованиях в лейкоцитах крови и культуре фибробластов кожи определяют снижение активности фермента гексозаминидазы A при нормальной или повышенной активности гексозаминидазы B.

Рентгенография костей черепа позволяет выявить их расхождение.

ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА

Необходимо медико-генетическое консультирование. Пренатальная диагностика основывается на определении активности ферментов гексозаминидаз A и B в биоптатах ворсин хориона, клетках амниотической жидкости и пуповинной крови плода.

Лечение заболевания носит симптоматический характер.

Gm2-ганглиозидоз II типа

Gm2-ганглиозидоз II типа (болезнь Сандхоффа) был впервые описан в 1968 г.

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ И ПАТОГЕНЕЗ

Болезнь наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Ген патологии картирован на длинном плече хромосомы 5, в локусе Q13-5q13.

Заболевание обусловлено дефектом р-субъединицы гексозаминидазы, которая определяет дефицит гексозаминидаз как A, так и B. В результате снижается активность обоих ферментов, что приводит к накоплению Gm2-ганглиозидов в центральной нервной системе.

ПАТОМОРФОЛОГИЯ

При патоморфологических исследованиях регистрируют значительное увеличение размеров мозга при атрофии мозжечка и зрительных нервов, истончение коры больших полушарий. Световая микроскопия мозговой ткани выявляет большое количество клеток-«баллонов», ядра которых оттеснены к периферии клеток, а цитоплазма представляется пенистой. Характерны признаки диффузной демиелинизации в белом веществе больших полушарий, мозжечке и стволе мозга.

Внутриклеточные липидные включения с образованием пенистой цитоплазмы определяются в биоптатах печени, почек, поджелудочной железы и лимфатических узлах.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Выделяют инфантильную и ювенильную формы болезни.

Инфантильная форма манифестирует в возрасте 4-6 мес. Первые признаки заболевания идентичны начальным клиническим симптомам болезни Тея-Сакса: аномальная акустико-моторная реакция, нистагм, мышечная гипотония с последующей спастичностью, задержка нервнопсихического развития и судороги. Могут наблюдаться гепатомегалия и кардиомиопатия.

Заболевание отличается быстропрогрессирующим течением с психическим регрессом, снижением массо-ростовых показателей.

Ювенильная форма болезни характеризуется более мягким и медленнопрогрессирующим течением, при котором больные доживают до зрелого возраста.

Лабораторные исследования

При биохимических исследованиях в лейкоцитах крови, культуре фибробластов кожи и слезной жидкости определяется снижение активности лизосомных гидролаз - гексозаминидаз A и B. В моче обнаруживаются N-ацетилглюкозаминсодержащие олигосахариды.

ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА

Показано медико-генетическое консультирование. Пренатальный диагноз базируется на определении активности ферментов гексозами-

нидаз A и B в биоптатах ворсин хориона, клетках амниотической жидкости и пуповинной крови плода.

Лечение носит симптоматический характер.

Gm2-ганглиозидоз III типа

Первоначально Gm2-ганглиозидоз III типа (болезнь БернхеймераСейтельберга) рассматривался в структуре поздних инфантильных форм амавротической идиотии.

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ И ПАТОГЕНЕЗ

Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Болезнь обусловлена снижением активности фермента гексозаминидазы A (хотя остаточная активность фермента присутствует).

Gm2-ганглиозидоз III типа отличают меньшее, чем при типах I и II, накопление Gm2-ганглиозида в структурах центральной нервной системы.

ПАТОМОРФОЛОГИЯ

При патоморфологических исследованиях выявляют атрофические изменения преимущественно в зрительных буграх и зрительных трактах. Обнаруживают нейроны с пенистой цитоплазмой.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Заболевание начинает проявляться к концу 1-го или началу 2-го года жизни ребенка:

• задержкой психомоторного развития;

• неустойчивостью походки;

• нарушением координации движений;

• иногда атаксией.

По мере прогрессирования болезни появляются спастичность и судороги.

Летальный исход заболевания наступает обычно в возрасте 5-10 лет.

Лабораторные, функциональные и патоморфологические исследования

В поздних стадиях болезни на глазном дне диагностируют атрофию дисков зрительных нервов.

В лейкоцитах и культуре фибробластов кожи находят снижение активности фермента гексозаминидазы A с сохранением остаточной активности энзима.

При КТ и МРТ головного мозга на поздних стадиях выявляют церебральную и церебеллярную атрофию.

ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА

Лечение носит симптоматический характер и идентично другим типам Gm2-ганглиозидозов.

