ДИФЛАЗОН

09.001 (Противогрибковый препарат)

Раствор для инфузий прозрачный, бесцветный, без видимых механических включений.

	1 мл	1 фл.
флуконазол	2 мг	200 мг

Вспомогательные вещества: натрия хлорид, вода д/и.

100 мл - флаконы (1) в комплекте с пластмассовым держателем для флакона - пачки картонные.

Противогрибковый препарат. Флуконазол, представитель класса триазольных противогрибковых средств, является селективным ингибитором синтеза стеролов в клетке грибов.

Активен в отношении возбудителей микозов, в т.ч. Candida spp., Cryptococcus neoformans, Microsporum spp., Trichophyton spp., Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis и Histoplasma capsulatum.

Распределение

После в/в введения флуконазол хорошо проникает в ткани и жидкости организма. Концентрации препарата в слюне и мокроте аналогичны его уровням в плазме. У больных с грибковым менингитом содержание флуконазола в спинномозговой жидкости достигает 80% соответствующих уровней в плазме.

Концентрации в плазме находятся в прямой пропорциональной зависимости от дозы. 90% C_ss достигается к 4-5 дню после нескольких введений препарата 1 раз/сут.

Применение в первый день препарата в дозе, в 2 раза превышающей обычную суточную дозу, позволяет достигать таких уровней препарата в плазме, которые приближаются к 90% C_ss ко 2-му дню.

Кажущийся V_d приближается к общему объему воды в организме. С белками плазмы связывается небольшая часть флуконазола (11-12%).

Выведение

T_1/2 - длительный (30 ч). Флуконазол выводится из организма в основном почками; при этом приблизительно 80% введенной дозы выводится с мочой в неизменном виде. Клиренс флуконазола находится в прямой пропорциональной зависимости от клиренса креатинина. Метаболитов в периферической крови не обнаружено.

При невозможности перорального приема рекомендуется использование флуконазола в виде раствора для в/в инфузий. Скорость в/в введения не должна превышать 200 мг/ч (20 мг/мин). Как только это становится возможным, необходимо перевести пациента на прием пероральных форм препарата. Суточная доза не должна изменяться.

Взрослым пациентам без нейтропении и стабильным больным с нейтропенией при системном кандидозе препарат назначают в дозе 400 мг/сут в первый день, далее - 200-400 мг/сут. Продолжительность терапии зависит от клинической реакции. Лечение должно продолжаться, как минимум, 2 недели после получения отрицательной гемокультуры или исчезновения проявлений заболевания. При чрезвычайно тяжелых инфекциях возможно увеличение дозы до 800 мг/сут.

При кандидозе слизистых оболочек (включая ВИЧ-инфицированных пациентов и больных с иммунодефицитом) рекомендуемая доза составляет 50-100 мг/сут.

При первом эпизоде заболевания лечение продолжают 7-14 дней, у больных с иммунодефицитом - 3 недели. В крайне тяжелых случаях препарат назначают в дозе 100-200 мг/сут в течение 30 дней.

При криптококковом менингите у больных СПИД - 400 мг/сут в первый день, далее 200-400 мг/сут в течение 6-8 недель. Для поддерживающей терапии у больных СПИД и криптококковым менингитом препарат назначают в дозе 200 мг/сут.

Для профилактики кандидоза перед миелотрансплантацией и/или перед лечением цитостатиками либо радиотерапией у больных со злокачественными новообразованиями назначают 50-400 мг/сут с дальнейшей коррекцией дозы в зависимости от выраженности нейтропении и предполагаемого риска грибковой инфекции. Флуконазол необходимо назначить за несколько дней до предполагаемого развития нейтропении и продолжать лечение, как минимум, еще 7 дней после того, как количество нейтрофилов превысит 1000/мм³.

Детям с нормальной функцией почек при жизнеугрожающей кандидозной инфекции препарат назначают в дозе 6-12 мг/кг массы тела/сут; для профилактики грибковой инфекции и для лечения поверхностных микозов - в дозе 3-6 мг/кг/сут. В зависимости от ответа на терапию суточная доза может быть увеличена до 12 мг/кг/сут.

