Лекция 13 ВОСПАЛЕНИЕ

[Lux]

Лекция 13
ВОСПАЛЕНИЕ
• Воспаление — один из самых распространенных общепатоло­гических процессов и лежит в основе многих заболеваний (воспа­лительные заболевания). Неудивительно поэтому, что со времен Гиппократа взгляды на воспаление исторически отражали взгля­ды на сущность болезни вообще. Поэтому воспаление испытало груз всех течений в медицине — гуморализма, целлюляризма, нервизма, физиологизма, а в конце XX столетия — влияние дос­тижений иммунологии, генетики и молекулярной биологии.
ИСТОРИЧЕСКАЯСПРАВКА
Клинические признаки воспаления были впервые описаны римским энциклопедистом Цельсом 2000 лет назад. Он относил к ним красноту (rabor), припухлость ткани — опухоль (tumor), жар (calor) и боль (dolor). В начале нашей эры греческий врач Гален дополнил эти четыре признака пятым — нарушением функции (functio laesa).
В довирховский период все многочисленные исследования воспаления проводились путем визуальных наблюдений, хотя и предпринимались попытки выделения различных его форм — катаральное, флегмонозное, гнойное, острое, хроническое вос­паление (К.Рокитанский, 1846). Р.Вирхов в "целлюлярной пато­логии" (1858) смог раскрыть механизмы каждого из классиче­ских признаков воспаления: краснота и жар связаны с воспали­тельной гиперемией, припухлость — со скоплением в ткани экс­судата, боль — с повреждением (альтерацией) ткани. Отстаивая свою нутритивную (питательную) теорию воспаления, Р.Вирхов противопоставляет паренхиматозный тип воспаления отдели­тельному (экссудативному).
Важным этапом изучения воспаления в XIX веке явились ис­следования Ю.Конгеймом (1878) сосудистого компонента воспа­лительной реакции, позволившие выдвинуть сосудистую теорию воспаления. Подтверждением этой теории послужило открытие А.С.Шкляревским краевого стояния лейкоцитов и В.В.Подвысоцким (1899) межэндотелиальной миграции лейкоцитов в очаге воспаления.
К концу прошлого столетия сущность воспалительной реак­ции стала достаточно ясной: это защитно-приспособительная реакция, а назначение ее заключается как в уничтожении аген­та, вызвавшего повреждение, так и в восстановлении поврежденной ткани. Такое толкование воспаления определяет необхо­димость изучения его в филогенезе. Этот труд взял на себя Л.И.Мечников, показавший, что основой воспалительной реак­ции является фагоцитоз, осуществляющийся с помощью клеточ­ных "цитаз", названных впоследствии лизосомами. Появляется фагоцитарная теория воспаления И.И.Мечникова (1892), наибо­лее аргументированная в "Сравнительной патологии воспале­ния" (1917). Теория Мечникова убеждает в совершенствовании механизмов воспаления по мере эволюции организмов, но она ка­сается лишь фагоцитоза, направленного на уничтожение повреж­дающего агента; репаративная функция воспаления, ее эволюци­онное совершенствование оказались вне поля зрения исследова­теля. Репаративный компонент воспаления был раскрыт лишь в середине нашего столетия исследователями, показавшими роль медиации и клеточной рецепции в кинетике воспалительного процесса.
H.Dale и P.Laidow (1909) первыми открыли первый медиатор воспаления гистамин, a V.Menkin (1948) выделяет из экссудата ве­щество — лейкотаксин, влияющий на состояние сосудистой стен­ки и движение лейкоцитов в очаг воспаления. В дальнейшем сре­ди медиаторов воспаления были выделены биогенные амины, плазменные системы, производные арахидоновой кислоты, кис­лородные радикалы и гидропероксидазы липидов, а также мно­гочисленные медиаторы нейтрофилов, моноцитов, лимфоцитов и фибробластов [Серов В.В., Пауков B.C., 1995].
Эти исследования позволили дать наиболее полное, раскры­вающее сущность процесса, определение воспаления.
СУЩНОСТЬИЭТИОЛОГИЯВОСПАЛЕНИЯ
• Воспаление — наиболее древняя и сложная сосудисто-мезенхимальная реакция на повреждение, направленная не только на ликвидацию повреждающего агента, но и на восстановление по­врежденной ткани.
