ТЕМЦИТАЛ

22.001 (Противоопухолевый препарат)

Капсулы	1 капс.
темозоломид	100 мг

5 шт. - флаконы полиэтиленовые (1) - пачки картонные.

Капсулы	1 капс.
темозоломид	20 мг

5 шт. - флаконы полиэтиленовые (1) - пачки картонные.

Капсулы	1 капс.
темозоломид	250 мг

5 шт. - флаконы полиэтиленовые (1) - пачки картонные.

Темозоломид - это триазеновый алкилирующий препарат, обладающий противоопухолевой активностью. При попадании в системную циркуляцию, при физиологических значениях рН подвергается быстрому химическому превращению с образованием активного соединения - монометилтриазеноимидазолкарбоксамида (МТИК). Считается, что цитотоксичность МТИК обусловлена в первую очередь алкилированием гуанина в положении О⁶ и дополнительным алкилированием в положении N⁷. По-видимому, цитотоксические повреждения, возникающие вследствие этого, включают (запускают) механизм аберрантного восстановления метилового остатка.

После приема внутрь темозоломид быстро всасывается и также быстро выводится из организма с мочой. Темозоломид быстро проникает через гематоэнцефалический барьер и попадает в спинномозговую жидкость. C_max в плазме достигается в среднем через 0.5-1.5 ч (самое раннее - через 20 мин) после приема препарата. T_1/2 из плазмы составляет примерно 1.8 ч. Клиренс, V_d в плазме и T_1/2 не зависят от дозы. Темозоломид слабо связывается с белками плазмы крови (10-20%). После перорального приема средняя степень выведения с фекалиями в течение 7 дней составляла 0.8%, что свидетельствует о полном всасывании препарата. Основной путь выведения - через почки. Через 24 ч после перорального приема приблизительно 5-10% дозы определяется в неизмененном виде в моче; остальная часть выводится в виде 4-амино-5-имидазол-карбоксамида гидрохлорида (АИК) или неидентифицированных полярных метаболитов. Прием темозоломида вместе с пищей вызывает снижение C_max на 33% и уменьшение AUC на 9%.

Клиренс препарата в плазме не зависит от возраста, функции почек или потребления табака. Фармакокинетический профиль препарата у больных с нарушением функции печени слабой или умеренной степени такой же, как у лиц с нормальной функцией печени. У детей показатель AUC выше, чем у взрослых. Максимальная переносимая доза (МПД) у детей и взрослых оказалась одинаковой и составила 1000 мг/м² на 1 цикл лечения.

Темцитал принимают внутрь, натощак, не менее чем за 1 ч до приема пищи. Назначенная доза должна быть принята с использованием минимально возможного числа капсул. Капсулы нельзя вскрывать или разжевывать, а следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды.

Впервые выявленная мультиформная глиобластома.

Лечение взрослых пациентов (старше 18 лет). Первичное лечение проводят в комбинации с лучевой терапией. Препарат Темцитал назначается в дозе 75 мг/м ежедневно в течение 42 дней одновременно с проведением лучевой терапии (30 фракций в суммарной дозе 60 г). Снижение дозы не рекомендуется, однако прием препарата может прерываться в зависимости от переносимости. Возобновление приема препарата возможно на протяжении всего 42-дневного периода комбинированного лечения и вплоть до 49 дня, но только при соблюдении всех перечисленных ниже условий: абсолютное число нейтрофилов не ниже 1500/мкл, число тромбоцитов - не ниже 100 000/мкл, общий критерий токсичности (разработанный Национальным онкологическим институтом Канады, СТС) не выше степени 1 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты). Во время лечения следует еженедельно проводить исследование крови с подсчетом числа клеток. Рекомендации по снижению дозы или отмене препарата Темцитал во время комбинированной фазы лечения даны в таблице 1.

Таблица 1. Рекомендации по снижению дозы или отмене препарата Темцитал во время комбинированной фазы лечения с лучевой терапией.

Критерий токсичности	Перерыв в приеме препарата Темцитал	Прекращение приема препарата Темцитал
Абсолютное число нейтрофилов	≥500/мкл, но <1500/мкл	<500/мкл
Число тромбоцитов	≥10 000/мкл, но <100 0007мкл	<10 000/мкл
СТС негематологической токсичности (за исключением алопеции, тошноты и рвоты)	Степень 2	Степень 3 или 4

Адъювантнпая терапия назначается спустя 4 недели после завершения комбинированной терапии и проводится в виде 6 дополнительных циклов.