Для детей в возрасте от 5 до 13 лет максимальная суточная доза составляет 400 мг.

Пациентам с нарушениями функции почек Дифлазон вводят по следующей схеме:

Клиренс креатинина	Интервал/суточная доза
> 40 мл/мин	24 ч (обычный режим дозирования)
21-40 мл/мин	48 ч или 1/2 обычной суточной дозы
10-20 мл/мин	72 ч или 1/3 обычной суточной дозы

Детям с почечной недостаточностью доза корректируется в соответствии с рекомендациями для взрослых.

После каждого сеанса гемодиализа требуется дополнительно однократно назначить 50 мг флуконазола (некоторые авторы рекомендуют 100-200 мг). У пациентов на перитонеальном диализе (длительный амбулаторный диализ), рекомендуется назначать 150 мг флуконазола на 2 литра диализата с интервалом в 2 дня.

Симптомы: тошнота, рвота, диарея, в более тяжелых случаях могут отмечаться судороги.

Лечение: симптоматическое. Так как флуконазол главным образом выводится с мочой, усиленный диурез повышает его экскрецию. Гемодиализ в течение 3 ч снижает концентрацию флуконазола в плазме на 50%.

Взаимодействие флуконазола с терфенадином, цизапридом и астемизолом может привести к повышению концентрации этих препаратов в плазме, что в свою очередь может стать причиной удлинения интервала QT и привести к серьезным нарушениям сердечного ритма. Флуконазол ингибирует ферменты системы Р450 в печени, снижая, таким образом, метаболизм терфенадина, цизаприда и астемизола. Одновременное назначение флуконазола и этих препаратов противопоказано.

При совместном назначении варфарина и флуконазола отмечается удлинение протромбинового времени. В связи с этим необходимо контролировать протромбиновое время у пациентов, одновременно получающих флуконазол и антикоагулянты кумаринового типа.

Флуконазол удлиняет время биологического полувыведения пероральных гипогликемических препаратов (производных сульфонилмочевины). У больных сахарным диабетом можно одновременно назначать флуконазол и данный тип гипогликемических препаратов, однако необходимо принимать во внимание возможный риск развитии гипогликемии.

Необходимо принимать во внимание, что при повторном одновременном назначении гидрохлоротиазида и флуконазола, концентрация флуконазола в плазме повышается.

Рифампицин ускоряет метаболизм флуконазола. Необходимо соответствующим образом повышать дозу флуконазола при их одновременном использовании.

У пациентов, перенесших трансплантацию почек, флуконазол может увеличивать концентрацию циклоспорина в плазме. В связи с этим рекомендуется проведение мониторинга концентрации циклоспорина у пациентов, одновременно получающих циклоспорин и флуконазол.

Флуконазол повышает концентрацию теофиллина в плазме. В связи с этим рекомендуется проведение мониторинга концентрации теофиллина у пациентов, одновременно получающих теофиллин и флуконазол.

Флуконазол может повышать концентрацию в плазме индинавира и мидазолама. При одновременном назначении этих препаратов с флуконазолом, их дозировка должна быть соответственно снижена.

Клинические исследования показали, что в результате замедления метаболизма зидовудина, может повышаться его концентрация в плазме при одновременном назначении с флуконазолом. Необходимо наблюдение за пациентами, одновременно получающими оба эти препарата, так как в этом случае может повышаться частота побочных эффектов зидовудина.

Повышает эффективность рифабутина (при одновременном применении описаны случаи увеита) и фенитоина в клинически значимой степени (при сочетанием применении необходим контроль концентрации фенитоина в плазме).

Повышает концентрацию такролимуса (риск нефротоксичности).

Не рекомендуется применение препарата при беременности. Возможно применение только при угрожающих жизни инфекциях, когда польза от лечения матери превышает риск для плода.

При необходимости применения препарата в период лактации грудное вскармливание рекомендуется прекратить.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, метеоризм, рвота, боли в животе и диарея, снижение аппетита, изменение вкуса, запор; у пациентов с тяжелыми грибковыми инфекциями - повышение активности печеночных ферментов и выраженное нарушение функции печени.

