ЛЕКЦИЯ 7 КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СРЕДСТВ ЛЕЧЕНИЯ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНИ ЖЕЛУДКА И ДВЕНАДЦАТИПЕРСТНОЙ КИШКИ

ЛЕКЦИЯ 7 КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СРЕДСТВ ЛЕЧЕНИЯ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНИ ЖЕЛУДКА И ДВЕНАДЦАТИПЕРСТНОЙ КИШКИ

Лечение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки до настоящего времени остается актуальной проблемой гастроэнтерологии, что обусловлено широкой распространенностью заболевания. Так, среди европейского населения уровень заболеваемости достигает 5% (от 0,1-0,3% в Западной Европе до 1,5-5% в России); в течение года при отсутствии лечения до 60% язв рецидивируют. На заболеваемость ЯБ влияют следующие факторы:

- социально-экономические и демографические (чаще болеют жители городов);

- чаще болеют жители развитых стран;

- чаще болеет население северных районов. Факторы риска развития ЯБ:

- мужской пол;

- группа крови 0 (I);

- низкая кислотообразующая функция желудка;

- курение;

- стресс.

Процесс язвообразования может рассматриваться как нарушение равновесия между агрессивными и защитными факторами (схема 7.1).

При этом происходит не только нарушение соотношения главных компонентов желудочного сока (табл. 7.1), но и изменение фаз желудочной секреции. Как правило, у больных с ЯБ в наибольшей степени нарушается базальная секреция, максимум ее повышения отмечается с 0 до 4 ч.

Таблица 7.1. Главные компоненты желудочного сока

Окончание табл. 7.1

Фазы желудочной секреции

1. База льная.

2. Стимулированная.

2.1. Цефалическая (мозговая, нейрорефлекторная).

2.2. Желудочная (нейрогуморальная).

2.3. Кишечная.

В комплексе лечебных мероприятий (хирургических, терапевтических, профилактических) одно из ведущих мест принадлежит фармакотерапии ЯБ, включающей применение базисных противоязвен- ных препаратов в сочетании с эрадикационной антихеликобактерной терапией (АХТ), а также вспомогательных средств.

Классификация средств лечения язвенной болезни

I. Базисные средства (преимущественно воздействующие на факторы агрессии)

1. Антацидные препараты.

2. Антисекреторные препараты.

2.1. Н2-гистаминоблокаторы (Н2-ГБ).

2.2. Ингибиторы протонной помпы (ИПП).

2.3. Селективные М1-холиноблокаторы (М1-ХБ).

2.4. Препараты разных групп.

II. Вспомогательные средства (преимущественно воздействующие на факторы защиты)

1. Гастропротекторы.

2. Тканенеспецифические стимуляторы регенерации.

III. Средства антихеликобактерной терапии

1. Антибиотики.

2. Синтетические противомикробные средства.

3. Антисекреторные препараты.

Схема 7.1. Факторы агрессии и защиты в формировании язвенного дефекта

Основные цели фармакотерапии язвенной болезни

 Купирование симптомов обострения заболевания (оптимально в течение до 3-4 дней).

 Достижение быстрого заживления язвенного дефекта (желательно в течение 14-28 дней).

 Предотвращение рецидивов заболевания (с помощью АХТ, снижающей частоту рецидивов на протяжении года в 10-15 раз).

Принято считать, что язвы желудка и двенадцатиперстной кишки рубцуются в 100% случаев, если интрагастральный рН удается поддерживать на уровне выше 3,0 в течение около 18 ч в сутки. Для за- живления язвенного дефекта при рефлюкс-эзофагите критическим является значение рН >4,0. Эрадикация НР успешна при значениях интрагастрального рН >5,0 (создаются худшие условия для бактерии и лучшие для реализации эффекта антибиотиков).

Лечение ЯБ желудка и двенадцатиперстной кишки в принципе однотипно, но в отношении медиагастральных язв должна всегда присутствовать онкологическая настороженность, так как язвы именно этой локализации наиболее часто малигнизируются. Терапия ЯБ включает антацидные и антисекреторные препараты (табл. 7.2), основные точки приложения которых представлены на схеме 7.2. Чем больше тяжесть течения ЯБ, тем более мощные антисекреторные препараты должны быть назначены, так как имеется прямая зависимость между степенью подавления секреции и скоростью рубцевания язв.

Таблица 7.2. Сравнительная активность некоторых групп препаратов, используемых для лечения язвенной болезни

Группа препаратов

Снижение кислотности желудочного сока, %

Антациды (в терапевтических дозах)

25-50

Неселективные М-холиноблокаторы (в тера- певтических дозах)

25-50

Селективные М-холиноблокаторы

50-60

Н2-гистаминоблокаторы

~ 80

PgE (высокие дозы)

~ 80

Ингибиторы протонной помпы

До 100

Гастропротекторы (пленкообразующие)

Не влияют

Схема 7.2. Точки приложения антисекреторных и антацидных препаратов:

Н/с М-ХБ - неселективные М-холиноблокаторы; Ρ - рецептор; G - гастрин; PgE2 - простагландин Е2; ГР - гистаминовый рецептор; ОР - опиатный рецептор; ФЛ-С - фосфолипаза С; АЦ - аденилатциклаза; ПК - протеинкиназа; КА - карбоангидраза; ИПП - ингибиторы протонной помпы; СДГ - сукцинатдегидрогеназа; ССТР - соматостатиновый рецептор

Критерии эффективности проводимой противоязвенной терапии

 Эндоскопические критерии (частота и скорость рубцевания).

 Наличие болевого синдрома и его выраженность.

 Потребность в дополнительных противоязвенных средствах (например, частота применения антацидов).

7.1. ОСНОВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ЛЕЧЕНИЯ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНИ

Антацидные препараты:

Резорбирующиеся (всасывающиеся):

 Натрия гидрокарбонат (NaHCO3).

 Кальция карбонат осажденный (CaCO3) - Кальцимакс. Нерезорбирующиеся (невсасывающиеся):

Монопрепараты:

 Альгельдрат (алюминия гидроокись, Al(OH)3) - Рокжель, Алюминия гидроокись.

 Ривофарм.

 Карбальдрат (натриевая соль карбоната дигидроксиалюминия) - Алюгастрин, Компенсан.

 Магальдрат (алюминат гидроокиси магния) - Магалфил, Магальдрат.

 Симальдрат (алюминий-магний трисметасиликат (в форме гидрата)) - Гелюсил.

 Алмазилат (алюминия силикат гидратированный) - Мегалак алмасилат.

 Гидротальцит (алюминия магния карбонат) - Рутацид, Тисацид.

 Алюминия фосфат (Al2(PO3)3) - Фосфалюгель, Альфогель.

 Магния окись (MgO).

 Магния гидроокись (Mg(OH)2) - Май магнезия.

 Магния карбонат основной (Mg(OH)2•4MgCO3•H2O). Комбинированные:

1. Алюминия гидроокись + магния гидроокись:

 Маалокс (алюминия гидроокись, магния гидроокись).

 Алмагель (алюминия гидроокись, магния гидроокись, D-сорбитол).

 Алмагель-А (алюминия гидроокись, магния гидроокись, D-сор- битол, бензокаин).

 Дайджин (алюминия гидроокись, магния гидроокись, диметикон, натрия карбоксиметилцеллюлоза).

 Алпрогель (алюминия гидроокись, магния гидроокись, симетикон).

 Анацид композитум (алюминия гидроокись, магния гидроокись, оксетакаин).

2. Алюминия гидроокись + магния гидроокись + магния трисиликат:

 Гестид (алюминия гидроокись, магния гидроокись, магния трисиликат, симетикон).

3. Алюминия гидроокись + магния гидроокись + магния карбонат.

 Гастал (алюминия гидроокись, магния гидроокись, магния карбонат).

4. Алюминия гидроокись + магния гидроокись + кальция карбонат:

 Ди Гель (алюминия гидроокись, магния гидроокись, кальция карбонат).

5. Алюминия гидроокись + алюминия окись + магния окись + магния карбонат:

 Регла РХ (алюминия гидроокись, алюминия окись, магния окись, магния карбонат).

6. Алюминия гидроокись + магния гидрохлорид:

 Алюмаг (алюминия гидроокись, магния гидрохлорид).

7. Магния карбонат + кальция карбонат:

 Ренни (магния карбонат основной, кальция карбонат осажденный).

8. Магния карбонат + кальция карбонат + натрия гидрокарбонат:

 Кальмагин (магния карбонат основной, кальция карбонат осажденный, натрия гидрокарбонат).

Смешанные:

 Алцид (висмута субнитрат, натрия карбонат, натрия гидрокарбонат, алюминия гидроокись).

 Алцид-Б (висмута нитрат основной, натрия карбонат основной, алюминия гидроокись, экстракты солодки, ромашки, кора крушины, плоды кориандра и фенхеля).