Цикл 1: препарат Темцитал назначается в дозе 150 мг/м² в течение 5 дней с последующим 23-дневным перерывом в лечении.

Цикл 2: доза препарата Темцитал может быть увеличена до 200 мг/м²/сут, при условии, что при первом цикле лечения выраженность негематологической токсичности (в соответствии со шкалой токсичности СТС) не превышала степени 2 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты), при этом абсолютное число нейтрофилов было не ниже 1500/мкл, а число тромбоцитов - не ниже 100 000/мкл. Если в цикле 2 доза препарата Темцитал не была увеличена, ее не следует увеличивать и в следующих циклах. Если в цикле 2 доза была 200 мг/м , в такой же суточной дозе препарат назначается и в следующих циклах (при отсутствии токсичности). В каждом цикле прием препарата Темцитал осуществляют в течение 5 дней подряд с последующим 23-дневным перерывом. Рекомендации по снижению дозы в адъювантной фазе лечения даны в таблицах 2 и 3. На 22 день лечения (21 день после приема первой дозы препарата Темцитал) необходимо провести исследование крови с подсчетом числа клеток. Отмену или снижение дозы препарата Темцитал следует проводить, руководствуясь таблицей 3.

Таблица 2. Режим дозирования препарата Темицитал при адъювантной терапии.

Ступень	Доза (мг/м2/день)	Примечание
- 1	100	Уменьшение дозы с учетом предшествующей токсичности
0	150	Доза во время цикла 1
1	200	Доза во время циклов 2-6 (при отсутствии токсичности)

Таблица 3. Рекомендация по снижению дозы или отмене препарата. Темицитал при адъювантной терапии.

Критерий токсичности	Уменьшить дозу препарата Темцитал на 1 ступень (см. табл. 2)	Прекращение приема препарата Темцитал
Абсолютное число нейтрофилов	< 1000/мкл	*
Число тромбоцитов	<50 000/мкл	*
СТС негематологической токсичности (за исключением алопеции, тошноты и рвоты)	Степень 3	Степень 4*

* Препарат Темцитал следует отменить, если требуется снижение дозы до <100 мг/м², а также в случае рецидива негематологической токсичности степени 3 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) после снижения дозы.

Прогрессирующая или рецидивирующая злокачественная глиома в форме мультиформной глиобластомы или анапластической астроцитомы (лечение взрослых и детей старше 3-х лет). Пациентам, ранее не подвергавшимся химиотерапии, препарат Темцитал назначается в дозе 200 мг/м² 1 раз/сут на протяжении 5 дней подряд с последующим перерывом в приеме препарата в течение 23 дней (общая продолжительность одного цикла лечения составляет 28 дней). Для больных, ранее проходивших курс химиотерапии, начальная доза составляет 150 мг/м² 1 раз/сут ; во втором цикле доза может быть повышена до 200 мг/м²/сут при условии, что в 1 день следующего цикла абсолютное число нейтрофилов не ниже 1500/мкл, а число тромбоцитов не ниже 100 000/мкл.

Рекомендации по коррекции дозы препарата Темцитал при лечении прогрессирующей или рецидивирующей злокачественной глиомы.

Начинать лечение препаратом Темцитал можно только при абсолютном числе нейтрофилов ≥1500/мкл и тромбоцитов ≥100 000/мкл. Полный клинический анализ крови должен быть выполнен на 22 день (21 день после приема первой дозы), но не позднее 48 ч после этого дня; далее - еженедельно, пока абсолютное число нейтрофилов не станет выше 1500/мкл, а число тромбоцитов не превысит 100 000/мкл. При абсолютном числе нейтрофилов ниже 1000/мкл или тромбоцитов ниже 50 000/мкл в ходе любого цикла лечения, доза в следующем цикле должна быть снижена на одну ступень. Возможные дозы: 100 мг/м², 150 мг/м² и 200 мг/м². Минимальная рекомендованная доза составляет 100 мг/м².

Длительность лечения составляет максимально 2 года. При появлении признаков прогрессирования заболевания лечение препаратом Темцитал следует прекратить.