Профилактика заболевания - медико-генетическое консультирование семей. Пренатальная диагностика базируется на определении активности ферментов гексозаминидаз в биоптатах хориона, клетках амниотической жидкости и пуповинной крови плода.

Gm2-ганглиозидоз IV типа

Gm2-ганглиозидоз IV типа впервые описан в 1969 г.

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ И ПАТОГЕНЕЗ

Патология наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Ген Gm2ганглиозидоза картирован на длинном плече хромосомы 5, в локусе Q31-q33.1 - 5q31-q33.1. Заболевание обусловлено недостаточностью активатора протеина, что приводит к снижению катаболизма и накоплению Gm2-ганглиозида. Активность ферментов гексозаминидаз A и B при этом остается нормальной. Высказывают предположения, что часть случаев IV типа Gm2-ганглиозидоза может быть связано со структурными изменениями гексозаминидазы A.

ПАТОМОРФОЛОГИЯ

При патоморфологических исследованиях констатируют атрофию коры большого мозга и мозжечка. При световой микроскопии обнаруживают отек нейронов.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Сроки манифестации заболевания и клиническая картина идентичны амавротической идиотии Тея-Сакса. Летальный исход наступает в 2-4 года.

ДИАГНОСТИКА

Лабораторные и функциональные исследования

Нейрорадиологические исследования (КТ, МРТ) неспецифичны и на поздних стадиях позволяют диагностировать атрофию коры.

При биохимических исследованиях в лейкоцитах и культуре фибробластов кожи определяется дефицит Gm2-активатора протеина.

ЛЕЧЕНИЕ

Лечение симптоматическое и не отличается от терапии других типов ганглиозидозов.

Галактосиалидоз

Галактосиалидоз - форма в группе болезней накопления, которая связана с комбинированным дефицитом 2 энзимов - р-галактозидазы и нейроамнидазы, вторичных по отношению к дефицитному лизосомальному белку - протективному белку катепсину (РРСА-белку), стабилизирующему p-D-галактозидазу и нейраминидазу. Ген заболевания локализован на хромосоме 20q13.1.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Почти 60% всех больных галактосиалидозом приходится на юношеские и взрослые формы, при этом преобладают мужчины.

Начальные проявления могут наблюдаться с раннего периода детства (так называемый инфантильный тип), однако для заболевания характерен широкий диапазон манифестации болезни от 1 года до 40 лет. При манифестации во взрослом периоде у больных наблюдаются:

• огрубление черт лица (по типу гаргоилизма);

• снижение высоты позвонков (платиспондилия);

• неврологические симптомы (миоклонус-эпилепсия, генерализованные судороги, мозжечковая атаксия, прогрессирующая умственная отсталость);

• отставание роста;

• снижение слуха (находят у половины больных);

• снижение остроты зрения (в 70-80% случаев);

• тугоподвижность суставов.

Наблюдаются характерные изменения глазного дна:

• симптом «вишневой косточки»;

• помутнение роговицы;

• точечная катаракта и цветовая слепота (реже).

У 50% больных определяется диффузная ангиокератома . Как правило, висцеромегалия отсутствует. Заболевание имеет аутосомнорецессивный тип наследования.

ЛЕЧЕНИЕ

Симптоматическое.

Болезнь Ниманна-Пика

Заболевание впервые описал немецкий педиатр A. Niemann в 1914 г. L. Pick в 1927 г. обобщил результаты клинико-патологоанатомических наблюдений нескольких больных и выделил характерные гистологические критерии, свойственные данному заболеванию.

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ И ПАТОГЕНЕЗ

В 1961 г. выделили 4 типа болезни Ниманна-Пика: классическую инфантильную, или неврологическую форму (тип А); висцеральную, без неврологических признаков (тип В); подострую, или ювенильную форму (тип С); и новошотландский вариант (тип D). В образцах тканей пациентов с болезнью Ниманна-Пика типов А и В наблюдается снижение активности кислой сфингомиелиназы.

В настоящее время в группу под общим названием «болезнь НиманнаПика» объединяют 4 типа заболевания: А, В, С1 и С2, и хотя все они сходны клинически, но с биохимической и молекулярно-генетической точек зрения они представляют собой 3 принципиально разных заболевания. Описаны взрослые формы болезни Ниманна-Пика - типы E и F.

Развитие вариантов А и В болезни Ниманна-Пика связано с мутациями в гене сфингомиелинфосфодиэстеразы I (SMPD-I), который кодирует фермент - кислую сфингомиелиназу (ASM). Результатом мутаций в гене SMPD-I является снижение ее активности. При этом нарушается расщепление сфингомиелина на фосфохолин и церамид и происходит его накопление в клетках всех органов и тканей, включая головной мозг.