 Викалин (висмута нитрат основной, магния карбонат основной, натрия гидрокарбонат, корневище аира, кора крушины, рутин, келлин).

 Викаир (Ротер) (висмута нитрат основной, магния карбонат основной, натрия гидрокарбонат, корневище аира, кора крушины).

Антациды - одна из первых групп лекарственных препаратов, получивших признание в качестве противоязвенных средств. До на- стоящего времени препараты данной группы широко используются в лечении ЯБ. Их терапевтическое действие связано со следующими фармакологическими свойствами:

1. Антацидный эффект, являющийся основным для препаратов данной группы, может рассматриваться либо как кислотонейтрализу- ющий (если 1 молекула антацида нейтрализует 1 молекулу HCl), либо как кислотопоглощающий (если 1 молекула антацида нейтрализует более 1 молекулы HCl). При этом все препараты данной группы нейтрализуют только уже выделенную HCl, не влияя на ее секрецию. Химизм нейтрализующего действия антацидов представлен в табл. 7.3.

Таблица 7.3. Химизм нейтрализующего действия антацидов

Кислотонейтрализующая активность (КНА) антацидов выражается в милиэквивалентах (мэкв), что эквивалентно количеству 1N соляной кислоты, которое титруется до рН 3,5 определенной дозой пре- парата за установленное время (обычно 10-15 мин). КНА антацидов считается низкой, если она составляет менее 200 мэкв/сут; средней, если ее показатель лежит в диапазоне 200-400 мэкв/сут, и высокой при КНА более 400 мэкв/сут. Следует отметить, что прирост кислотонейтрализующего действия свыше 600 мэкв/сут не дает увеличения антацидного эффекта.

Оптимальной для антацидов является КНА ~200 мэкв/сут, позволяющая добиться рубцевания до 75% язв через 4 недели применения препарата. При увеличении КНА в диапазоне 200-600 мэкв/сут про- исходит прирост заживления лишь на 10%, а последующее повышение КНА даже сопровождается снижением частоты рубцевания. В табл. 7.4 представлена сравнительная характеристика КНА некоторых действующих веществ, входящих в состав антацидов, а в табл. 7.5 - различных коммерческих препаратов на их основе.

Таблица 7.4. Кислотонейтрализующая активность различных действующих веществ, входящих в состав антацидов

Таблица 7.5. Кислотонейтрализующая активность некоторых коммерческих антацидных препаратов

Таким образом, под действием антацидов происходит повышение рН в желудке, сопровождающееся снижением образования ряда протеолитических ферментов и уменьшением действия агрессивных факторов. Более того, защелачивание желудочного содержимого повышает тонус нижнего пищеводного сфинктера, что может быть важно, например, при гастроэзофагеальном рефлюксе.

Скорость наступления антацидного эффекта определяется скоростью растворения препарата. Так, бикарбонат натрия и гидроксид магния растворяются в желудке достаточно легко, обеспечивая быстрое развитие буферного эффекта. Гидроксид алюминия и карбонат кальция растворя- ются медленно, поэтому выраженная нейтрализация желудочной кислоты начинается примерно через 10 мин. Суспензии, как правило, растворяются быстрее по сравнению с таблетками или порошками.

Продолжительность антацидного действия зависит от того, как долго препарат остается в желудке. При приеме на голодный желудок происходит быстрая эвакуация антацидов и их продолжительность действия не превышает 20-40 мин. Если в желудке содержится пища, эвакуация из него существенно замедляется, поэтому антацидный препарат, принятый после еды, дольше остается в желудке. Так, антацид, принятый через 1 ч после еды, сохраняет свое кислотонейтрализующее действие примерно в течение 3 ч. Бикарбонат натрия и гидроксид магния обладают наименьшей продолжительностью нейтрализующего

действия, а гидроксид алюминия и карбонат кальция - наибольшей. Для антацидов, содержащих комбинацию алюминия и магния, характерна средняя продолжительность действия.

Адсорбирующее действие. Данный эффект наиболее выражен у Al- содержащих комбинированных антацидов и практически отсутствует у резорбирующихся препаратов. Адсорбция пепсиногена и пепсина, желчных кислот, лизолецитина, токсинов, бактерий приводит к снижению протеолитической активности желудочного сока и уменьшению повреждающего действия ряда других факторов агрессии.

Повышение защитных свойств слизистой оболочки (гастропротекторное действие). Не зависит от кислотонейтрализующей способности антацидов и наиболее характерно для Bi- и Mg-содержащих препаратов. Под их влиянием происходит некоторое увеличение синтеза цитопротекторных и вазоактивных простагландинов, а также связывание эпителиального фактора роста с фиксацией его в области язвенного дефекта. В итоге это стимулирует пролиферацию и нормальную дифференцировку клеток, развитие сосудистых коллатерелей и регенерацию тканей, что, безуслов- но, сказывается на качестве формирующегося рубца на месте язвенного дефекта. Al-, Bi- и Mg-содержащие препараты способны повышать образование слизи и фукогликопротеидов, что дополнительно повышает резистентность слизистой желудка к действию факторов агрессии.

Обволакивающее и/или вяжущее (для препаратов Bi) действие. Характеризуется уменьшением контакта агрессивных факторов желудочной среды со стенкой органа и сопровождается повышением защиты слизистой оболочки от действия агрессивных факторов, повышением ее резистентности.

Слабое противовоспалительное действие. В большей степени присуще Bi- и Mg-содержащим антацидам и позволяет несколько уменьшить выраженность воспалительных процессов в слизистой оболочке.

Требования к идеальному антациду

 Высокая кислотонейтрализующая и адсорбирующая активность.

 Удержание интрагастрального рН в интервале 3,0-5,0.

 Быстрое начало действия и продолжительный эффект.

 Отсутствие вторичной гиперсекреции.

 Отсутствие газообразования.

 Отсутствие системных побочных эффектов и нарушений КОС, связанных со всасыванием катионов.

 Хорошие органолептические свойства.

 Стабильность при длительном хранении.

 Приемлемая цена.

Общие показания к применению антацидов: ЯБ желудка и двенадцатиперстной кишки, рефлюкс-эзофагиты, грыжи пищеводного отверстия диафрагмы. Эти препараты с успехом могут применяться для долечивания язвенной болезни с целью консолидации ремиссии, терапии легких ее форм и купирования эпизодически возникающих симптомов, если проведена эрадикация НР.

Современная тактика применения препаратов данной группы отдает безусловное предпочтение комбинированным антацидам, особенно препаратам со средней КНА и достаточной длительностью действия, среди которых в качестве наиболее удачных можно выделить комбинацию алюминия гидроокись / магния гидроокись и магальдрат. Резорбирующиеся препараты сохраняют очень ограниченное применение только как средства быстрого разового купирования боли и изжоги, так как обладают широким спектром побочных эффектов. Дозы натрия гидрокарбоната и кальция карбоната в этом случае составляют 0,25-1,0 г.

Смешанные антациды отличаются от комбинированных препаратов дополнительным введением в рецептуру солей висмута и рас- тительных извлечений. Входящий в их состав висмута субнитрат или нитрат основной обладает вяжущим и антибактериальным эффектом; антисептическое и противовоспалительное действие присуще ромашке и фенхелю; порошок корневища аира улучшает пищеварение; солодка обладает гастропротекторным эффектом; порошок коры крушины дает послабляющее действие; рутин и келлин обеспечивают противовоспалительный эффект; кроме того, келлин оказывает спазмолитическое действие. В настоящее время препараты этой группы в значительной мере уступили позиции комбинированным антацидам. Однако иногда они применяются в сочетании с таблетированными формами комбинированных антацидов. Средние дозы составляют 2 таблетки 4 раза в день и на ночь.

При лечении ЯБ антациды хорошо сочетаются с другими антисекреторными препаратами, что позволяет значительно ускорить ку- пирование боли и диспепсических расстройств. При рациональной терапии препаратами этой группы уже через 2-3 дня отмечается существенное уменьшение болевого синдрома, изжоги, нормализуется моторика ЖКТ.

При применении антацидов следует учитывать, что: - прием препаратов должен производиться в период прекращения буферного действия пищи на высоте максимальной желудочной секреции (примерно через 1 ч после еды);

- необходимо проводить восполнение антацидного эквивалента после эвакуации желудочного содержимого (через 3 ч после еды). При этом следует учитывать, что нейтрализующее действие антацидов, принятых после еды, более продолжительное, чем при их приеме до еды;

- обязательный прием препарата перед сном: для подавления ночной секреции в период обострения ЯБ необходимо прини- мать антацид каждые 1-2 ч (от 2 до 4 недель) с последующим приемом в межпищеварительный период;

- частота приема препарата более важна, чем доза;

- необходимо дополнительно учитывать индивидуальный «профиль» болей, приурочивая прием препаратов к моменту их возникновения;

- гелеобразные антациды, как правило, превосходят таблетированные формы препаратов по КНА и длительности действия.

