Оглавление

Патология в 2-х томах: учебник / под ред. М.А. Пальцева, В.С. Паукова - 2010. - 1024 с.
Патология в 2-х томах: учебник / под ред. М.А. Пальцева, В.С. Паукова - 2010. - 1024 с.
ГЛАВА 07. ОПУХОЛЕВЫЙ РОСТ

ГЛАВА 07. ОПУХОЛЕВЫЙ РОСТ

В современной литературе существуют различные определения опухолевого роста. Их анализ необходим для понимания сути патологического процесса. Уиллис (1967 г) определял злокачественную опухоль как "патологическую массу ткани с чрезмерным, некоординированным ростом, который сохраняется даже после прекращения действия факторов, его вызвавших". Юинг (1940 г.) подчёркивал, что основное свойство злокачественной опухоли - "наследственно обусловленный автономный рост". А.И. Струков и В.В. Серов (1995 г.) определяли злокачественные опухоли как "патологический процесс, характеризующийся безудержным размножением (ростом) клеток. Автономный, или бесконтрольный рост - первое основное свойство опухоли". Процесс развития опухолей под влиянием канцерогенных факторов носит название канцерогенеза. М.А. Пальцев, Н.М. Аничков (2005 г.) определяют опухоль как "патологический процесс, представленный новообразованной тканью, в которой изменения генетического аппарата клеток приводят к нарушению регуляции их роста и дифференцировки".

Все перечисленные определения дополняют друг друга и подчёркивают основные свойства злокачественной опухоли:

∨ связь источника опухолевого роста с геномом клеток, прежде всего, соматических, редко - герминогенных при наследственных опухолевых синдромах;

∨ "чрезмерный автономный" рост, т.е. рост, не управляемый обычными стимулами со стороны организма-опухоленосителя, а подчиняющийся автономной регуляции самой опухолевой клетки и её стромы.

Кроме того, в опухолях обнаруживают выраженное в разной степени нарушение созревания и дифференцировки клеток, нарушение динамического равновесия между процессами их пролиферации и гибели. Сама смерть опухолевых клеток, особенно путём незавершённого апоптоза, может стимулировать рост опухоли за счёт высвобождения из распадающихся апоптозных телец митогенетических факторов.

Злокачественная опухоль - патологический процесс возникновения новообразованной ткани с генетически детерминированной патологией роста, созревания и апоптоза клеток.

•  Патология роста означает его автономность, безудержность, наличие патологических фигур митоза, инвазивности и метастазирования.

•  Патология дифференцировки связана с отсутствием или снижением созревания опухолевых клеток.

•  Патология апоптоза проявляется его относительной недостаточностью и незавершённостью.

В зависимости от степени зрелости опухоли, темпов и характера роста, способности метастазировать и рецидивировать, помимо злокачественных, выделяют доброкачественные и пограничные опухоли.

•  Доброкачественные опухоли состоят из зрелых, дифференцированных клеток, обладают медленным экспансивным ростом с формированием капсулы из соединительной ткани на границе с окружающей нормальной тканью (рост опухоли самой в себе), не рецидивируют после удаления, не дают метастазов. Название доброкачественных опухолей состоит, как правило, из корня названия исходной ткани с добавлением суффикса "-ома".

•  Злокачественные опухоли построены из частично дифференцированных или недифференцированных клеток, растут быстро, прорастая окружающие ткани (инфильтрирующий рост) и сосуды (инвазивный рост), могут рецидивировать и метастазировать. Нередко бывают вторичные изменения в виде очагов некроза, кровоизлияний, ослизнения, петрификации.

•  Пограничные опухоли обладают чертами как доброкачественных (например, состоят из зрелых дифференцированных клеток), так и злокачественных опухолей (инвазивный рост, рецидивирование).

В качестве синонима понятия "опухоль" используют следующие термины: неоплазма (neoplasma), бластома (blastoma), тумор (tumor), онкос (oncos). Доброкачественная опухоль из эпителия -эпителиома, злокачественная опухоль из эпителия - рак или карцинома (cancer, carcinoma), злокачественная опухоль мезенхимального происхождения - саркома (sarcoma).

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ОПУХОЛЕЙ

Злокачественные опухоли - серьёзная проблема для человечества и одна из главных причин смерти. Число новых случаев злокачественных опухолей, регистрируемых каждый год, составляет около 5,9 млн, ежегодно погибает 2 млн больных. В России число больных с впервые выявленным диагнозом злокачественного новообразования в 1999 г составило 303,3 на 100 тыс. человек (табл. 7-1). Средний уровень летальности в течение одного года с момента постановки диагноза - 36,2%.

Уровень заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований в разных странах мира неодинаков, что связано с различиями в экологической обстановке, этнических привычках, наследственности. Например, уровень смертности от рака желудка в Японии в 8 раз выше, чем в США, в то время как смертность от рака молочной и предстательной железы в Японии составляет 1/4 и 1/5 от соответствующих показателей в США.

Различия в частоте развития опухолей могут быть связаны с генетическими особенностями определённых групп населения, их социальным статусом. Известно, что раком лёгкого болеют чаще люди, работающие и живущие вблизи вредных производств, перенёсшие туберкулёз. Оказывает влияние изменение условий жизни. Например, американцы японского происхождения болеют раком желудка с той же частотой, что и местное население.

Таблица 7-1. Злокачественные новообразования в России (число больных с впервые выявленным диагнозом на 100 000 населения)

Годы 

Всего 

Пищевод 

Желудок 

Прямая кишка 

Лёгкие 

Молочная железа 

Шейка матки 

Гемобластозы 

1995 

279,1 

5,6 

35,5 

12,5 

44,7 

48,0 

15,1 

12,3 

1996 

288,0 

5,7 

35,4 

12,9 

44,8 

50,0 

15,1 

12,9 

1997 

294,7 

5,6 

35,0 

13,3 

44,9 

52,0 

15,2 

12,9 

1998 

302,0 

5,5 

34,7 

13,9 

44,4 

55,1 

15,4 

13,1 

1999 

303,3 

5,4 

33,5 

14,3 

44,3 

57,6 

15,8 

13,3 

2000 

309,0 

5,2 

33,2 

14,8 

43,5 

58,1 

16,0 

13,7 

2001 

313,9 

5,2 

32,7 

15,0 

43,2 

59,2 

16,0 

13,8 

2002 

317,2 

5,0 

32,4 

15,7 

43,2 

60,2 

16,1 

14,4 

В последние годы эпидемиологическая ситуация заболеваемости и смертности от опухолей имеет следующие тенденции.

•  Рост заболеваемости и смертности от онкологических заболеваний во всех странах мира: 50% погибших проживали в развитых странах. Онкологические заболевания многие годы уверенно занимают второе место в структуре причин смерти после сердечно-сосудистой патологии. Из-за тенденции к снижению смертности от сердечно-сосудистых причин опухоли имеют шанс стать лидером среди причин смерти в ХХI в.

•  Рост заболеваемости наблюдают во всех возрастных группах, но наибольшее число пациентов составляют лица старше 50 лет.

•  Существуют половые различия по частоте и структуре заболеваемости опухолями. Заболеваемость новообразованиями среди мужчин выше в 1,5 раза, чем среди женщин, а в старших возрастных группах - более чем в два раза. В структуре заболеваемости мужчин с 1981 г лидируют рак лёгкого, желудка и толстой кишки. Отмечают небольшую стабилизацию уровня заболеваемости раком лёгкого и значительный рост заболеваемости раком толстой кишки. В структуре заболеваемости женщин первые три места делят рак молочных желёз, матки и толстой кишки. В России ситуация несколько иная. У мужчин наиболее часты рак лёгкого, желудка, кожи, у женщин - рак молочных желёз, кожи, желудка.

•  Структура заболеваемости и смертности непостоянна из-за увеличения частоты одних опухолей и снижения заболеваемости других. Иногда снижение заболеваемости связано с эффективной профилактикой. Например, в США в связи с запретом курения в общественных местах, строгим контролем за выбросом канцерогенных веществ в атмосферу произошла стабилизация показателей заболеваемости раком лёгкого.

ЭТИОЛОГИЯ ОПУХОЛЕЙ

Различные этиологические факторы, способные вызвать развитие опухолей, называют канцерогенными факторами, или канцерогенами. Основные группы канцерогенов: химические, физические (радиационные) и вирусные. Полагают, что 80-90% злокачественных опухолей - результат неблагоприятного воздействия окружающей среды. Таким образом, проблему рака можно считать экологической проблемой. Процесс развития опухолей под влиянием канцерогенных факторов носит название канцерогенеза. Среди причин развития опухолей человека и животных называют различные канцерогенные агенты, что легло в основу множества теорий канцерогенеза. Основные теории - теория химических канцерогенов, физических канцерогенов, вирусно-генетическая, инфекционная и полиэтиологическая. Исторический интерес представляет дизонтогенетическая теория Ю. Конхайма, или теория "эмбриональных зачатков".

ТЕОРИЯ ХИМИЧЕСКИХ КАНЦЕРОГЕНОВ

Содержание раздела "Теория химических канцерогенов" смотрите в книге.

ТЕОРИЯ ФИЗИЧЕСКИХ КАНЦЕРОГЕНОВ

К физическим канцерогенам относят следующие факторы:

∨ солнечная, космическая и ультрафиолетовая радиация;

∨ ионизирующая радиация;

∨ радиоактивные вещества.

Солнечная, космическая и ультрафиолетовая радиация - самые распространённые канцерогенные факторы для человека. Известна предрасположенность к развитию меланом жителей околоэкваториальных регионов, особенно обладающих белой кожей с низким уровнем синтеза меланина (он защищает клетки кожи от мутагенного действия ультрафиолетовых лучей). Мутагенное действие ультрафиолетовой радиации подтверждают наблюдения за больными пигментной ксеродермой, имеющими генетический дефект ферментов репарации ДНК. В результате не происходит удаления повреждённых участков ДНК, что приводит к появлению малигнизированных клеток и частому развитию у этих пациентов рака кожи.

Особенно важен вопрос о развитии опухолей под действием ионизирующей и неионизирующей радиации. Актуальность этой проблемы возросла во второй половине ХХ в. в связи с атомной бомбардировкой Хиросимы и Нагасаки, ядерными испытаниями, авариями на атомных электростанциях. Подтверждено канцерогенное действие радиации при использовании рентгеновских лучей в медицине, работе с радиоактивными источниками в промышленности, у лиц, переживших атомную бомбардировку и аварии на атомных электростанциях. Физические канцерогенные агенты, как и химические, повреждают ДНК генома клеток.

Использование рентгеновских лучей в медицине имело не только положительные последствия. На заре применения рентгеновских лучей врачи не использовали защитные средства, а пациентам назначали необоснованно высокие дозы облучения. Тогда и была зарегистрирована высокая частота развития злокачественных опухолей рук у рентгенологов, а затем лейкозов у пациентов, получавших облучение позвоночника и костей таза по поводу анкилозирующего спондилита. Описано учащение развития злокачественных опухолей у детей, чьим матерям проводили рентгеновское обследование таза во время беременности. Известно, что ткани плода высоко чувствительны к рентгеновскому облучению. Профессиональный рак лёгкого, вызванный вдыханием радиоактивного газа радона, был впервые описан у шахтёров урановых рудников. Саркома костей у рабочих, разрисовывающих циферблаты часов люминесцирующими красителями, также связана с накоплением в костях радиоактивных частиц. Существуют противоречивые данные о более высокой частоте развития лейкозов у лиц, живущих вблизи предприятий, обрабатывающих отходы ядерного топлива.