При типе B сфингомиелин накапливается преимущественно во внутренних органах и практически не откладывается в головном мозге.

Ген SMPD-I картирован на хромосоме 11, в локусе 11p15.4-p15.1. У пациентов с типом А болезни Ниманна-Пика активность ASM составляет 5% и менее нормы, а у пациентов с типом В остаточная активность ASM более высокая.

Развитие типа С болезни Ниманна-Пика - нарушение структуры трансмембранного белка, участвующего в переносе экзогенного холестерина, которое связано с мутациями в гене NPC1 (локус 18q11-q12 хромосомы 18), ведущими к мутациям в гене NPC2 (локус 14q24 хромо-

сомы 14) и приводящими к нарушению структуры холестеринсвязывающего белка. Таким образом, мутации в генах NPC1 или NPC2 ведут к накоплению неэтерифицированного холестерина в клетках.

В 95% случаев причиной являются мутации в гене NPC1, а в остальных - мутации в гене NPC2.

Болезнь Ниманна-Пика имеет аутосомно-рецессивный тип наследования. Приблизительная частота болезни Ниманна-Пика типов А и В составляет около 1:100 000 и типа С - 1:150 000.

Заболевание встречается у детей различных этнических групп, но преимущественно (в 30-50% всех описанных случаев) у евреев ашкенази. Частота типа A среди еврейской популяции составляет 1: 30 000.

ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ

Макроскопически отмечают увеличение размеров и плотности печени, селезенки, лимфатических узлов. Поверхность среза селезенки выглядит желтовато-розовой, а лимфатических узлов и печени - желтой. Характерны снижение общей массы мозга, атрофия белого вещества больших полушарий, умеренное расширение желудочков. При световой микроскопии выявляют во многих органах и тканях клетки с липидными включениями. Цитоплазма клеток выглядит пенистой за счет множества вакуолей. Световая микроскопия структур центральной нервной системы позволяет констатировать уменьшение числа нейронов, их деформацию за счет липидных включений внутри лизосом. При исследованиях пораженных органов и тканей выявляют накопление сфингомиелина и неэстерифицированного холестерина. Особенно много включений в клетках печени и селезенки.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Манифестация заболевания типа A приходится в основном на ранний возраст ребенка - от 4 до 6 мес. Обращают внимание на симптомокомплекс вялого ребенка, беспокойство, трудности вскармливания, иногда тошноту, рвоту, диарею, беспричинные подъемы температуры тела, респираторные нарушения. Характерны увеличение печени и селезенки, желтуха, генерализованная лимфаденопатия. Возможны судорожные пароксизмы, чаще в виде миоклоний, нистагм и снижение остроты зрения. Постепенно происходят регресс приобретенных навыков, снижение интереса к окружающему миру. На 2-м году жизни ребенка становятся очевидными кахексия и задержка роста. В терминальных стадиях болезни формируются спастичность, опистотонус, бульбарные

нарушения, отсутствие сухожильных рефлексов. Летальный исход наступает, как правило, на 3-м году жизни. Типы А и В отличаются ранним началом и прогрессированием поражения ЦНС при типе А. Тип В имеет более позднее и разнообразное начало с прогрессированием гепатоспленомегалии и возможным развитием цирроза. У части больных развивается прогрессирующее поражение легких с одышкой, гипоксемией, инфильтративными изменениями в легких.

Лабораторные и рентгенологические признаки

При биохимическом исследовании выявляют повышение активности печеночных ферментов и иногда гиперлипидемию. В лейкоцитах крови, культуре фибробластов кожи определяется снижение активности фермента сфингомиелиназы.

Анализ крови характеризуется умеренной анемией и тромбоцитопенией. В лейкоцитах периферической крови, альвеолах и биоптатах костного мозга констатируют наличие «пенистых» клеток (клеток Ниманна-Пика).

При рентгенологическом исследовании легких в терминальных стадиях болезни часто диагностируют множественные очаги инфильтрации.

Критерии диагноза

Критерии диагноза болезни Ниманна-Пика типов А и В:

• манифестация основных симптомов заболевания на первом году жизни;

• быстропрогрессирующее течение;

• регресс психомоторного развития;

• грубые черты лица;

• тугоподвижность суставов;

• гепатоспленомегалия;

• анемия и тромбоцитопения;

• снижение активности лизосомного фермента сфингомиелиназы в лейкоцитах периферической крови.