В зависимости от локализации язвы стандартные схемы лечения могут претерпевать некоторые изменения (табл. 7.6, 7.7).

Таблица 7.6. Особенности назначения антацидов в зависимости от локализации язвенного дефекта

При ярко выраженных признаках гиперацидности (мучительная изжога, отрыжка кислым, высокий уровень базальной секреции) рекомендуется дополнительно принимать по 5 мл антацида за 20- 30 мин до еды.

Таблица 7.7. Особенности назначения антацидов в зависимости от типа секреции

Целесообразность назначения антацидов при пониженной и нормальной кислотности сомнительна, хотя иногда рекомендуется их применение за 10-15 мин до или во время еды.

Основным недостатком большинства рекомендуемых схем является развитие побочных эффектов у больных при применении антацидов. Чаще всего они протекают в виде диспепсических рас- стройств. В этом случае для коррекции можно попытаться использовать разнонаправленное влияние на стул Mg-содержащих (вызывают диарею) или Al-содержащих (вызывают запоры) антацидов. Другим недостатком этих препаратов является необходимость их частого использования (более 4 раз в сутки), что снижает приверженность больных лечению. Не следует также назначать препараты, содержащие гидроокись алюминия и магния, длительными курсами, так как в этом случае значительно увеличивается риск развития нарушений эвакуаторной функции ЖКТ и энцефалопатии.

Побочные эффекты антацидов

Окончание таблицы

Несмотря на достаточно высокую эффективность современных комбинированных антацидов и появившиеся в последние годы данные о том, что в монотерапии их эффективность лечения ЯБ составляет 70-75%, все-таки целесообразно рассматривать этот класс препаратов как дополнительные противоязвенные средства.

Антисекреторные препараты

Н2-гистаминоблокаторы

I поколение:

 Циметидин (Тагамет).

II поколение:

 Ранитидин (Зантак).

 Низатидин (Аксид).

 Роксатидин (Роксан).

III поколение:

 Фамотидин (Квамател). Комбинированные:

 Ранитидин-висмута цитрат (Пилорид).

Н2-гистаминоблокаторы (Н2-ГБ) конкурентно ингибируют действие гистамина на Н2-гистаминовые рецепторы обкладочных и главных клеток, подавляя базальную и стимулированную секрецию (рис. 7.1). При этом происходит снижение продукции НС1 и пепсиногена без сопутствующего уменьшения образования слизи и бикарбонатов. Продукция гастрина подавляется незначительно, выраженное угнетение возможно только при высоких дозах и длительном лечении. Под влиянием некоторых Н2-ГБ (ранитидина, фамотидина) увеличивается образование простагландина (Pg) Е2 в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки, что опосредует их цитопротекторный и непрямой

репаративный эффект. Кроме того, показана способность ранитидина повышать тонус нижнего пищеводного сфинктера, что особенно важно для устранения изжоги.

Представители всех трех поколений Н2-ГБ обладают прямым антиоксидантным действием как за счет блокады образования гипохлорной кислоты и гидроксильного радикала, так и за счет увеличения активности супероксиддисмутазы - важнейшего антиоксидантного фермента. Возможно, эти эффекты в сочетании с выраженным антисекреторным действием могут способствовать уменьшению повреждения слизистой оболочки ЖКТ при язвенной болезни.

Особое место занимает ранитидин-висмута цитрат (пилорид), представляющий собой комплекс, состоящий из ранитидина, трех- валентного висмута и цитрата в весовом соотношении 81:64:55. В желудке препарат диссоциирует на отдельные компоненты: ранитидин блокирует Н2-гистаминовые рецепторы обкладочных клеток желудка, висмута цитрат оказывает вяжущее и гастропротекторное действие на слизистую оболочку желудка и бактерицидный эффект в отношении Helicobacter pylori. Преимущественное применение препарат нашел в схемах антихеликобактерной терапии.

Основные различия между поколениями Н2-ГБ представлены в табл. 7.8, 7.9.

Таблица 7.8. Некоторые различия между поколениями Н2-гистаминоблокаторов

Таблица 7.9. Сравнительная фармакодинамика Н2-гистаминоблокаторов

Окончание таблицы 7.9

При пероральном приеме препараты обладают достаточно высокой биодоступностью, не зависящей от приема пищи. Максимальные концентрации в крови устанавливаются примерно через 1-3 ч. Важным показателем эффективности действия препарата является его IC50 концентрация в крови, при которой стимулированная кислотная продукция уменьшается на 50%. Так, для фамотидина она почти на 1,5 порядка ниже, чем для циметидина.

Н2-ГБ частично метаболизируются в печени и в значительном количестве (до 50-60%) выводятся почками в неизмененном виде (особенно после внутривенного введения) как путем фильтрации, так и по механизму активной канальцевой секреции, что требует коррекции доз препаратов при нарушении функции почек.

Особенности фармакокинетики препаратов различных поколений представлены в табл. 7.10 и 7.11.

Таблица 7.10. Схема корректировки доз Н2-гистаминолитиков при нарушении функции почек

Клиренс креатинина ориентировочно можно определить по концентрации его в сыворотке крови (табл. 7.12).

Таблица 7.11. Фармакокинетика различных Н2-гистаминоблокаторов

Таблица 7.12. Зависимость клиренса креатинина от его концентрации в сыворотке крови

Показания к применению Н2-гистаминоблокаторов

Сравнение действия различных схем и доз препаратов (в эквивалентных дозах) показало отсутствие значимых различий в их клинической эффективности. В среднем частота заживления пептических язв за 4-6-недельный период при назначении Н2-ГБ примерно в 2 раза превышает данный показатель при назначении плацебо, при медиагастральных их эффективность несколько ниже. При лечении ЯБ у большинства пациентов бывает достаточно приема Н2-ГБ 1 раз в сутки (на ночь) (табл. 7.13). У больных с выраженным болевым синдромом доза может быть разделена на два приема (утро-вечер).

Таблица 7.13. Дозы и кратность применения Н2-гистаминоблокаторов при различной патологии ЖКТ

Окончание табл. 7.13

Сходную эффективность Н2-ГБ проявляют и в отношении НПВПиндуцированных язв. В стандартных дозах эти препараты могут предотвращать язвообразование в двенадцатиперстной кишке, однако для успешной профилактики язв желудка, как правило, требуется удвоение дозы препарата (например, фамотидина до 80 мг/сут). При этом Н2-ГБ более эффективны, чем антациды и гастропротекторы (сукральфат, мизопростол), но заметно уступают ингибиторам протонной помпы.

Состояния, которые сопровождаются более выраженной гиперацидностью (рефлюкс-эзофагит, синдром Золлингера-Эллисона), требуют увеличения либо дозы, либо кратности назначения препаратов (см. табл. 7.13). Так, у больных рефлюкс-эзофагитом частый прием Н2-ГБ по эффективности близок к действию ингибиторов протонной помпы (ИПП) и сопоставим с монотерапией цизапридом (при легком эзофагите). Н2-ГБ позволяют достоверно уменьшить изжогу, хотя эндоскопические признаки эзофагита стихают лишь у 60% больных даже через 12 недель терапии.

Длительная антисекреторная терапия Н2-ГБ при данной патологии хотя и приводит к улучшению самочувствия и заживлению эрозий пищевода, однако в дальнейшем, уже через 6-12 месяцев независимо от

первоначально использованного препарата рецидив заболевания наступает у 36-82% больных при отсутствии поддерживающей терапии. После прекращения антисекреторной терапии симптомы могут во- зобновиться уже в течение первого дня, а эрозии в пищеводе появляются в течение 10-30 дней, что требует длительной поддерживающей терапии.

При синдроме Золлингера-Эллисона 3-4-кратный прием препаратов должен обеспечивать кислотопродукцию на уровне 10 мэкв/ч (рН около 4,0) (табл. 7.14). Однако даже в этом случае эффективность терапии колеблется на уровне 50-70%, что может требовать замены Н2-ГБ на ИПП.

Таблица 7.14. Н2-гистаминоблокаторы в лечении язвы при синдроме Золлингера-Эллисона

Важным элементом использования Н2-ГБ является применение их в комплексной терапии при язвенных кровотечениях. В этом случае предпочтителен парентеральный путь введения препаратов, обеспечивающий быстрое и достаточно стойкое повышение рН (см. табл. 7.13). Если же медикаментозная терапия не приводит к остановке кровотечения в течение 48 ч, то используется хирургическое лечение.

Особая область применения Н2-ГБ при ЯБ - поддерживающая терапия, в которой данные препараты иногда могут быть более предпочтительны, чем, например, ИПП (так как не вызывают выраженной гипергастринемии). Так, однократный прием Н2-ГБ на ночь в поло- винной дозе от средней терапевтической с успехом используется для профилактики рецидивов ЯБ, снижения риска повторных кровотечений и купирования симптомов гиперацидности. В этом случае в течение года симптомы обострения развиваются только у 20% больных по сравнению с 60-70% пациентов, не получающих лечения. Повысить эффективность противорецидивного лечения можно путем проведения антихеликобактерной терапии.