Радиационные катастрофы, такие как атомная бомбардировка японских городов во время второй мировой войны, ядерные испытания на полигонах в области Семипалатинска и Маршалловых островов, авария в 1986 г. на Чернобыльской атомной электростанции привели к резкому росту числа онкологических заболеваний среди пострадавшего населения. В несколько раз возросла частота лейкозов и солидных опухолей (в первую очередь, щитовидной железы), особенно среди детей. Поражение щитовидной железы связано с избирательным накоплением в её ткани радиоактивного йода, образующегося в ходе ядерных цепных реакций. Возможно суммирование канцерогенного действия радиации, химических и вирусных агентов. Кроме того, в экспериментах показано, что радиация может активировать вирусы (например, вирус миелоидного лейкоза мышей).

ИНФЕКЦИОННАЯ ТЕОРИЯ КАНЦЕРОГЕНЕЗА

Основоположником инфекционной теории канцерогенеза по праву считают Л.А. Зильбера. Согласно данной теории, развитие ряда опухолей возможно под действием особых вирусов, называемых онкогенными.

Первые эксперименты, доказывающие роль вирусов в возникновении опухолей, ставили с использованием бесклеточных фильтратов из опухолевой ткани, вызывающих развитие опухолей у животных-реципиентов. Таким способом в 1908 г. впервые был вызван лейкоз у кур. Первый онкогенный вирус описал в 1911 г. Пэйтон Раус как фильтруемый агент, способный вызвать развитие саркомы у кур. В 1930-х годах были открыты вирусы рака молочных желёз мышей и папилломы кроликов.

Ранее вирусный канцерогенез считали присущим только животным. В последние десятилетия получены данные о значении вирусов в развитии опухолей человека: африканской лимфомы Беркитта и назофарингеальной карциномы (ДНК-вирус Эпстайна-Барр), папилломы и рака кожи гениталий (ДНК-вирус папилломы), T-клеточных лейкозов и лимфом (РНК-вирус HLTVI) и др. Онкогенные вирусы относят к семействам ДНК- и РНК-содержащих вирусов.

•  ДНК-онковирусы содержат гены, необходимые для репликации вируса, и гены структурных белков. ДНК-онковирусы встраиваются полностью или частично в геном клетки-хозяина и в большинстве случаев вызывают её гибель. Основной механизм смерти инфицированной клетки связан с разрушением её мембраны в момент выхода вирусных частиц. Предполагают, что при попадании ДНК-вируса в чувствительные клетки только в одном из миллиона случаев возникает злокачественная трансформация. К ДНК-онковирусам относят аденовирусы, вирусы герпеса, паповавирусы, вирус ветряной оспы и гепатита В. Названные вирусы значительно чаще вызывают инфекционные болезни, чем опухолевый рост.

•  РНК-онковирусы относят к ретровирусам, они не вызывают (за исключением ВИЧ и вируса гепатита С) развития инфекционных заболеваний. Многие ретровирусы существуют в организме хозяина годами, не вызывая никаких патологических явлений. Все РНК-онковирусы делят на быстро и медленно трансформирующие. Геном РНК-вирусов содержит три группы генов:

∨ gag, кодирующие белки вируса;

∨ pol, кодирующие обратную транскриптазу, необходимую для синтеза на РНК вирусной ДНК, последняя полностью или частично встраивается в геном клетки хозяина;

∨ env, кодирующие белки вирусного капсида.

Инфицированная вирусом клетка не погибает, так как РНК-вирусы покидают её, в основном, путём почкования без разрушения клеточной мембраны, это позволяет РНК-вирусам активно трансформировать клетки. Известно множество онкогенных ретровирусов, вызывающих развитие сарком, лейкозов, солидных опухолей у животных и людей. В 1976 г. в ретровирусе саркомы Рауса был обнаружен первый ген, ответственный за злокачественную трансформацию клетки, - src-онкоген. Установлено, что вирусы саркомы Рауса, лишённые src-онкогена, не способны вызывать развитие опухоли. В настоящее время известно более 100 генов вирусов, ответственных за развитие опухолей. Их называют вирусными онкогенами. Трансфекция вирусных онкогенов в клетки приводит к злокачественной трансформации.

Канцерогенез может быть связан и с бактериями. Helicobacter pylori - бактерия, обитающая в полости желудка в норме и приспособленная к жизни в кислой среде, признана этиологическим фактором развития лимфом (мальтом). При этом хроническая инфекция H. pylori способствует появлению реактивных T-лимфоцитов. Они синтезируют цитокины, стимулирующие пролиферацию B-лимфоцитов. В пролиферирующих B-лимфоцитах со временем накапливаются мутации, приводящие к их злокачественной трансформации. После этого рост клеток приобретает моноклональный характер, нерегулируемый T-клетками. Не исключено значение H. pylori в возникновении рака желудка.

РОЛЬ НАСЛЕДСТВЕННОСТИ

Содержание раздела "Роль наследственности" смотрите в книге.

ПОЛИЭТИОЛОГИЧЕСКАЯ ТЕОРИЯ

Эта теория объединяет все остальные, поскольку опухоли - множество болезней, в развитии каждой из них могут участвовать разные этиологические факторы. Кроме того, возможно суммирование и усиление эффекта всех известных канцерогенов. Достижения экспериментальной и клинической онкологии ХХ в. показали, что развитие опухолей - результат возникновения мутаций в соматических клетках, происходящих при повреждении молекул ДНК. Это заключение подтверждают следующие факты:

∨ наличие корреляций определённых хромосомных мутаций с типами опухолей;

∨ развитие опухолевого фенотипа в клетках при трансфекции в них онкогенных вирусов;

∨ обнаружение мутагенных свойств у большинства известных канцерогенных агентов.

ПАТОГЕНЕЗ ОПУХОЛЕЙ

МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ОСНОВЫ КАНЦЕРОГЕНЕЗА

Развитие опухолей - результат возникновения мутаций в соматических клетках, происходящих при повреждении молекул ДНК. Это заключение подтверждают следующие факты:

∨ наличие корреляций определённых хромосомных мутаций с типами опухолей;

∨ развитие опухолевого фенотипа в клетках при трансфекции в них онкогенных вирусов;

∨ обнаружение мутагенных свойств у большинства известных канцерогенных агентов.

Развитие опухолей - результат влияния разнообразных канцерогенных агентов с разными механизмами действия (рис. 7-1). Объяснение этому было дано лишь в последние десятилетия, когда рак стали рассматривать как генетическое заболевание. Генетические перестройки под действием канцерогенных агентов возможны как в соматических, так и в половых клетках. Мишени канцерогенных агентов:

∨ протоонкогены, регуляторы пролиферации и дифференцировки клеток;

∨ гены - супрессоры опухолей (антионкогены), ингибирующие пролиферацию клеток;

∨ гены, участвующие в апоптозе клеток;

∨ гены, отвечающие за репарацию ДНК;

∨ гены-мутаторы;

∨ теломераза.

Рис. 7-1. Молекулярные основы канцерогенеза и морфогенез опухолевого роста.

Генетическая индивидуальность опухолей проявляется как в молекулярных механизмах канцерогенеза, так и в прогрессии опухоли. Согласно теории "Gatekeeper", объясняющей феномен органоспецифичности опухолей, в опухолевом росте участвуют три группы генов: gatekeepers, caretakers, guardsmen.

•  Gatekeepers - ключевые тканевые гены, потеря или мутации в них приводят к развитию наследственной и спонтанной неоплазии в определённых органах. К таким тканевым генам относят Rb1, APC, NF1, MTNI, VCT, PCT.

•  Caretakers - гены антибластомной защиты сразу для нескольких типов тканей, обычно связанные с синтезом и репарацией ДНК. Изменения защитных генов характерны для наследственных опухолей и опухолевых синдромов.

•  Guardsmen - гены, обеспечивающие автономный рост. Неспецифичны для определённых типов опухолей, определяют предрасположенность к их развитию.

КЛЕТОЧНЫЕ ОНКОГЕНЫ - ПРОМОТОРЫ ОПУХОЛЕВОГО РОСТА

Представление о канцерогенезе в настоящее время связывают с возможностью канцерогенных агентов вызывать повреждения генома клеток, вызывающие активацию клеточных онкогенов и/или инактивацию антионкогенов. Связь канцерогенеза с этими генами не случайна, так как именно они участвуют в регуляции клеточного цикла, контролируют пролиферацию и дифференцировку клеток.

В 1976 г. у птиц, а в 1978 г. у млекопитающих был обнаружен участок ДНК, гомологичный вирусным онкогенам. В активном состоянии такие участки называют клеточными онкогенами, в неактивном - протоонкогенами.

Протоонкогены - нормальные гены клеток. В зрелых тканях они, как правило, неактивны. Активация протоонкогенов и превращение их в клеточные онкогены происходят при опухолевом росте, а также в ходе эмбриогенеза. Активация ряда клеточных онкогенов возможна при пролиферации и дифференцировке клеток в очагах репаративной регенерации.

Клеточные онкогены кодируют синтез белков, называемых онкобелками (онкопротеинами). Многие известные онкопротеины участвуют в передаче сигналов от клеточной мембраны к определённым генам клеток. Это значит, что большинство факторов роста и других цитокинов в той или иной степени могут взаимодействовать с онкобелками.

По функциональной активности и структурному сходству с элементами сигнальной митогенетической цепочки все онкобелки (рис. 7-2) делят на онкобелки - гомологи факторов роста (c-sis, int-r, k-fgt и др.), онкобелки - гомологи рецепторов к факторам роста (c-erb B, c-erb A и др.), онкобелки, связанные с работой рецепторов, аналоги G-белка (c-ras), протеинкиназные белки (c-src, c-fps, c-fes, c-abl, c-met), онкобелки, передающие ростовые сигналы на ДНК (c-fos, c-jun, c-myc и др.).

Рис. 7-2. Распределение онкопротеинов в клетке.

Для того чтобы стимулировать пролиферацию клеток, необходимо превращение протоонкогенов в клеточные онкогены. Основные механизмы активации протоонкогенов:

∨ инсерционная активация - активация под действием встроенных в геном генов (вирусных);

∨ активация при транслокации участка хромосомы с встроенным в него протоонкогеном;

∨ активация путём амплификации (умножения копий) протоонкогена;

∨ активация при точечных мутациях протоонкогенов (рис. 7-3).

Рис. 7-3. Механизмы активации протоонкогенов.

Инсерционная активация происходит при участии РНК-, реже ДНК-вирусов. Они могут встраиваться в геном клетки и своими генами модулировать активность близлежащих клеточных генов, в том числе, протоонкогенов. Ретровирусы могут быть носителями вирусного онкогена или играть роль активаторов онкогенов (эннсеров).

Транслокация участков хромосом в клетках может приводить к контакту протоонкогенов с сильными эннсерами, например, при лимфоме Беркитта и хроническом миелолейкозе.

