Лекция 18 АУТОИММУНИЗАЦИЯ И ИММУНОДЕФИЦИТНЫЕ СИНДРОМЫ

[Lux]

Лекция 18
АУТОИММУНИЗАЦИЯИИММУНОДЕФИЦИТНЫЕ СИНДРОМЫ
• Аутоиммунизация — патологический процесс, в основе ко­торого лежит развитие иммунных реакций на антигены собствен­ных тканей организма.
Развитие иммунной реакции против собственных антигенов является причиной некоторых заболеваний человека, хотя аутоантитела могут быть найдены в сыворотке крови или тканях у многих здоровых людей, особенно в старшей возрастной группе. Безвредные антитела образуются после повреждения ткани и иг­рают физиологическую роль в удалении продуктов разрушения. Кроме того, нормальный иммунный ответ необходим для распо­знавания собственных антигенов гистосовместимости. • Аутоиммунные болезни — группа заболеваний, в основе ко­торых лежит развитие иммунных реакций на собственные ткани организма.
Различают три основных признака аутоиммун­ных заболеваний:
▲ наличие аутоиммунной реакции;
▲ наличие клинических и экспериментальных данных, что та­кая реакция на повреждение ткани не вторична, а имеет первич­ное патогенетическое значение;
▲ отсутствие иных определенных причин болезни.
Естественно, что эти признаки наблюдаются лишь при немно­гих заболеваниях, например при системной красной волчанке.
Встречаются аутоиммунные заболевания, при которых аутоантитела направлены против единственного органа или ткани, тогда эти орган или ткань поражаются. Например, при тиреоидите Хашимото антитела абсолютно специфичны для щитовидной железы. В то же время возможны заболевания с образованием разнообразных антител, что приводит к полиорганным повреж­дениям. Так, при системной красной волчанке аутоантитела реа­гируют с составными частями ядер различных клеток, при син­дроме Гудпасчера антитела против базальной мембраны легких и почек (перекрестно реагирующие) вызывают повреждения толь­ко этих органов. Очевидно, что аутоиммунитет подразумевает потерю самотолерантности.
МЕХАНИЗМЫАУТОИММУННЫХБОЛЕЗНЕЙ
В патогенез аутоиммунизации, видимо, вовлечены иммуноло­гические, генетические и вирусные факторы, взаимодействую­щие с помощью сложных механизмов, которые пока мало из­вестны. Наиболее вероятны следующие.
1. Обходной путь толерантности Т-лимфоцитов-хелперов. То­лерантность к аутоантигену часто обусловлена клональной делецией или анергией специфических Т-лимфоцитов в присутствии полностью компетентных гаптенспецифических В-лимфоцитов. Однако толерантность может быть нарушена одним из двух ме­ханизмов.
Модификация молекулы. Если потенциально аутоантигенная детерминанта (гаптен) связывается с новым носите­лем, то его переносимая часть может быть распознана нетолерантными Т-лимфоцитами как инородная. Затем последняя коо­перируется с гаптенспецифическими В-лимфоцитами, образуя аутоантитела. Модификация молекулы может происходить раз­личными способами. Во-первых, возможно образование компле­ксов аутоантигенов с лекарственными веществами и микроорга­низмами. Аутоиммунная гемолитическая анемия, связанная с ле­карственными веществами (антигипертензивный препарат метилдофа), может быть обусловлена повреждением поверхности эритроцитов, что способствует формированию нового носителя для Rh-антигена — гаптена. Во-вторых, частичное разрушение аутоантигена приводит к образованию новых антигенных детер­минант. Частично разрушенный коллаген и поврежденный фер­ментами тиреоглобулин или 7-глобулин становятся более иммуногенными, чем нативные образцы. Образование аутоантител к 7-глобулину (ревматоидный фактор), возникающих в процессе бактериальной, вирусной и паразитарной инфекции, может быть связано с повреждением 7-глобулина микроорганизмами или ли-зосомными гидролазами.