Основные показания к проведению поддерживающей противоязвенной терапии

Хотя клиническая эффективность Н2-ГБ достаточно велика, существует группа пациентов (11-25% всех больных ЯБ), резистентных к этой группе препаратов. Среди основных причин рефрактерности (Gustavsson J. [et al.], 1992):

- высокая максимальная желудочная секреция;

- недостаточное лекарственное подавление желудочной секреции (особенно ночной);

- определенные структурные особенности самой язвы (большие размеры, линейные формы, расположение вблизи пилориче- ского канала);

- мужской пол (особенно лица пожилого возраста с длительным язвенным анамнезом);

- курение;

- длительный или неконтролируемый прием нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП);

- НР-инфекция;

- низкая приверженность лечению.

В этом случае некоторый эффект может дать увеличение дозы (или сроков лечения), переход на ИПП.

Частота и выраженность побочных эффектов, вызываемых Н2-ГБ, в целом невелика: при применении циметидина она составляет 3,2%, ранитидина - 2,7%, фамотидина - 1,3%.

Побочные эффекты Н2-гистаминоблокаторов

Кроме того, препаратам данной группы присущ целый ряд фармакокинетических и фармакодинамических взаимодействий с другими лекарственными средствами. В основном они обусловлены способностью некоторых Н2-ГБ ингибировать систему цитохрома Р-450 в печени либо за счет снижения активной секреции лекарственных препаратов

почками, что приводит к повышению концентрации лекарственных веществ в крови. Основные лекарственные взаимодействия Н2-ГБ представлены в табл. 7.15.

Таблица 7.15. Основные фармакокинетические взаимодействия Н2-гистаминоблокаторов

Ввиду значительного антисекреторного эффекта Н2-ГБ могут влиять на pH-зависимое всасывание препаратов за счет изменяя их ионизации. Так, циметидин снижает всасывание кетоконазола, антипирина, аминазина и препаратов железа. При одновременном назначении вместе с Н2-ГБ других препаратов их прием рекомендуется назначать за 1-2 ч до приема Н2-ГБ.

Всасывание же самих Н2-ГБ снижается до 30% при совместном приеме с алюминийсодержащими антацидами или сукральфатом, что обусловливает целесообразность применения антацидов через 2 ч после Н2-ГБ. Однако при таком режиме назначения может несколько снижаться эффективность сукральфата.

Н2-ГБ являются широко назначаемой группой средств, которые находят применение во многих областях гастроэнтерологии благодаря высокой безопасности и выгодному соотношению цена/эффек- тивность. Одним из лучших Н2-ГБ может быть назван фамотидин, обладающий целым рядом преимуществ по сравнению с другими пре- паратами этой группы:

 Наиболее высокой активностью.

 Достаточно длительным действием.

 Минимальным количеством побочных эффектов и наибольшей безопасностью при длительном применении.

 Отсутствием взаимодействия с системой цитохрома Р-450.

 Наличием лекарственных форм для перорального и парентерального применения.

 Относительно низкой стоимостью.

Ингибиторы протонной помпы

 Омепразол (Лосек).

 Пантопразол (Контролок).

 Рабепразол (Париет).

 Лансопразол (Ланзап).

 Эзомепразол (Нексиум). Комбинированные:

 Пилобакт (омепразол + кларитромицин + тинидазол).

 Зегерид (омепразол + натрия бикарбонат).

Одной из основных групп антисекреторных препаратов являются ингибиторы протонной помпы (ИПП). После попадания в организм, являясь слабыми основаниями, они накапливаются в кислой среде секреторных канальцев париетальной клетки в непосредственной близости к К+/Н'-АТФ-азе (протонной помпе), которая обеспечивает обмен протонов на ионы калия, находящиеся во внеклеточном пространстве. Там ИПП, являющиеся бензимидазольными производными, при рН < 3,0 протонируются и превращаются в тетрациклический сульфенамид, переходя из пролекарства в активную форму. При более высоких значениях рН (около 3,5-7,4) этот процесс замедляется.

Сульфенамид является заряженной молекулой и в силу этого не проникает через клеточные мембраны, оставаясь внутри секретор- ных канальцев париетальной клетки. Здесь он необратимо (за исключением лансопразола) ковалентно связывается с сульфгидрильными группами К+/Н'-АТФ-азы, что полностью блокирует ее работу (см. схему 7.2).

После приема внутрь препаратов их антисекреторный эффект развивается примерно в течение 1 ч и достигает максимума через 2 ч. Длительность антисекреторного эффекта определяется скоростью обновления протонных помп - примерно половина из них обновляется за 30-48 ч. При первом приеме ИПП антисекреторный эффект не бывает максимальным, так как не все молекулы К +/Н'-АТФ-азы

находятся в активном состоянии. При курсовом назначении эффект возрастает в течение 4 дней, стабилизируясь к 5-му дню (продукция НС1 при этом подавляется более чем на 95%), т. е. развивается феномен функциональной кумуляции (накопление эффекта препарата, а не самого действующего вещества).

Соответственно восстановление работы фермента после отмены препарата тоже происходит через 4-5 дней, что позволяет избежать развития феномена «отдачи». Таким образом, ингибиторы протонной помпы обеспечивают активное, мощное и длительное подавление кислотной продукции.

Поскольку для образования активной формы ИПП необходима кислая среда, оптимальная эффективность препарата наблюдается при его приеме за 30 мин до еды. Менее постоянный эффект наблюдается при приеме натощак на ночь и при сочетании с другими антисекреторными средствами. Поэтому назначение препаратов рекомендуется утром, до приема пищи, 1 раз в сутки.

Так как ИПП характеризуются относительно медленным началом действия (не ранее чем через 30-60 мин), они не подходят для терапии «по требованию» (для купирования боли, изжоги) за исключением, возможно, рабепразола, ингибирующее действие которого начинает проявляться уже через 5 мин. Для такой терапии целесообразнее применять современные антациды либо растворимые формы Н2-ГБ (эффект проявляется в пределах 1-6 мин).

Попыткой создать ИПП с быстрым началом действия стало создание комбинации омепразола (20-40 мг) с натрия гидрокарбонатом (1100 мг) - препарата зегерид. Быстрое развитие эффекта в этом случае обеспечивается натрия гидрокарбонатом, а поддержание - омепразолом.

Фармакокинетика ИПП имеет сходные черты (табл. 7.16). Всасывание препаратов (в подавляющем большинстве являющихся оптически активными) происходит в тонкой кишке, после чего они попадают в пе- чень, где подвергаются метаболизму изоферментами системы цитохрома Р-450 (CYP2C19 и CYP3A4) с образованием неактивных метаболитов (эффект «первого прохождения»). В человеческой популяции существуют три группы людей с различным метаболизмом ИПП, обусловленым мутациями гена, кодирующего CYP2C19: 1) гомозиготы с интенсивным метаболизмом, 2) гетерозиготы с промежуточным метаболизмом и 3) гомозиготы с низкой скоростью метаболизма. Так, период полувыведения препарата в 1-й группе составляет около 1 ч, а в третьей - 2-10 ч.

Таблица 7.16. Фармакокинетика различных ингибиторов протонной помпы

По метаболизму от других ИПП существенно отличается эзомепразол, являющийся продуктом стереоселективного синтеза и представляющий собой S-изомер омепразола (табл. 7.16).

Таблица 7.17. Различия в метаболизме R- и S-изомеров омепразола

В результате эзомепразол имеет почти в 3 раза более низкий (по сравнению с омепразолом и R-изомером) клиренс, что определяет его более высокую биодоступность, так как он в меньшей степени подвергается эффекту «первого прохождения». Кроме того, по сравнению с омепразолом, эзомепразол более выраженно снижает кислотную продукцию.

Выводятся ИПП преимущественно с мочой (до 80%) в виде неактивных метаболитов, в силу чего не требуется существенной коррекции дозы при нарушении функции почек. Но при нарушении функции печени клиренс препаратов может резко снижаться (что требует назначения в начале лечения половинных доз препаратов с их последующим увеличением).

Данной группе препаратов свойственны фармакокинетические и фармакодинамические взаимодействия с целым рядом лекарственных средств.

Лекарственные взаимодействия ингибиторов протонной помпы

Все ИПП снижают базальную и стимулированную желудочную секрецию независимо от природы стимула. Их клиническая эффек- тивность - самая высокая среди противоязвенных средств.

