Глава 41 САХАРНЫЙ ДИАБЕТ

Сахарный диабет (СД) - клинический синдром хронической гипергликемии (повышения сахара в крови) и глюкозурии (потеря глюкозы с мочой), обусловленный абсолютной или относительной инсулиновой недостаточностью, приводящей к нарушению обмена веществ, развитию микро- и макрососудистых поражений, нейропа-тии и патологическим изменениям в различных органах и тканях.

Распространенность

В мире насчитывается более 200 млн больных СД.

Классификация (ВОЗ, 1999)

1. СД 1 типа (деструкция р-клеток, обычно приводящая к абсолютной инсулиновой недостаточности):

А. Аутоиммунный. Б. Идиопатический.

2. СД 2 типа (от преимущественной резистентности к инсулину с относительной инсулиновой недостаточностью до преимущественного секреторного дефекта с инсулиновой резистентностью или без нее).

3. Другие специфические типы диабета:

A. Генетические дефекты р-клеточной функции. Б. Генетические дефекты в действии инсулина.

B. Болезни экзокринной части поджелудочной железы. Г. Эндокринопатии.

Д. Диабет, индуцированный лекарствами или химикалиями. Е. Инфекции.

Ж. Необычные формы иммунноопосредованного диабета.

3. Другие генетические синдромы, иногда сочетающиеся с диабетом.

4. CД беременных.

Этиология и патогенез сахарного диабета 1 типа

СД 1 типа (составляет 7-10% от общего количества больных СД) в большинстве является аутоиммунным заболеванием, развитие которого связано с деструкцией β-клеток островков поджелудочной железы, в некоторых случаях индуцированной вирусной инфекцией или воздействием других факторов внешней среды на фоне имеющейся генетической предрасположенности.

Генетическая предрасположенность к СД 1 типа обусловлена несколькими генами, в том числе генами, относящимися к области HLA - DR₃, DR₄ или DR₃/DR₄, и определенными аллелями локуса HLA-DQ на коротком плече 6-й хромосомы. В настоящее время обнаружено несколько новых генов, обусловливающих предрасположенность к СД 1 типа. Эти гены располагаются на разных хромосомах или в разных областях одной и той же хромосомы. Области хромосом, содержащие гены, связанные с СД 1 типа, принято называть диабетогенными ло-кусами. Для больных и лиц с высоким риском СД 1 типа характерны определенные варианты либо комбинации генов в диабетогенных локусах. В настоящее время известны более 10 диабетогенных локу-сов. Варианты или комбинации генов, характерные для больных СД 1 типа, являются генетическими маркерами предрасположенности к СД 1 типа. Выявление таких маркеров дает возможность оценить риск СД 1 типа.

Вирусные инфекции могут поражать β-клетки. Вирусы, избирательно инфицирующие β-клетки, называют β-цитотропными. К ним относят несколько вариантов вируса Коксаки В (чаще вирус Кокса-ки В₄), вирусы эпидемического паротита, краснухи, цитомегаловирус. Вирусная инфекция может служить пусковым фактором аутоиммунной реакции против β-клетки, о чем свидетельствует частое выявление высоких титров антител.

Известны токсические вещества, избирательно поражающие β-клет-ки: соединения нитрозомочевины и другие нитроили аминосодер-жащие вещества, лекарственные средства (стрептозоцин, диазоксид), азокраситель - аллоксан.

Основным звеном патогенеза СД 1 типа является деструкция β-кле-ток поджелудочной железы вследствие иммунного или аутоиммунного процесса, приводящая к абсолютной инсулиновой недостаточности. Согласно имеющимся данным участие иммунной системы в разрушении β-клеток при СД 1 типа не вызывает сомнений. Однако пути индукции аутоиммунной реакции и механизмы разрушения β-клеток у разных больных могут существенно различаться. Эти различия определяются прежде всего причиной болезни и особенностями генотипа

больного. При аутоиммунном механизме важной стадией является активация Т-лимфоцитов против специфических антигенов, имеющихся на β-клетках больного. Эти активированные Т-клетки содействуют медленной деструкции β-клеток путем пополнения пула Т- и В-лим-фоцитов, макрофагов и цитокинов. Морфологическое изучение выявило воспалительный инфильтрат из мононуклеарных клеток, не выходящий за пределы островков - так называемый инсулит. Инсулитом называют воспаление островков поджелудочной железы. Поскольку инсулит проявляется прежде всего мононуклеарной инфильтрацией островков, это доказывает участие клеточного звена иммунитета в патогенезе сахарного диабета. На конечном этапе в течение ряда лет наступает полная деструкция β-клеток. Пусковым фактором для активации Т-лимфоцитов может служить окружающая среда, факторы которой идентичны аутоантигену по антигенному составу. Т-клетки, активированные против этого антигена из окружающей среды, могут затем перекрестно реагировать с антигеном на поверхности β-клеток.