Молекулярная мимикрия. Некоторые инфекцион­ные агенты перекрестно реагируют с тканями человека посред­ством их гаптеновых детерминант. Микроорганизмы могут вы­зывать антигенный ответ перекрестно реагирующими гаптеновыми детерминантами в ассоциации с их собственным носителем, к которому Т-лимфоциты-хелперы нетолерантны. Антитело, об­разованное таким образом, может повреждать ткани, которые связаны с перекрестно реагирующими детерминантами. Понятно поэтому, что ревматическое повреждение сердца иногда развива­ется вслед за стрептококковой инфекцией, так как антитела к стрептококковому белку М перекрестно реагируют с М-протеи-ном в сарколемме сердечной мышцы.
2.  Поликлональная активация лимфоцитов. Некоторые мик­роорганизмы и продукты их жизнедеятельности способны вы­звать поликлональную (антигеннеспецифическую) активацию В-лимфоцитов. Лучше всего исследованы бактериальные липополисахариды (эндотоксин), которые могут индуцировать лимфо­циты мышей in vitro к образованию антител против ДНК тимоцитов и эритроцитов. Инфицирование клеток вирусом Эпштейна — Барр может дать те же результаты, так как В-лимфоциты чело­века имеют рецепторы к этому вирусу.
3.  Дисбаланс функций суп рессорных и Т-лимфоцитов-хелпе-ров. Снижение функциональной активности супрессорных Т-клеток способствует развитию аутоиммунизации и, наоборот, чрез­мерная активность хелперных Т-клеток может вызвать повышение продукции аутоантител В-клетками. Например, при систем­ной красной волчанке человека наблюдается нарушение функци­онирования или уменьшение содержания (иногда то и другое од­новременно) супрессорных Т-клеток и активация хелперных Т-клеток.
4. Появление секвестрированного антигена. Любой аутоантиген, который полностью секвестрирован в процессе развития, рассматривается как инородный, если попадает в кровоток и на него развивается иммунный ответ. Сперматозоиды, основной бе­лок миелина и кристаллин хрусталика могут попасть в категорию антигенов. Например, травма яичек способствует выбросу спер­мы в ткани; вслед за этим появляются антитела к сперматозои­дам.
5.  Генетические факторы иммунитета. Эти факторы опреде­ляют частоту и природу аутоиммунных заболеваний. Во-первых, существует семейная предрасположенность к некоторым ауто­иммунным заболеваниям человека, таким как системная красная волчанка, аутоиммунная гемолитическая анемия и аутоиммун­ный тиреоидит. Во-вторых, имеется связь некоторых аутоиммун­ных заболеваний с антигенами системы HLA, особенно II классом антигенов. Например, у большинства больных ревматоидным артритом (аутоиммунное заболевание суставов) имеются HLA-DR4 или HLA-DR1 либо оба этих аллеля.
6. Микробные агенты в аутоиммунитете. Различные микроор­ганизмы, включая бактерии, микоплазмы и вирусы, могут быть вовлечены в развитие аутоиммунитета. Во-первых, вирусные ан­тигены и аутоантигены могут связываться, образуя иммуногенные единицы. Во-вторых, некоторые вирусы, например вирус Эпштейна — Барр, представляют собой неспецифические, поликлональные В-лимфоцитарные митогены и могут вызывать образование аутоантител. В-третьих, вирусная инфекция мо­жет привести к снижению функции супрессорных Т-лимфоцитов.
Вирусы и некоторые другие микроорганизмы, такие как стрептококки и клебсиеллы, могут обладать эпитопами, пере­крестно реагирующими с аутоантигенами. Некоторые инфекци­онные агенты вызывают сильную активацию и пролиферацию СО4+Т-лимфоцитов.
ХАРАКТЕРИСТИКААУТОИММУННЫХБОЛЕЗНЕЙ
Системная красная волчанка (СКВ). Это классический прототип мультисистемного заболевания аутоим­мунного происхождения. СКВ начинается остро или незаметно, течение хроническое, ремиттирующее и рецидивирующее, часто лихорадочное и характеризуется главным образом поражением
кожи, суставов, почек и серозных оболочек. Фактически может быть поражен любой орган. Клинические проявления СКВ очень вариабельны. Как и большинство аутоиммунных заболеваний, СКВ чаще встречается у женщин в возрасте 20—64 лет.