Сравнение различных схем применения и препаратов (в эквивалентных дозах) показало отсутствие значимых различий в их кли- нической эффективности (возможно несколько более эффективным окажется эзомепразол за счет менее вариабельного метаболизма, обеспечивающего более стандартный клинический ответ). Пептические язвы рубцуются за 2 недели у 60-65% больных, за 4 недели - у 96% больных, медиагастральные - за 4 недели у 69%, за 8 - у 89-93%. ИПП эффективны и экономически более выгодны при резистентности к антисекреторной терапии Н2-ГБ - например, рубцевание язв желудка и двенадцатиперстной кишки при ранитидинрезистентных язвах на фоне омепразола (40 мг/сут) происходит в 94% случаев. ИПП

(в стандартных дозах) также превосходят Н2-ГБ и препараты простагландинов в профилактике и лечении НПВП-индуцированных язв. Особенности назначения ИПП представлены в табл. 7.18.

Таблица 7.18. Особенности назначения ингибиторов протонной помпы при патологии ЖКТ

Примечание: * - доза свыше 80 мг/сут делится на 2, более 120 мг - на 3 приема; **- с таким расчетом, чтобы базальная кислотопродукция была ниже 10 ммоль/ч.

Для длительной поддерживающей (противорецидивной) терапии в настоящее время разрешены омепразол (20 мг 3 раза в неделю или ежедневно) и лансопразол (по 30 мг) в течение 4 (до 6-8) недель. При этом доказана существенно более высокая эффективность ежедневного приема препаратов по сравнению с более удобным для пациентов приемом только 2 дня в неделю.

Ингибиторы протонной помпы используются при проведении антихеликобактерной терапии (см. далее). При этом они обеспечивают не только умеренное подавление роста НР (за счет снижения активности уреазы микроорганизма), но и значительно потенцируют эффективность антибактериальных средств. Специально для антихеликобактерной терапии создан комбинированный набор пилобакт, в состав

которого входят капсулы омепразола (20 мг), таблетки кларитромицина (250 мг) и тинидазола (500 мг). 1 блистер из такого набора содержит необходимые суточные дозы препаратов и принимается в 2 приема в сутки, курс рассчитан на 7 дней.

Встречаемость и выраженность побочных эффектов, вызываемых ИПП, в целом невелика (до 3-5%), особенно при коротких курсах лечения (до 3 месяцев).

Побочные эффекты ингибиторов протонной помпы

Необходимо учитывать, что при применении ИПП развивается обратимая гипергастринемия, обусловленная физиологической реакци- ей G-клеток на повышение внутрижелудочного рН.

Влияние различных антисекреторных препаратов на уровень гастрина

Наиболее ярко она выражена при длительном (особенно в течение нескольких лет) непрерывном приеме ИПП (особенно рабепразола). Считается, что гипергастринемия, вызываемая этими препаратами, не

имеет существенного клинического значения. Однако нельзя не учитывать, что на фоне данного состояния могут развиваться или прогрессировать явления атрофического гастрита, формироваться узелковая гиперплазия эндокринных клеток (ECL-клеток) слизистой оболочки желудка, вырабатывающих гистамин, или изменяться гистологическая чистота слизистой оболочки (гастрин оказывает заметное митогенное действие). В случае прекращения лечения уровень гастрина в сыворотке крови возвращается к исходному через 2-3 недели. При необходимости пролонгированной или постоянной терапии ИПП (без возможности замены на Н2-ГБ) для снижения выраженности гипергастринемии в схему могут быть добавлены синтетические аналоги простагландинов (мизопростол).

Важным представляется также снижение после терапии ИПП моторно-эвакуаторной функции желудка (вследствие гипомотили- немии), что может иметь большое значение для больных ГЭРБ.

Противопоказаны ИПП при злокачественных новообразованиях в ЖКТ, беременности (особенно в I триместре), грудном вскармливании.

М-холиноблокаторы

1. Неселективные холиноблокаторы:

 Метоциний йодид (Метацин).

 Хлорозил.

2. Селективные М1-холиноблокаторы:

 Пирензепин (Гастроцепин).

М-холиноблокаторы являются одними из наиболее давно используемых лекарственных препаратов для лечения ЯБ. Некогда широко представленные алкалоидами группы атропина и синтетическими холиноблокаторами, в настоящее время они уступили место в терапии ЯБ гораздо более эффективным и безопасным средствам.

В основе антисекреторного действия препаратов этой группы лежит их способность блокировать М-холинорецепторы (см. схему 7.1). Неселективные М-холиноблокаторы (М-ХБ) блокируют М1-холино- рецепторы (М1-ХР) в интрамуральных ганглиях желудка и М3-ХР на обкладочных и гастринпродуцирующих клетках слизистой оболочки, что приводит к снижению базальной и стимулированной секреции до 50%. Кроме того, блокада М3-ХР заметно влияет на моторику ЖКТ - снижается тонус, амплитуда и частота перистальтических сокращений, расслабляются сфинктеры.

Побочные эффекты неселективных М-ХБ обусловлены блокадой М1-3-рецепторов в различных органах и сходны с таковыми у атропина, однако выраженность их меньшая. Препараты этой группы противо- показаны при глаукоме, аденоме предстательной железы, стенозе привратника, с осторожностью их назначают при рефлюксном эзофагите.

Побочные эффекты неселективных М-холиноблокаторов

Из селективных М1-ХБ клиническое применение нашел пирензепин, блокирующий М1-Х/Р в интрамуральных ганглиях желудка, а также на обкладочных и гастринпродуцирующих клетках. Этот препарат обладает достаточно выраженной антисекреторной активностью, снижая ба- зальную секрецию на 50-60% (при внутривенном введении до 80-90%) и превосходя по клиническому эффекту как антациды, так и неселективные холиноблокаторы, но уступая Н2-ГБ и ИПП. Препарат не оказывает заметного влияния на моторную деятельность желудка, сердечную деятельность, глаз, не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Пирензепин в настоящее время изредка применяется для лечения язвенной болезни средней и легкой степени тяжести. При этом он может комбинироваться с Н2-ГБ, давая аддитивный эффект. Препарат обычно назначают по 50 мг за 30 мин до завтрака и ужина, курс ле- чения 3-4 недели. Возможен и профилактический прием препарата, в первую очередь для предупреждения стрессорных язв (50-100 мг 1-2 раза в сутки) на срок до 6 месяцев. В острой ситуации допускается внутримышечное введение по 10 мг 2 раза в день.

Побочные эффекты (учитывая отсутствие влияния на М2 и М3-холинорецепторы) не выражены и обычно проявляются при длительном применении (чаще всего сухость во рту и головокружения).

Антисекреторные препараты разных групп

Ацетазоламид (диакарб) - ингибитор карбоангидразы. В результате блокады данного фермента не происходит образования угольной кислоты, диссоциирующей с образованием протона водорода и гидрокарбонат-иона (см. схему. 7.1). При этом более чем на 50% снижается базальная секреция и на 60% стимулированная. Эффект сохраняется после отмены препарата еще 3-5 дней. Антисекреторный эффект препарата проявляется в больших дозах - 25 мг/кг 1-3 раза в день. Из-за большого числа побочных эффектов (парестезии в конечностях, слабость, головные боли, обусловленными электролитными нарушениями, а также нарушения КОС) в настоящее время диакарб не применяется как антисекреторный агент.

Соматостатин (сандостатин, октреотид) - синтетический аналог соматостатина. Тормозит секрецию соляной кислоты, пепсиногена, гастрина и других энтерогормонов, уменьшает кровоток в ЖКТ, ре- гулирует транспорт воды и электролитов. При ЯБ нашел применение в терапии язвенных кровотечений и кровотечении из варикозно расширенных вен пищевода и желудка (25 мкг в час путем непрерывной внутривенной инфузии в течение 5 дней).

Простагландины. Антисекреторное действие простагландинов Е, А, I2 реализуется через специфические простагландиновые рецепторы (ЕР1-ЕР4) и проявляется только в больших дозах, в меньших они оказывают гастропротекторный эффект, регулируя микроциркуляцию в слизистой, секрецию слизи и бикарбонатов (см. ниже). Мизопростол (Сайтотек), агонист ЕР2/ЕР3-рецепторов, представляющий собой метилпростагландин Е1, оказывает терапевтическое действие при гастродуоденальных язвах в дозе 800 мкг в сут (в 2-4 приема) курсом от 4 до 8 недель. После однократного приема препарата снижение секреции соляной кислоты происходит примерно через 30 мин, максимальный эффект развивается через 60-90 мин.

Близкий эффект оказывает синтетическое производное простагландина Е2 - энпростил, агонист ЕР1/ЕР3-рецепторов, показавший в дозе 70 мкг (в 2 приема или на ночь) эффект, сопоставимый с Н2-ГБ. Кроме того, простагландины способны потенцировать антисекреторный эффект Н2-ГБ.

Однозначное суждение об антисекреторном потенциале данной группы препаратов еще не сформировано, однако прямое сравнительное исследование мизопростола и омепразола выявило преимущество ИПП по антисекреторному эффекту. Также сдерживают применение этих препаратов проблемы с переносимостью и высокая стоимость.