Уникальность воспаления в его многоликости. Биологиче­ское его назначение — сохранение вида. Как категория медицин­ская, воспаление — это и проявление болезни, и патологический процесс, направленный на устранение повреждающего начала и репарацию, т.е. на исцеление от болезни.
Этиология воспаления многообразна. Оно может быть вызва­но разнообразными эндогенными и экзогенными биологическими (вирусы, бактерии, грибы, животные-паразиты, антитела и иммунные комплексы), физическими (лучевая и электрическая энергия, высокие и низкие температу­ры, пыли и аэрозоли, различные травмы) и химическими (химические вещества, в том числе лекарства, токсины, яды) факторами.
Определение воспаления предусматривает тесную его связь как с иммунитетом (становление иммунитета осуществляется "посредством воспаления" — достаточно вспомнить постинфек­ционный иммунитет), так и с регенерацией (третья фаза воспале­ния — фаза репарации). Связь воспаления с иммунитетом и реге­нерацией хорошо объясняет ставшее аксиомой положение: им­мунологический гомеостаз — это структурный гомеостаз.
ВОСПАЛЕНИЕИИММУНИТЕТ -
КИНЕТИКАВОСПАЛИТЕЛЬНОГОПРОЦЕССА
Сопряжение воспаления с иммунитетом для репарации обес­печивается участием всех систем защиты организма в уникаль­ной реакции терминальных сосудов и соединительной ткани, которая составляет сущность воспаления.
Как известно, защиту организма определяют неспецифиче­ские факторы и иммунологическая реактивность, или иммунный ответ.
Неспецифическиефакторызащитыииммунологическая реактивность [поПетровуР.В., 1982]
 

Неспецифические факторы защиты	Иммунологическая реактивность (иммунный ответ)
Фагоцитоз Система комплемента Интерферон Лизоцим Пропердин Гидролитические фрагменты Бактерицидные субстанции тканей Непроницаемость покровов	Антитела Гиперчувствительность немедленного типа(ГНТ) Гиперчувствительность замедленного типа(ГЗТ) Иммунологическая память Иммунологическая толерант­ность Идиотипы — антиидиотипы Фагоцитоз Система комплемента

В становлении иммунитета при воспалении велика роль как фагоцитоза, так и системы комплемента. Место фагоцитоза, осу­ществляемого полиморфно-ядерными лейкоцитами (ПЯЛ) и моноцитарными фагоцитами (макрофаги), в системе иммунитета определяется тем, что, несмотря на неспецифичность самого ак­та фагоцитоза, фагоциты, особенно макрофаги, принимают уча­стие в очищении антигенов, переработке их в иммуногенную форму, которую воспринимает Т-хелпер. Место макрофагов в
системе иммунитета определяется и участием в кооперации Т- и В-лимфоцитов, необходимой для становления иммунного ответа. Поэтому фагоцитоз дополняет формы реакций иммунологиче­ской реактивности. Система комплемента участвует в специфи­ческих реакциях, присоединяя свои компоненты к молекулам ан­тител, что обеспечивает лизис антигенных субстанций, против которых выработаны антитела. Из этого следует, что компле­мент как один из неспецифических факторов защиты принимает участие в иммунном ответе, поэтому он, как и фагоцитоз, допол­няет формы иммунологической реактивности. Как видно, вклю­чение иммунного ответа при воспалении обеспечивается двумя клеточными системами неспецифической защиты: системой моноцитарных фагоцитов, а также плазменной системой — си­стемой комплемента.
