ЗИАГЕН

10.002 (Противовирусный препарат, активный в отношении ВИЧ)

Таблетки, покрытые оболочкой желтого цвета, капсуловидные, двояковыпуклые, с риской и выдавленной надписью "GX 623" с обеих сторон таблетки.

	1 таб.
абакавира сульфат	351 мг,
что соответствует содержанию абакавира	300 мг

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмала гликолат, магния стеарат, кремний коллоидный безводный.

Состав оболочки: опадрай желтый YS-1-12789-A (метилгидроксипропилцеллюлоза, титана диоксид (Е171), триацетин, железа оксид желтый (Е172), полисорбат 80).

10 шт. - блистеры (6) - пачки картонные.

Противовирусный препарат, нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ. Селективно подавляет репликацию ВИЧ-1 и ВИЧ-2, включая штаммы ВИЧ-1, устойчивые к зидовудину, ламивудину, залцитабину, диданозину и невирапину. Абакавир подвергается внутриклеточному метаболизму, превращаясь в активную форму карбовир-5’-трифосфат (ТФ). По данным исследований in vitro, противовирусное действие препарата обусловлено ингибированием обратной транскриптазы ВИЧ, что приводит к обрыву синтеза вирусной ДНК на матрице РНК и остановке репликации ВИЧ. В условиях in vitro абакавир проявляет синергизм действия с невирапином и зидовудином и аддитивный эффект с диданозином, залцитабином, ламивудином и ставудином.

В полученных in vitro штаммах ВИЧ, устойчивых к абакавиру, были обнаружены мутации в нескольких кодонах гена обратной транскриптазы (ОТ) – М184V, K65R, L74V и Y115F. Устойчивость ВИЧ к абакавиру in vitro и in vivo формируется медленно. Для клинически значимого увеличения ингибирующей концентрации в 50% случаев (IC₅₀) (повышение IC₅₀ в 8 раз относительно "дикого" штамма вируса) требуются множественные мутации вирусного генома.

Штаммы, устойчивые к абакавиру, могут обладать сниженной чувствительностью к ламивудину, залцитабину и диданозину, но полностью сохраняют чувствительность к зидовудину и ставудину. Перекрестная устойчивость к абакавиру и ингибиторам протеазы ВИЧ или ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы маловероятна. Неэффективность режима первой линии, включающего абакавир, ламивудин и зидовудин, преимущественно связана с единичной мутацией – M184V, что сохраняет возможность широкого выбора режимов терапии второй линии.

Абакавир проникает в спинномозговую жидкость (СМЖ) и уменьшает содержание в ней РНК ВИЧ-1. В сочетании с другими антиретровирусными препаратами он может предотвращать развитие неврологических осложнений ВИЧ-инфекции и замедлять появление устойчивых штаммов в пределах ЦНС.

Клиническая эффективность

Анализ данных рандомизированного, двойного-слепого, сравнительного исследования комбинаций Зиагена с ламивудином и зидовудином, а также индинавира с ламивудином и зидовудином, применявшихся в течение 48 недель у взрослых ВИЧ-инфицированных пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию, показал сопоставимую вирусологическую эффективность сравниваемых комбинаций. Однако в подгруппе пациентов с исходной концентрацией РНК ВИЧ-1 в сыворотке превышающей 100 000 копий/мл, режим, содержащий индинавир, был более эффективен. При исходной концентрации вирусной РНК менее 100 000 копий/мл эффективность обоих режимов была одинакова.

В многоцентровом, двойном слепом, контролируемом исследовании (CNA30021), включавшем 770 ВИЧ-инфицированных пациентов, ранее не принимавших антиретровирусные препараты, было проведено сравнение однократного и двукратного режимов дозирования Зиагена. Пациенты были рандомизированы в две группы. В первой группе Зиаген назначали в дозе 600 мг 1 раз/сут, во второй - 300 мг 2 раза/сут; одновременно с Зиагеном пациенты в обеих группах получали ламивудин в дозе 300 мг 1 раз/сут и эфавиренза в дозе 600 мг 1 раз/сут. В зависимости от исходной концентрации вирусной РНК в сыворотке крови были выделены 2 подгруппы пациентов – с концентрацией РНК ВИЧ-1 не более 100 000 копий в 1 мл и с концентрацией РНК ВИЧ-1 более 100 000 копий в 1 мл. Продолжительность лечения составляла не менее 48 недель. Результаты исследования представлены в таблице.