•  Лимфома Беркитта. Наблюдают реципрокную транслокацию участков хромосом 8 и 14. В результате происходит транслокация участка хромосомы 8q24, содержащего c-myc, на участок хромосомы 14-14q32, в зону действия гена тяжёлых цепей иммуноглобулина. В 10% случаев возможен другой вариант реципрокной транслокации с встраиванием участка 8q24, несущего c-myc, в хромосому 2, вблизи генов лёгких цепей иммуноглобулина. Активные гены иммуноглобулина выступают в роли эннсеров по отношению к клеточному онкогену c-myc.

•  Хронический миелоидный лейкоз человека. Характерен специфический генетический дефект - филадельфийская хромосома (результат реципрокной транслокации между хромосомами 9 и 22). Участок хромосомы 9, несущий протоонкоген с-abl, оказывается на фрагменте хромосомы 22. Там формируется новый ген-гибрид c-abl-bcr, его белок обладает тирозиназной активностью.

Амплификация клеточного онкогена проявляется в увеличении числа его копий и может захватывать как отдельные гены, так и целые участки хромосом. При этом возможно появление добавочных мелких хромосом. Амплификация описана для c-myc и с-ras при раке лёгкого, мочевого пузыря, толстой кишки, поджелудочной железы. Амплификация N-myc найдена при нейробластоме в 38% случаев и коррелирует с плохим прогнозом для пациентов. Амплификация c-neu, чей онкобелок гомологичен рецепторам к фактору роста эпидермиса, - неблагоприятный прогностический критерий при раке молочных желёз. Накопление в клетках карциномы онкопротеина c-neu приводит к усиленному связыванию факторов роста, синтезируемых самими опухолевыми клетками (ТФР-α), что стимулирует рост опухоли по аутокринному механизму.

ГЕНЫ - СУПРЕССОРЫ РАКА

В геноме обнаружены гены, тормозящие пролиферацию клеток и обладающие антионкогенным действием. Потеря клеткой таких генов может приводить к развитию рака. Наиболее изученные антионкогены - p53 и Rb.

•  Ген Rb бывает утрачен при ретинобластоме (частота ретинобластомы - один случай на 20 тыс. детей). 60% ретинобластом развивается спорадически, а 40% относят к наследственным опухолям с аутосомно-доминантным типом наследования. При наследственном дефекте Rb второй аллель нормален, поэтому развитие опухоли возможно только при одновременном повреждении второго (нормального) гена Rb. При спонтанно развившейся ретинобластоме потеря Rb затрагивает сразу оба аллеля (рис. 7-4).

Рис. 7-4. Мутации гена Rb (супрессора рака) при развитии ретинобластомы.

•  Ген-супрессор p53 назван молекулой 1995 г. Существуют "дикая" (неизменённая) и мутированная формы антионкогена p53. В опухолевых клетках при многих типах рака обнаруживают накопление одной из этих форм p53 в избыточном количестве, что нарушает регуляцию клеточного цикла и клетка приобретает способность к усиленной пролиферации (рис. 7-5).

Рис. 7-5. Контроль клеточного цикла геном-супрессором рака p53.

Регуляция пролиферативной активности клетки с помощью p53 происходит через усиление или ослабление им апоптоза. Активация p53 на фоне активации клеточных онкогенов c-fos и c-myc вызывает гибель опухолевых клеток, что наблюдают при действии на опухоль химиопрепаратов и радиации. Мутации p53 или инактивация его другими способами на фоне усиления экспрессии c-fos, c-myc и bcl2, наоборот, приводят к усилению пролиферации клеток и злокачественной трансформации.

ГЕНЫ - РЕГУЛЯТОРЫ АПОПТОЗА

Содержание раздела "Гены - регуляторы апоптоза" смотрите в книге.

ГЕНЫ РЕПАРАЦИИ ДНК

Содержание раздела "Гены репарации ДНК" смотрите в книге.

ОПУХОЛЕВЫЕ МАРКЁРЫ

Традиционные морфологические исследования, как правило, позволяют точно диагностировать дифференцированные опухоли и их метастазы. При низкодифференцированных и недифференцированных злокачественных опухолях используют методы исследования, позволяющие диагностировать изменения на ультраструктурном и молекулярно-генетическом уровнях. С этой целью применяют различные молекулярно-биологические и морфологические методы (ПЦР, гибридизацию in situ, блот- и цитогенетический анализ, иммуногистохимические методы, электронную микроскопию), позволяющие выявлять биомолекулярные маркёры опухолей.

Маркёры опухолей - хромосомные, генные и эпигеномные перестройки в опухолевых клетках, позволяющие диагностировать опухоли, определять степень риска, прогнозировать течение и исходы заболевания. Биомолекулярные маркёры опухолей - более узкое понятие, объединяющее маркёры только белковой природы.

Среди биомолекулярных маркёров выделяют маркёры клеточной дифференцировки (гисто- и цитогенетические) и маркёры прогрессии опухоли (пролиферации, апоптоза, инвазивного роста и метастазирования).

•  Маркёры клеточной дифференцировки. Клетки различных типов имеют разный набор дифференцировочных антигенов, или иммунологический фенотип. Экспрессия многих дифференцировочных антигенов зависит от степени зрелости (дифференцировки) опухолевой клетки. Таким образом, маркёры клеточной дифференцировки позволяют оценить не только гисто- и цитогенез опухоли, но и уровень её дифференцировки, функциональную активность опухолевых клеток. Большинство известных дифференцировочных маркёров принадлежит к структурных белкам (белки цитоскелета), ферментам, продуктам секреции (гормоны, иммуноглобулины, муцины), клеточным поверхностным антигенам, компонентам межклеточного матрикса. Известны также белковые опухолевые маркёры, синтезируемые только эмбриональной тканью (α-фетопротеин) и специфические опухолевые антигены (например, антигены меланомы).

•  Маркёры прогрессии опухоли. Маркёры клеточной пролиферации широко используют для диагностики, прогнозирования и выбора лечения опухолей. Существует множество морфологических методов, позволяющих выявлять клетки в различных фазах митотического цикла.

◊  Подсчёт числа митозов при световой микроскопии методом ДНК-цито- и гистофотометрии, а также проточной фотометрии - определение процента клеток в фазе митоза (митотического индекса М).

◊  Использование радиоактивной метки (тимидина, бромоксиуридина) - выявление клеток в фазах S, G2, M.

◊  В последнее время применяют иммуногистохимическое определение антигенов митотического цикла: Ki-67 (OMIM *176 741, антиген пролиферирующих клеток MKI67, определяемый коммерческим моноклональным антителам KIA), PCNA (OMIM *176 740, ядерный антиген пролиферирующих клеток PCNA, он же дополнительный белок d ДНК-полимеразы), p105, CDK-2, cdE. Наибольшим диапазоном обладает PCNA, позволяющий выявлять клетки практически во всех фазах митотического цикла. Напротив, селектин (CD62) метит только неделящиеся клетки.

◊  О возможности апоптоза в опухолевых клетках свидетельствует экспрессия многих маркёров: CD95, рецепторов к ФНО-α, ТФР-β, каспаз, Apaf-1, проапоптозных членов семейства bcl2, цитохрома С, p53. Однако о свершившемся апоптозе можно говорить только при характерной фрагментации ДНК, выявляемой методом метки in situ (TUNEL-тест) участков разрыва ДНК, а также по фрагментации PARP (poli-ADP-ribose polimerase, поли-АДФ-рибоза полимераза) или обнаружению фосфатидилсерина на наружной поверхности клеточной мембраны апоптозных телец (Anexin-тест).

ОСНОВНЫЕ СВОЙСТВА ОПУХОЛЕЙ

Основные свойства опухолей - автономный рост, нарушение митоза и апоптоза, наличие атипизма, способность к прогрессии и метастазированию.

АВТОНОМНЫЙ РОСТ

Содержание раздела "Автономный рост" смотрите в книге.

ПАТОЛОГИЯ МИТОЗА И АПОПТОЗА

Для опухолевой ткани характерна патология митоза, выявляемая гистологически и цитологически, а также при проточной цитофотометрии. Митотический цикл, как и в нормальных клетках, состоит из пяти фаз (G0, G1, S, G2, M). Длительность митотического цикла в опухолевых клетках, как правило, равна или больше, чем в гомологичных зрелых неопухолевых клетках. Однако фракция делящихся клеток в опухолевой ткани значительно выше (около 20% клеток).

Нарушение регуляции митоза и апоптоза в опухолевых клетках вызывает их дисбаланс. Дисбаланс между пролиферацией и спонтанным апоптозом существует в виде недостаточного и незавершённого апоптоза.

•  Недостаточный апоптоз (по отношению к уровню пролиферации). Снижение уровня апоптоза способствует выживанию мутированных клеток и развитию опухолей, что наблюдают при мутациях p53 и в гормонально-зависимых карциномах молочной, предстательной железы, яичника. Недостаточный апоптоз "запрещённых" клонов активированных B-лимфоцитов, синтезирующих аутоантитела, может приводить к развитию аутоиммунных болезней.

•  Незавершённый апоптоз при отсутствии фагоцитоза апоптозных телец, обнаруженный при раке лёгкого. Незавершённый характер апоптоза (без последующего фагоцитоза апоптозных телец) - проявление его патологии при опухолевом росте. Предполагают, что незавершённый апоптоз при раке лёгкого с последующим аутолизом апоптозных телец может ещё в большей степени стимулировать рост опухоли.

Таким образом, рост опухолевой ткани связан, в основном, с увеличением числа делящихся клеток, дисбалансом между митозом и апоптозом, незавершённым характером апоптоза.

АТИПИЗМ

Термин "атипизм" происходит от греч. atypicus - отклонение от нормы. Также используют понятия анаплазия (возврат к эмбриональному этапу развития) и катаплазия (уподобление эмбриональной ткани). Последний термин более правильный, так как при опухолевом росте возврата к эмбриональной ткани не происходит, хотя многие свойства опухолевой ткани сближают её с эмбриональной. В опухолях выделяют морфологический, биохимический, антигенный и функциональный виды атипизма.

МОРФОЛОГИЧЕСКИЙ АТИПИЗМ

Морфологический атипизм (атипизм структуры опухоли) означает, что ткань опухоли не повторяет строение аналогичной зрелой ткани, и клетки опухоли могут быть не похожи на зрелые клетки того же происхождения. Виды морфологического атипизма: тканевой и клеточный.

•  Тканевой атипизм - изменение соотношения между паренхимой и стромой опухоли (чаще преобладание паренхимы), изменение величины и формы тканевых структур с появлением уродливых тканевых образований различной величины.

•  Клеточный атипизм - появление полиморфизма клеток (как по форме, так и по величине), укрупнение ядер, имеющих часто изрезанные контуры, увеличение ядерно-цитоплазматического соотношения в пользу ядра, появление крупных ядрышек. В результате патологических митозов видны опухолевые клетки с гиперхромными и гигантскими ядрами, многоядерные клетки, фигуры патологических митозов (рис. 7-6).

Рис. 7-6. Клеточный атипизм. Окраска гематоксилином и эозином (x600).

Злокачественным опухолям присущи оба типа морфологического атипизма. Существует положительная корреляция между степенью их выраженности и злокачественностью опухоли. Доброкачественным опухолям свойственен только тканевой атипизм, поскольку они построены из зрелых, дифференцированных клеточных элементов.

Структурные изменения затрагивают все компоненты опухолевой клетки: ядро, цитоплазму, мембраны, органеллы и цитоскелет. Это называют морфологическим атипизмом опухоли. Клеточный атипизм можно наиболее полно изучить с помощью электронной микроскопии.