Этиология и патогенез. Причина СКВ остается неизвестной, однако наличие у этих пациентов аутоантител свидетельствует, что основным дефектом при этом заболевании является недоста­точность регуляторных механизмов аутотолерантности (схема 31). Идентифицированы антитела против ядерных и цитоплазматических компонентов клетки, которые не обладают ни орган­ной, ни видовой специфичностью. Эти антитела не только имеют значение для диагностики и лечения, но и играют основную роль в патогенезе, например в развитии иммунокомплексного гломерулонефрита, типичного для этого заболевания.
Антиядерные антитела направлены против неко­торых ядерных антигенов и могут быть разделены на четыре группы:
▲антитела к ДНК;
▲ антитела к гистонам;
▲ антитела к негистоновым белкам, связанным с РНК;
▲ антитела к ядерным антигенам.
Кроме того, у больных СКВ выявлено множество других аутоантител, из которых одни направлены против элементов крови (эритроциты, тромбоциты и лимфоциты), другие — против фосфолипидов.
Схема 31. Патогенезсистемнойкраснойволчанки

Генетические факторы. Члены семьи больного СКВ имеют повышенный риск развития заболевания. Примерно у 20 % бли­жайших родственников, не имеющих клинических проявлений СКВ, находят аутоантитела и другие нарушения в иммунной ре­гуляции. Обнаружена более высокая конкордантность (24 %) у монозиготных близнецов по сравнению с дизиготными (1—3 %), причем у монозиготных близнецов, дискордантных по СКВ, виды и титры аутоантител похожи. Видимо, существует генетическая регуляция образования аутоантител, но развитие болезни (ткане­вые повреждения) зависит от негенетических факторов. Извест­но, что именно гены главного комплекса гистосовместимости (ГКГС) регулируют продукцию специфических аутоантител. Не­которые больные СКВ имеют врожденный дефицит компонен­тов комплемента, таких как С2 или С4. Отсутствие компонентов комплемента нарушает элиминацию циркулирующих иммунных комплексов системой мононуклеарных фагоцитов и способству­ет их осаждению в тканях.
Негенетические факторы. Доказано, что некоторые лекарст­ва (гидролазин, прокаинамид, D-пеницилламин) могут вызывать СКВ-подобный ответ у человека. Ультрафиолетовое облучение обостряет течение заболевания у многих больных, видимо, бла­годаря способности УФ-лучей влиять на иммунный ответ. Под действием УФ-лучей кератиноциты продуцируют ИЛ-1.
Иммунологические факторы. Полагают, что в основе СКВ лежит гиперактивность В-лимфоцитов. Установлено также, что Т-лимфоциты-хелперы, выделенные из периферической крови больных СКВ, способны индуцировать in vitro секрецию анти-ДНК-антител аутологичными В-лимфоцитами. Эти анти-ДНК-антитела являются катионами и способны осаждаться в почеч­ных клубочках.
Большинство висцеральных повреждений при СКВ обуслов­лено иммунными комплексами (III тип реакций гиперчувстви­тельности). ДНК-антиДНК-комплексы определяются в клубоч­ках почек и мелких кровеносных сосудах. При появлении аутоан­тител против эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов развива­йся реакция гиперчувствительности II типа.
Таким образом, системная красная волчанка представляет со­бой сложное мультифакториальное заболевание, развивающееся
в результате взаимодействия генетических, гуморальных факто­ров и факторов окружающей среды, которые, действуя совмест­но, вызывают активацию хелперных Т- и В-лимфоцитов, что способствует секреции различных видов аутоантител.
Морфологические изменения. Исключительно вариабельны. Патогномоничные морфологические изменения практически от­сутствуют. При постановке диагноза необходимо учитывать кли­нические, серологические и морфологические данные. Наиболее характерным повреждением считается выпадение иммунных комплексов, которые находят в кровеносных сосудах, почках, со­единительной ткани и коже.