Доля пациентов с концентрацией РНК ВИЧ-1 в сыворотке крови менее 50 копий/мл через 48 недель после начала лечения (ITT-анализ*)

	Группы пациентов
Подгруппы пациентов с разной исходной концентрацией вирусной РНК	Зиаген (1 раз в сутки) + ламивудин + эфавиренз (n= 384)	Зиаген (2 раза в сутки) + ламивудин + эфавиренз (n= 386)
Менее 100 000 копий/мл	141/217 (65%)	145/217 (67%)
Более 100 000 копий/мл	112/167 (67%)	116/169 (69%)
Общее число пациентов	253/384 (66%)	261/386 (68%)

*ITT-анализ (Intent To Treat) – анализ данных пациентов, получивших хотя бы одну дозу исследуемого препарата.

Таким образом, было показано, что режим дозирования Зиагена не влияет на эффективность лечения ни в общей популяции пациентов, ни в подгруппах с разным исходным уровнем вирусной нагрузки. Частота побочных реакций была одинаковой в обеих группах пациентов – принимавших Зиаген в дозе 600 мг 1 раз/сут или 300 мг 2 раза/сут.

Пациентам, у которых терапия оказалась вирусологически неэффективной (концентрация РНК ВИЧ более 50 копий/мл к 48 неделе терапии), был проведен генотипический анализ выделенных изолятов вируса. Уровень вирусологической неэффективности был невысоким – у 10% и 8% пациентов в группах, принимавших Зиаген 600 мг 1 и 2 раза в сут соответственно.

Устойчивость к нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы чаще всего была обусловлена мутациями в 184-м кодоне (M184Vили M184I). Второй по частоте была мутация L74V. Реже всего отмечались мутации Y115Fи K65R.

Сравнительное исследование трех комбинаций нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (абакавира с ламивудином, абакавира с зидовудином или ламивудина с зидовудином), принимаемых детьми в сочетании с нелфинавиром или плацебо, показало, что абакавир-содержащие режимы достоверно превосходят по эффективности комбинацию ламивудина с зидовудином. Было установлено, что снижение концентрации РНК ВИЧ-1 менее 400 копий/мл через 24 недели терапии наблюдалось у 73% в группе детей, принимавших комбинацию абакавира с ламивудином, у 70% детей, принимавших абакавир с зидовудином, и только у 44% детей, принимавших ламивудин с зидовудином.

Комбинация абакавира с ламивудином и зидовудином у детей, ранее получавших различные режимы высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ), характеризовалась умеренным, но стойким противовирусным эффектом.

У пациентов, ранее получавших ВААРТ, степень эффективности Зиагена зависит от схемы и продолжительности предшествующего лечения, которое могло привести к формированию перекрестной резистентности к Зиагену.

Всасывание

После приема препарата внутрь абакавир быстро и хорошо абсорбируется из ЖКТ. У взрослых абсолютная биодоступность абакавира после приема внутрь составляет 83%. T_max составляет 1.5 ч после приема абакавира в форме таблеток. Нет различий в величине AUC для таблеток и для раствора для приема внутрь.

Пр приеме абакавира внутрь в дозе 300 мг 2 раза/сут С_ss^max составляет в среднем 3 мкг/мл, а AUC в течение 12-часового периода между приемами - в среднем 6 мкг×ч/мл (AUC в течение суток - около 12 мкг×ч/мл). После однократного приема таблеток абакавира в дозе 600 мг C_max составляет в среднем около 4.26 мкг/мл, AUC - в среднем 11.95 мкг×ч/мл.

По данным исследования у 20 ВИЧ-инфицированных пациентов, принимавших абакавир в дозе 300 мг 2 раза/сут и только одну дозу (300 мг) перед 24-часовым периодом сбора проб для анализа, среднее геометрическое значение терминального T_1/2 внутриклеточного карбовира-ТФ в равновесном состоянии составляет 20.6 ч (аналогичный показатель для концентрации абакавира в сыворотке - 2.6 ч). Равновесные фармакокинетические показатели при приеме абакавира в дозе 600 мг 1 раз/сут были такими же как при приеме абакавира по 300 мг 2 раза/сут в перекрестном клиническом исследовании у 27 ВИЧ-инфицированных пациентов. Внутриклеточное содержание карбовира-ТФ в мононуклеарах периферической крови было выше при применении абакавира в дозе 600 мг 1 раз/сут, по сравнению с приемом абакавира 300 мг 2 раза/сут (увеличение AUC₂₄ в равновесном состоянии 32%, С_ss^max - на 99%), что свидетельствует о возможности такого режима приема препарата ВИЧ-инфицированными пациентами.

Эффективность и безопасность Зиагена при условии приема суточной дозы 1 раз/сут была показана в клиническом исследовании (CNA30021).

Прием пищи замедляет всасывание абакавира и уменьшает его С_mах, но не влияет на AUC. Поэтому абакавир можно принимать как с пищей, так и без нее.

Прием раскрошенной таблетки c небольшим количеством полутвердой пищи или жидкости не влияет на фармакокинетику и, следовательно, на клиническую эффективность. Это заключение основано на физикохимических и фармакокинетических параметрах активного вещества и растворимости в воде таблеток абакавира, предполагая, что пациент раскрошит и добавит в пищу или жидкость всю таблетку и примет немедленно внутрь.