Кинетика воспалительной реакции для достижения конечной цели — элиминации повреждающего агента и репарации тка­ни — характеризуется сменой взаимоотношений клеточных сис­тем защиты между собой и с системой соединительной ткани, что определяется медиаторной регуляцией. Из этого, однако, не сле­дует, что в воспалительной реакции участвуют лишь ПЯЛ, мак­рофаги, лимфоциты и фибробласты. Клетки — носители вазоактивных аминов (лаброциты, базофилы, тромбоциты), как и сдер­живающие их функциональную активность эозинофилы, имеют огромное значение для развития собственно сосудистой реакции воспаления. Но они непричастны к основному назначению воспа­лительной реакции — элиминации повреждающего начала и ре­парации повреждения. Как цепная, в значительной мере саморе­гулирующаяся, воспалительная реакция укладывается в универ­сальную схему: повреждение → медиация → рецепция → кле­точная кооперация → клеточные трансформации → репарация (схема 16). Воспалительная реакция определяет и последователь­но развивающиеся фазы: 1) повреждения, или альтерации, 2) экс­судации, 3) пролиферации и дифференцировки клеток.
Схема 16. Клеточныесистемызащитыикинетика воспалительнойреакции

Повреждение (альтерация) — обязательный компонент воспаления. Это изначально то, на что возникает сосудисто-мезенхимальная реакция, составляющая сущность воспа­ления. Можно ли считать альтерацию фазой воспаления? Вопрос этот не решается однозначно. Одни современные патологи [Robbins S. et al., 1981] не выделяют альтерацию как таковую, подменяя ее нарушениями микроциркуляции и реологических свойств крови. А.М.Чернух в монографии "Воспаление" (1979) первой стадией воспаления называет сосудистую, выделяя в ней Две фазы. Д.С.Саркисов и В.Н.Галанкин (1988) рассматривают альтерацию как неспецифический компонент воспаления, при­чем не всегда обязательный (В.Н.Галанкин) для развития последующей экссудации и пролиферации. Иными словами, допускает­ся возможность развития воспаления без повреждения, причем альтерация в такой ситуации подменяется функциональной недостаточностью полиморфно-ядерных лейкоцитов. Эта позиция, даже условно допускаемая, исключает понимание воспаления как сосудисто-мезенхимальной реакции на повреждение.
Многие патологи [Огруков А.И., 1972; Серов В.В., Пауков B.C., 1995; Cottier H., 1980] отстаивают необходимость выделения альтеративной фазы воспаления, характеризующей инициаль­ные процессы (дистрофия, некроз) и выделение медиаторов. Ве­роятно, у патологоанатома есть все основания для сохранения этой фазы, имеющей конкретное морфологическое и биохими­ческое выражение.
■ Следует заметить, что сохранение альтеративной фазы воспа­лительной реакции не оправдывает выделения альтеративной формы воспаления, при которой сама сосудисто-мезенхимальная реакция на повреждение практически отсутствует. Поэтому не­обходимо согласиться с большинством современных патологов в том, что признание альтеративного воспаления, выделяемого классической патологией прошлого, противоречит сути воспали­тельной реакции в ее современном толковании.
Повреждение и медиация — неразрывные компоненты мор­фогенеза воспаления, поскольку медиаторы "рождаются" в са­мом повреждении (альтерации).
Принято выделять плазменные (циркулирующие) медиаторы, представленные прежде всего калликреин-кининовой системой, системой комплемента и системой свертывания крови, а также клеточные (локальные) медиаторы, связанные со многими клет­ками: лаброцитами, тромбоцитами, базофилами, ПЯЛ, макрофа­гами, лимфоцитами, фибробластами и др. Однако и плазменные, и клеточные медиаторы тесно взаимосвязаны и работают при воспалении как аутокаталитическая система, использующая принципы "обратной связи", "дублирования", "необходимого раз­нообразия" и "антагонизма".
Эти принципы системы позволяют циркулирующим медиато­рам обеспечить повышение сосудистой проницаемости и актива­цию хемотаксиса ПЯЛ для фагоцитоза, а внутрисосудистую коа­гуляцию в отводящих из очага воспаления сосудах — для отгра­ничения возбудителя и самого очага воспаления (барьерная функция очага воспаления). При этом основные этапы сосуди­стой реакции — повышение проницаемости, активация хемотак­сиса ПЯЛ и фактора Хагемана — дублируются несколькими ме­диаторами. Те же принципы системы в аутокаталитической реак­ции клеточных медиаторов обеспечивают не только повыше­ние сосудистой проницаемости, фагоцитоз и вторичную деструк­цию, но и включение иммунного ответа для элиминации повреж­дающего агента и продуктов повреждения и, наконец, репарацию ткани путем пролиферации и дифференцировки клеток в очаге воспаления.