Синдром Шегрена. Характеризуется сухостью глаз (сухой кератоконъюнктивит) и рта (ксеростомия), возникающи­ми в связи с иммунологически обусловленной деструкцией слез­ных и слюнных желез. Он протекает как изолированное заболе­вание (первичная форма, или болезнь Шегрена), однако чаще связан с другими аутоиммунными заболеваниями (вторичная форма). Среди этих заболеваний чаще всего встречаются ревма­тоидный артрит, а также СКВ, полимиозит, склеродермия, васкулит, смешанные заболевания соединительной ткани и тиреоидит.
Этиология и патогенез. Морфологически наблюдаются лимфоцитарная инфильтрация и фиброз серозных и слюнных желез. В инфильтрате содержатся преимущественно активированные СО4⁺Т-лимфоциты-хелперы, а также В-лимфоциты, включая плазматические клетки, которые местно секретируют антитела. Остается до конца неясным, опосредованы ли тканевые повреж­дения только цитотоксическими Т-лимфоцитами, инфильтриру­ющими железы, или аутоантителами, небольшое количество ко­торых находят в сыворотке крови.
Как и при других аутоиммунных заболеваниях, при синдроме Шегрена имеется ассоциация со II классом аллелей HLA.
В целом развитие синдрома Шегрена связывают с наличием нескольких типов аутоантител, хотя их спектр и не так широк, как при СКВ. Наиболее важными серологическими маркерами этого заболевания являются антитела против двух РНП-антигенов SS-A (Ro) и SS-B (La), которые выявляются у 90 % больных.
Прогрессирующий системный склероз (склеродермия). При этом заболевании чаще всего пора­жается кожа, хотя нередко страдают желудочно-кишечный тракт, почки, сердце, мышцы и легкие. У некоторых больных ос­новным проявлением патологии длительное время остается по­ражение кожи, однако у большинства пациентов склеродермия прогрессирует в случае присоединения висцеральных проявле­ний. Смерть больных наступает от почечной, сердечной, легоч­ной недостаточности или нарушения всасывания в тонкой кишке. Различают две разновидности течения заболевания:
▲ диффузную склеродермию, характеризующуюся широким вовлечением кожи, быстрым прогрессированием и ранними вис­церальными проявлениями;
▲ местную склеродермию, сопровождающуюся относительно ограниченным вовлечением кожи (пальцы, предплечье, лицо). Висцеральные проявления присоединяются поздно, а течение за­болевания относительно доброкачественное.
Этиология и патогенез. Прогрессирующий системный скле­роз — заболевание с неизвестной этиологией. Чрезмерное обра­зование коллагена обусловлено взаимодействием многочислен­ных факторов, которые направлены на продукцию различных факторов роста фибробластов. В фиброгенезе играют роль как иммунологические, так и сосудистые нарушения (схема 32).
В соответствии с иммунологической гипотезой фиброз является следствием аномальной активации иммунной системы. Предполагают, что Т-лимфоциты, отвечая на какой-то неидентифицированный антиген, накапливаются в коже и выде­ляют цитокины, которые рекрутируют воспалительные клетки, включая тучные клетки и макрофаги. Некоторые медиаторы, продуцируемые тучными клетками и моноцитами, такие как гистамин, гепарин, ИЛ-1 и ФНО-а, могут усиливать рост фибробластов и увеличивать синтез коллагена. У многих больных склеро­дермией в коже находят активированные СО4⁺Т-лимфоциты-хелперы.
Все больные склеродермией имеют антинуклеарные антите­ла, которые реагируют с различными внутриядерными мишеня­ми. Два типа антинуклеарных антител более или менее уникаль­ны для прогрессирующего системного склероза. Один из них, на­правленный против топоизомеразы I ДНК, очень специфичен и присутствует у 28—70 % больных склеродермией. Больные, ко­торые имеют антитела этого типа, чаще страдают легочным фи­брозом и заболеваниями периферических сосудов. Антицентромерные антитела другого типа найдены у 22—36 % больных склеродермией и чаще встречаются у пациентов с ограниченным системным склерозом.