Распределение

После в/в введения абакавир легко проникает в ткани: кажущийся V_d составляет около 0.8 л/кг. Исследования, в которых участвовали ВИЧ-инфицированные пациенты, показали, что абакавир хорошо проникает в спинномозговую жидкость; соотношение его AUC в спинномозговой жидкости к AUC в плазме составляло 30-44%. В исследовании фармакокинетики фазы I было установлено, что через 1.5 ч после приема абакавира в дозе 300 мг 2 раза/сут его концентрация в СМЖ составляла 0.14 мкг/мл. После приема абакавира в дозе 600 мг 2 раза/сут его концентрация в СМЖ возрастала с 0.13 мкг/мл при измерении через 0.5-1 ч до 0.74 мкг/мл при измерении через 3-4 ч. Таким образом, даже если С_mах абакавира в СМЖ не достигается через 4 ч после приема в дозе 600 мг 2 раза/сут, при таком режиме терапии она уже превышает IC₅₀ (которая составляет 0.08 мкг/мл или 0.26 мкМ) в 9 раз.

В исследованиях in vitro установлено, что в терапевтических дозах абакавир в умеренной степени (около 49%) связывается с белками плазмы человека. Это свидетельствует о том, что взаимодействие абакавира с другими препаратами путем их вытеснения их соединения с белками плазмы маловероятно.

Длительный прием абакавира внутрь в дозе 300 мг 2 раза/сут не приводит к значимой кумуляции препарата.

Метаболизм

Абакавир метаболизируется преимущественно в печени. В организме человека абакавир метаболизируется в основном под действием алкогольдегидрогеназы с образованием 5'-карбоновой кислоты и путем конъюгации с глюкуроновой кислотой с образованием 5'-глюкуронида, составляющих около 66%от общей введенной дозы препарата. Указанные метаболиты выводятся с мочой.

Выведение

Средний T_1/2 абакавира составляет около 1.5 ч.

Выведение абакавира осуществляется посредством метаболизма в печени и последующего выведения метаболитов преимущественно с мочой. В виде неизмененного вещества с мочой выводится менее 2% дозы. Около 83% введенной дозы выводится почками в виде метаболитов и абакавира в неизмененном виде, остальная часть выводится с калом.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетика абакавира у пациентов старше 65 лет не изучена. При лечении пациентов пожилого возраста необходимо учитывать более частые нарушения функции печени, почек и сердца в этом возрасте, а также сопутствующие заболевания и принимаемые лекарственные препараты.

Фармакокинетика абакавира у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности сходна с фармакокинетикой у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с нарушениями функции почек дозу абакавира снижать не требуется.

У пациентов с легкими нарушениями функции печени (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) AUC абакавира была больше в среднем в 1.89 раза, а T_1/2 - в 1.58 раза. Легкое нарушение функции печени не влияло на AUC метаболитов абакавира, однако у таких пациентов снижалась скорость образования и выведения метаболитов.

Пациентам с легкими нарушениями функции печени препарат можно назначать по 200 мг 2 раза/ сут. Фармакокинетика абакавира у пациентов с умеренно выраженными и тяжелыми нарушениями функции печени не изучена, поэтому применение препарата в таких случаях противопоказано.

Зиаген можно принимать независимо от приема пищи.

Таблетки лучше не делить в целях обеспечения точного дозирования.

Пациентам, у которых проглатывание таблетки вызывает трудности, назначают Зиаген в виде раствора для приема внутрь. Однако в качестве альтернативы допускается деление и крошение таблеток с добавлением небольшого количества полутвердой пищи или жидкости. Все количество полученной смеси необходимо принять незамедлительно.

Взрослым и подросткам с массой тела более 30 кг рекомендуемая доза Зиагена составляет 600 мг/сут. Препарат назначают в дозе 300 мг (1 таб.) 2 раза/сут или 600 мг (2 таб.) 1 раз/сут.

Дети в возрасте 3 месяцев и старше с массой тела менее 30 кг: детям с массой тела от 14 до 21 кг рекомендуемая доза Зиагена составляет 150 мг (1/2 таб.) 2 раза/сут; детям с массой тела более 21 кг и менее 30 кг рекомендуемая доза Зиагена – 150 мг (1/2 таб.) утром и 300 мг (1 таб.) вечером.

Детям с массой тела не менее 30 кг рекомендуемая доза Зиагена 300 мг (1 таб.) 2 раза/сут или 600 мг (2 таб.) 1 раз/сут.

Для детей с массой тела менее 14 кг или пациентов, неспособных проглотить таблетки, рекомендовано применение Зиагена в виде раствора для приема внутрь.