•  Ядра опухолевых клеток, как правило, увеличены, полиморфны, их контуры изрезаны, структура изменена, имеет неупорядоченно расположенный хроматин с конденсацией его в виде глыбок под кариолеммой. Увеличено относительное количество гетерохроматина, содержащего неактивную ДНК, по сравнению с эухроматином, построенным из активно транскрибируемой ДНК. Уменьшение содержания транскрибируемой ДНК, а следовательно, и активно работающих генов в опухолевой клетке означает, что функционально опухолевая клетка примитивна (характерны, в основном, процессы роста и размножения). Увеличение размеров ядра происходит за счёт нарушения процессов эндоредупликации ДНК, полиплоидии, эндомитозов, удвоения хромосом. В ядрах можно увидеть разнообразные включения: вирусные частицы, внутриядерные тельца, тубулярные структуры, пузырьки, выросты, карманы ядерной мембраны.

◊  Ядрышки также изменены. Увеличены их размеры и количество, возникают "персистирующие" ядрышки, не исчезающие во время митозов, увеличены размеры ядрышкового организатора, где сконцентрирована ядрышковая ДНК, кодирующая рибосомальную ДНК.

◊  Ядерная мембрана опухолевых клеток бедна порами, что затрудняет транспорт между ядром и цитоплазмой.

•  Поверхность опухолевых клеток. Отмечают увеличение складчатости, появление микровыростов, пузырьков, иногда микроворсинок различной конфигурации и плотности. В области микроворсинок, вероятно, сконцентрированы рецепторы, способные воспринимать канцерогенные агенты.

•  Эндоплазматическая сеть опухолевых клеток имеет разную степень развития.

•  Митохондрии. Усиление анаэробного гликолиза вызывает уменьшение количества митохондрий, появление крупных и гигантских митохондрий с нарушенной ориентацией крист. Небольшое количество опухолей имеет высокое содержание митохондрий в цитоплазме (онкоцитомы, зернисто-клеточный почечноклеточный рак).

•  Цитоскелет опухолевой клетки. Характерна неупорядоченность расположения его компонентов. Микротрубочки образуют перинуклеарную сеть, а микрофиламенты в виде пучков обычно лежат под цитолеммой. Перестройки цитоскелета нарушают взаимодействие молекул адгезии (например, интегринов и кадгеринов), компонентов межклеточного матрикса. Это меняет межклеточные взаимодействия, обеспечивая процессы инвазивного роста и метастазирования.

БИОХИМИЧЕСКИЙ АТИПИЗМ

Биохимический атипизм - метаболические изменения опухолевой ткани. Все перестройки метаболизма в опухоли направлены на обеспечение её роста и приспособление к относительному дефициту кислорода, возникающему при быстром росте опухоли. В опухолевых клетках обнаруживают усиленный синтез онкобелков, факторов роста и их рецепторов, синтез эмбриональных белков и рецепторов к ним, превращение опухолевых клеток в факультативные анаэробы, снижение содержания цАМФ и гистонов. Биохимический атипизм изучают с помощью гисто- и иммуногистохимических методов, поэтому его иногда называют гистохимическим атипизмом.

АНТИГЕННЫЙ АТИПИЗМ

Антигенный атипизм опухоли связан с появлением в ней особых антигенов. Г.И. Абелев выделяет в опухолях следующие типы антигенов:

∨ антиген вирусных опухолей - для любых опухолей, вызванных данным вирусом;

∨ антиген опухолей, вызванных канцерогенами;

∨ изоантигены трансплантационного типа (опухолеспецифичные);

∨ онкофетальные (эмбриональные) антигены (α-фетопротеин, раково-эмбриональный антиген и др.);

∨ гетероорганные антигены.

Наличие опухолеспецифических антигенов доказано как экспериментально, так и клинически. Экспериментально показана возможность отторжения опухолевого трансплантата организмом инбредных линий мышей, что исключает отторжение за счёт конфликта с антигенами гистосовместимости. Другое доказательство - обнаружение среди клеток воспалительного инфильтрата в опухолях цитотоксических T-лимфоцитов, способных взаимодействовать с клеткой-мишенью только при комплементарности по системе HLA. Такие T-клеточные инфильтраты обнаружены в меланомах. У человека опухолеспецифические антигены выявлены лишь в меланоме, нейробластоме, лимфоме Беркитта, остеогенной саркоме, раке толстой кишки, при лейкозах. Выявление этих антигенов иммунологическими и иммуногистохимическими методами широко используют в диагностике.

Таким образом, антигенный атипизм опухолей проявляется появлением опухолеспецифических, онкофетальных антигенов, утратой рядом опухолей антигенов гистосовместимости, тканеспецифических антигенов. Последнее приводит к развитию антигенонегативных опухолей и развитию толерантности к ним.

ФУНКЦИОНАЛЬНЫЙ АТИПИЗМ

Содержание раздела "Функциональный атипизм" смотрите в книге.

ПРОГРЕССИЯ И МОРФОГЕНЕЗ ОПУХОЛЕЙ

Согласно теории прогрессии опухолей (1969 г.), происходит постоянный стадийный прогрессирующий рост опухоли с прохождением качественно разных стадий. При этом проявляется автономность не только роста, но и других признаков опухоли, как полагал автор теории. Последнее утверждение спорно, поскольку злокачественность опухоли всегда имеет материальную основу (активный синтез онкопротеинов, факторов роста, их рецепторов). Это меняет проявления морфологического атипизма опухоли, что используют в прогнозировании продолжительности жизни пациентов.

При изучении морфогенеза опухолей необходим ответ на следующие вопросы.

•  Возникает ли опухоль без предшествующих изменений или стадийно?

•  В случае стадийного развития опухоли, какова сущность стадий, в том числе, процесса метастазирования?

•  Возникает ли опухоль из одной трансформированной клетки (тогда все опухолевые клетки принадлежат к одному клону) или опухолевому росту предшествует трансформация многих клеток?

•  Каково взаимодействие опухоли и организма-опухоленосителя?

ТЕОРИИ ОПУХОЛЕВОЙ ТРАНСФОРМАЦИИ

На первые два вопроса о развитии опухолей de novo или стадийно отвечают теории скачкообразной и стадийной трансформации.

•  Теория скачкообразной трансформации. Развитие опухоли возможно без предшествующих изменений тканей, о чём свидетельствуют данные экспериментального вирусного канцерогенеза и клинические наблюдения. Теоретически возможность скачкообразного развития опухоли подтверждает одноступенчатая модель вирусного канцерогенеза. Однако в большинстве экспериментальных моделей опухолей представлено их многоступенчатое развитие.

•  Теория стадийной трансформации при опухолевом росте разработана отечественным онкологом-экспериментатором Л.М. Шабадом. Он одним из первых предположил роль мутаций соматических клеток в происхождении злокачественных опухолей. В 1960-х годах он предложил выделять в морфогенезе злокачественных опухолей следующие стадии: очаговая гиперплазия, диффузная гиперплазия, доброкачественная опухоль, злокачественная опухоль.

В настоящее время в морфогенезе злокачественных опухолей выделяют стадию предопухоли (гиперплазии и предопухолевой дисплазии), стадию неинвазивной опухоли (рак in situ), стадию инвазивного роста опухоли и стадию метастазирования.

Взаимоотношение доброкачественных и злокачественных опухолей сложно. Существуют доброкачественные опухоли, способные к трансформации в злокачественные (аденоматозные полипы, аденомы, папилломы с фокусами малигнизации и рака). Однако часть доброкачественных опухолей почти никогда не переходит в злокачественные.

ПРЕДОПУХОЛЕВАЯ ДИСПЛАЗИЯ

Развитию большинства злокачественных опухолей предшествуют предопухолевые процессы, что наиболее детально изучено для эпителиальных опухолей, опухолей системы крови и лимфоидной ткани. В первом случае речь идёт о предраке, во втором - о предлейкозе и предлимфоме. К предопухолевым процессам относят дисплазии с развитием изменений как в паренхиматозных, так и стромальных элементах. Основные морфологические критерии диспластических процессов - появление признаков клеточного атипизма в паренхиме органа при сохранной структуре ткани. В строме очагов дисплазии находят изменения состава межклеточного матрикса, появление клеточного инфильтрата, фибробластическую реакцию и др. При дисплазии эпителия обнаруживают полиморфные эпителиальные клетки с гиперхромными ядрами и фигуры митозов не только в базальных отделах, утолщение базальной мембраны, накопление определённых типов коллагенов, появление лимфоидных инфильтратов. При предлейкозе относительное содержание бластных клеток увеличено до 9%. Помимо общих проявлений дисплазии как предопухолевого процесса, в разных органах и тканях есть специфические признаки.

В большинстве органов диспластический процесс развивается при наличии пролиферации клеточных элементов на фоне предшествующей гиперплазии, связанной с хроническим воспалением и дисрегенерацией. Однако возможно сочетание дисплазии с атрофией ткани (при атрофическом гастрите с перестройкой эпителия, циррозе печени). Сочетание дисплазии и атрофии не случайно, так как оба процесса имеют общие генетические механизмы, в них участвует ряд клеточных онкогенов, ген-супрессор p53 и др. Активация данных генов приводит к апоптозу и атрофии, иногда - к пролиферации. Те и другие процессы могут протекать в сочетании с дисплазией или без неё.

На стадии дисплазии методами иммуногистохимии и молекулярной биологии выявляют перестройки в работе онкопротеинов, факторов роста, интегринов и других молекул адгезии. Генетические перестройки могут значительно опережать морфологические изменения, это важно для ранней диагностики предопухолевых процессов (рис. 7-7).

Рис. 7-7. Генетические перестройки при предраке.

СТАДИЯ НЕИНВАЗИВНОЙ ОПУХОЛИ

Прогрессирование дисплазии связывают с дополнительными воздействиями, ведущими к генетическим перестройкам и злокачественной трансформации. В результате возникает малигнизированная клетка. Она делится, формируя узел (клон) подобных ей клеток, питаясь за счёт диффузии веществ из тканевой жидкости прилежащих нормальных тканей и не прорастая в них. На этой стадии опухолевый узел ещё не имеет своих сосудов. Причина последнего неизвестна. Предполагают, что это связано с малой массой опухоли и недостаточной продукцией факторов, стимулирующих ангиогенез и стромообразование в опухоли. Однако более вероятна другая точка зрения - об отсутствии в неинвазивной опухоли определённых генных перестроек, необходимых для инвазивного роста.

При эпителиальных злокачественных новообразованиях стадию роста опухоли без разрушения базальной мембраны, без образования стромы и сосудов называют раком на месте (cancer in situ) и выделяют в самостоятельную морфогенетическую стадию. Длительность течения данной стадии может превышать 10 лет.

СТАДИЯ ИНВАЗИВНОЙ ОПУХОЛИ

Характерно появление инфильтрирующего роста. В опухоли возникает развитая сосудистая сеть, выраженная в различной степени строма, границы с прилежащей неопухолевой тканью отсутствуют за счёт прорастания в неё опухолевых клеток. Инвазия опухоли имеет три фазы.

•  Первая фаза. Происходит ослабление связей между клетками, о чём свидетельствуют уменьшение количества межклеточных контактов, снижение концентрации молекул адгезии и др. Активизированы факторы, обеспечивающие мобильность опухолевых клеток и их контакт с межклеточным матриксом. Усилена экспрессия интегринов, способствующих прикреплению клетки к компонентам межклеточного матрикса: ламинину, фибронектину, коллагенам.