Сосудистая гипотеза основывается на наличии предшествующих сосудистых заболеваний у больных прогресси­рующим системным склерозом. Фиброз внутренней оболочки пальцевых артерий, например, встречается у всех больных скле­родермией. Отмечены также признаки повреждения эндотелия (повышенное содержание фактора Виллебранда) и активация тромбоцитов (увеличение количества циркулирующих тромбо­цитов). Повторные повреждения эндотелия сопровождаются аг­регацией тромбоцитов, что ведет к выбросу тромбоцитарных фа­кторов, которые вызывают периадвентициальный фиброз. Ак­тивированные или поврежденные эндотелиальные клетки сами по себе могут выделять факторы, хемотаксические для фибро-бластов. Наконец, распространенное сужение сосудов микроцир-куляторного русла также приводит к ишемическому поврежде­нию.
Схема 32. Патогенезпрогрессирующегосистемногосклероза (склеродермии)

■ Таким образом, в основе прогрессирующего системного скле­роза лежат различные иммунные нарушения, выраженный фиб­роз и изменения микроциркуляторного русла. Хотя антигены, за­пускающие аутоиммунный ответ, и не идентифицированы, уста­новлено, что именно иммунологические механизмы вызывают развитие фиброза с помощью цитокинов, которые активируют фибробласты, или посредством повреждения мелких кровенос­ных сосудов, либо благодаря обоим механизмам.
Воспалительные миопатии. Это гетерогенная группа заболеваний, характеризующихся иммунологически обу­словленным воспалением скелетных мышц. К ним относятся дер-матомиозит и полимиозит, которые могут развиваться сами по себе или сочетаться с другими иммунологически обусловленны­ми болезнями, обычно с прогрессирующим системным склеро­зом.
Дерматомиозит характеризуется поражением кожи и скелет­ных мышц, встречается у детей и взрослых. Классическая сыпь при этом заболевании возникает в виде сиреневых или обесцве­ченных участков на верхних веках и сопровождается периорбитальным отеком. Нередко появляются шелушащиеся эритематозные высыпания или темно-красные пятна на суставах и лок­тях. Мышечная слабость развивается медленно, бывает двусто­ронней симметричной и обычно вначале поражает проксималь­ные мышцы, поэтому первыми симптомами заболевания бывают затруднения при вставании со стула и ходьбе вверх. Движения, контролируемые дистальными мышцами, страдают позже. Ино­гда, чаще у детей, возможны внемышечные проявления болезни в виде изъязвлений в желудочно-кишечном тракте и обызвеств­лений мягких тканей.
При полимиозите, так же как при дерматомиозите, поража­ются симметричные проксимальные мышцы. Однако при полимиозите нет кожных проявлений. Он встречается главным обра­зом у взрослых.
Этиология и патогенез. Этиология воспалительных миопатии неизвестна, но повреждение тканей, видимо, обусловлено иммун­ными механизмами.
При дерматомиозите основной мишенью служат капилляры. Микроциркуляторное русло атакуют антитела и компоненты комплемента, вызывая появление фокусов некроза миоцитов. При полимиозите, наоборот, возникают повреждения, опосредо­ванные клетками. Около поврежденных мышечных волокон найдены CD8+ цитотоксические Т-лимфоциты и макрофаги, а экспрессия HLA-антигенов I класса увеличена на сарколемме нормальных мышечных волокон.
Как и при других аутоиммунных заболеваниях, при воспали­тельных миопатиях выявляются антитела.
Диагностика миозита основана на клинических симптомах, Данных электромиографии и биопсии.
Смешанные заболевания соединительной ^ткани. Описаны у тех больных, у которых сочетаются симпто­мы СКВ, полимиозита и прогрессирующего системного склеро­за, а серологически наблюдается высокий титр антител к рибонуклеопротеидам. При этих заболеваниях страдают почки; эффек­тивно лечение кортикостероидами.
Для смешанных заболеваний соединительной ткани характер­ны артрит, опухание рук, феномен Рейно, аномальная подвиж­ность пищевода, миозит, лейкопения и анемия, лихорадка, лимфаденопатия и гипергаммаглобулинемия.
СИНДРОМЫИММУННОГОДЕФИЦИТА
• Иммунодефицитные заболевания — состояния, обусловлен­ные выпадением одного или нескольких компонентов иммунитета.