Данные по применению Зиагена у детей в возрасте младше 3 месяцев ограничены.

У пациентов с нарушением функции почек коррекции дозы Зиагена не требуется.

Абакавир метаболизируется преимущественно в печени. Рекомендуемая доза Зиагена для пациентов с нарушением функции печени легкой степени (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) составляет 200 мг (10 мл раствора для приема внутрь) 2 раза/сут. Учитывая необходимость применения Зиагена в меньших дозах у пациентов с нарушением функции печени легкой степени, для корректного дозирования препарата, его назначают в виде раствора для приема внутрь. Пациентам с нарушениями функции печени умеренной и тяжелой степени прием Зиагена противопоказан, поскольку фармакокинетика препарата в этой популяции пациентов не изучена.

В клинических исследованиях пациенты получали абакавир в однократных дозах до 1200 мг и суточных дозах до 1800 мг. Сообщений о неожиданных побочных реакциях не было. Действие абакавира в более высоких дозах не изучено.

Лечение: необходим контроль состояния пациента с целью выявления симптомов интоксикации и своевременного начала стандартной поддерживающей терапии. Эффективность гемодиализа и перитонеального диализа для удаления абакавира неизвестна.

Результаты исследований in vitro и анализ основных путей метаболизма абакавира указывают на то, что его взаимодействие с другими препаратами, опосредованное изоферментами системы цитохрома P450, маловероятно. Абакавир не угнетает процессы метаболизма с участием фермента CYP3A4. В исследованиях in vitro показано, что абакавир не подавляет активность изоферментов CYP3A4, CYP2C9 или CYP2D6. В ходе клинических исследований не выявлено индукции печеночного метаболизма экзогенных субстанций под действием препарата. Таким образом, взаимодействие абакавира с ингибиторами протеазы ВИЧ и другими препаратами, метаболизирующимися с участием основных изоферментов системы цитохрома P450, маловероятно.

Этанол замедляет метаболизм абакавира, что приводит к увеличению AUC абакавира на 41%. Однако клиническая значимость этого изменения невелика. Абакавир не влияет на метаболизм этанола.

По данным фармакокинетических исследований, применение абакавира в дозе 600 мг 2 раза/сут в комбинации с метадоном снижает C_max абакавира в сыворотке на 35%, увеличивает время достижения T_max в сыворотке на 1 ч, но не изменяет AUC. Клиническая значимость этих изменений невелика. В этом же исследовании установлено, что абакавир повышает суммарный клиренс метадона на 22%. В большинстве случаев эти изменения также расцениваются как клинически незначимые, однако в определенных ситуациях может потребоваться изменение дозы метадона.

Ретиноиды, например изотретиноин, выводятся с участием алкогольдегидрогеназы, поэтому могут вступать во взаимодействие с абакавиром, однако до настоящего времени специальных исследований не проводилось.

Безопасность применения абакавира при беременности до настоящего времени не изучена. При необходимости применения Зиагена при беременности следует оценить соотношение предполагаемой пользы для матери и потенциального риска для плода.

Имеются данные о незначительном транзиторном повышении концентрации молочной кислоты в сыворотке новорожденных и детей грудного возраста, матери которых при беременности и во время родов принимали нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Возможно, это связано с митохондриальными нарушениями. Клиническая значимость этого явления до настоящего времени не установлена. Кроме того, имеются крайне редкие сообщения о задержке развития, эпилептических приступах и других неврологических нарушениях у новорожденных, хотя причинно-следственная связь эти нарушений с приемом нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы матерями во время беременности и в родах не установлена. Эти данные не отменяют существующих рекомендаций по применению антиретровирусных препаратов при беременности для предотвращения вертикальной передачи ВИЧ.

Предполагается, хотя это до настоящего времени не доказано, что абакавир и его метаболиты выделяются с грудным молоком у человека. Данные по безопасности применения абакавира у детей в возрасте до 3 месяцев отсутствуют. Некоторые специалисты рекомендуют ВИЧ-инфицированным женщинам в любых ситуациях избегать грудного вскармливания, чтобы предотвратить его заражение ВИЧ. Таким образом, женщинам, получающим абакавир, также не рекомендуется грудное вскармливание.

Существуют данные экспериментальных исследований о токсическом влиянии абакавира на развитие эмбрионов крыс, однако эти факты не были воспроизведены у кроликов. Экспериментальные исследования на крысах в период лактации показали, что абакавир и его метаболиты выделяются с грудным молоком.