•  Вторая фаза. Опухолевая клетка выделяет протеолитические ферменты и их активаторы. Они обеспечивают деградацию межклеточного матрикса, освобождая путь для инвазии. Продукты деградации фибронектина и ламинина - хемоаттрактанты для опухолевых клеток.

•  Третья фаза инвазии - миграция опухолевых клеток в зону деградации.

МЕТАСТАЗИРОВАНИЕ

Стадия метастазирования - заключительная стадия морфогенеза опухоли. Процесс метастазирования связан с распространением опухолевых клеток из первичной опухоли в другие органы по лимфатическим, кровеносным сосудам, периневрально, имплантационно, что легло в основу выделения видов метастазирования.

Процесс метастазирования объясняет теория метастатического каскада. В соответствии с ней опухолевая клетка претерпевает цепь (каскад) перестроек, обеспечивающих распространение в отдалённые органы. При метастазировании опухолевая клетка должна иметь определённые качества, позволяющие ей проникать в прилежащие ткани и просветы сосудов (мелких вен и лимфатических сосудов), отделяться от опухолевого пласта в ток крови (лимфы) в виде клеток или небольших групп клеток, сохранять жизнеспособность после контакта со специфическими и неспецифическими факторами иммунной защиты; мигрировать в венулы (лимфатические сосуды) и прикрепляться к их эндотелию в определённых органах, проникать в микрососуды и расти на новом месте в новом окружении.

В метастатическом каскаде условно можно выделить следующие этапы:

∨ формирование метастатического опухолевого субклона;

∨ инвазия в просвет сосуда;

∨ циркуляция опухолевого эмбола в кровотоке (лимфотоке);

∨ оседание на новом месте с развитием вторичной опухоли.

Процесс метастазирования начинается с появления метастатического субклона опухолевых клеток с изменённой плазмолеммой. Эти клетки теряют межклеточные контакты и приобретают способность к передвижению. Затем опухолевые клетки мигрируют через межклеточный матрикс, прикрепляясь при помощи интегринов к ламинину, фибронектину, коллагеновым молекулам базальной мембраны сосуда, осуществляют её протеолиз за счёт выделения коллагеназ, катепсина, эластазы, гликозаминогидролазы, плазмина и др. Это позволяет опухолевым клеткам инвазировать базальную мембрану сосуда, прикрепляться к его эндотелию, а затем, изменяя свои адгезивные свойства (супрессия адгезивных молекул), отделяться от опухолевого пласта и эндотелия сосуда.

Следующий этап - формирование опухолевых эмболов, состоящих только из опухолевых клеток или в сочетании с тромбоцитами и лимфоцитами. Фибриновое покрытие таких эмболов может защищать опухолевые клетки от уничтожения клетками иммунной системы и действия неспецифических факторов защиты.

Заключительный этап - взаимодействие опухолевых клеток с эндотелием венул за счёт хоминга рецепторов и молекул CD44, прикрепление и протеолиз базальной мембраны, проникновение в периваскулярную ткань и рост вторичной опухоли.

МОРФОЛОГИЯ ОПУХОЛЕВОГО РОСТА

ГИСТОГЕНЕЗ И ЦИТОГЕНЕЗ ОПУХОЛЕЙ

Термин "гистогенез опухолей" означает их тканевое происхождение. Это не совсем точно, так как сейчас мы можем определять не только тканевое, но и клеточное происхождение опухоли, т.е. её цитогенез. Особенно хорошо изучен цитогенез опухолей кроветворной и лимфоидной ткани - гемобластозов. Теория цитогенеза гемобластозов основано на учении о стволовых и полустволовых клетках - предшественницах конкретных линий дифференцировок. Многие вопросы происхождения солидных опухолей пока спорны, поскольку данных о клетках-предшественницах многих тканей недостаточно. Теория гисто- и цитогенеза опухолей имеет несколько основных положений.

•  Трансформации подвержены только пролиферирующие соматические клетки (полиили унипотентные клетки-предшественники).

•  Опухолевая клетка способна повторять в извращённой форме признаки дифференцировки (фенотип), заложенные в её клетке-предшественнице.

•  В опухолевых клетках извращение дифференцировки вызвано её блоком. При блоке дифференцировки на уровне унипотентных клеток опухолевые клетки обладают минимальной фенотипической гетерогенностью. При блоке на уровне полипотентных клеток выражена фенотипическая гетерогенность опухолевых клеток, возникают клетки-химеры с множественной дифференцировкой.

•  Дифференцировка опухолевых клеток зависит от уровня малигнизации клетки-предшественницы и уровня блока дифференцировки. Доброкачественные опухоли развиваются при трансформации унипотентных клеток с низким блоком дифференцировки, поэтому они построены из зрелых клеточных элементов. Для злокачественных опухолей характерен меньший уровень дифференцировки клеток по сравнению с доброкачественными, что связано с их развитием из полипотентных клеток, наличием высокого блока дифференцировки. Чем выше уровень малигнизации и блока дифференцировки, тем менее дифференцированная злокачественная опухоль возникает.

СТРОМА ОПУХОЛИ

Опухоли состоят из паренхимы и стромы. Паренхима опухоли - собственно опухолевые клетки, возникшие в результате злокачественной трансформации исходной клетки и её клональной пролиферации. Строма в опухоли, как и в нормальной ткани, в основном, выполняет трофическую, модулирующую и опорную функции. Стромальные элементы опухоли представлены клетками и межклеточным матриксом соединительной ткани, сосудами, нервными окончаниями.

Межклеточный матрикс состоит из базальных мембран и собственно соединительнотканного матрикса.

•  Базальные мембраны содержат коллагены типов IV, VI и VII, гликопротеины (ламинин, фибронектин, витронектин), протеогликаны (гепарансульфат и др.).

•  Собственно соединительнотканный матрикс содержит коллагены типов I и III, фибронектин, протеогликаны и гликозаминогликаны.

В зависимости от развитости стромы различают опухоли органоидные и гистиоидные.

•  Органоидные опухоли имеют паренхиму и развитую строму. Пример органоидных опухолей - опухоли из эпителия. При этом степень развитости стромы может быть различной: от узких редких фиброзных прослоек и сосудов капиллярного типа (медуллярный рак) до мощных полей фиброзной ткани с едва различимыми эпителиальными опухолевыми цепочками (фиброзный рак, или скирр).

•  Гистиоидные опухоли. Преобладает паренхима, строма практически отсутствует, так как представлена лишь тонкостенными капиллярами, необходимыми для питания. По гистиоидному типу построены опухоли из соединительной ткани.

Роль стромы для опухоли не ограничена только трофическими и опорными функциями. Строма влияет на пролиферацию и дифференцировку опухолевых клеток, возможности инвазивного роста и метастазирования. Модифицирующее воздействие стромы на опухоль возможно благодаря наличию на клеточных мембранах опухолевых клеток интегринов, участвующих в передаче сигналов на элементы цитоскелета и далее - в ядро опухолевой клетки. Интегрины обеспечивают межклеточные взаимодействия между опухолевыми клетками, с клетками и межклеточным матриксом стромы, определяя способность опухоли к инвазивному росту и метастазированию.

Молекулы адгезии - важный компонент клеточных мембран опухолевых клеток, обеспечивающий их взаимодействие между собой и с компонентами стромы. При опухолевой трансформации происходит изменение структуры и экспрессии молекул адгезии, входящих в состав клеточных мембран. Это приводит к нарушению взаимосвязи между опухолевыми клетками, следовательно, к инвазивному росту и метастазированию.

Происхождение стромы опухоли. Получены убедительные данные о возникновении клеточных элементов стромы опухолей из нормальных соединительнотканных предшественников окружающих тканей. В 1971 г было показано, что клетки злокачественных опухолей синтезируют фактор, стимулирующий пролиферацию элементов сосудистой стенки и рост сосудов (фактор Фолькмана). Это вещество белковой природы - группа факторов роста фибробластов. Фолькман первым показал, что образование стромы опухоли - результат сложных взаимодействий между опухолевой клеткой и клетками соединительной ткани.

Важную роль в образовании стромы опухоли выполняют соединительнотканные клетки местного (гистиогенного) и гематогенного происхождения. Стромальные клетки синтезируют факторы роста, стимулирующие пролиферацию клеток мезенхимального происхождения (фактор роста фибробластов, ФНО-α, фибронектин, инсулиноподобные факторы роста - соматомедины и др.), онкобелки (c-sis, c-myc). Одновременно клетки стромы экспрессируют рецепторы, связывающие факторы роста и онкобелки. Это стимулирует пролиферацию клеток как по аутокринному, так и по паракринному пути. Кроме того, сами клетки стромы способны выделять разнообразные протеолитические ферменты, приводящие к деградации межклеточного матрикса.

Опухолевые клетки активно участвуют в образовании стромы. Трансформированные клетки стимулируют пролиферацию соединительнотканных клеток по паракринному регуляторному механизму, синтезируют факторы роста и онкопротеины. Клетки опухоли синтезируют сами и стимулируют клетки соединительной ткани к синтезу компонентов межклеточного матрикса. Компоненты матрикса имеют характерный состав, что можно использовать при дифференциальной диагностике опухолей. Кроме того, опухолевые клетки синтезируют ферменты (коллагеназы и др.), их ингибиторы и активаторы, способствующие или препятствующие инфильтрирующему и инвазивному росту злокачественных опухолей. Динамическое равновесие между коллагеназами, их активаторами и ингибиторами обеспечивает стабильное состояние опухоли и препятствует её прорастанию в прилежащие ткани. В момент роста опухолевые клетки активно синтезируют коллагеназы, эластазы и их ингибиторы.

Злокачественные опухоли часто образуют строму, где преобладает эмбриональный тип коллагена стромы соответствующего органа. Например, в строме рака лёгкого преобладает коллаген типа III, характерный для эмбрионального лёгкого. Разные опухоли имеют разный состав коллагенов стромы. В карциномах, как правило, преобладают коллагены типа III (рак лёгкого), IV (почечно-клеточный рак, нефробластомы), в саркомах - интерстициальные коллагены. Однако в хондросаркоме много коллагена II, а в синовиальной саркоме - коллагена IV. Описанные различия состава стромы важно учитывать при дифференциальной диагностике сарком.

Образование стромы в опухоли - сложный процесс, включающий следующие стадии.

•  Секреция опухолевыми клетками митогенных цитокинов - факторов роста и онкопротеинов, стимулирующих пролиферацию соединительнотканных клеток, прежде всего, эндотелия, фибробластов, миофибробластов, гладкомышечных клеток.

•  Синтез опухолевыми клетками компонентов межклеточного матрикса: коллагенов, ламинина, фибронектина и др.

•  Пролиферация и дифференцировка клеток-предшественниц соединительнотканного происхождения, секреция ими компонентов межклеточного матрикса, формирование тонкостенных сосудов капиллярного типа, в совокупности составляющих строму опухоли.

•  Миграция в строму опухоли клеток гематогенного происхождения: моноцитов, плазмоцитов, лимфоцитов, тучных клеток и др.