Синдром иммунного дефицита по сути представляет собой эксперимент природы, который еще раз убеждает в сложности устройства иммунной системы.
Все иммунодефициты делят на первичные, которые поч­ти всегда детерминированы генетически, и вторичные, свя­занные с осложнениями инфекционных заболеваний, нарушен­ным всасыванием, старением, побочными эффектами иммуносупрессии, облучением, химиотерапией и других аутоиммунных бо­лезней.
Первичные иммунодефициты. Это генетически детерминиро­ванные заболевания. Они поражают специфический иммунитет (гуморальный и клеточный) или неспецифические механизмы за­щиты хозяина, обусловленные комплементом и клетками (фаго­цитами или естественными киллерами). Хотя большинство иммунодефицитов встречается довольно редко, некоторые из них, на­пример дефицит IgA, довольно-таки распространены, особенно у детей. Обычно первичные иммунодефициты проявляются в дет­стве в возрасте между 6 мес и 2 годами повышенной чувствитель­ностью и рецидивирующими инфекционными заболеваниями.
Агаммаглобулинемия Брутона, сцепленная с Х-хромосомой. Является одним из самых распространенных первичных иммунодефицитов и характеризуется фактическим отсутствием сыворо­точных иммуноглобулинов, хотя IgG могут быть обнаружены, в незначительном количестве. Это заболевание связано с Х-хромо­сомой и встречается у лиц мужского пола. Тяжелые рецидивиру­ющие инфекции начинаются обычно в возрасте 8—9 мес, когда ребенок перестает получать материнские иммуноглобулины. Ча­ще всего представлены пиогенные микроорганизмы (стафило­кокки, Haemophilus influenzae). Больные страдают рецидивирую­щими конъюнктивитом, фарингитом, средним отитом, бронхи­том, пневмонией и кожными инфекциями. С большинством ви­русных и грибковых инфекций организм больного справляется успешно, так как клеточный иммунитет не нарушен. Вместе с тем существует особый риск развития связанного с вакцинацией полиомиелита и эховирусного энцефалита, а также пневмоцистной пневмонии. Персистирующая лямблиозная инфекция приво­дит к нарушению всасывания.
При болезни Брутона чаще развиваются аутоиммунные бо­лезни. У половины детей встречаются заболевание типа ревмато­идного артрита, а также системная красная волчанка, дерматомиозит и другая аутоиммунная патология.
В костном мозге находят нормальное содержание пре-В-лимфоцитов, представляющих собой крупные лимфоидные клетки с IgM в цитоплазме, но без иммуноглобулинов на поверхности клетки; фактически отсутствуют В-лимфоциты, за исключением редких случаев. Лимфатические узлы и селезенка не имеют гер­минативных центров, а в лимфатических узлах, селезенке, кост­ном мозге и соединительной ткани отсутствуют плазматические клетки. Небные миндалины особенно плохо развиты или руди­ментарны. В то же время количество циркулирующих и ткане­вых Т-лимфоцитов, функция которых не изменена, остается в норме.
Общий вариабельный иммунодефицит. Представляет собой гетерогенную группу заболеваний. Он может быть врожденным или приобретенным, спорадическим или семейным (с непостоян­ным типом наследования). Для всех пациентов характерна гипогаммаглобулинемия, обычно связанная с дефектом всех классов антител, но иногда только IgG. Причины иммунодефицита могут быть различными. В противоположность агаммаглобулинемии Брутона у большинства больных содержание В-лимфоцитов в крови и лимфоидной ткани нормальное. Однако эти В-клетки не могут дифференцироваться в плазматические клетки. В боль­шинстве случаев дефект состоит в терминальной дифференцировке В-лимфоцитов, в результате чего они не могут секретировать нормальное количество иммуноглобулинов даже тогда, ко­гда имеются хелперные Т-лимфоциты, а потенциальные супрессорные Т-лимфоциты отсутствуют.