Реакции гиперчувствительности

По данным клинических исследований, проведенных до начала скрининга на наличие аллеля HLA-B*5701, примерно у 5% пациентов, принимавших абакавир, отмечалась реакция гиперчувствительности, в редких случаях со смертельным исходом. Гиперчувствительность к абакавиру характеризуется полиорганным поражением. У большинства пациентов с гиперчувствительностью при развитии этой реакции отмечаются лихорадка и сыпь (обычно макуло-папулезная или уртикарная), хотя в некоторых случаях эти проявления отсутствуют. Симптомы реакции гиперчувствительности могут появляться в любое время после начала лечения абакавиром, однако чаще всего они возникают в течение первых 6 недель лечения (медиана времени начала этой реакции – 11 сут).

Дерматологические реакции: ≥10% - сыпь (обычно макуло-папулезная или уртикарная).

Со стороны пищеварительной системы: ≥10% - тошнота, рвота, диарея, боль в животе, повышение активности ферментов печени; возможны - изъязвление слизистой оболочки рта, печеночная недостаточность.

Со стороны дыхательной системы: ≥10% - одышка, кашель; возможны - боль в горле, респираторный дистресс-синдром взрослых, дыхательная недостаточность.

Со стороны нервной системы: ≥10% - головная боль; возможны парестезии.

Со стороны системы кроветворения: возможна лимфопения.

Со стороны костно-мышечной системы: ≥10% - миалгии; редко - миолиз, артралгии, повышение активности КФК.

Со стороны мочевыделительной системы: возможны - повышение концентрации креатинина в сыворотке, почечная недостаточность.

Прочие: ≥10% - лихорадка, чувство усталости, недомогание; возможны - отеки, лимфаденопатия, артериальная гипотензия, конъюнктивит, анафилактические реакции.

Реакция гиперчувствительности вначале может быть расценена как заболевание органов дыхания (пневмония, бронхит, фарингит, респираторная вирусная инфекция), гастроэнтерит или как нежелательные реакции, связанные с приемом других препаратов. Продолжение приема Зиагена при развитии реакции гиперчувствительности, также как возобновление его приема после стихания симптомов, чревато тяжелыми последствиями, вплоть до смертельного исхода. Поэтому при появлении любых из перечисленных симптомов необходимо тщательное обследование пациента для исключения реакции гиперчувствительности. Если исключить реакцию гиперчувствительности нельзя, то повторное назначение Зиагена или других абакавир-содержащих препаратов (таких как Кивекса, Тризивир), строго противопоказано.

Если при развитии реакции гиперчувствительности пациенты продолжают принимать Зиаген, то клинические проявления становятся более выраженными, а при отмене Зиагена они обычно подвергаются обратному развитию.

Возобновление приема Зиагена пациентами с реакцией гиперчувствительности в анамнезе приводит к развитию повторной реакции в течение нескольких часов. Повторная реакция гиперчувствительности может протекать более тяжело, чем первая, и проявляться угрожающей жизни артериальной гипотонией, вплоть до летального исхода. При развитии реакции гиперчувствительности, вне зависимости от носительства аллеля HLA-B*5701, следует навсегда отказаться от применения Зиагена и других препаратов, содержащих абакавир (таких как Кивекса, Тризивир).

Иногда реакция гиперчувствительности развивается при возобновлении терапии Зиагеном после его отмены, вызванной появлением всего одного из основных симптомов этой реакции (сыпи, лихорадки, недомогания, утомляемости, нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта или дыхательной системы).

В редких случаях эта реакция возникает при возобновлении приема Зиагена пациентами, у которых до отмены препарата не отмечалось никаких симптомов гиперчувствительности.

Природа других нежелательных явлений, отличных от реакции гиперчувствительности, но наблюдаемых у пациентов, получающих Зиаген, до конца не ясна. Являются ли эти нежелательные явления следствием применения Зиагена или других препаратов, одновременно назначаемых с ним, или они обусловлены самим заболеванием, до настоящего времени не установлено.

Многие из приведенных ниже нежелательных эффектов, связанных с приемом Зиагена (тошнота, рвота, диарея, лихорадка, утомляемость, сыпь), могут наблюдаться и при развитии реакции гиперчувствительности. Поэтому при проявлении любого из этих симптомов показано тщательное обследование больного для подтверждения или исключения реакции гиперчувствительности. Если Зиаген был отменен вследствие подозрения на реакцию гиперчувствительности, возобновление приема препарата запрещено. Возобновлять терапию Зиагеном после прерывания в связи с появлением вышеперечисленных симптомов можно только после исключения реакции гиперчувствительности и под непосредственным медицинским наблюдением.

Большинство приведенных ниже нежелательных реакций не ограничивают применение Зиагена. Определение частоты побочных реакций: очень часто (> 1/10), часто (от 1/100 до 1/10), нечасто (от 1/1000 до 1/100), редко ( от 1/10 000 до 1/1000) и очень редко (частота ниже 1/10 000).

Данные клинических исследований

Со стороны обмена веществ: часто - потеря аппетита.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, диарея.

Прочие: часто - лихорадка, сонливость, утомляемость.