Аутоантитела к антигенам β-клеток служат важнейшими маркерами скрытой аутоиммунной реакции. Они обнаруживаются в сыворотке крови у большинства больных в доклиническом периоде болезни (некоторые типы аутоантител за 10-15 лет до клинического проявления заболевания) и почти у всех больных на ранних стадиях клинического периода СД 1 типа. По изменениям титра аутоантител можно судить об интенсивности аутоиммунного процесса и о степени разрушения β-клеток.

В патогенезе СД 1 типа следует выделить главные этапы, которые можно представить как последовательное взаимодействие внешних факторов, которые у лиц с генетической предрасположенностью вызывают активирование иммунокомпетентных клеток, повышение образования различных цитокинов (α-фактор некроза опухоли, γ-интерферон, интерлейкин-1β и другие), простагландинов, оксида азота, совокупное действие которых приводит к деструкции, уменьшению количества β-клеток и развитию аутоиммунного диабета. Таким образом, в патогенезе СД 1 типа существенное значение имеют два взаимосвязанных фактора - генетический и аутоиммунный. Первый фактор подготавливает основу для аутоиммунных нарушений, возникающих под влиянием вышеуказанных факторов различных по своей природе и оказывающих повреждающее действие на β-клетки поджелудочной железы.

Как правило, разрушение β-клеток происходит медленно, постепенно и поначалу не сопровождается нарушениями углеводного обмена и появлением клинической симптоматики. Поэтому этот этап

развития заболевания называют доклиническим периодом СД 1 типа. Когда погибает 80-95% β-клеток, возникает абсолютный дефицит инсулина и наступает клинический период заболевания. Конечное звено патогенеза - это разрушение β-клеток и абсолютный дефицит инсулина с развитием гипергликемии, тяжелых метаболических нарушений, кетоацидоза, комы и летального исхода заболевания.

Этиология и патогенез сахарного диабета 2 типа

К СД 2 типа (90-93% больных СД) следует относить нарушения углеводного обмена, сопровождающиеся выраженной инсулинорезис-тентностью с дефектом секреции инсулина или с преимущественным нарушением секреции инсулина и умеренной инсулинорезистентнос-тью.

СД 2 типа в большинстве случаев имеет полигенную природу. Имеются определенные сочетания генов, которые обусловливают предрасположенность к заболеванию, а ее развитие и клинические проявления определяются внешними (негенетическими) факторами: возрастом (чаще пожилым); ожирением, которое является причиной инсулинорезистентности органов и тканей - мишеней действия инсулина; перееданием вследствие употребления большого количества углеводов и жиров; малоподвижным образом жизни; беременностью; стрессом, сопровождающимся выбросом контринсулярных гормонов (катехоламинов, глюкокортикоидов, глюкагона, СТГ).

Как правило, при СД 2 типа имеются 2 фактора, участвующих в патогенезе заболевания, - дефект секреции инсулина и резистентность к инсулину, которые выявляются и присутствуют у каждого больного, но в различных соотношениях. Следствием инсулинорезис-тентности при СД 2 типа является гиперинсулинемия, которая может быть обусловлена дефектом инсулинового ответа β-клетки на гликемию. Вследствие этого выпадает 1 фаза секреции инсулина, что приводит к повышенному образованию глюкозы в печени и постабсорбционной гипергликемии. Гипергликемия ведет к гиперинсулинемии, последняя, в свою очередь, уменьшает чувствительность к инсулину на уровне инсулиновых рецепторов. Все это усугубляет дефект постре-цепторного транспорта глюкозы в клетку. Одновременно усиливается липолиз и глюкозотоксичность β-клетки, когда концентрация глюкозы в крови превышает нормальные показатели и может фактически оказаться токсичной для β-клеток. Постоянная гипергликемия способствует поддержанию секреции инсулина на максимальном уровне в течение ряда лет, однако прогрессирование процесса сопровождается истощением β-клеток, что приводит к значительному снижению

секреции инсулина, в связи с чем возникает необходимость проведения инсулинотерапии.