Следует отметить, что болезнь Ниманна-Пика типа В имеет более позднюю манифестацию и тяжесть проявления клинических признаков. Пациенты с этим типом заболевания имеют большую продолжительность жизни и вполне могут встретиться в практике терапевтов и других «взрослых» специалистов.

ЛЕЧЕНИЕ

Эффективного лечения заболевания не разработано. Терапия носит симптоматический характер. Незначительное улучшение отмечалось при пересадке костного мозга. Попытки генной терапии пока осуществляют только в экспериментах на животных. В последние годы для лечения болезни Ниманна-Пика типа С используют миглустат - малую молекулу иминосахаров, которая действует как конкурентный ингибитор фермента глюкозилцерамидсинтазы, что уменьшает отложение нейротоксичных ганглиозидов Gm2 и Gm3, лактозилцерамида и глюкозилцерамида. В России препарат зарегистрирован в 2010 г. под названием «Завеска^♠» (миглустат). Суточная доза препарата для взрослых и детей старше 12 лет - 200 мг 3 раза в день.

ПРОФИЛАКТИКА

Профессионально грамотное медико-генетическое консультирование семьи.

Пренатальная диагностика базируется на определении активности фермента сфингомиелиназы в биоптатах хориона, клетках амниотической жидкости и пуповинной крови плода.

Болезнь Гоше

Это заболевание впервые описал в 1882 г. P. Gaucher. В 1907 г. болезнь Гоше включена в группу болезней накопления.

В настоящее время выделяют 3 варианта болезни Гоше с различными клиническими фенотипами:

• тип I - хроническая форма (без патологии нервной системы);

• тип II - острая злокачественная инфантильная форма с неврологическими симптомами;

• тип III - подострая ювенильная форма с неврологическими симптомами.

Болезнь Гоше встречается у представителей всех этнических групп с частотой 1:40 000-1:60 000, но самая высокая частота заболевания (1:450) характерна для евреев ашкенази.

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ И ПАТОГЕНЕЗ

Патология наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Ген болезни Гоше картирован на длинном плече хромосомы 1, в ло-

кусе Q21-1q21.

Заболевание обусловлено дефицитом фермента глюкоцереброзидазы (кислой бета-глюкозидазы).

В настоящее время идентифицировано около 200 мутантных аллелей, которые частично или полностью блокируют каталитическую активность глюкоцереброзидазы и нередко снижают ее стабильность и период полураспада.

В результате недостаточной функции данного фермента в клетках ретикулоэндотелиальной системы происходит накопление глюкозилцерамида (церамида, содержащего глюкозу). Высказывают предположение, что глюкоцерамид оказывает токсическое воздействие на клетки печени, селезенки и другие внутренние органы, а также способствует деструкции нейронов, при этом накопления глюкоцерамида в нейронах не происходит.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Болезнь Гоше I типа проявляется обычно в первые годы жизни, но может манифестировать у старших детей и взрослых. Болезнь отличается от других типов отсутствием поражения ЦНС. Это наиболее распространенный тип болезни Гоше, встречающийся среди всех национальностей, но с преимущественным поражением лиц восточно-европейского происхождения.

Больным с I типом заболевания свойственно низкое качество жизни из-за постоянной усталости, слабости, плохого самочувствия, снижения толерантности к физической нагрузке, хронического болевого синдрома. Дети, как правило, отстают в росте, а у подростков наблюдается задержка полового развития. Поражение костной системы - наиболее значимый признак I типа болезни Гоше, к нему относятся: боли в костях, остеопения, внесосудистые некрозы и патологические переломы. Однако эти симптомы часто остаются без внимания и не ассоциируются врачами с основным заболеванием.

Типичным признаком болезни является гепатоспленомегалия, которая может привести к нарушению функции печени. Возможно поражение легких с легочной гипертонией.

Довольно часто у больных этим типом заболевания встречаются экхимозы и кровотечения.

Продолжительность жизни пациентов варьирует от 2 до 80 лет, поэтому терапевты вполне могут встретиться в своей практике с этим типом болезни Гоше.

Данные лабораторных и функциональных исследований

В лейкоцитах крови и культуре фибробластов кожи определяется крайне низкая активность лизосомного фермента глюкоцереброзидазы.

В клиническом анализе крови выявляют анемию и тромбоцитопению.

При проведении КТ и МРТ скелета у пациентов с болезнью Гоше обнаруживают разрушение, лизис костной ткани, склеротические повреждения, внесосудистые некрозы и смещение трабекул кости вследствие замещения костного мозга в медуллярных полостях клетками Гоше.