Со стороны ЦНС: головная боль, головокружение, усталость; редко - судороги и алопеция.

Аллергические реакции: очень редко - кожная сыпь, анафилаксия и ангионевротический отек (требующие немедленного прекращения приема препарата); редко - многоформная эритема, (синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: увеличение продолжительности интервала QТ, мерцание/трепетание желудочков.

Со стороны системы кроветворения: редко - агранулоцитоз; у пациентов с тяжелыми грибковыми инфекциями - лейкопения и тромбоцитопения.

Прочие: редко - нарушение функции почек, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипокалиемия.

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С. Срок годности - 3 года.

— системный кандидоз у больных с или без нейтропении, включая диссеминированный кандидоз (в т.ч. хронический) и другие формы прогрессирующей кандидозной инфекции, такие как перитонеальная, эндокардиальная и интратрахеальная, инфекции мочевыводящих путей. Флуконазол может применяться у больных со злокачественными новообразованиями, пациентов с заболеваниями, предрасполагающими к развитию кандидозной инфекции, получающих цитостатики, иммунодепрессанты, при нахождении в отделении интенсивной терапии;

— кандидоз слизистых оболочек - орофарингеальный, эзофагеальный, неинвазивные инфекции легких, кандидурия, поверхностный и хронический атрофический кандидоз полости рта (включая ВИЧ-инфицированных пациентов и больных с иммунодефицитом);

— вагинальный кандидоз (острый и рецидивирующий);

— криптококкоз, включая криптококковый менингит, грибковые инфекции других органов (легкие, кожа). Флуконазол может применяться у больных СПИД и другими иммунодефицитами;

— дерматомикозы (особенно тяжелые грибковые инфекции кожи, резистентные к местной терапии), такие как дерматофития стоп, микоз гладкой кожи, разноцветный лишай, вызванный дерматофитами и грибами рода Candida.

Флуконазол может применяться для профилактики кандидоза у пациентов перед трансплантацией костного мозга и у пациентов с злокачественными новообразованиями, предрасположенных к таким инфекциям в результате проводимой цитостатической или радиотерапии.

— одновременное применение с цизапридом, терфенадином и астемизолом;

— беременность;

— период лактации;

— повышенная чувствительность к флуконазолу, азольным соединениям и другим ингредиентам, входящим в состав препарата.

С осторожностью следует применять препарат при алкоголизме, ахлоргидрии и гипохлоргидрии, печеночной недостаточности, при появлении сыпи на фоне применения флуконазола у пациентов с поверхностной грибковой инфекцией и инвазивными/системными грибковыми инфекциями, при одновременном приеме терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг/сут, при потенциально проаритмогенных состояниях у пациентов с множественными факторами риска (в т.ч. органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса, одновременный прием лекарственных средств, вызывающих аритмии), а также у детей в возрасте до 6 мес (безопасность и эффективность применения не установлены).

Поскольку флуконазол выводится преимущественно с мочой, следует соблюдать осторожность у пациентов с нарушенной функцией почек. При многократном назначении флуконазола подбор доз должен осуществляться с учетом КК.

Следует соблюдать осторожность при назначении флуконазола больным с нарушениями функцией печени. Во время лечения необходимо регулярно мониторировать уровень печеночных ферментов и проводить наблюдение за пациентом с целью выявления возможных токсических эффектов. При повышении уровня печеночных ферментов врач должен взвесить пользу, приносимую проводимой терапией, и риск развития более тяжелого поражения печени.

Использование в педиатрии

Нет достаточного опыта применения флуконазола у детей. Решение о необходимости терапии флуконазолом у данной категории пациентов принимается врачом.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Не известно отрицательного влияния на способность к управлению автомобилем и работе с другими механизмами.

Препарат отпускается по рецепту.

• р-р д/инф. 200 мг/100 мл: фл. 1 шт. П N013210/01 (2002-08-07 – 0000-00-00)
• р-р д/инф. 200 мг/100 мл: фл. 1 шт. П N013210/01 (2002-08-07 – 0000-00-00)