Молекулярная основа аномальной дифференцировки В-лим­фоцитов может быть различной. У некоторых больных возника­ют мутации, которые влияют на экспрессию иммуноглобулиновых генов, у других — дефектные В-лимфоциты, так же как и Функциональные аномалии СD4⁺-лимфоцитов (хелперов) или СD8⁺Т-лимфоцитов (супрессоров), причем количество CD4+T-лимфоцитов может быть нормальным, но они продуцируют сни­женное количество ИЛ-2 и 7-интерферона (ИФН-γ)- В связи с тем что цитокины необходимы для секреции иммуноглобулинов, указанные дефекты Т-лимфоцитов приводят к гипогаммаглобулинемии. У других больных речь идет не об отсутствии Т-лимфоцитов, а скорее об абсолютном увеличении количества CD8+T-лимфоцитов, которые могут подавлять секрецию антител нор­мальными В-лимфоцитами. Получены данные о генетичес­кой предрасположенности к общему вариабельному иммуноде­фициту.
Клинически заболевание проявляется рецидивирующими ин­фекциями. Помимо бактериальных инфекций, эти больные стра­дают тяжелыми энтеровирусными инфекциями, рецидивирую­щим герпесом и персистирующей диареей, вызванной лямблиями. Гистологически наблюдается гиперплазия В-клеточных уча­стков лимфоидной ткани (лимфоидных фолликулов в лимфати­ческих узлах, селезенке и кишечнике). Расширение этих зон от­ражает, видимо, дефектную иммунорегуляцию: В-лимфоциты пролиферируют в ответ на антиген, но вследствие нарушенной продукции антител торможение пролиферации посредством IgG отсутствует.
У этих больных высока частота аутоиммунных заболеваний, включая ревматоидный артрит, пернициозную и гемолитиче­скую анемию, и составляет примерно 20 %.
Изолированный дефицит IgA. Широко распространен. Для заболевания характерен очень низкий уровень как сывороточно­го, так и секреторного IgA. Иммунодефицит может быть семей­ным или приобретенным после токсоплазмоза, кори либо неко­торых других вирусных инфекций. В связи с тем что IgA являет­ся основным иммуноглобулином внешней секреции, при его де­фиците нарушается защита слизистых оболочек и развиваются инфекции дыхательной, желудочно-кишечной и мочеполовой си­стем. Больные нередко страдают синопульмональными инфек­циями и диареей. У пациентов с дефицитом IgA аллергия респи­раторного тракта и различные аутоиммунные болезни, особенно системная красная волчанка и ревматоидный артрит, встречают­ся очень часто. Причина повышенной частоты аутоиммунных и аллергических заболеваний неизвестна.
Основной причиной этого иммунодефицита является дефект дифференцировки В-лимфоцитов, продуцирующих IgA. У боль­шинства больных с селективным дефицитом IgA количество IgA-положительных В-лимфоцитов нормальное, но большинство из них экспрессируют незрелый фенотип, который характеризуется коэкспрессией поверхностных IgD и IgM. Лишь немногие из этих клеток способны in vitro трансформироваться в IgA-плазматические клетки. Сывороточные антитела к IgA обнаружены прибли­зительно у 40 % больных, что необходимо учитывать при перели­вании крови, так как при попадании в организм больного крови, содержащей нормальное количество IgA, у него может развиться тяжелая, даже фатальная, анафилактическая реакция.
Синдром Ди Джорджи (гипоплазия вилочковой железы). Это пример селективного Т-лимфоцитарного дефицита, появление которого связано с нарушением развития 3-го и 4-го глоточных карманов, дающих начало вилочковой железе, околощитовид­ным железам, некоторым светлым клеткам щитовидной железы к ультимобранхиальному телу. Таким образом, у этих больных
отсутствует клеточный иммунный ответ (вследствие гипоплазии _йли отсутствия вилочковой железы), развиваются тетания (от­сутствие околощитовидных желез) и врожденные дефекты серд­ца и крупных сосудов. Кроме того, внешний вид рта, ушей и лица может быть изменен. При отсутствии клеточного иммунитета уровень циркулирующих Т-лимфоцитов низкий и защита против некоторых грибковых и вирусных инфекций слабая. Количество плазматических клеток в лимфоидной ткани нормальное, но тимусзависимые паракортикальные зоны лимфатических узлов и периартериолярных оболочек в селезенке отсутствуют. Содер­жание иммуноглобулинов в норме.