Наиболее частым рентгенологическим признаком при болезни Гоше является колбообразная деформация, характеризуемая несостоятельностью костной реконструкции в дистальном отделе бедренной кости и в проксимальных отделах большеберцовой кости.

Дифференциальная диагностика

• I тип болезни Гоше. Этот тип заболевания следует дифференцировать от лейкемии, лимфомы, миелодисплазии, ревматоидного артрита и болезни Пертеса.

• II и III типы болезни Гоше характеризуются ранней манифестацией, неврологическими расстройствами и небольшой продолжительностью жизни (особенно II тип болезни), поэтому вероятность встречи этих типов заболевания в практике терапевта крайне низка.

ЛЕЧЕНИЕ

Болезнь Гоше стала первым заболеванием, поддающимся воздействию ферментозаместительной терапии. Первое средство для лечения, альглюцераза, появилось в США в 1991 г. В 1994 г. был официально разрешен продукт II поколения для ферментозаместительной терапии болезни Гоше - имиглюцераза. Оба эти препарата - аналоги глюкоцереброзидазы человека, вырабатываемые по технологии рекомбинантной ДНК. В настоящее время более 2000 больных во всем мире постоянно получают ферментозаместительную терапию, используя алглюцеразу (цередазу^♠) или имиглюцеразу (церезим^♠) для инъекций. Являясь модифицированными формами β-глюкоцереброзидазы, цередаза^♠ и церезим^♠ специально созданы нацеленными на макрофаги, чтобы катализировать процесс гидролиза глюкоцереброзидов до глюкозы и церамида.

Клинический успех документально зарегистрирован при использовании начальной дозы 60 ЕД/кг каждые 2 нед. Показано, что такая доза

снижает развитие органомегалии и часто сокращает размеры внутренних органов, уменьшает гематологические осложнения и улучшает качество жизни больных с I типом болезни Гоше.

В России ферментозаместительная терапия болезни Гоше начата с 1997 г. В течение этого времени препараты фирмы «Genzyme» (церезим^♠) получали 12 больных с I типом болезни Гоше. Доза препарата составляла 30 ЕД/кг массы тела однократно. Инъекции церезима^♠ назначали детям один раз в 2 нед. Наблюдение за больными показало, что в течение 6 мес от начала ферментозаместительной терапии отмечалось улучшение гематологических и висцеральных параметров, а более продолжительный прием церезима^♠ останавливал процесс развития заболевания, снижал выраженность костных изменений и значительно улучшал качество жизни больных. Недостатком ферментозаместительной терапии является чрезвычайно высокая стоимость препарата.

ПРОФИЛАКТИКА

Медико-генетическое консультирование семей. Пренатальная диагностика заболевания основывается на определении активности фермента глюкоцереброзидазы в биоптатах хориона, клетках амниотической жидкости и пуповинной крови плода.

Болезнь Фабри

Болезнь Фабри (диффузная ангиокератома, болезнь ФабриАндерсена) относится к группе болезней накопления (тезауризмозы). Патология была впервые описана в 1898 г.

Частота болезни составляет 1:40 000 мужского населения.

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ

Тип наследования заболевания - рецессивный, сцепленный с Х-хромосомой. Ген болезни Фабри (α-GAL) картирован на длинном плече Х-хромосомы, в локусе Xq22. Окончательная идентификация спектра гена α-GAL к настоящему времени еще не завершена: установлено более 160 генных мутаций, и ни одна из них не относится к часто встречаемым.

ПАТОГЕНЕЗ

Болезнь Фабри связана с отсутствием активности лизосомального фермента a-галактозидазы (α-GAL), принимающего участие в катаболизме гликосфинголипидов, преимущественно глоботриаозилцерамида

(GL-3). В результате GL-3 не катаболизируется и накапливается в организме в основном в тканях висцеральных органов и эндотелии сосудов почек, сердца и центральной нервной системы, обусловливая постепенное формирование хронической почечной недостаточности, сердечнососудистых и цереброваскулярных расстройств, приводящих больных к летальным исходам в возрасте 40-50 лет.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ДИАГНОСТИКА

Болезнью Фабри страдают, как правило, только мальчики. Первые признаки болезни обычно появляются в возрасте 4-5 лет и характеризуются периодическими болями, преимущественно в области кистей и стоп. Обращают внимание на пониженное потоотделение у ребенка (гипогидроз, ангидроз), подъемы температуры тела, плохую переносимость жары и холода. С возрастом частота, интенсивность и продолжительность болевых приступов нарастает; резко снижается толерантность к физической нагрузке, что, в свою очередь, существенно ухудшает качество жизни.