Гиперинсулинемия и нарушение обмена липидов способствуют развитию макрососудистых осложнений сахарного диабета - атеросклероза, ИБС. Хроническая гипергликемия является причиной развития микрососудистых осложнений диабета - диабетической нефропа-тии, ретинопатии.

Клинические проявления

При СД 1 типа, чаще у лиц молодого возраста, отмечается острое начало c бурным развитием классической клинической симптоматики: жаждой, полиурией, сухостью во рту, постепенно нарастающей общей слабостью. За первые несколько недель или месяцев болезни больные худеют на 8-15 кг, иногда и более. У части больных аппетит не только сохраняется, но и значительно повышается. Интенсивное немотивированное похудание при повышенном аппетите и полидипсии у молодого человека создает картину почти патогномоничную для дебюта СД 1-го типа. Однако из-за недостаточно критичного отношения больного к своему состоянию и позднего обращения к врачу заболевание нередко распознается (особенно у детей и подростков) только тогда, когда развивается кетоацидоз, диабетическая кома. От появления первых признаков заболевания до развития диабетической комы может пройти от 2-4 нед до 2-6 мес.

Иногда клиническая картина СД 1 типа бывает не столь яркой, а его течение не столь бурным и драматичным. Жажда и похудание выражены не столь значительно, больных могут больше беспокоить кожный зуд, нарастающая слабость, фурункулез, у детей - ночное недержание мочи (табл. 16).

При СД 2 типа у лиц в возрасте старше 40 лет, 60-80% которых имеют избыточную массу тела, начало заболевания постепенное и незаметное. Небольшую жажду и полиурию больные не замечают или не придают им значения. Больные не худеют или худеют незначительно, а иногда, будучи до заболевания тучными, продолжают прибавлять массу тела. Нередко заболевание диагностируется при случайном обследовании. Ретроспективно анализируя свое состояние, больные указывают, что первые признаки болезни (сухость во рту, повышенное потребление жидкости и др.) появились у них несколько месяцев или лет тому назад. В ряде случаев СД 2 типа выявляют у лиц, госпитализированных по поводу различных соматических заболеваний: ИБС, туберкулеза легких, цереброваскулярной недостаточности, желчно-каменной болезни, деформирующего остеоартроза. Описаны

случаи диагностики СД 2 типа у пациентов пожилого возраста с диабетической гангреной нижних конечностей в предоперационном периоде. При отсутствии стрессовых ситуаций (острые инфекционные и неинфекционные заболевания, психические и физические травмы) больные СД 2 типа, не леченные годами, не обнаруживают наклонности к кетоацидозу.

Возможны угнетение функции слюнных желез, зуд кожи и появление на ней гнойничков или фурункулов. Зуд кожи может быть интенсивным, мучительным, особенно характерен зуд промежности у женщин, приводящий к расчесам, которые иногда осложняются вторичной инфекцией. Симптомы нарушения функции нервной системы (головная боль, повышенная возбудимость, нарушение сна) могут как сопутствовать классическим симптомам заболевания, так и предшествовать им.

Реже на начальном этапе развития заболевания отмечается временное ухудшение зрения в связи с нарушением рефракции, обусловленным изменением содержания сахара в крови, особенно его колебаниями.

Возникновению симптомов СД могут предшествовать явления гипогликемии (у лиц с ожирением), которые характеризуются жалобами на чувство голода, повышенную потливость, головокружение, тремор, парестезии.

Таблица 16. Клинические проявления сахарного диабета

Физикальное обследование

При осмотре кожных покровов у части больных СД выявляется желтоватая окраска ладоней и подошвенной поверхности стоп, обусловленная нарушением обмена витамина А и отложением каротина в глубоких слоях кожи. У значительного числа больных с продолжительным течением заболевания на передней поверхности голеней можно обнаружить полиморфные коричневые пигментные пятна, возникающие вследствие трофических нарушений в коже, вызванных периферической нейропатией. В некоторых руководствах этот симптом называют «пятнистая голень». Ксантомы и липоидный некробиоз являются следствием нарушения липидного обмена. Ксан-томы появляются обычно в течение нескольких дней и представляют собой плотные рассеянные бугорки и узелки желтовато-розового цвета с красноватым ободком, высыпание их нередко сопровождается зудом. Типичная локализация ксантом - ягодицы, разгибательные поверхности конечностей, ладони и подошвы. Узелки представляют собой скопления гистиоцитов, содержащих триглицериды и незначительное количество холестерина. Встречаются ксантомы чаще у мужчин. При липоидном некробиозе обычно на передней поверхности голени возникает небольшой плотный узелок. Он постепенно увеличивается до 5-10 см в диаметре и имеет вид блестящего образования розовато-желтого цвета с красноватым ободком, плотной консистенции. Нередко образуется длительно не заживающая язва. Иногда липоидный некробиоз поражает всю переднюю поверхность голени. Гистологически обнаруживают некробиоз коллагеновой соединительной ткани с внеклеточным отложением фосфолипидов и холестерина. Встречается это поражение кожи преимущественно у женщин моложе 40 лет.