Симптомы: при использовании препарата в дозах 500, 750, 1000 и 1250 мг/м² (суммарная доза, полученная за 5-дневный цикл лечения). Дозолимитирующей токсичностью была гематологическая токсичность, которая отмечалась при приеме любой дозы, но более выражена - при более высоких дозах. Описан случай передозировки (прием дозы 2000 мг в день в течение 5 дней), в результате которой развились панцитопения, пирексия, полиорганная недостаточность и смерть. При приеме препарата дольше 5 дней (вплоть до 64 дней), в числе других симптомов передозировки отмечалось угнетение кроветворения, осложненное или не осложненное инфекцией, в некоторых случаях длительное и выраженное, с фатальным исходом.

Лечение: антидот к темозоломиду не известен. Рекомендуется гематологический контроль и при необходимости - симптоматическая терапия

Прием темозоломида совместно с ранитидином не приводит к клинически значимому изменению степени всасывания темозоломида.

Совместный прием с дексаметазоном, прохлорперазином, фенитоином, карбамазепином, ондансетроном, блокаторами гистаминовых H₂-рецепторов или фенобарбиталом не изменяет клиренс темозоломида.

Совместный прием с вальпроевой кислотой влечет за собой слабо выраженное, но статистически значимое снижение клиренса темозоломида.

Исследований, направленных на выяснение воздействия темозоломида на метаболизм и выведение других препаратов, не проводилось.

В связи с тем, что темозоломид не метаболизируется в печени и слабо связывается с белками плазмы, его действие на фармакокинетику других лекарственных средств маловероятно.

Применение темозоломида совместно с другими веществами, угнетающими костный мозг, может увеличить вероятность миелосупрессии.

Противопоказан при беременности и в период лактации.

Впервые выявленная мультиформная глиобластома (взрослые пациенты). В приведенной ниже таблице указаны побочные эффекты, отмеченные при лечении пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой во время комбинированной и адъювантной фаз лечения. Распределение по частоте побочных эффектов произведено в соответствии со следующей градацией: очень часто (>10%), часто (>1% и <10%), нечасто (>0.1% и <1%).

Таблица 4.