АНГИОГЕНЕЗ В ОПУХОЛИ

Рост опухолей зависит от развития в них сосудистой сети. В новообразованиях диаметром менее 1-2 мм питательные вещества и кислород поступают из тканевой жидкости окружающих тканей путём диффузии. Для питания более крупных опухолей необходима их васкуляризация.

Ангиогенез в опухоли обеспечивают ангиогенные факторы роста (фактор роста фибробластов, ангиогенин, ангиопоэтины и др.). Часть этих факторов также синтезируют активированные клетки в очагах хронического воспаления и регенерации.

Наряду с факторами роста, для ангиогенеза важен состав межклеточного матрикса стромы. Благоприятно содержание в нём компонентов базальных мембран: ламинина, фибронектина и коллагена типа IV. Формирование сосудов в опухолях происходит на фоне извращённой митогенетической стимуляции и изменённого межклеточного матрикса. Это приводит к развитию неполноценных сосудов преимущественно капиллярного типа, имеющих нередко прерывистую базальную мембрану и нарушенную эндотелиальную выстилку. Возможно замещение эндотелия опухолевыми клетками или его отсутствие.

ХАРАКТЕР РОСТА ОПУХОЛИ

Ответ на этот вопрос, развивается ли злокачественная опухоль при малигнизации из одной клетки или нескольких, неоднозначен. Большинство опухолей имеет моноклональное происхождение, однако существует ряд опухолей, возникающих из нескольких клеток. Моноклональное происхождение вызывает рост опухоли на начальной стадии развития в виде одного узла (уницентрический характер роста). Однако моноклональность опухоли может быть результатом селекции наиболее злокачественного клона опухолевых клеток и вытеснения им менее злокачественных клонов.

Методом инактивации Х-хромосомы доказано моноклональное происхождение аденом и карцином толстой кишки, аденом паращитовидной железы. При хроническом миелолейкозе находят другой маркёр моноклонального происхождения опухолевых клеток - филадельфийскую хромосому, при T- и B-клеточных лимфомах и лейкозах - специфические перестройки генов T- и B-рецепторов, выявляемые с помощью блот-анализа ДНК.

•  Моноклональное происхождение большинства опухолей доказывают наблюдения их у женщин, гетерозиготных по изоформам глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Ген этого фермента расположен в Х-хромосоме. Случайная инактивация одной из Х-хромосом происходит ещё на стадии бластоцисты, и в соматических клетках организма экспрессируются гены единственной активной Х-хромосомы с конкретной изоформой фермента. Установлено, что опухоли у женщин экспрессируют только одну изоформу, т.е. имеют моноклональное происхождение.

•  Поликлональное происхождение опухолей бывает значительно реже и характерно для опухолей с мультицентрическим ростом (полипоз толстой кишки, мультицентрический рак молочных желёз, печени и др.). Мультицентрический характер роста может приводить и к формированию единого узла опухоли при близком расположении и слиянии нескольких очагов роста, что впервые сформулировал Уиллис в своей теории опухолевого поля. Согласно данной теории, возможно образование одновременно нескольких очагов пролиферации клеток с их последующей трансформацией. По мере роста происходит слияние опухолевых очагов. При этом опухолевые клетки принадлежат к разным клонам.

При развитии опухоли возможна её клональная эволюция - появление новых клонов опухолевых клеток в результате вторичных мутаций. Это приводит к поликлональности опухоли и преобладанию наиболее агрессивных клонов в итоге клональной селекции. Для доброкачественных опухолей характерно преобладание опухолевых клеток одного клона, в то время как в злокачественных опухолях постоянна поликлональность, особенно в низкодифференцированных и высоко злокачественных вариантах. Теория клональной эволюции помогает объяснить возникновение феномена метаплазии (изменения дифференцировки клеток на отдельных участках), усиление злокачественности опухоли со временем или после проведения противоопухолевой терапии, возникновение устойчивых к противоопухолевым воздействиям опухолей спонтанно и после лечения (феномен множественной лекарственной устойчивости опухоли).

Характер роста опухолей по отношению к окружающим тканям бывает следующих видов:

∨ экспансивный - с формированием соединительнотканной капсулы и оттеснением прилежащих сохранных тканей;

∨ инфильтрирующий и инвазивный - с прорастанием прилежащих тканей.

В полых органах выделяют экзофитный тип роста - при росте опухоли в просвет органа и эндофитный - при росте опухоли в стенку органа.

В зависимости от количества узлов первичной опухоли возможен уницентрический или мультицентрический характер роста.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ОПУХОЛИ И ОРГАНИЗМА

Взаимодействие опухоли и организма состоит из влияния опухоли на организм и защиты организма от опухоли. Действие опухоли на организм хозяина может быть локальным и общим.

•  Локальное воздействие включает нарушения метаболизма, сдавление прилежащих сохранных тканей, их разрушение растущей опухолью, прорастание стенок сосудов, что может приводить к местному венозному застою. Некроз и изъязвление опухоли могут вызвать кровотечение, присоединение вторичных инфекций.

•  Общее воздействие опухоли на организм может приводить к развитию различных видов анемии, раковой интоксикации, раковой кахексии и паранеопластических синдромов.

Раковая кахексия. Характерно истощение больного с развитием бурой атрофии миокарда, печени и скелетных мышц. Возникновение раковой кахексии связывают с усилением белкового обмена в ткани опухоли, а в последние годы - также с усиленной продукцией ФНО-α макрофагами и другими клетками. Роль ФНО-α в возникновении кахексии доказана пока только в экспериментах на животных.

Паранеопластические синдромы связаны с наличием опухоли в организме и имеют различный патогенез. При гормонально активных опухолях могут возникнуть эндокринопатии (болезнь и синдром Иценко-Кушинга при аденомах передней доли гипофиза или нейроэндокринных опухолях лёгких, гиперкальциемия и остеопороз при аденомах паращитовидных желёз и раке лёгкого). Опухоль, особенно на стадии метастазирования, действует на свёртывающую и противосвёртывающую системы крови, сама синтезирует факторы, усиливающие коагуляцию крови, способствует развитию тромбопатий (мигрирующие тромбофлебиты, небактериальный тромбоэндокардит) и афибриногенемии. При опухолях описано множество иммунопатологических процессов с иммунокомплексными, антительными и цитотоксическими механизмами развития, приводящими к возникновению у онкологических больных невропатий, миопатий и дерматопатий.

Противоопухолевый иммунитет. Механизмы противоопухолевой защиты организма разнообразны. Это процессы репарации мутированного участка ДНК, сбалансированная работа генов-супрессоров и клеточных онкогенов, факторы неспецифической и специфической, иммунной и неиммунной защиты. В защите от опухоли имеют значение реакции клеточного и гуморального иммунитета. Основные клетки, участвующие в противоопухолевой иммунной защите, - специфические цитотоксические T-лимфоциты, способные распознать мембраносвязанные опухолевые антигены, NK-клетки, вызывающие деструкцию опухолевых клеток без предварительной сенсибилизации. Это происходит при непосредственном связывании с опухолевыми клетками или через Fc-фрагменты противоопухолевых антител. Макрофаги осуществляют неспецифическое (выделение ФНО-α и др.) и специфическое иммунное повреждение опухолевых клеток (присоединение к Fc-фрагментам противоопухолевых антител, активация T-лимфоцитов, выделяющих γ-ИФ и другие цитокины).

Осуществление антительного механизма противоопухолевого иммунитета возможно при связывании противоопухолевыми антителами комплемента с образованием литического комплекса, взаимодействующего с опухолевой клеткой, присоединении к опухолевой клетке через Fc-фрагмент противоопухолевых антител, NK-клеток и макрофагов.

Неэффективность иммунных реакций в защите от опухоли, вероятно, можно объяснить развитием иммуносупрессии, наличием феномена антигенного ускользания опухоли из-за антигенного непостоянства, антигенным упрощением её клеток, усилением роста опухоли под влиянием противоопухолевых антител.

КЛАССИФИКАЦИЯ ОПУХОЛЕЙ

Современные классификации опухолей основаны на их клинических и особенно морфологических проявлениях. Последние учитывают при диагностике, выборе лечения и прогнозировании продолжительности жизни.

Классификация TNM. Клинические критерии характеризуют стадию процесса и распространённость метастазов в организме. Система TNM (tumour, lymph nodules, organ metastases) учитывает размеры опухоли (Т), наличие метастазов в регионарные и отдалённые лимфатические узлы (N), а также в другие органы (M). Степень выраженности каждого показателя - от 1 до 3, для опухолей разных локализаций её определяют по-разному. Среди карцином, в диаметре не превышающих 1 см или не прорастающих собственную пластинку слизистой, отдельно рассматривают микрокарциному (рак щитовидной, молочной железы и др.) и "рак на месте" (например, рак желудка).

Выделяют оккультные опухоли - не имевшие проявлений и не диагностированные при клиническом обследовании пациентов.

Морфологические критерии классификации опухолей делят на макроскопические и микроскопические.

•  Макроскопические критерии включают размеры, наличие метастазов в лимфатических узлах и отдалённых органах, а также характер роста. По характеру роста выделяют опухоли с преимущественным экзофитным, экспансивным, эндофитным, инфильтрирующим ростом. Возможны различные макроскопические варианты. Например, карцинома желудка с преимущественным экзофитным ростом имеет бляшковидную, полиповидную, грибовидную и блюдцеобразную макроскопические формы. Карцинома лёгкого с преимущественным эндофитным, инфильтрирующим ростом представлена узловатой, разветвлённой и узловато-разветвлённой формами.

•  Микроскопические критерии классификации опухолей включают следующие признаки:

∨ степень зрелости опухолевых клеток (доброкачественные и злокачественные опухоли);

∨ гисто- и цитогенез - тканевое и клеточное происхождение опухоли;

∨ органоспецифичность;

∨ уровень дифференцировки (как правило, только для злокачественных опухолей).

По гисто- и цитогенезу опухоли классифицируют в зависимости от вида ткани или клетки, давшей основу опухоли (например, опухоли из эпителия, меланинообразующей, нейроэктодермальной, менингососудистой, кроветворной, лимфоидной ткани и др.). Ранее выделяли группу опухолей из производных мезенхимы, включающую опухоли из мягкой ткани, костной и хрящевой ткани. В настоящее время в классификации ВОЗ (2002 г) термин "мезенхимальные опухоли" не используют, а опухоли мягкой ткани, костной и хрящевой ткани рассматривают отдельно.

Часто гисто- и цитогенез опухоли можно определить, только изучая препараты, окрашенные гематоксилином и эозином. Например, о принадлежности карциномы к плоскому эпителию говорят признаки ороговения, стратификации опухолевых клеток, наличие межклеточных мостиков, выявляемых при окраске препаратов гематоксилином и эозином. Однако в низкодифференцированных и недифференцированных опухолях гистогенетическую принадлежность определяют только с помощью специальных методов: иммуногистохимических, ПЦР, анализа генома клеток, электронной микроскопии.

Условно выделяют органоспецифические и органонеспецифические опухоли.

•  Органоспецифические опухоли возникают только в определённых органах. Обычно это опухоли эндокринных органов, рак печени (печёночноклеточная карцинома), почек (почечноклеточная карцинома).

•  Органонеспецифические опухоли возникают из тканей и клеток, распространённых в разных органах. Например, опухоли из покровного эпителия обнаруживают в коже, слизистых оболочках, лёгких.