У больных СД часто возникают вторичные инфекции: фурункулы, карбункулы, гидрадениты, поверхностные кандидамикозы и другие дерматомикозы (эпидермофития и руброфития).

Нарушения со стороны костно-суставной системы проявляются ос-теопорозом, диабетической остеоартропатией (дегенеративные изменения эпифизов и внутрисуставного хряща предплюсно-плюсневых, плюсно-фаланговых, голеностопных, реже коленных, тазобедренных суставов и суставов поясничного отдела позвоночника и верхних конечностей). У больных СД значительно чаще, чем у остального населения, выявляются грыжа Шморля и контрактура Дюпюитрена.

Диабетическая макроангиопатия проявляется атеросклеротическим поражением артерий крупного, среднего и мелкого калибров и картиной облитерирующего атеросклероза сосудов нижних конечнос-

тей, различными формами ИБС, нарушением мозгового кровообращения.

Поражения желудочно-кишечного тракта. У больных СД отмечается снижение секреторной кислото- и пепсинообразовательной функции желудка, что связано с уменьшением секреции инсулина - одного из стимуляторов желудочной секреции, дезорганизацией гастроинтес-тинальной гормональной системы, диабетическим поражением вегетативной нервной системы и микроциркуляторного русла слизистой оболочки желудка. У некоторых больных отмечается диарея, которая может быть проявлением недостаточности ферментов поджелудочной железы («диабетическая энтеропатия»).

Достаточно часто встречается нарушение функционального состояния печени в виде гепатостеатоза. Определяется небольшое увеличение размеров печени, легкая болезненность ее при пальпации, при этом результаты функциональных печеночных проб изменяются незначительно.

Поражения нервной системы при СД носят название диабетической нейропатии, клиническими проявлениями которой являются сенсорные, двигательные и вегетативные нарушения.

Поражения почек при СД обусловлены специфическим для СД поражением почек - диабетическим гломерулосклерозом или диабетической нефропатией, которая клинически проявляется отечным синдромом, протеинурией, артериальной гипертензией и прогрессирующей почечной недостаточностью.

Диабетическая ретинопатия - проявление диабетической микроан-гиопатии, которая поражает прекапиллярные артериолы, капилляры, венулы сетчатки и является основной причиной слепоты у больных СД. К ранним клиническим проявлениям диабетической ретинопатии следует отнести жалобы больных на мелькание мушек и пятен перед глазами, ощущение тумана, нечеткости предметов, снижение остроты зрения. Прогрессирование диабетической ретинопатии характеризуется развитием пролиферативных процессов, следствием которых является отслойка сетчатки и атрофия зрительного нерва. У больных СД имеется склонность к блефариту, ячменям, дистрофическим изменениям роговицы, поражаются радужная оболочка и передний угол глаза (атрофия ткани, рубеоз, диспигментация радужной оболочки, экзогенная пигментация и сужение угла передней камеры), наблюдаются кровоизлияния в стекловидное тело и его дегенеративные изменения. Значительно чаще, чем обычно (в 7-12% случаев) встречается глаукома (первичная и вторичная) и катаракта.

Лабораторные методы исследования

Определение глюкозы в плазме венозной крови с помощью автоанализаторов или в капиллярной крови экспресс-методом с помощью тест-полосок или глюкометра.

Общий анализ мочи: высокая относительная плотность мочи, глю-козурия, кетонурия.

Определение уровня С-пептида в сыворотке или моче позволяет достаточно точно оценить функциональное состояние р-клеток.

Гликозилированный гемоглобин (HbA_1c) является интегрированным показателем компенсации углеводного обмена на протяжении последних 60-90 дней.