Система организма	Частота реакции	Характер реакции
		комбинированная фаза лечения (с лучевой терапией) n=288	адъювантная фаза лечения n=224
Инфекции и инвазии	часто	кандидоз слизистой оболочки полости рта, простой герпес фарингит, раневая инфекция, другая инфекция	кандидоз слизистой оболочки полости рта, другая инфекция
	нечасто		Простой герпес, опоясывающий герпес, гриппоподобный синдром
Кровь и лимфатическая система	часто	лейкопения, лимфопения, нейтропения, тромбоцитопения	анемия, фебрильная нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения
	нечасто	анемия, фебрильная нейтропения	лимфопения, петехии
Сердечно-сосудистая система	часто	отеки, в т.ч. отеки ног, кровоизлияния	отеки ног, кровоизлияния, тромбоз глубоких вен
	нечасто	сердцебиение, повышение АД, геморрагический инсульт	отеки, в т.ч. периферические отеки, эмболия легочной артерии
Органы дыхания	часто	кашель, одышка	кашель, одышка
	нечасто	пневмония, инфекция верхних дыхательных путей, заложенность носа	пневмония, инфекция верхних дыхательных путей, синусит, бронхит
Эндокринная система	нечасто	синдром Иценко-Кушинга	синдром Иценко-Кушинга
Кожа и подкожная клетчатка, молочные железы	очень часто	алопеция, сыпь	алопеция, сыпь
	часто	дерматит, сухость кожи, эритема, зуд кожи, отек лица	сухость, зуд кожи
	нечасто	реакции фотосенсибилизации, нарушение пигментации, отслойка кожи	эритема, нарушение пигментации, повышенная потливость, боль в молочной железе, отек лица
Нервная система	очень часто	головная боль	головная боль, судороги
	часто	беспокойство, эмоциональная лабильность, бессонница, головокружение, расстройство равновесия, нарушение концентрации внимания, спутанность и снижение угнетение сознания, судороги, ухудшение памяти, нейропатия, парестезии, сонливость, расстройство речи, тремор	беспокойство, депрессия, эмоциональная лабильность, бессонница, головокружение, нарушение равновесия, нарушение концентрации внимания, спутанность сознания, расстройство речи, гемипарез, ухудшение памяти, неврологические расстройства (неуточненные), нейропатия, парестезии, сонливость, тремор
	нечасто	апатия, поведенческие расстройства, депрессия, галлюцинации, нарушение восприятия, экстрапирамидные расстройства, нарушение походки, гемипарез, гиперестезия, гипестезия, неврологические расстройства (неуточненные), эпилептический статус, паросмия, жажда	галлюцинации, амнезия, нарушение походки, гемиплегия, гиперестезия, нарушение чувствительности/сенсорные нарушения
Костно-мышечная система	часто	артралгия, мышечная слабость	артралгия, мышечно-скелетные боли, миалгия, мышечная слабость
	нечасто	боль в спине, мышечно-скелетные боли, миалгия, миопатия	боль в спине, миопатия
Орган зрения	часто	нечеткость зрения	нечеткость зрения, диплопия, ограничение полей зрения
	нечасто	боль в глазу, гемиапопсия, нарушение зрения, снижение остроты зрения, ограничение полей зрения	боль в глазу, сухость глаз, снижение остроты зрения
Мочеполовая система	часто	частое мочеиспускание, недержание мочи	недержание мочи
	нечасто	импотенция	дизурия, аменорея, меноррагия, вагинальное кровотечение, вагинит
Орган слуха и равновесия	часто	ухудшение слуха	ухудшение слуха, звон в ушах
	нечасто	боль в ухе, гиперакузия, звон в ушах, средний отит	глухота, боль в ухе, головокружение
Пищеварительная система	очень часто	анорексия, запор, тошнота, рвота	анорексия, запор, тошнота, рвота
	часто	повышение активности АЛТ, боль в животе, диарея, диспепсия, дисфагия, стоматит, нарушение вкуса	повышение активности АЛТ, диарея, диспепсия, дисфагия, стоматит, сухость во рту, нарушение вкуса
	нечасто	повышение активности ЩФ, изменение цвета языка, повышение активности ГГТ, ACT, ферментов печени	вздутие живота, недержание кала, геморрой, гастроэнтерит, заболевания зубов
Организм в целом	очень часто	усталость	усталость
	часто	лихорадка, болевой синдром, лучевое поражение, аллергическая реакция, снижение массы тела	лихорадка, болевой синдром, лучевое поражение, аллергическая реакция, снижение массы тела
	нечасто	приливы жара к телу, астения, ухудшение состояния, озноб, повышение массы тела	астения, ухудшение состояния, озноб, повышение массы тела

Лабораторные показатели: миелосупрессия (нейтропения и тромбоцитопения) является дозолимитирующим побочным эффектом. Среди пациентов обеих групп (при комбинированной и адъювантной терапии) изменения 3 и 4 степени со стороны нейтрофилов, включая нейтропению, отмечены в 8% случаев, а со стороны тромбоцитов, включая тромбоцитопению, - в 14% случаев. Гипергликемия отмечалась менее чем в 10% случаев при комбинированной терапии и менее чем в 1% случаев при адъювантной терапии; гипокалиемия отмечалась менее чем в 1% случаев при комбинированной терапии.

Прогрессирующая или рецидивирующая злокачественная глиома (взрослые и дети старше 3-х лет)

Перечисленные ниже нежелательные явления, отмеченные при приеме препарата Темцитал, распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥10% случаев), часто (≥1% <10%), нечасто (≥0.1% <1%), редко (≥0.01% <0.1%) и очень редко (<0.01%).

Со стороны системы кроветворения: очень часто - тромбоцитопения, нейтропения, лимфопения; нечасто - панцитопения, лейкопения, анемия. При лечении больных с глиомой были отмечены случаи тромбоцитопении и нейтропении 3 или 4 степени у 19% и 17%. Госпитализация больного и/или отмена препарата Темцитал при этом потребовалась в 8% и 4% случаев. Угнетение костного мозга развивалось обычно в течение первых нескольких циклов лечения, с максимумом между 21 и 28 днями; восстановление происходило, как правило, в течение 1-2 недель. Признаков кумулятивной миелосупрессии не отмечено.

Со стороны системы пищеварения: очень часто - тошнота, рвота, запор, анорексия; часто -диарея, боль в животе, диспепсия, извращение вкуса. Наиболее частыми были тошнота и рвота. В большинстве случаев эти явления были 1-2 (от слабой до умеренной) степени выраженности и проходили самостоятельно или легко контролировались при помощи стандартной противорвотной терапии. Частота выраженной тошноты и рвоты - 4%. Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто — сонливость, головокружение, парестезии, астения.