В контролируемых клинических исследованиях было показано, что изменение лабораторных показателей при лечении Зиагеном наблюдается также редко, как и в контрольной группе пациентов, не получающих препарат.

Данные пострегистрационного наблюдения

Со стороны обмена веществ: часто - гиперлактатемия; редко - лактацидоз, накопление/перераспределение жировой ткани. Частота этих нежелательных реакций зависит от многих факторов, в т.ч. от антиретровирусных препаратов, используемых в комбинации с абакавиром.

Со стороны пищеварительной системы: редко - панкреатит (причинно-следственная связь с применением абакавира точно не установлена).

Дерматологические реакции: часто - сыпь (при отсутствии системных проявлений); очень редко – многформная экссудативная эритема, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°C. Срок годности - 3 года.

— лечение ВИЧ-инфекции у взрослых и детей (в составе комбинированной антиретровирусной терапии).

— нарушения функции печени умеренной или тяжелой степени;

— повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Препарат должен назначать врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Гиперчувствительность

По данным клинических исследований, проведенных до начала скрининга на наличие аллеля HLA-B*5701, примерно у 5% пациентов, принимающих абакавир, развивается гиперчувствительность к препарату, в редких случаях с летальным исходом.

Факторы риска. В клинических исследованиях было показано, что носительство аллеля HLA-B*5701 значительно увеличивает риск развития реакции гиперчувствительности к абакавиру. В проспективном клиническом исследовании CNA106030 (PREDICT-1) пациентам с наличием аллеля HLA-B*5701 препараты, содержащие абакавир, не назначались, что позволило существенно снизить частоту возникновения клинически подозреваемой реакции гиперчувствительности с 7.8% (66 пациентов из 847) до 3.4% (27 пациентов из 803) (p<0,0001), а также частоту развития реакции гиперчувствительности, подтвержденной кожно-аппликационной пробой с 2.7% (23 пациентов из 842) до 0.0% (0 пациентов из 802) (p<0.0001). Таким образом, основываясь на результатах данного исследования, было показано, что у 48-61% пациентов-носителей аллеля HLA-B*5701 развивается реакция гиперчувствительности по сравнению с 0-4% пациентов, у которых этот аллель отсутствует

Врачам рекомендуется проводить скрининг на носительство аллеля HLA-B*5701 у ВИЧ-инфицированных пациентов, которым ранее не назначались препараты, содержащие абакавир. Скрининг рекомендуется проводить до начала повторного назначения абакавира у пациентов с неизвестным HLA-B*5701-статусом, которые ранее хорошо переносили терапию абакавиром.

Использование абакавир-содержащих препаратов не рекомендуется у пациентов, имеющих аллель HLA-B*5701. В исключительных случаях, когда потенциальная польза превышает риск, назначение абакавир-содержащих препаратов у таких пациентов может обсуждаться, при этом пациент должен находиться под тщательным медицинским наблюдением.

Клинический диагноз подозреваемой реакции гиперчувствительности должен оставаться основой для принятия решения использования препаратов, содержащих абакавир, у всех пациентов. Даже в случае отсутствия аллеля HLA-B*5701 абакавир необходимо отменить и не возобновлять его прием во всех случаях, когда реакцию гиперчувствительности нельзя исключить, руководствуясь клиническими данными, по причине потенциального риска развития серьезных нежелательных эффектов или даже летального исхода.

Клиническая картина. Гиперчувствительность к абакавиру характеризуется полиорганным поражением. Самые частые симптомы – лихорадка и сыпь, отмечались у большинства пациентов.

Другими симптомами гиперчувствительности к абакавиру являются: утомляемость, недомогание, нарушения со стороны ЖКТ, включая рвоту, тошноту, диарею и боль в животе; нарушения со стороны дыхательной системы, включая одышку, боль в горле, кашель, поражение легких (в основном в виде локальных инфильтративных изменений, выявляемых при рентгенографии грудной клетки).

Симптомы гиперчувствительности могут появиться в любое время после начала лечения абакавиром, однако чаще всего они возникают в течение первых 6 недель. Если при появлении симптомов гиперчувствительности лечение абакавиром продолжается, они становятся более выраженными и могут принимать угрожающий жизни характер. После отмены препарата симптомы гиперчувствительности обычно подвергаются обратному развитию.

Лечение. При появлении симптомов гиперчувствительности к абакавиру больной, вне зависимости от носительства аллеля HLA-B*5701, немедленно должен обратиться к лечащему врачу за консультацией. Постановка диагноза реакции гиперчувствительности к абакавиру требует немедленной отмены препарата. Возобновление лечения Зиагеном или другим препаратом, содержащим абакавир (таких как Кивекса, Тризивир), у пациентов, с реакцией гиперчувствительности в анамнезе, строго противопоказано, поскольку в течение нескольких часов после приема препарата возможно повторное развитие реакции в более тяжелой форме, вплоть до угрожающей жизни артериальной гипотензии или летального исхода.