Лечение

Основной задачей лечения больных сахарным диабетом является достижение компенсации, которая заключается в поддержании уровня глюкозы в крови натощак и в течение суток близкой к аналогичным показателям у лиц, не страдающих сахарным диабетом. Согласно Российским национальным стандартам по компенсации сахарного диабета необходимо стремиться к уровню глюкозы в крови натощак, менее или равному 6,0 ммоль/л; постпрандиальной гликемии, менее или равной 7,7 ммоль/л, HbA_1c менее или равному 7,0%.

Основным методом лечения больных СД 1 типа является инсули-нотерапия и диетотерапия. Главное условие инсулинотерапии - максимальное соответствие доз вводимого инсулина физиологическому уровню инсулина в крови. С этой целью используют препараты инсулина различной продолжительности действия и разные схемы проведения инсулинотерапии. Введение инсулина проводится: в режиме многократных инъекций; сочетанного применения препаратов инсулина короткого и продолжительного действия; непрерывного введения инсулина с помощью носимого дозатора. К препаратам инсулина короткого (5-8 ч) действия относят: актрапид НМ; хумулин-регуляр, инсуман-нормаль. К препаратам инсулина средней продолжительности (18-24 ч) действия относят: протофан НМ, хумулин-базаль или НПХ, инсуман-базаль. Существуют инсулины ультракороткого и длительного действия.

Наиболее широкое применение в клинической практике при СД 1 типа получил режим интенсифицированной инсулинотерапии. Режим заключается в следующем: перед основными приемами пищи в течение суток больному вводят препарат инсулина короткого действия, покрывающий потребность в инсулине во время еды, наряду с ним 1 или 2 раза в сутки вводят пролонгированный препарат ин-

сулина, который создает базовый фон инсулина в организме. Режим интенсифицированной инсулинотерапии проводится под строгим и постоянным контролем уровня гликемии в течение суток. Больным СД 1 типа инсулинотерапия проводится с момента установления диагноза и в дальнейшем в течение жизни постоянно.

Лечение больных СД 2 типа должно быть комплексным. Существуют стандартные подходы к терапии больных СД 2 типа:

1. Диета и физические нагрузки.

2. Пероральные сахароснижающие препараты.

3. Инсулин или комбинированная терапия (инсулин в сочетании с пероральными сахароснижающими препаратами).

Главная задача лечения - стараться поддерживать нормальный уровень глюкозы и липидов в крови. Диета должна быть физиологической, но при наличии избыточной массы тела необходимо рекомендовать рациональное низкокалорийное питание. В рационе больных СД 2 типа должны преобладать продукты, богатые растительной клетчаткой, исключаются сахар и сахаросодержащие продукты, ограничивается потребление жиров животного и растительного происхождения. Физические упражнения повышают поглощение глюкозы мышцами, улучшают чувствительность периферических тканей к инсулину. Если уровень глюкозы в крови не удается нормализовать с помощью диеты и физических нагрузок, назначают пероральные сахароснижающие препараты. Существуют различные препараты для лечения больных СД 2 типа. Среди них выделяют следующие группы: препараты сульфонилмочевины, стимулирующие р-клетки поджелудочной железы (глибенкламид, глипизид, гли-клазид); бигуаниды, улучшающие чувствительность тканей к действию инсулина (метформин); прандиальные регуляторы гликемии, которые принимаются непосредственно перед едой для лучшего контроля посталиментарной гипергликемии (репаглинид); инсулиновые сенситайзеры для коррекции инсулинорезистентности (розиглитазон, пиоглитазон); ингибиторы альфа-глюкозидаз, уменьшающие всасывание углеводов в кишечнике (акарбоза). При отсутствии нормализации уровня гликемии на фоне применения диеты и пероральных сахароснижающих препаратов больным СД 2 типа назначается инсулинотерапия (инсулины короткого и средней продолжительности действия). Потребность в инсулине зависит от степени ожирения, тяжести метаболических нарушений, режима питания, физической активности, сопутствующих заболеваний.

Прогноз

По данным ВОЗ, инвалидность больных СД в 2-3 раза выше, чем лиц, не страдающих этим заболеванием. Инвалидизация становится

или прямым следствием диабета (гломерулосклероз, диабетическая ретинопатия, гангрена нижних конечностей) или результатом атеросклероза, прогрессирующего на фоне сахарного диабета (ИБС, инфаркт миокарда, инсульт). Современные методы диагностики, адекватный подбор сахароснижающей терапии позволяют добиваться компенсации у больных СД, а диспансерное наблюдение, рациональное трудоустройство позволяют сохранить трудоспособность больных, предупреждают или замедляют темпы развития осложнений и способствуют профилактике инвалидности.