Со стороны кожи и кожных придатков: часто - сыпь, зуд, алопеция, петехии; очень редко - крапивница, экзантема, эритродермия, мультиформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны иммунной системы: очень редко - аллергические реакции, включая анафилаксию.

Прочие: очень часто - повышенная утомляемость; часто - снижение массы тела, одышка, повышение температуры тела, озноб, общее недомогание; редко - оппортунистические инфекции, включая пневмонию, вызванную Pneumocystis carinii; очень редко отмечалось развитие миелодиспластического синдрома (МДС) и вторичных злокачественных процессов, включая лейкемию, а также отмечалось развитие продолжительной панцитопении с риском развития апластической анемии.

Препарат хранить в сухом защищенном от света месте при температуре от 2°С до 25°С. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности - 2 года.

Не использовать препарат по истечении срока годности, указанного на упаковке.

— впервые выявленная мультиформная глиобластома - комбинированное лечение с лучевой терапией с последующей адъювантной монотерапией;

— злокачественная глиома (мультиформная глиобластома или анапластическая астроцитома), при наличии рецидива или прогрессирования заболевания после стандартной терапии.

— выраженная миелосупрессия;

— беременность;

— период лактации;

— детский возраст - до 3-х лет (рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома) или до 18 лет (впервые выявленная мультиформная глиобластома);

— повышенная чувствительность к темозоломиду или другим компонентам препарата, а также к дакарбазину.

С осторожностью пожилой возраст (старше 70 лет), выраженная почечная или печеночная недостаточность.

Перед началом комбинированного лечения (с лучевой терапией) рекомендуется проведение профилактической противорвотной терапии и настоятельно рекомендуется во время адъювантной терапии впервые выявленной мультиформной глиобластомы. Если на фоне лечения препаратом Темцитал возникает тошнота или рвота при последующих приемах рекомендуется проводить противорвотную терапию. Противорвотные препараты можно принимать как до, так и после приема препарата Темцитал. Даже если рвота развилась в первые 2 ч после приема препарата Темцитал повторять прием препарата в тот же день не следует.

В связи с повышенным риском развития пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, у пациентов, получающих комбинированное лечение с лучевой терапией в течение 42 дней (вплоть до 49 дней), таким пациентам рекомендуется проведение профилактического лечения против возбудителя Pneumocystis carinii. Хотя более частое развитие пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, ассоциируется с более продолжительными сроками лечения препаратом Темцитал, повышенную настороженность в отношении возможного развития пневмоцистной пневмонии следует проявлять в отношении всех пациентов, получающих препарат Темцитал, особенно в сочетании с ГКС.

Фармакокинетические показатели препарата Темцитал у лиц с нормальной функцией печени и у больных с нарушением функции печени слабой или умеренной степени тяжести, сопоставимы. Данных о применении препарата Темцитал у больных с выраженным нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлда-Пью) или нарушением функции почек не имеется. Па основании данных изучения фармакокинетических свойств препарата Темцитал представляется маловероятным, что больным даже с выраженным нарушением функции печени или почек может потребоваться снижение дозы препарата тем не менее, при назначении препарата Темцитал таким больным следует проявлять осторожность.

Мужчины и женщины детородного возраста во время лечения препаратом Темцитал и как минимум в течение 6 месяцев после окончания должны использовать надежные методы контрацепции.

Из-за риска развития необратимого бесплодия, на фоне лечения препаратом Темцитал, пациентам мужского пола перед началом лечения в случае необходимости рекомендуется обсудить возможность криоконсервации спермы.

При попадании содержимого капсулы (порошка) на кожу или слизистые оболочки их необходимо промыть большим количеством воды.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

С осторожностью: выраженная почечная недостаточность.

С осторожностью: выраженная печеночная недостаточность.

Препарат отпускается по рецепту.

• капс. 20 мг: 5 шт. ЛСР-006561/10 (2009-07-10 – 2009-07-15)
• капс. 100 мг: 5 шт. ЛСР-006561/10 (2009-07-10 – 2009-07-15)
• капс. 250 мг: 5 шт. ЛСР-006561/10 (2009-07-10 – 2009-07-15)