Если исключить гиперчувствительность к абакавиру нельзя, то во избежание поздней диагностики и для минимизации риска развития угрожающих жизни состояний, абакавир отменяют навсегда, даже если возможен другой диагноз (например, заболевание дыхательных путей и легких, гриппоподобный синдром, гастроэнтерит или нежелательный эффект других препаратов). Возобновление лечения Зиагеном или иным препаратом, содержащим абакавир (таким как Кивекса, Тризивир), недопустимо, даже если повторное развитие симптомов гиперчувствительности отмечается при возобновлении приема других препаратов, применявшихся вместе с содержащим абакавир лекарственным средством.

В состав упаковки Зиагена должна входить карточка-предупреждение с информацией для пациентов о реакции гиперчувствительности к абакавиру.

Особые указания по лечению после перерыва в терапии препаратом Зиаген. Вне зависимости от носительства аллеля HLA-B*5701, если после отмены Зиагена предполагается возобновление лечения данным препаратом, необходимо выяснить причину отмены, и убедиться в том, что у больного не наблюдалось симптомов гиперчувствительности. Если исключить реакцию гиперчувствительности нельзя, то лечение Зиагеном или другим препаратом, содержащим абакавир (таким как Кивекса, Тризивир), запрещено.

Описаны немногочисленные случаи развития реакции гиперчувствительности при возобновлении лечения абакавиром после его отмены в связи с появлением какого-либо одного из типичных симптомов гиперчувствительности (сыпь, лихорадка, недомогание, утомляемость, желудочно-кишечные нарушения и нарушения со стороны дыхательной системы). Поскольку во всех таких случаях исключить реакцию гиперчувствительности нельзя и, принимая во внимание данные о более тяжелом ее течении при повторном применении абакавира, возобновление терапии Зиагеном или другим абакавир- содержащим препаратом (таким как Кивекса, Тризивир) у этих больных не рекомендуется. Однако, если в таких случаях вопрос о повторном назначении абакавира решается положительно, то лечение им проводят только при непосредственном медицинском наблюдении.

Реакция гиперчувствительности отмечается, хотя и крайне редко, даже при возобновлении лечения абакавир-содержащим препаратом пациентов, у которых симптомы этой реакции ранее не наблюдались, и перерыв в приеме препарата, содержащего абакавир, был связан с другими причинами. В таком случае возобновление приема препарата возможно, однако требует наличия у пациента или окружающих его людей быстрого доступа к медицинской помощи.

Скрининг на носительство аллеля HLA-B*5701 рекомендуется проводить до повторного назначения абакавира у пациентов с неизвестным HLA-B*5701-статусом, ранее хорошо переносивших терапию абакавиром. Повторное назначение абакавира пацентам-носителям аллеля HLA-B*5701 не рекомендовано и может рассматриваться только в исключительных случаях под тщательным медицинским контролем, когда потенциальная польза от лечения препаратом превышает все возможные риски.

Необходимая информация для пациентов

Врач, назначающий препарат, должен ознакомить пациента со следующей информацией о реакции гиперчувствительности:

- пациент должен быть осведомлен о возможности появления угрожающих жизни симптомов гиперчувствительности и риске летального исхода, а также о повышенном риске реакции гиперчувствительности у носителей аллеля HLA-B*5701;

- пациента необходимо предупредить, что даже при отсутствии аллеля HLA-B*5701 может развиться реакция гиперчувствительности. Таким образом, все пациенты при появлении симптомов, которые могут быть обусловлены реакцией гиперчувствительности, должны немедленно обратиться к своему лечащему врачу;

- пациенты с гиперчувствительностью к абакавиру должны быть предупреждены о недопустимости возобновления применения Зиагена или других препаратов, содержащих абакавир (таких как Кивекса, Тризивир) вне зависимости от HLA-B*5701-статуса;

- во избежание повторного применения Зиагена пациентами, перенесшими реакцию гиперчувствительности, им рекомендуется вернуть оставшиеся таблетки Зиагена или раствор Зиагена для приема внутрь врачу;

- пациенты, по какой-либо причине прервавшие лечение Зиагеном (особенно в связи с возможными нежелательными реакциями или осложнениями лечения), перед возобновлением приема препарата должны обратиться к лечащему врачу;

Каждому пациенту напоминают о необходимости ознакомления с вложенной в упаковку Зиагена карточкой-предупреждением. Кроме того, пациентам напоминают о том, что карточку-предупреждение необходимо вынуть из упаковки и постоянно носить с собой.