В препубертатный и пубертатный периоды становится очевидной патология других органов и систем: кожи, желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой, мочевыделительной и центральной нервной систем. Появляются ангиокератомы, которые обычно локализуются в нижней половине тела (от пупочного кольца до коленей) и имеют различные размеры. Нередко диагностируют помутнение роговицы и хрусталика. Желудочно-кишечные расстройства характеризуются тошнотой, болями в животе, диареей.

В возрасте 18-20 лет и более выявляются признаки дилатационной или гипертрофической кардиомиопатии, нарушения ритма сердца, приступы стенокардии. Больные жалуются на головные боли и головокружения. Родственники обращают внимание на изменение черт характера больных и их личностные особенности (депрессию, раздражительность, нетерпимость и пр.). Возможны ранние инсульты. Нередко присоединяются симптомы хронической почечной недостаточности, требующие регулярного гемодиализа. Возможно развитие тугоухости.

В лейкоцитах периферической крови больных определяется снижение активности лизосомального фермента α-галактозидазы (α-GAL).

Критерии диагноза болезни Фабри:

• как правило, мужской пол больного ребенка;

• сроки манифестации заболевания - 4-5 лет;

• наличие ангиокератомы различных размеров, преимущественно на нижней половине тела;

• периодические, нарастающие с возрастом болевые приступы и чувство жжения в области кистей и стоп;

• гипогидроз, ангидроз;

• периодические подъемы температуры тела;

• помутнение роговицы и хрусталика;

• снижение толерантности к физической нагрузке;

• непереносимость жары и холода;

• патология желудочно-кишечного тракта (тошнота, боли в животе, диарея);

• нарушения сердечно-сосудистой системы (дилатационная или гипертрофическая кардиомиопатия, нарушения сердечного ритма, стенокардия );

• патология ЦНС (головные боли, головокружения, инсульты, депрессия);

• развитие хронической почечной недостаточности;

• тугоухость;

• крайне низкие показатели активности лизосомального фермента α- GAL в лейкоцитах периферической крови.

Большинство пробандов с болезнью Фабри находятся под наблюдением врачей узких специальностей (кардиологов, окулистов, нефрологов, психоневрологов и др.) с диагнозами хронической почечной недостаточности, стенокардией, нарушением сердечного ритма, катарактой.

ЛЕЧЕНИЕ

В последнее время все большее внимание уделяется терапии болезни Фабри, основанной на введении рекомбинантной человеческой a-галактозидазы A.

ПРОФИЛАКТИКА

Эффективно медико-генетическое консультирование семей. Для этой патологии разработаны методы пренатальной диагностики (определение активности α-GAL в биоптатах хориона и пуповинной крови плода).

Глава 88. ГЛИКОПРОТЕИНОЗЫ

Аспартилглюкозаминурия

Аспартилглюкозаминурия - одна из форм наследственных болезней накопления.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Развитие болезни связано с дефицитом фермента - N-аспартилглюкозаминидазы, что приводит к накоплению в лизосомах аспарагилглюкозаминов. Мутантный фермент теряет свою активность и приводит к накоплению в клетках глюкозаспарагинов, главным образом, аспарагилглюкозаминов. Ген заболевания локализован на хромосоме 4q34-35, имеет девять экзонов и общую протяженность 13 кб. Заболевание чаще встречается в финской популяции.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ДИАГНОСТИКА

Манифестирует на первом году жизни грыжами, частыми инфекциями, диареей. Клинические проявления заболевания начинают отчетливо проявляться между 2-4-м годами жизни, характеризуются медленнопрогрессирующей умственной отсталостью, слабовыраженными чертами гаргоилизма и множественным дизостозом, отвисшими участками кожи, отставанием роста, реже - гепатомегалией, помутнением хрусталика, макроглоссией, хриплым голосом, угрями, гиперчувствительностью кожи к солнечным лучам, гипервозбудимостью, неуклюжей походкой, мышечной гипотонией, поражением сердца и ангиокератомой. Задержка развития может достигать значительных величин - к пубертатному периоду могут иметь биологический возраст 5-6-летнего ребенка. Во взрослом состоянии имеют выраженную умственную недостаточность. Изменения соединительной ткани приводят к огрублению черт лица, утолщению костей черепа и остеопорозу. У 5-6% больных развиваются хронические воспалительные заболевания суставов.

На МРТ головного мозга определяются стирание границ белого и серого вещества и признаки демиелинизации. Продолжительность жизни варьирует от 26 до 53 лет. Причины смерти связаны чаще с пневмониями и абсцессами. Имеет аутосомно-рецессивный тип наследования.