7.2. ВСПОМОГАТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА ЛЕЧЕНИЯ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНИ

Гастропротекторы

Гастропротекторы можно разделить на две основные группы: препараты, действие которых связано с механической защитой слизистой оболочки (пленкообразующие) и влияющие на физиологические механизмы защиты слизистой оболочки (простагландины).

Пленкообразующие гастропротекторы:

 Сукральфат (Вентер).

 Препараты коллоидного висмута.

Непленкообразующие гастропротекторы:

 Карбеноксолон (Биогастрон).

 Экабет натрий (Экабет).

 Простагландины:

 Мизопростол (Сайтотек).

 Энпростил.

Сукральфат представляет собой комплекс алюминия гидроксида и сульфата сахарозы. Под воздействием соляной кислоты в желудке препарат гидролизуется и приобретает отрицательный заряд, образуя полианион сукральфата, что сопровождается превращением его в вязкую клейкую массу, создающую на поверхности слизистой оболочки защитную пленку. Посредством электростатических взаимодействий с положительно заряженными белками воспалительного экссудата при низких значениях рН (<4,0) сукральфат фиксируется на пораженных участках слизистой оболочки пищеварительного тракта (в том числе на поверхности язвенных дефектов).

Достаточно слабо нейтрализуя соляную кислоту, сукральфат в то же время создает защитную пленку, изолирующую и предохраняю- щую пораженные участки слизистой оболочки от агрессивных факторов. Помимо этого препарат обладает адсорбирующим действием, увеличивает секрецию простагландинов, слизи и бикарбонатов в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки. Активность пепсина при этом уменьшается на треть.

Назначают препарат по 1 таблетке перед каждым приемом пищи (3 раза в день за 1 ч до еды) и 1 таблетку непосредственно перед сном. Длительность курса лечения в среднем 4-6 недель, максимум до 12 недель. По эффективности при язвенной болезни сукральфат зна-

чительно уступает ингибиторам протонной помпы и сейчас занимает скромное место в лечении этого заболевания. Из побочных эффектов препарата чаще всего отмечаются запоры.

Среди препаратов висмута наибольшее применение нашел коллоидный висмута субцитрат (КВС), обладающий антибактериальным и собственно гастропротекторным действием и несколько отличающийся по действию от других препаратов висмута (табл. 7.19). В кислой среде КВС образует преципитаты в виде гликопротеин-висмутовых комплексов, которые длительное время сохраняются на слизистой оболочке желудка. При этом уменьшается протеолитическая активность пепсина, увеличивается секреция бикарбоната и простагландинов, возрастает уровень эпидермального фактора роста, что повышает устойчивость слизистой оболочки к действию агрессивных факторов и ее репаративные возможности.

Важное значение имеет бактерицидное действие КВС. Так, под действием ионов висмута НР теряет способность к адгезии, происходит вакуолизация и фрагментация клеточной стенки и подавление ферментных систем бактерий, т. е. достигается бактерицидный эффект. Этот эффект при монотерапии КВС хотя и незначителен (находится в пределах 14-40%), но не подвержен развитию резистентности, резко потенцируется при одновременном назначении препаратов висмута с антибиотиками. Схема применения препарата приведена в разделе антихеликобактерной терапии.

Препарат переносится хорошо, что связано с его крайне низкой абсорбцией из ЖКТ (менее 1%). Редко развиваются диарея, головная боль, головокружения, описаны случаи висмутовой энцефалопатии.

Карбеноксолон (биогастрон) получают из корня солодки. Его механизм действия точно не установлен, но предполается, что он благодаря сходству с минералокортикоидными гормонами усиливает секрецию слизи, которая относится к факторам защиты слизистой оболочки. Стимулирует образование коллагена в области язвы и процессы ее эпителизации, активирует синтез простагландинов. Назначают по 50-100 мг 3 раза в день после еды в течение 4-8 недель. Применение препарата ограничено из-за большого количества побочных эффектов. Подобно минералкортикоидам препарат задерживает натрий и воду, усиливает выделение калия. Возможно развитие отеков, повышение АД.

Новым словом в создании мукозальных цитопротекторов стало появление натриевой соли 12-сульфодегидроабиетовой кислоты (экабет натрий). Его механизм действия связывают со способностью стимулировать восстановление эпителиальных клеток, повышать цитопротекторные свойства слизистой и ингибировать 5-липоксигеназу и, соответственно,

Таблица 7.19. Сравнительная характеристика препаратов висмута

Примечание: * - входит в состав викалина; викаира в сочетании с субгаллатом висмута - в состав бисмофалька.

образование лейкотриена В4. Помимо способности активировать синтез мукополисахаридов в слизистой оболочке ЖКТ и антисекреторной активности (сопоставимой с циметидином), этот препарат препятствует адгезии ИР, достоверно повышая процент эрадикации по сравнению с такой же схемой без мукопротективной поддержки. Средние дозы препарата составляют 1,5 г дважды в день в течение 4-8 недель.

Цитопротекторный эффект простагландинов Е, А, I2 реализуется за счет связывания со специфическими рецепторами (ЕР1-ЕР4) и обусловлен следующими факторами:

- оптимизацией кровотока в слизистой оболочке ЖКТ, уменьшением проницаемости сосудов;

- увеличением секреции слизи, фукогликопротеидов и бикарбоната, что приводит к повышению защитных свойств слизистой.

Гастропротекторный эффект после перорального введения препаратов развивается очень быстро, но, к сожалению, является непродолжительным (до 2 ч). Препараты простагландинов в цитопротекторных дозах (они почти на порядок меньше антисекреторных), к сожалению, не дают надежного противоязвенного эффекта, поэтому их с целью получения гастропротекторного эффекта назначают в антисекреторных дозах. Наиболее хорошо зарекомендовал себя мизопростол как защитное антиульцерогенное средство при приеме НПВП.

Побочные эффекты включают диарею, боли в животе, у женщин - нарушение менструального цикла, при беременности возможно ее прерывание.

Тканенеспецифические стимуляторы регенерации

Нестероидные анаболики:

 Метилурацил (Метацил).

 Пентоксил. Стероидные анаболики:

 Нандролона деканоан (Ретаболил).

При лечении язвенной болезни иногда используются препараты, стимулирующие процессы регенерации в слизистой оболочке ЖКТ. Основное в действии этих препаратов - активация митотической активности и протеинсинтетических процессов, преимущественно у истощенных ослабленных больных (состояния после химиотерапии, воздействия ионизирующих излучений и т. п.).

Из нестероидных анаболиков ограниченное использование в лечении ЯБ нашли применение производные пиримидина - метилурацил и пентоксил. Они являются ингибиторами фермента уридинфосфата-

зы, который расщепляет уридинмонофосфат, необходимый для синтеза тимидинмонофосфата, являющегося лимитирующим субстратом в синтезе ДНК. Таким образом, стимулируется митотическая актив- ность клеток в быстрообновляемых тканях (в первую очередь эпителиальных), активируюся процессы протеинсинтеза. Средние дозы метилурацила составляют 500 мг 4 раза в сутки 30-40 дней, пентоксила - 200-300 мг 3-4 раза в сутки 24-30 дней.

Стероидные анаболики, взаимодействуя со специфическими ядерными рецепторами, вызывают изменение активности ряда генов, что приводит к увеличению образования иРНК в ядре, а в последующем к мощной стимуляции протеинсинтеза и повышению митотической активности клеток. Наиболее часто в гастроэнтерологии используется ретаболил (внутримышечно 1 мл 5% раствора 1 раз в 3-4 недели). Для полноценного проявления эффекта препарата необходима сбалансированная по белковому, минеральному и витаминному составу диета. Применение стероидных анаболиков ограничивается большим числом их побочных эффектов, среди которых проявления андрогенизации (особенно опас- ные для женщин), холестаз, нарушения гормонального фона у мужчин.

Активность стимуляторов регенерации животного (солкосерил) и растительного (масло облепихи, шиповника, экстракт алоэ и др.) происхождения остается предметом дискуссий, а клиническая и экономическая целесообразность применения очень сомнительной.

В целом вопрос о необходимости применения репарантов при ЯБ нельзя считать решенным. Большинство из них осталось с тех времен, когда основные антисекреторные средства имели недостаточную эфективность. Окончательный ответ о целесообразности назначения препаратов данной группы при ЯБ может быть получен только при проведении исследований в соответствии со стандартами качественной клинической практики.

7.3. АНТИХЕЛИКОБАКТЕРНАЯ ТЕРАПИЯ

Большое значение, придаваемое инфицированию Helicobacterpylori (НР), обусловлено формированием под влиянием данного микроорганизма в слизистой оболочке желудка хеликобактерного хронического гастрита, являющегося важным фактором патогенеза ЯБ, лимфомы желудка низкой степени злокачественности (мальтомы), а также рака желудка.