Уровень дифференцировки злокачественных опухолей определяют по степени выраженности маркёров гистогенетической дифференцировки, сохранности функциональной активности и выраженности клеточного атипизма опухолевых клеток. В соответствии с этим выделяют высоко-, умеренно и низкодифференцированные карциномы и саркомы.

Иммуногистохимические маркёры опухолей - онкомаркёры белковой природы, определяемые в тканях и клетках иммуногистохимическими методами.

В последние годы используют классификации опухолей, основанные на экспрессии гистогенетических онкомаркёров, особенно в случаях низкодифференцированных и недифференцированных опухолей. Однако все методы следует использовать в комплексе, так как при прогрессировании злокачественной опухоли возможна метаплазия опухолевых клеток. В настоящее время основным методом диагностики опухолей считают морфологический, а остальные методы - вспомогательными.

Групповые иммуногистохимические маркёры карцином - промежуточные филаменты (цитокератины). Отдельные виды карцином также имеют органоспецифические маркёры. Например, клетки рака щитовидной железы могут выделять тиреоглобулин, рака яичников - СА 19-9, кишечника - раковоэмбриональный антиген, предстательной железы - рацемазу и тирозин.

Нейроэндокринные опухоли, как и карциномы, содержат цитокератины, но специфические маркёры этих опухолей - хромогранины, нейрон-специфическая енолаза, синаптофизин, Дуг-7 (CD57). Отдельные виды нейроэндокринных опухолей могут содержать серотонин и пептидные гормоны (кальцитонин, гастрин, бомбезин, адренокортикотропный гормон, инсулин, глюкагон, соматостатин).

Злокачественная меланома экспрессирует антиген меланомы, HMB-45 и протеин S-100. Выявление этих маркёров особо важно при беспигментных злокачественных меланомах, когда их необходимо отличить от недифференцированных и низкодифференцированных карцином и сарком. Злокачественные меланомы, в отличие от карцином, не содержат цитокератинов.

Саркомы мягких тканей фибробластического происхождения синтезируют виментин, также входящий в группу промежуточных филаментов, мышечные - десмин, гладкомышечные - гладкомышечный актин, нейрогенные - белки нейрофиламентов, нейрон-специфическую енолазу, глиальный фибриллярный кислый белок.

Сосудистые саркомы экспрессируют фактор VIII свёртывающей системы, CD34 и другие маркёры эндотелиальных клеток.

ОПУХОЛИ ИЗ ЭПИТЕЛИЯ

Выделяют следующие виды опухолей из эпителия.

•  По степени зрелости:

∨ злокачественные (из покровного эпителия - плоскоклеточный и переходноклеточный рак, из железистого - аденокарцинома);

∨ доброкачественные (из покровного эпителия - папилломы, из железистого - аденомы).

Аденомы слизистых оболочек, способные к эндофитному росту, называют плоскими аденомами. При экзофитном росте аденомы образуют полипы (аденоматозные полипы).

•  По гистогенезу:

∨ опухоли из покровного эпителия (плоского и переходного - папилломы, плоскоклеточный и переходноклеточный рак);

∨ опухоли из железистого эпителия (аденомы, аденоматозные полипы, аденокарциномы).

•  По уровню дифференцировки (для аденокарцином).

Папилломы развиваются на коже, слизистых оболочках мочевого пузыря, пищевода, влагалища, реже в бронхиальном дереве (органонеспецифические опухоли). Макроскопически папиллома имеет сосочковую поверхность и напоминает цветную капусту. Папилломы, растущие эндофитно, можно выявить только при микроскопическом исследовании (инвертированные папилломы). Характерны сосочковые разрастания покровного эпителия, имеющие фиброваскулярный стержень (рис. 7-8). При этом сохранены все основные свойства плоского эпителия: базальная мембрана, полярность, стратификация и комплексность. В папилломах обнаруживают признаки тканевого атипизма: увеличение количества слоёв плоского эпителия, его разрастания в виде сосочков. В папилломах из плоского эпителия нередко находят выраженное ороговение, поэтому их называют также кератомами. Не исключена вирусная природа папиллом. Их малигнизация крайне редка. Однако папилломы гортани, мочевого пузыря и кожи считают опасными предраковыми заболеваниями.

Рис. 7-8. Папиллома кожи. Окраска гематоксилином и эозином (x100).

Аденомы - доброкачественные новообразования из железистого эпителия. Они развиваются в органах, где паренхима состоит полностью из эпителия (печень, почки, эндокринные органы), а также в трубчатых и полых органах, имеющих железы в слизистой оболочке. Таким образом, аденомы бывают как органоспецифические, так и органонеспецифические. При экзофитном росте опухоль имеет вид пальцевидного выроста - полипа. При эндофитном росте выявление возможно только при микроскопическом исследовании (плоская аденома). В зависимости от структур, образованных железистым эпителием, выделяют следующие типы аденом: тубулярные (трубчатые структуры), трабекулярные (балочные структуры), альвеолярные, папиллярные (сосочковые), цистаденомы (кистозные). Аденому с развитой стромой - фиброаденому (рис. 7-9) обнаруживают в молочной железе, яичниках и других органах. В отличие от папиллом, в аденомах нередко находят диспластические изменения, и даже рак in situ, чаще происходит малигнизация с развитием аденокарцином. Об опухолях эндокринных органов также см. главу 18.

Рис. 7-9. Фиброаденома молочной железы. Окраска гематоксилином и эозином (x100).

Плоскоклеточный рак возникает в тех же органах и тканях, что и папилломы из клеток-предшественниц плоского эпителия, а также в очагах метаплазии. Наиболее часто плоскоклеточный рак развивается в коже, лёгких, гортани, пищеводе, шейке матки, влагалище, мочевом пузыре. Выделяют рак in situ и инвазивный плоскоклеточный рак, классифицируемый по уровню дифференцировки.

•  Высоко дифференцированный плоскоклеточный рак. Характерно экстрацеллюлярное ороговение с формированием раковых жемчужин, стратификация, комплексность, наличие межклеточных мостиков (рис. 7-10).

Рис. 7-10. Плоскоклеточный высокодифференцированный ороговевающий рак лёгкого. Окраска гематоксилином и эозином (x100).

•  Умеренно дифференцированный рак - внутриклеточное ороговение, стратификация, комплексность, наличие межклеточных мостиков.

•  Низкодифференцированный рак - только стратификация, комплексность, наличие межклеточных мостиков.

Метастазирует плоскоклеточный рак, прежде всего, лимфогенным путём, поэтому его первые метастазы обнаруживают в регионарных лимфатических узлах. На поздних стадиях возникают гематогенные метастазы.

Аденокарцинома - злокачественная органонеспецифическая опухоль из железистого эпителия. Развивается в желудке, кишечнике, молочных железах, лёгких, матке и других органах, где есть железистый эпителий или возможна железистая метаплазия эпителия (например, в пищеводе).

•  По гистологическому строению выделяют следующие типы аденокарцином: тубулярные (рис. 7-11), трабекулярные, альвеолярные, папиллярные, цистаденомы.

Рис. 7-11. Тубулярная умеренно дифференцированная аденокарцинома лёгкого. Окраска гематоксилином и эозином (x100).

•  По уровню дифференцировки - высоко-, умеренно и низкодиффенцированные опухоли.

•  Специальные варианты аденокарцином в зависимости от их клеточного происхождения (эндометриоидный рак яичника, B-клеточный рак щитовидной железы и др.). Иногда клетки аденокарциномы содержат много слизи, но не образуют железистых структур (перстневидноклеточный рак).

•  В зависимости от характера роста, соотношения паренхимы и стромы выделяют аденокарциномы со слабо развитой стромой (медуллярный рак), с развитой стромой и скиррозным характером роста (скиррозный рак), с солидным характером роста (солидный рак).

•  Метастазирует аденокарцинома, как и плоскоклеточный рак, прежде всего, лимфогенным путём, на поздних стадиях - гематогенным.

НЕЙРОЭНДОКРИННЫЕ ОПУХОЛИ

Нейроэндокринные опухоли развиваются из клеток-предшественниц апудоцитов, расположенных почти во всех органах и имеющих общее происхождение с эпителиальными клетками данного органа. В норме апудоциты осуществляют местную нейроэндокринную регуляцию органов и условно объединены в диффузную APUD-систему. Клетки этой системы синтезируют множество биогенных аминов и полипептидных гормонов (серотонин, кальцитонин, АКТГ и др.).

Опухоли из нейроэндокринных клеток называют апудомами. Они могут быть доброкачественными (карциноид), и злокачественными (атипичный карциноид, высоко- и низкодифференцированные нейроэндокринные карциномы). Часто опухоль называют по синтезируемому гормону (гастринома, инсулома, ВИПома и др.). Чаще всего карциноиды возникают в червеобразном отростке, желудке и лёгком.

Наследственные опухолевые синдромы. Достижения молекулярной генетики позволили выделить группу наследственных синдромов с развитием опухолей эндокринных желёз. В классификацию ВОЗ (2004 г.) включены следующие синдромы:

∨ множественная эндокринная неоплазия (МЭН) 1 и 2 типа (2А и 2Б);

∨ синдром гиперпаратиреоза в сочетании с опухолями челюстей;

∨ синдром фон Хиппеля-Линдау;

∨ семейный синдром с развитием параганглиом и феохромоцитом;

∨ нейрофиброматоз 1 типа;

∨ комплекс Карни;

∨ синдром МакКьюна-Олбрайта;

∨ семейный немедуллярный рак щитовидной железы.

Синдром МЭН 1 типа имеет аутосомно-доминантный тип наследования. Характерно развитие множественных опухолей эндокринных органов: паращитовидных желёз (гиперпаратиреоз с гиперплазией или множественными аденомами), эндокринной части поджелудочной железы (гастринома, инсулинома, глюкагонома, ВИПома), передней доли гипофиза (аденомы), коры надпочечников, APUD-ткани тимуса, бронхов. Кроме того, при синдроме МЭН 1 типа возможны редкие поражения кожи (липомы, ангиофибромы, меланомы), ЦНС (глиомы, менингиомы), мягких тканей (лейомиомы, стромальные опухоли желудка), первично множественные карциномы. Синдром МЭН 1 типа описан в литературе как синдром Вермера, множественный эндокринный аденоматоз 1 типа, семейный синдром Золлингера-Эллисона. Частота синдрома - один случай на 20-40 тыс. населения. Диагностика основана на клинических и генетических данных. У 10% пациентов с синдромом МЭН 1 типа мутации в гене возникают впервые.

Синдром МЭН 1 типа связан с геном-супрессором, расположенным в хромосоме 11q13. Описано более 400 вариантов мутаций данного гена, что приводит к превращению "дикого" типа в мутантный. Для развития опухолей необходимы мутации в паре аллелей. Ген кодирует синтез белкового продукта менина, контролирующего пролиферацию и дифференцировку клеток на этапе эмбриогенеза и во взрослом состоянии. Менин влияет на транскрипцию множества клеточных протоонкогенов (junD, c-fos, ras и др.), виментина, NFkappa1-2, Smad1/5, Smad3/4, теломеразы, nM23, ТФР-β.