ЛЕЧЕНИЕ

Лечение симптоматическое. В экспериментальных условиях получен положительный эффект от трансплантации костного мозга.

Болезнь Шиндлера

Болезнь Шиндлера - наследственное заболевание накопления, относящееся к классу гликопротеинозов.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Заболевание обусловлено нарушением катаболизма гликопротеинов в связи с генным дефицитом фермента a-N-ацетилгалактозаминидазы. В патогенезе заболевания лежит избыточное накопление сиалированных и асиалированных гликопептидов, а также гликосфинголипидов и олигосахаридов с α-N0-ацетилгалактозаминовыми остатками в клетках и тканях. Ген болезни локализован на хромосоме 22q13.1-13.2

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Выделяют 3 типа заболевания, которые характеризуются манифестацией в детском возрасте с задержкой психомоторного развития, психомоторным регрессом, сопровождаемым развитием корковой слепоты и глухоты, и другими неврологическими расстройствами.

Имеет аутосомно-рецессивный тип наследования.

ЛЕЧЕНИЕ

Лечение не разработано и носит симптоматический характер.

Глава 89. ДРУГИЕ ЛИЗОСОМНЫЕ БОЛЕЗНИ НАКОПЛЕНИЯ

Болезнь Вольмана

Болезнь Вольмана связана с дефицитом кислой липазы и накоплением эфиров холестерина и триглицеридов в тканях организма. Заболевание имеет аутосомно-рецессивный тип наследования.

ЭТИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ, ДИАГНОСТИКА

Ген заболевания локализован на хромосоме 10q23.2-q23.3. Часто наблюдается лишь 5% активность мутантного фермента.

В большинстве случаев болезнь манифестирует в первые месяцы жизни ребенка повторными приступами рвоты, вздутием живота, прогрессирующей гепатоспленомегалией, стеатореей, реже водянистым стулом. Присоединяются прогрессирующая анемия, тромбоцитопения, акантоцитоз, кальцификация и гиперплазия надпочечников, выраженная задержка раннего развития. Дети в большинстве случаев погибают в раннем периоде детства, нередко до 1-го года жизни.

Болезнь накопления эфиров холестерина является более легкой формой болезни Вольмана, отличается широким диапазоном сроков манифестации от 1-го мес до 23 лет гепатомегалией, которая обычно прогрессирует и приводит к развитию фиброза печени. Иногда гепатомегалия может быть единственным симптомом болезни. Нередко наблюдаются гипер-бета-липопротеинемия и преждевременный атеросклероз, реже - варикозное расширение вен пищевода, абдоминальные боли, желтуха, эозинофилия. Ранний атеросклероз может носить тяжелый характер. Диагноз подтверждается при определении низкой активности кислой липазы в культуре фибробластов, лимфоцитах и других тканях.

ЛЕЧЕНИЕ

До настоящего времени отсутствует специфическая терапия заболевания. Однако подавление синтеза холестерина и аполипопротеина В

путем использования статина в сочетании с холестирамином и диетой с исключением холестерина дает положительный эффект.

ПРОФИЛАКТИКА

Пренатальная диагностика заболевания базируется на выявлении низкой активности кислой липазы в культуре ворсинок хориона, а также на генотипировании ДНК ворсин хориона.

Болезнь Помпе

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Болезнь Помпе, или болезнь накопления гликогена II типа, обусловлена дефицитом фермента кислой мальтазы (прежнее название - кислая a-гликозидаза), относящейся к классу лизосомальных кислых a-D-глюкозидаз, во всех тканях организма.

При генерализованных формах накопление гликогена нормальной структуры наблюдается в сердечной мышце (с развитием кардиомиопатий), скелетных мышцах и тканях печени.

Ген заболевания локализован на хромосоме 17q25, имеет 20 экзонов и большую протяженность - около 20 кб. Заболевание имеет аутосомнорецессивный тип наследования.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Для большинства случаев характерна миопатия. Наряду с ранней манифестацией заболевание в детском возрасте может из периода детства перейти во взрослый период, иметь место начало болезни во взрослом периоде.

Инфантильная (рано манифестирующая) форма является наиболее тяжелой формой заболевания. У больных наблюдаются прогрессирующая слабость, гепатомегалия, увеличение размеров сердца (кардиомегалия). Часто наблюдаются сердечно-легочные нарушения, связанные как со слабостью дыхательной мускулатуры, так и сердечно-легочной недостаточностью. При некоторых формах слабость скелетных мышц существенно более выраженна, чем слабость сердечной мышцы. Чаще наблюдается проксимальная миопатия.