Лактацидоз, гепатомегалия и жировая дистрофия печени

Имеются сообщения о развитии лактацидоза, гепатомегалии и жировой дистрофии печени, в т.ч. с летальным исходом, вследствие антиретровирусной терапии аналогами нуклеозидов, включая абакавир, ламивудин и зидовудин, принимаемых как по отдельности, так и в комбинации. В большинстве случаев эти осложнения возникают у женщин.

Симптомы, указывающие на лактацидоз, включают общую слабость, снижение аппетита, быстрое похудание неясной этиологии, нарушения со стороны ЖКТ и нарушения со стороны дыхательной системы (одышка и тахипноэ).

Применение Зиагена и других абакавир-содержащих препаратов у любого пациента требует осторожности, особенно при наличии факторов риска поражения печени. При появлении клинических или лабораторных признаков лактацидоза или гепатотоксичности (может проявляться гепатомегалией и жировой дистрофии печени, даже в отсутствие выраженного повышения активности аминотрансфераз) лечение Зиагеном необходимо прекратить.

Перераспределение подкожно-жировой клетчатки

Комбинированная антиретровирусная терапия может сопровождаться развитием одного или нескольких из перечисленных симптомов: ожирением, перераспределением подкожного жира с отложением его на туловище, шее ("горб буйвола"), значительным уменьшением подкожного жирового слоя на конечностях и лице, гинекомастией, повышением концентрации липидов в сыворотке и уровня глюкозы в крови.

Все эти симптомы относятся к проявлениям липодистрофии. Один или несколько из этих симптомов могут возникать при лечении любыми ингибиторами протеазы ВИЧ и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Однако риск этих нежелательных реакций зависит от применяемого препарата

Липодистрофия имеет сложную этиологию и может развиваться под действием разных факторов, которые могут действовать синергично. Важную роль в ее развитии играют сама ВИЧ-инфекция, пожилой возраст пациента и продолжительность антиретровирусного лечения.

При клиническом обследовании больных необходимо обращать внимание на перераспределение подкожно-жировой клетчатки. Лабораторное обследование должно включать определение концентрации липидов в сыворотке и уровня глюкозы в крови. При нарушении липидного обмена назначают соответствующее лечение.

Синдром восстановления иммунитета

При наличии у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом бессимптомных или малосимптомных оппортунистических инфекций на момент начала антиретровирусной терапии (АРТ), проведение такой терапии может привести к усилению симптоматики оппортунистических инфекций или другим тяжелым последствиям. Обычно эти реакции возникают в течение первых недель или месяцев после начала АРТ. Типичными примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованная или очаговая инфекция, вызванная микобактериями, и пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci (P. carinii). Появление любых симптомов воспаления требует немедленного обследования и, при необходимости, лечения.

Оппортунистические инфекции

Применение Зиагена или других антиретровирусных препаратов не исключает возможности развития оппортунистических инфекций или других осложнений ВИЧ-инфекции, поэтому пациенты должны оставаться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения этих заболеваний.

Передача ВИЧ-инфекции

Проведение антиретровирусной терапии, в т.ч. Зиагеном, не исключает возможности передачи ВИЧ половым путем или при контакте с инфицированной кровью и поэтому не отменяет необходимости соблюдения соответствующих мер предосторожности.

Инфаркт миокарда

В результате проспективного, наблюдательного, эпидемиологического исследования с целью изучения частоты возникновения инфаркта миокарда у пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, обнаружилась связь предшествующего, в течение 6 месяцев, приема абакавира с повышенным риском развития инфаркта миокарда. По данным обобщенного анализа клинических исследований, спонсируемых компанией ГлаксоСмитКляйн, не наблюдалось повышения риска инфаркта миокарда, сопряженного с приемом абакавира. Биологические механизмы, объясняющие потенциально повышенный риск, неизвестны. В общем, доступные данные, полученные из наблюдения когорт и контролируемых клинических исследований, не позволяют однозначно определить связь терапии абакавиром и риском инфаркта миокарда.

Тем не менее, с осторожностью следует назначать антиретровирусную терапию, включая препараты, содержащие абакавир, пациентам с возможным риском возникновения ИБС. Необходимо принятие всех мер для минимализации факторов риска (таких как артериальная гипертония, дислипидемия, сахарный диабет и курение).

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Данных о влиянии абакавира на способность управлять автотранспортом и обращаться с механизмами не имеется.

Пациентам с нарушением функции почек дозу Зиагена снижать не требуется.

Препарат противопоказан при умеренных или тяжелых нарушениях функции печени. Для пациентов с легкими нарушениями функции печени (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) доза Зиагена составляет 200 мг 2 раза/сут. С целью снижения дозы этим пациентам следует назначать раствор Зиагена для приема внутрь

Препарат отпускается по рецепту.

• таб., покр. оболочкой, 300 мг: 60 шт. П N011612/01 (2024-06-10 – 0000-00-00)