Синдром МЭН 2 типа связан с аутосомно-доминантным типом наследования мутации RET (RErranged during Transfection) протоонкогена в герминативной клетке. Характерно развитие опухолей щитовидной железы (медуллярного рака), надпочечников (феохромоцитомы) и/или первичного гиперпаратиреоза. Другое название - множественный эндокринный аденоматоз. Возможно сочетание с болезнью Гиршпрунга и амилоидозом кожи. Частота синдрома - предположительно 1,25-7,5 случаев на 10 млн населения. Установлено, что среди медуллярного рака щитовидной железы наследственные формы составляют 25%. Клинически в рамках синдрома МЭН 2 типа выделяют следующие нозологические группы.

•  Медуллярный рак щитовидной железы.

•  Синдром МЭН 2А типа (прежнее название - синдром Сиппла). Характерно сочетание медуллярного рака щитовидной железы с феохромоцитомой и/или первичным гиперпаратиреозом.

•  Синдром МЭН 2Б типа (прежнее название - синдром МЭН 3 типа, или синдром Ваггерманна-Фробуа). Развиваются медуллярный рак щитовидной железы, феохромоцитома, невриномы языка и/или ганглионевромы кишечника, патология нервов сетчатки. Внешний вид пациентов характерен для синдрома Марфана.

•  Диагностика синдрома МЭН 2 типа основана на выявлении характерных клинических проявлений и мутаций гена. Ген RET содержит 21 экзон и кодирует синтез трансмембранного тирозинкиназного рецептора, имеющего крупные экстрамембранный, трансмембранный и внутриклеточный домены. Доказана роль данного рецептора, активного в эмбриогенезе почек, периферической нервной системы, нейроэндокринных клеток. В зрелом организме экспрессия гена резко падает. Генотипические особенности коррелируют с фенотипическими проявлениями синдрома. Так, при синдроме МЭН 2А типа обнаруживают мутации в кодонах 611, 618, 620 и 634, при синдроме МЭН 2Б типа - в кодонах 883 и 918. Морфологически отмечают особенности медуллярного рака щитовидной железы и феохромоцитомы: мультицентричный характер роста на фоне очаговой или диффузной гиперплазии нейроэндокринных клеток. Иммуногистохимически мутации RET, как правило, не выявляют (нет усиления экспрессии гена).

Синдром гиперпаратиреоза в сочетании с опухолями челюстей имеет аутосомно-доминантный тип наследования. Характерно развитие аденом или карцином паращитовидных желёз, оссифицирующихся фибром челюстей, кист и опухолей почек. В литературе описан как семейный изолированный паратиреоз, кистозный паратиреоидный аденоматоз. Генетические нарушения при данном синдроме связаны с мутациями гена HRPT2.

Синдром Хиппеля-Линдау имеет аутосомно-доминантный тип наследования. Характерно появление гемангиобластом сетчатки и ЦНС, почечноклеточного рака, феохромоцитомы, опухолей поджелудочной железы. Частота заболевания в Европе - один случай на 36-39 тыс. населения. При этом синдроме выявляют мутации в гене-супрессоре, расположенном в хромосоме 3р25. Существуют четыре варианта синдрома с различной частотой развития феохромоцитомы, почечноклеточного рака и опухолей поджелудочной железы, а также различными мутациями гена.

ОПУХОЛИ МЯГКИХ ТКАНЕЙ

Опухоли мягких тканей относительно часты. Число случаев впервые выявленных доброкачественных опухолей мягких тканей - 3 млрд пациентов в год, а злокачественных - около 30 млн. Злокачественные опухоли мягких тканей составляют примерно 1% всех злокачественных опухолей человека.

Гистологическая классификация опухолей мягких тканей объединяет более 50 их разновидностей и основана на общепринятых критериях. Выделяют следующие виды опухолей.

•  По степени зрелости:

∨ доброкачественные опухоли из производных мезенхимы (фиброма, липома и др.);

∨ злокачественные опухоли (саркома).

•  По гистогенезу и цитогенезу:

∨ из жировой ткани (адипозоцита) - липома, липосаркома;

∨ из фиброзной ткани (фибробласта и миофибробласта) - фиброма (рис. 7-12), фибросаркома (рис. 7-13);

∨ из фиброгистиоцитарных элементов - гистиоцитома, плеоморфная саркома;

∨ из гладкомышечной ткани - лейомиома, леймиосаркома;

∨ из перицитов - перицитома;

∨ из скелетных мышц - рабдомиома, рабдомиосаркома;

∨ из сосудистой ткани - ангиома, ангиосаркома;

∨ из хрящевой и остеоидной ткани - хондрома, саркома;

∨ из примитивной мезенхимальной клетки - мезенхимомы, миксомы, гамартомы и их злокачественные аналоги.

Рис. 7-12. Фиброма пищевода. Окраска гематоксилином и эозином (x100).

Рис. 7-13. Фибросаркома. Окраска гематоксилином и эозином (x200).

Около 1/3 опухолей мягких тканей составляют липомы, 10% - сосудистые опухоли. Свойства опухолей зависят не только от гистогенеза, но и локализации, возраста, пола пациента. Например, липомы чаще бывают у взрослых, обычно безболезненны, крайне редкая локализация - кисти рук и нижние конечности. Множественные липомы и ангиолипомы свойственны молодым мужчинам, болезненны при пальпации. Большинство сосудистых опухолей развивается у детей и взрослых до 20-летнего возраста, а ангиолейомиомы - в основном, у женщин среднего возраста на нижних конечностях.

Этиология большинства опухолей мягких тканей не установлена. Их развитие может быть связано с воздействием химических канцерогенов (саркомы после действия диоксидов, входящих в состав гербицидов, пластмасс), радиации (пострадиационные злокачественные гистиоцитомы и остеосаркомы), онкогенных вирусов (герпеса, Эпстайна-Барр). Описаны опухоли мягких тканей с наследственной предрасположенностью, опухоли у членов одной семьи: липомы, ангиолипомы, саркомы при синдроме Ли-Фромени (мутации гена-супрессора ТР53) и у пациентов с наследственной ретинобластомой (мутации гена-супрессора Rb).

Саркомы. Патогенез сарком до конца не изучен. Вероятно, большинство сарком развивается de novo. Однако экспериментальные данные (Л.М. Шабад, А.Х. Коган) и клинические наблюдения подтверждают существование "предсаркомы" с постепенным накоплением генетических альтераций. Описаны случаи развития сарком в рубцах, местах переломов костей, вблизи костных имплантатов.

Для прогнозирования злокачественного потенциала сарком Национальным раковым центром Франции и Национальным институтом здоровья США разработаны системы количественной оценки параметров опухолей (количество митотических фигур на единицу площади, площадь некроза, уровень дифференцировки опухолевой ткани). Существует также система TNM определения стадии заболевания (I-IV стадии). По ней оценивают размеры опухоли, наличие метастазов в регионарные лимфатические узлы и органы.

Опухоли из жировой ткани бывают доброкачественными (липома, липоматоз, липобластома, липобластоматоз, ангиолипома, миолипома, хондроидная липома, веретёноклеточная, или плеоморфная липома, гибернома) и злокачественными (дифференцированная саркома, недифференцированная, миксоидная, плеоморфная липосаркомы, липосаркома смешанного типа). В данной группе опухолей нередко обнаруживают хромосомные аберрации типа 12q13-15 (ген HMGIC), 8q11-13 (ген PLAG1), амплификацию участка 12q13-14, 12q13-21 (ген MDM2), транслокации t(12;16) и t(q13;p11).

•  Липома - органонеспецифическая опухоль, может быть расположена в поверхностных (на глубине менее 5 см) и глубоких (более 5 см) слоях подкожной жировой клетчатки, синовиальной оболочке суставов, между мышцами. Макроскопически липома обычно имеет вид инкапсулированного образования жёлтого цвета, дольчатого вида, при локализации в суставах может иметь сосочковую поверхность. Микроскопически опухоль состоит из адипозоцитов. Они формируют дольковые структуры, разделённые фиброзно-сосудистыми перегородками. Изредка обнаруживают участки костной ткани (остеолипома), хрящевой (хондролипома), фиброзной (фибролипома), очаги миксоматоза (миксолипома).

•  Липосаркома - органонеспецифическая опухоль, расположена чаще глубоко в жировой ткани (забрюшинной, паратестикулярной, средостения). Макроскопически обычно имеет вид инкапсулированного образования, редко с мультицентрическим ростом, дольчатого вида, бело-жёлтого цвета. Микроскопически высокодифференцированная липосаркома имеет липомоподобный, склерозирующий, воспалительный и веретёноклеточный подтипы. В недифференцированной липосаркоме обнаруживают атипичные адипозоциты и саркоматозные элементы иного строения. Прогноз зависит от локализации и гистологического варианта опухоли. Наихудший прогноз имеют ретроперитонеальные липосаркомы недифференцированного типа. Метастазирование во внутренние органы происходит гематогенным путём. Иммуногистохимическое типирование опухолевых клеток производят с помощью антител к протеину S-100.

Опухоли из фиброзной ткани построены из клеток, напоминающих фибробласты и миофибробласты. По классификации ВОЗ (2002 г.) в эту группу входят опухолеподобные процессы и доброкачественные опухоли (нодулярный фасциит, пролиферативный фасциит, пролиферативный миозит, ишемический фасциит, эластофиброма, фиброзная гамартома детей, миофиброма/миофиброматоз, фиброматоз, фиброма оболочек сухожилий, десмопластическая фибробластома, миофибробластома, кальцифицирующаяся фиброма апоневроза, ангиомиофибробластома, фиброма Гарднера, воспалительная миофибробластическая опухоль) и саркомы (низкодифференцированная миофибробластическая саркома, миксоматозно-воспалительная фибробластическая саркома, фибросаркома детей и взрослых, миксоидная фибросаркома, склерозирующаяся эпителиоидная фибросаркома). Обнаруживают аберрации в хромосомах 3q21, 12q13-15, 2р13 (мутации в гене тирозинкиназы рецептора ALK, выполняющего функцию клеточного онкогена), транслокации t(2;15), t(1;10), t(2;11) t(q31-32;q12), t(12;15), t(p13;q26), моносомию 13q и 16q, потерю хромосом 2 и 13, трисомию по хромосомам 2, 8b20, мутации гена-супрессора APC.

Лейомиома - наиболее частая доброкачественная опухоль, она может быть обнаружена в матке, желудочно-кишечном тракте, мочевом пузыре. Полагают, что лейомиома развивается из перицитов сосудистой стенки вне зависимости от органной локализации. Лейомиомы матки имеют развитую строму, поэтому правильнее их называть лейомиофибромами. Лейомиосаркомы, как правило, отличают выраженные признаки злокачественности: быстрый инфильтрирующий, инвазивный рост, ранние гематогенные метастазы, нередко вторичные изменения (некроз, ослизнение, кровоизлияния, кальцификация).

Стромальные опухоли - особая разновидность мезенхимальных опухолей с неизвестным прогнозом. Их находят в желудочно-кишечном тракте, прежде всего, в желудке и кишечнике. Клетки стромальных опухолей экспрессируют маркёры различных производных мезенхимы (гладкомышечных, шванновских клеток). Диагноз ставят при иммуногистохимическом выявлении экспрессии клетками маркёра CD117 (c-kit).

ОПУХОЛИ МЕЛАНИНПРОДУЦИРУЮЩЕЙ ТКАНИ

Содержание раздела "Опухоли меланинпродуцирующей ткани" смотрите в книге.

Патология в 2-х томах: учебник / под ред. М.А. Пальцева, В.С. Паукова - 2010. - 1024 с.

LUXDETERMINATION 2010-2013