Ювенильные формы, или «мышечный вариант», характеризуются более поздней манифестацией (в позднем детском или юношеском периоде) и более легким течением с преимущественным поражением скелетной мускулатуры. Реже встречается гепатомегалия и еще реже - макроглоссия и кардиомегалия.

Взрослые формы характеризуются дебютом в 20-50 лет, медленно прогрессирующей проксимальной миопатией или симптомами дыхательной недостаточности при отсутствии кардиомегалии. Изменения мышц могут варьировать в различных группах мышц. У большинства больных в крови определяются повышенные уровни креатинфосфокиназы в плазме и активности печеночных ферментов, особенно у взрослых больных.

ДИАГНОСТИКА

Диагноз подтверждается определением активности кислой α-гликозидазы (снижение) в биоптатах мышц, культуре фибробластов, а также в очищенных лимфоцитах крови.

Пренатальная диагностика базируется на определении активности α-гликозидаз в культуре амниоцитов и ворсинах хориона. ДНК-анализ подтверждает диагноз.

ЛЕЧЕНИЕ

Специфическое лечение отсутствует, разрабатываются ферментозаместительные способы лечения. Первые опыты (2-я фаза исследований) показали эффективность рекомбинантных форм a-гликозидазы, выделенных из молока трансгенных обезьян. Препарат миозим - myozyme (α-глюкозидаза) применяли в дозе 20 мг/кг.

Симптоматическое лечение направлено также на поддержание дыхательной и сердечной функций. Используется диета с ограничением углеводов. Болезнь Помпе рассматривается как кандидат для проведения генной терапии.

Нейрональный цероидный липофусциноз

Объединяет группу прогрессирующих нейродегенеративных заболеваний, которые отличаются от других аналогичных заболеваний накоплением липофусцина (возрастного пигмента) в мозге и других тканях.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Этиологическими факторами заболеваний являются мутации соответствующих генов - CLN1, CLN2, CLN3, CLN4, CLN5, которые лежат в основе разделения нейронального цероидного липофусциноза на 5 типов.

Патогенез заболевания обусловлен дефицитом первичного белка.

В настоящее время установлена локализация генов 4 типов нейронального цероидного липофусциноза.

Заболевание имеет аутосомно-рецессивный тип наследования.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ДИАГНОСТИКА

Общими основными признаками первых трех типов заболеваний являются судороги, нарушение психомоторного развития, слепота, ранняя смерть.

По срокам манифестации, темпам прогрессирования, нейрофизиологическим и морфологическим данным выделяют инфантильную и позднеинфантильую формы, которые свойственны детской патологии, а также ювенильную (болезнь Баттена) и взрослую клинические формы заболевания, а также довольно большое количество атипичных форм, объединяющих 10-20% больных с нейрональным липофусцинозом. Инфантильная (болезнь Сантавуори-Халтиа) и поздняя инфантильная (или болезнь Янского-Бильшовского) формы встречаются у детей в возрасте от 6 мес до 4-4,5 лет.

Ювенильные и взрослые формы характеризуются клиническим полиморфизмом и широким диапазоном возраста начала заболевания - от 4 до 10 лет, нарастающим снижением зрения, приводящим к слепоте, нарушением познавательных функций. Прогрессирующая деменция становится очевидной спустя 4-7 лет. В возрасте 15-20 лет возникают судороги, причем раннее начало судорог обычно коррелирует с тяжелым течением заболевания и его быстрым прогрессированием. Двигательные нарушения, появляющиеся в возрасте 15-18 лет, многообразны: экстрапирамидные (ригидность, дистония), пирамидные расстройства, атаксия, постепенный регресс моторного развития. Через несколько лет больные перестают ходить. Миоклонии наблюдаются реже. Ювенильным формам патологии свойственно развитие кардиомиопатий. Выделяют определенные типы мутаций, которые приводят к более тяжелому течению болезни. Взрослая форма (болезнь Куфса) отличается отсутствием снижения зрения (начинается с 30 лет), однако у больных появляются лицевые дискинезии, развиваются миоклонические судороги. Иногда манифестация проявляется клинической картиной психоза. Смерть наступает после 30-40 лет.

Атипичные формы характеризуются более поздним началом, могут сопровождаться патологией сетчатки, деменцией и судорогами.

Для диагностики важна МРТ головного мозга, при которой выявляют церебральную и церебеллярную атрофию, снижение плотности

вещества мозга в области таламуса и базальных ганглиев. Отчетливые изменения возникают обычно при продолжительности болезни более 4 лет.

ЛЕЧЕНИЕ

Лечение симптоматическое.