Наиболее ярко принцип дублирования выражен среди кле­ток — носителей вазоактивных веществ — лаброцитов, базофилов, тромбоцитов, а антагонистические начала — между этими клетками и эозинофильными лейкоцитами: медиаторы лаброци­тов и базофилов стимулируют хемотаксис эозинофилов, послед­ние же способны инактивировать эти медиаторы и фагоцитировать гранулы лаброцитов (схема 17). Среди клеток, несущих ме­диаторы сосудистой проницаемости, возникает "антагонистиче­ское равновесие", определяющее своеобразие морфологии сосу­дистой фазы воспаления, особенно при аллергических реакциях.

Клеточные медиаторы — лейкокины, монокины (интерлейкин-1), лимфокины (интерлейкин-2) и фиброкины — являются локальными регуляторами кооперации клеток на "поле" воспа­ления — ПЯЛ, макрофага, лимфоцита и фибробласта [Серов ВВ., Шехтер А.Б., 1981]. Другими словами, клеточные медиато­ры определяют последовательность и долю участия в воспале­нии фагоцитарной и иммунной систем, с одной стороны, и системы соединительной ткани — с другой.
"Дирижером" ансамбля клеточных медиаторов следует счи­тать монокины макрофагов (схема 18). Макрофаги, поддерживаемые медиаторной ауторегуляцией, способны управ­лять с помощью монокинов дифференцировкой гранулоцитов и моноцитов из стволовой клетки, пролиферацией этих клеток, т.е. являются регуляторами фагоцитоза. Макрофаги не только влия­ют на функциональную активность Т- и В-лимфоцитов, принима­ют участие в их кооперации, но и секретируют 6 первых компо­нентов комплемента, т.е. являются посредниками привлечения иммунной системы в воспалительную реакцию. Макрофаги инду­цируют рост фибробластов и синтез коллагена, т.е. являются стимуляторами завершающей фазы репаративной реакции при воспалении. Вместе с тем сами макрофаги испытывают регуляр­ное влияние лимфокинов и фиброкинов, т.е. теснейшим образом связаны в локальной клеточной регуляции с лимфоцитом и фибробластом [Серов В.В., Шехтер А.Б., 1981; Маянский А.Н., Маянский Д.Н., 1983].

Клеточная рецепция играет огромную роль в ло­кальной клеточной регуляции при воспалении. С нею связаны межклеточное взаимодействие и привлечение в очаг воспаления компонентов иммунных реакций, так как у всех эффекторных клеток воспаления обнаружены Fc-рецепторы иммуноглобули­нов и С-рецепторы комплемента. Становятся понятными нераз­рывная связь и неравнозначное во времени сопряжение фагоци­тарной системы, иммунной системы и системы соединительной ткани в реализации конечной цели воспалительной реакции (схема 19).
Схема 19. Межклеточноевзаимодействиепривоспалении

Варианты этого сопряжения, зависящие от особенностей как повреждающего агента, так и организма, реагирующего на по­вреждение, должны, вероятнее всего, определять развитие той или иной формы воспаления. Так, гнойное воспаление (вид экссудативного воспаления) отражает, вероятно, особую форму сопря­жения функционально несостоятельной системы ПЯЛ с макро­фагами. При этом макрофаги, усиленно фагоцитирующие распа­дающиеся ПЯЛ, становятся устойчивыми к возбудителю. В.Е.Пигаревский (1978), изучающий это особое взаимоотноше­ние двух систем фагоцитоза, называет его резорбтивной клеточ­ной резистенцией. Как видно, оно отражает вторичную несосто­ятельность фагоцитарной функции макрофагов при первичной несостоятельности фагоцитоза ПЯЛ.
Первичная и избирательная несостоятельность системы моноцитарных фагоцитов, разобщение ее с системой ПЯЛ лежат в основе гранулематозного воспаления (вид продуктивного воспа­ления). Фагоцитарная недостаточность макрофагов определяет образование из них эпителиоидных и гигантских клеток, теряю­щих фагоцитарные функции. Фагоцитоз подменяется отграничением, персистенцией возбудителя. Незавершенный фагоцитоз делает незавершенной и несовершенной саму воспалительную реакцию. Она становится выражением реакции гиперчувстви­тельности замедленного типа (ГЗТ).