Механизмы ульцерогенного действия Helicobacter pylori

Окончание таблицы

Соответственно, эрадикация НР приводит к исчезновению воспалительного инфильтрата в слизистой оболочке желудка, значительному снижению частоты рецидивов ЯБ, гистологической ремиссии мальтомы желудка, вероятно, уменьшению риска возникновения рака желудка. В отсутствие воспалительного процесса слизистая оболочка способна достаточно успешно выдерживать воздействие различных факторов агрессии.

Основу антихеликобактерной терапии составляет применение антибактериальных средств с добавлением антисекреторных препаратов. Дополнительное включение антисекреторных средств в АХТ позволяет:

- повысить антихеликобактерную активность антибактериальных агентов;

- уменьшить дозу антибиотиков;

- снизить продолжительность курса лечения до 7-10 дней;

- уменьшить частоту побочных эффектов и улучшить переносимость схемы лечения;

- снизить стоимость лечения.

Кроме того, установлен факт прямого антихеликобактерного действия у ИПП и предполагается наличие подобного механизма у Н2-ГБ.

Терапию ИПП имеет смысл начинать несколько ранее применения антибиотиков, что позволяет увеличить эффективность действия антибактериальных препаратов (за счет повышения рН желудочного со- держимого). Исключение составляет рабепразол, максимальный эффект от которого наступает очень быстро.

Согласно рекомендациям Европейской группы по изучению НР (Маастрихт, 1996, 2000, 2005) и Российской гастроэнтерологической ассоциации (М., 1997) ЯБ, ассоциированная с ИР, является показанием к антихеликобактерной терапии (АХТ) как в период обострения, так и в период ремиссии заболевания. Основу лечения составляет использование комбинированной (трехкомпонентной) терапии, способной уничтожать ИР как минимум, в 80% случаев, эффективной при продолжительности курса не более 7-14 дней и не вызывающей прекращения антихеликобактерного лечения вследствие развития побочных эффектов (допустимая величина случаев прерывания лечения не более 5%). Тройная терапия в течение 14 суток позволяет повысить эффективность эрадикации по сравнению с 7-дневной схемой примерно на 12%. При этом сочетание в тройной схеме кларитромицина с амоксициллином предпочтительнее, чем кларитромицина с метронидазолом или амоксициллина с метронидазолом. В то же время, если устойчивость НР к кларитромицину в популяции конкретного региона превышает 15% или пациент недавно получал данный антибиотик, то тройная схема не должна назначаться. Целесообразно начать лечение с квадротерапии (ИПП + препараты висмута + нитроимидазол + тетрациклин) (табл. 7.20). Также квадротерапия может быть предпочтительна при непереносимости пациентом β-лактамов.

Проведение АХТ должно соответствовать общепризнанным схемам, так как отступления от них значительно снижают ее эффективность.

Маастрихтское соглашение подчеркивает, что при неосложненной ЯБ двенадцатиперстной кишки нет необходимости продолжать антисекреторную терапию после удачного проведения курса эрадикационной терапии. Однако в нашей стране принято считать, что АХТ не заменяет собой проведения базисного лечения противоязвенными средствами, так как не способна в полной мере купировать боли, диспепсические расстройства и не дает заживления язвенного дефекта в течение короткого времени, особенно если речь идет о крупных язвах желудка.

В случае неэффективности трехкомпонентной терапии (ИПП + амоксициллин + метронидазол) можно повторить курс эрадикации с заменой нитроимидазола на кларитромицин или перейти к тройной комбинации с препаратами висмута или использовать четырехкомпонентную схему лечения.

Таблица 7.20. Основные схемы антихеликобактерной терапии

Окончание таблицы 7.20

Примечание: * - эффективность других макролидов в эрадикации HP значительно уступает кларитромицину; ** - за рубежом выпускается комбинированный препарат Пилера, содержащий в одной капсуле 150 мг висмута субцитрата, 125 мг метронидазола и 125 мг тетрациклина.

Таблица 7.21. Дополнительные схемы антихеликобактерной терапии

Таблица 7.22. Некоторые эффективные альтернативные схемы антихеликобактерной терапии

Окончание табл. 7.21

Если и в этом случае не удается достичь успеха, следует провести определение чувствительности штамма НР ко всем антибактериальным средствам, включенным в АХТ. Так, в Европе к 2005 г. средний уровень резистентности НР к метронидазолу составил 19-42% (Восточная Европа 37,9%, Москва - 55-56%), кларитромицину - 9,8% (на севере Европы 4,4%, в центре 8,7%, на юге - 24%, Восточная Европа - 9,5%, Москва - 13-17%), тетрациклину - 1,9%, амоксициллину - 0,9%, ципрофлоксацину - 3,9%, комбинации метронидазола и кларитромицина - 6,1%. Как варианты можно рассматроивать следующие схемы терапии (табл. 7.21).

Постоянно возрастающий уровень резистентности заставляет искать новые схемы и комбинации препаратов, обладающие высокой эф- фективностью при низкой или средней стоимости затрат (табл. 7.22).

Следует отметить, что хотя эти схемы и показали высокую эффективность в условиях клинических исследований, начинать терапию стоит все же со схем, рекомендованных международными или нацио- нальными консенсусами. При этом необходимо учитывать, что на эффективность эрадикационной терапии оказывают влияние такие факторы, как курение и потребление кофе (снижение эффективности).

Появление микроорганизма в организме больного спустя год после лечения следует рассматривать как рецидив инфекции, а не реинфекцию, что требует подбора более эффективной антихеликобактерной схемы.

Следует подчеркнуть, что успешно проведенная эрадикация НР снижает как прямые, так и косвенные затраты при лечении ЯБ, в том числе исключает необходимость дорогостоящего поддерживающего лечения антисекреторными препаратами, уменьшая риск повторных обострений, возникновения осложнений и хирургического вмешательства.

У НР-позитивных пациентов с неязвенной диспепсией антихеликобактерная терапия обеспечивает небольшое, но статистически достоверное уменьшение симптоматики, но у больных с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью эрадикация НР не влияет на тяжесть заболевания и частоту рецидивов.

ЛИТЕРАТУРА

Алексеенко С. А. Нестероидные противовоспалительные препараты и гастро- патии: сколь велик риск? / С. А. Алексеенко // Фарматека. - 2003. - ? 7. - С. 29-33.

Белоусов Ю. Б. Клиническая фармакология и фармакотерапия: руководство для врачей. - 2-е изд., стереотипное / Ю. Б. Белоусов, В. С. Моисеев, В. К. Ле- пахин. - М.: Универсум Паблишинг, 2000. - 539 с.

Безопасны ли алюминийсодержащие препараты? // Клиническая фармакология и терапия. - 2004. - Т 13, ? 1. - С. 5-8.

Василенко В. Х. Язвенная болезнь / В. Х. Василенко, А. Л. Гребенев, А. А. Шептулин. - М.: Медицина, 1987.

Гончарик //.//.Гастроэнтерология: стандартизация диагностики и обоснование лечения / Справочное пособие / И. И. Гончарик. - Минск: Беларусь,

2000. - 143 с.

Грацианская А. Н. Инфекция Helicobacter pylori: эффективность и переносимость эрадикационных лекарственных схем у детей / А. Н. Грацианская, П. А. Татаринов, С. Г. Семин и др. // Фарматека. - 2002. - ? 9. - С. 74-78.

Гриневич В. Б. Секретолитическая терапия кислотозависимых заболеваний органов пищеварения с позиций клинициста: 2003 год / В. Б. Гриневич, Ю. П. Ус- пенский // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2003. -

? 6. - С. 1-4.

Дедов И. И. Эндокринные эффекты циметидина / И. И. Дедов, Д. Е. Шилин, О. А. Арефьева // Клиническая медицина. - 1993. - Т 71, ? 2. - С. 11-16.

Захарова Н. В. Комбинированная схема эрадикации Helicobacter pylori / Н. В. Захарова // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопрокто- логии. - 2006. - Т. 16, ? 3. - С. 45-51.

Исаков В. А Ингибиторы протонного насоса: их свойства и применение в гастроэнтерологии / В. А. Исаков. - М.: Академкнига, 2001. - 304 с.

Калинин А В. Язвенная болезнь: от патогенеза к лечению / А. В. Калинин //

Фарматека. - 2002. - ? 9. - С. 64-73.

Калинин А. В. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: диагностика, терапия и профилактика / А. В. Калинин // Фарматека. - 2003. - ? 7. - С. 45-55.

Клинические рекомендации. Гастроэнтерология / под ред. В. Т. Ивашкина. - М.: Гэотар-Медиа, 2006. - 208 с.

Кононов А В. Цитопротекция слизистой оболочки желудка: молекулярно- клеточные механизмы / А. В. Кононов // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2006. - Т 16, ? 3. - С. 12-16.

Кудрявцева Л. В. Состояние антибиотикорезистентности Н. pylori в России / Л. В. Кудрявцева // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. -

2003. - ? 3. - С. 1-2.