Синдром Ди Джорджи не относится к числу генетически де­терминированных заболеваний, но, по-видимому, является ре­зультатом внутриматочного повреждения плода на 8-й неделе бе­ременности.
Тяжелые комбинированные иммунодефицитные заболева­ния. Характеризуются комбинированным В- и Т-лимфоцитарным дефектом. Больные дети страдают от тяжелых рецидивиру­ющих инфекций, вызываемые Candida albicans, Pneumocystis carinii, Pseudomonas, а также цитомегаловирусом, вирусом ветря­ной оспы и многими бактериями. Без пересадки костного мозга смерть наступает в первые годы жизни.
В зависимости от локализации мутантного гена и природы ге­нетического дефекта различают два типа наследования: аутосомно-рецессивный и рецессивный, связанный с Х-хромосомой.
Приблизительно у 40 % пациентов с аутосомно-рецессивными формами заболевания отсутствует фермент аденозиндеаминаза, дефицит которого ведет к накоплению деоксиаминазина и его производных, которые особенно токсичны для незрелых лимфо­цитов, в первую очередь Т-лимфоцитов. Следовательно, количе­ство Т-лимфоцитов может быть заметно снижено в тяжелых слу­чаях. Реже при аутосомно-рецессивном типе этого заболевания встречается дефект активации Т-лимфоцитов. У этих больных содержание Т-клеток нормальное, однако существует дефицит одного из видов молекул, которые участвуют в активации Т-лим­фоцитов.
Рецессивный тип наследования, связанный с Х-хромосомой, встречается приблизительно у 50 % больных. У них происходит мутация, которая воздействует на белок, являющийся рецептора­ми для ИЛ-2, ИЛ-4 и ИЛ-7.
Характер морфологических изменений зависит от вида гене­тического дефекта. При двух наиболее распространенных фор­мах иммунодефицита (отсутствие аденозиндеаминазы и мутация рецепторов) вилочковая железа маленькая, лишена лимфоидных клеток. В других случаях лимфоидная ткань гипопластична с заметным уменьшением размеров зон Т-клеток, а в некоторых слу­чаях — как Т-, так и В-зон.
Иммунодефицит с тромбоцитопенией и экземой (синдром Вискотта — Олдрича). Это рецессивное, связанное с Х-хромосомой заболевание, которое характеризуется тромбоцитопенией, экземой, уязвимостью к рецидивирующей инфекции и рано за­канчивается смертью. Вилочковая железа морфологически нор­мальна, однако наблюдается прогрессирующее вторичное исто­щение Т-лимфоцитов в периферической крови и паракортикальных (тимусзависимых) зонах лимфатических узлов с вариабель­ным снижением клеточного иммунитета. Ответы на такие белко­вые антигены, как столбнячный и дифтерийный токсин, могут быть нормальными, однако классически они свидетельствуют о слабом антигенном ответе на полисахаридные антигены. Уро­вень IgM в сыворотке низкий, a IgG — обычно нормальный. Па­радоксально возрастает уровень IgA и IgE. У больных часто раз­виваются злокачественные лимфомы.
Генетический дефицит системы комплемента. Описан для всех компонентов данной системы и двух ее ингибиторов. Дефи­цит компонентов комплемента, особенно СЗ, который необходим как для классического, так и альтернативного пути, обусловлива­ет повышенную чувствительность к инфекции, вызываемой па­тогенными бактериями. Врожденный дефицит Clq, С2 и С4 по­вышает риск развития иммунокомплексных заболеваний, напри­мер системной красной волчанки. При отсутствии ингибитора С1-эстеразы возникает неконтролируемая активация С1-эстера-зы с образованием кинина С2. У этих больных развивается врож­денный ангионевротический отек, характеризующийся пораже­нием кожи и слизистых оболочек. Дефицит компонентов класси­ческого пути (С5—8) способствует развитию рецидивирующих нейссеровских (гонококковые, менингококковые) инфекций.