Очевидно также, что наследственные дефекты каждой из си­стем защиты, как и системы самой соединительной ткани, дела­ют дефектной и воспалительную реакцию как по форме ее про­явления и течению, так и по возможности реализации конечной цели. Достаточно вспомнить наследственную недостаточность бактерицидных систем ПЯЛ и моноцитов, наиболее ярко пред­ставленную при хронической гранулематозной болезни детей, наследственные и врожденные иммунные дефициты и фаталь­ность развивающейся при них гнойной инфекции, врожденную несостоятельность соединительной ткани и упорство хрониче­ского воспаления. Нельзя не сказать и о наследственных дефици­тах системы комплемента, особенно СЗ- и С5-компонентов ее. Эти дефициты проявляются либо рецидивирующей гнойной ин­фекцией, либо волчаночноподобным синдромом. При воспале­нии, особенно вызываемом различными агентами, появляются как циркулирующие в крови, так и локальные гетерологичные иммунные комплексы, при хроническом течении воспаления они могут быть и аутологичными. Так, при воспалении возникают иммунокомплексные реакции — наиболее частые среди реакций гиперчувствительности немедленного типа (ГНТ).
ВОСПАЛЕНИЕИГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ -ИММУННОЕВОСПАЛЕНИЕ
Связь воспаления и иммунных реакций в сенсибилизирован­ном организме известна давно, со времени формирования C.F.Pirquet и B.Schick (1905) самого понятия "аллергия". Тот же C.F.Pirquet предложил выделять среди аллергических реакций не­медленную (ускоренную) и замедленную (растянутую) формы. Однако лишь после работ R.Rossle (1914) и А.И.Абрикосова (1933) стала понятна гиперергическая сущность аллергического воспаления. Ими было показано, что для гиперергического вос­паления характерны не только выраженная экссудация, но и дис­трофические и некротические (фибриноидный некроз) измене­ния соединительной ткани, микротромбы в сосудах, кровоизли­яния.
Потребовалось несколько десятков лет поисков и находок им­мунологии и морфологии для того, чтобы показать, что немед­ленная и замедленная аллергия в своей основе имеет иммунопа­тологические реакции, а последние представлены своеобразным воспалением, которое не без оснований стали называть иммунным [ Струков А.И., 1979]. Важно отметить, что хара­ктер иммунного воспаления, т.е. морфология реакций гиперчув­ствительности, целиком зависит от особенностей иммунопатоло­гического механизма (подробнее см. лекцию 17 "Реакции гипер­чувствительности").
КЛАССИФИКАЦИЯВОСПАЛЕНИЯ
Классификация воспаления учитывает характер течения про­цесса и морфологические формы в зависимости от преобладания экссудативной или пролиферативной фазы воспаления.
По характеру течения воспаление подразделяют на острое, подострое и хроническое.
Следует заметить, что критерии выделения подострого воспа­ления весьма условны. О хроническом воспалении говорят тогда, когда оказывается несостоятельной репаративная фаза. Поэтому хроническое воспаление и является основным проявлением дисрегенерации (подробнее см. лекцию 16 "Воспаление, регенерация и дисрегенерация").
По преобладанию фазы воспаления разли­чают экссудативное и пролиферативное (проду­ктивное) воспаление; каждое из них подразделяется на несколько видов.
О несостоятельности выделения альтеративной формы вос­паления уже упоминалось. Не обосновано и бытующее еще деле­ние воспаления на "банальное" и "специфическое", так как лю­бая форма воспаления, развивающаяся в результате воздействия того или иного повреждающего агента, может быть названа спе­цифической. Недостаточно оправдано и выделение геморрагиче­ского вида экссудативного воспаления, критерии отличия кото­рого от кровоизлияния практически отсутствуют.
Многие вопросы, касающиеся классификации воспаления, его взаимодействия с другими реакциями организма, биологической сущности — состоятельность защитно-приспособительной реак­ции, клинического значения и др., подлежат дальнейшему изуче­нию и обсуждению.