Лапина Т. П. Ингибиторы протонной помпы: от фармакологических свойств к клинической практике / Т. П. Лапина // Фарматека. - 2002. - ? 9. - С. 3-8.

Мягкова Л. П. Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов 2-3-го поколений в лечении язвенной болезни / Л. П. Мягкова, В. С. Голочевская, Т. Л.Лапина // Клиническая фармакология и терапия. - 1993. - ? 2. - С. 33-35.

О стандартах (протоколах) диагностики и лечения больных с заболеваниями органов пищеварения / Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 17.04.98 ? 125 // Здравоохранение. - 1998. - ? 7. - С. 103-139.

Рациональная фармакотерапия заболеваний органов пищеварения: руководство для практикующих врачей / под общ. ред. В. Т. Ивашкина. - М.: Литтера, 2003. - 1046 с.

Роль омепразола в современной гастроэнтерологии // Клинич. фармакол. и терапия. - 2000. - Т 9, ? 1. - С. 4-6.

Рудакова А. В. Еще раз об эрадикации Helicobacter pylori с позиций доказательной медицины / А. В. Рудакова // ФАРМиндекс: ПРАКТИК. -

2005. - Вып. 9. - С. 38-42.

Рудакова А. В. Современная фармакотерапия: доказательства эффективности /

А. В. Рудакова, П. Ф. Хвещук. - СПб. : Изд-во ВМедА, 2002. - 256 с.

Рысс Е. С. Фармакотерапия язвенной болезни / Е. С. Рысс, Э. Э. Звартау. - СПб.; М.: Невский диалект: Бином, 1998. - 253 с.

Ушкалова Е. А. Фармакогенетика ингибиторов протонной помпы / Е. А. Ушкалова, И. М. Шугурова // Фарматека. - 2003. - ? 7. - С. 34-38.

Федеральное руководство для врачей по использованию лекарственных средств (формулярная система): Вып. I. - М.: ГЭОТАР Медицина, 2000. - 975 с.

Хомерики С. Г. Скрытые аспекты клинического применения Н2-блокаторов / С. Г. Хомерики, Н. М. Хомерики // Фарматека. - 2002. - ? 9. - С. 9-15.

American Gastroenterological Association. American Gastroenterological Association medical position statement: evaluation of dyspepsia // Gastroenterology. - 2005. - Vol. 129. - Р. 1756-1780,

Bytzer P. H. (2) receptor antagonists and prokinetics in dyspepsia: a critical review / P. Bytzer // Gut. - 2002. - Vol. 50, Suppl. 4. - P. IV 58-62.

Camidge R. Recommended dose antacids and severe hypercalcaemia / R. Camidge, R. Peaston // Br. J. Clin. Pharmacol. - 2001. - Vol. 52, ? 3. - P. 341-342.

Candelli M. Role of sucralfate in gastrointestinal diseases / М. Candelli, Е. Carloni, А. Armuzzi // Panminerva Med. - 2000. - Vol. 42, ? 1. - P. 55-59.

Deltenre M. A L. Economics of Helicobacter pylori eradication therapy / M. A. L. Deltenre // Europ. J. Gastroenterol. Hepatol. - 1997. - ? 9. - Suppl. 1. - Р. 23-26.

Der G. An overview of proton pump inhibitors / G. Der // Gastroenterol. Nurs. - 2003. - Vol. 26, ? 5. - P. 182-190.

Ford A. Eradication therapy for peptic ulcer disease in Helicobacter pylori positive patients / А. Ford, В. Delaney, D. Forman, P. Moayyedi // Cochrane Database Syst.

Rev. - 2003. - ? (4). - CD003840.

Gisbert J. P. Pantoprazole based therapies in Helicobacter pylori eradication: a systematic review and meta-analysis / J. P. Gisbert, S. Khorrami, X. Calvet, J. M. Pajares // Europ. J. Gastroenterol. Hepatol. - 2004. - Vol. 16, ? 1. - P. 89-99.

Groeneveld P. W. Quality of life measurement clarifies the cost-effectiveness of Helicobacter pylori eradication in peptic ulcer disease and uninvestigated dyspepsia / P. W. Groeneveld, T. A. Lieu, A. M. Fendrick et al. // Am. J. Gastroenterol. - 2001. -

Vol. 96, ? 2. - Р. 338-347.

Hase S. Prostaglandin E2 aggravates gastric mucosal injury induced by histamine in rats through EP1 receptors / S. Hase, A. Yokota, A. Nakagiri, K. Takeuchi // Life

Sci. - 2003. - Vol. 74, ? 5. - P. 629-641.

Huang J. Q. Pharmacological and pharmacodynamic essentials ofH(2)-receptor antagonists and proton pump inhibitors for the practising physician / J. Q. Huang, R. H. Hunt // Best. Pract. Res. Clin. Gastroenterol. - 2001. - Vol. 15, ? 3. - P. 355-370.

Katz P. O. Histamine receptor antagonists, proton pump inhibitors and their combination in the treatment of gastro-oesophageal reflux disease / P. O. Katz, R. Tutuian // Best. Pract. Res. Clin. Gastroenterol. - 2001. - Vol. 15, ? 3. - P. 371-384.

Kravetz R. E. Antacid powders / R. E. Kravetz // Am. J. Gastroenterol. - 2003. -

Vol. 98, ? 4. - P. 924-925.

Laine L. Is it time for quadruple therapy to be first line? / L. Laine // Can. J. Gastroenterol. - 2003. - Vol. 17, Suppl. B. - P. 33B-35B.

Lee J. H. Efficacy and safety of ecabet sodium on functional dyspepsia: a prospective, double-blinded, randomized, multi-center controlled trial / J. H. Lee, J. J. Kim, К. В. Hahm et al. // World J Gastroenterol. - 2006. - Vol. 12, ? 17. - P. 2756-2761.

Lehmann F. New molecular targets for treatment of peptic ulcer disease / F. Lehmann, P. Hildebrand, C. Beglinger // Drugs. - 2003. - Vol. 63, ? 17. - P. 1785-1797.

Maton P. N. Antacids revisited: a review of their clinical pharmacology and recommendet therapeutic use / P. N. Maton, M. E. Burton // Drugs. - 1999. - Vol. 57,

? 6. - P. 855-870.

McGuinness B. Milk alkali syndrome / B. McGuinness, J. I. Logan // Ulster. Med. J. - 2002. - Vol. 71, ? 2. - P. 132-135.

Megraud F. Review article: the treatment of refractory Helicobacter pylori infection / F. Megraud, H. Lamouliatte // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2003. - Vol. 17, ? 11. - P. 1333-1343.

Moayyedi P. Systematic review: Antacids, H2-receptor antagonists, prokinetics, bismuth and sucralfate therapy for non-ulcer dyspepsia / P. Moayyedi, S. Soo, J. Deeks et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2003. - Vol. 17, ? 10. - P. 1215-1227.

Murata H. Combination therapy of ecabet sodium and cimetidine compared with cimetidine alone for gastric ulcer: prospective randomized multicenter study / Н. Murata, S. Kawano, S. Tsuji S [et al.] // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2003. - Vol. 18,

? 9. - P. 1029-1033.

Penston J. G. Review article: clinical aspects of Helicobacter pylori eradication treatment in peptic ulcer disease / J. G. Penston // Aliment. Pharmacol. Ther. - 1996. - Vol. 10, ? 9. - Р. 469-487.

Stanghellini V. Management of gastroesophageal reflux disease / V. Stanghellini //

Drugs Today. - 2003. - Vol. 39, Suppl. A. - P. 15-20.

Sun H. Bismuth in medicine / Н. Sun, L. Zhang, K. Y. Szeto // Met. Ions. Biol. Syst. - 2004. - Vol. 41. - P. 333-378.

Sung J. J. The role of acid suppression in the management and prevention of gastrointestinal hemorrhage associated with gastroduodenal ulcers / J. J. Sung // Gastroen-

terol. Clin. North. Am. - 2003. - Vol. 32, 3 Suppl. - P. S11-S23.

Tonini M. Progress with novel pharmacological strategies for gastro-oesophageal reflux disease / М. Tonini, R. De Giorgio, F. De Ponti // Drugs. - 2004. - Vol. 64, ? 4. - P. 347-361.

Vakil N. Cost-effectiveness of H. pylori eradication regimens: efficacy vs effectiveness / N. Vakil, B. Fennerty // Gut. - 1997. - Vol. 41, Suppl. 1. - Р. A89.

Vakil N. Direct comparative trials of the efficacy of proton pump inhibitors in the management of gastro-oesophageal reflux disease and peptic ulcer disease / N. Vakil, M. B. Fennerty // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2003. - Vol. 18, ? 6. - P. 559-568.

WGO-OMGE Practice Guideline Helicobacter Pylori in developing countries. Sept. 2006 // In internet: http://www.omge.org/globalguidelines/guide15/g_data15_en.htm.

LUXDETERMINATION 2010-2013