РАЗДЕЛ 2 ЧАСТНЫЕ ВОПРОСЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ

ИБС является одной из наиболее распро- страненных заболеваний сердечно-сосудистой системы во всех экономически развитых странах. ИБС страдают около 5 - 8% мужчин в возрасте от 20 до 44 лет и 18 - 25% в возрасте от 45 до 69 лет.

Ишемическая болезнь сердца - заболевание миокарда, обусловленное острым или хроническим несоответствием потребности миокарда в кислороде и реального коронар-

ного кровоснабжения сердечной мышцы вследствие поражения коронарных артерий. В миокарде развиваются участки ишемии, ишемического повреждения, некрозов, рубцовых полей.

Стенокардия - наиболее частый вариант ИБС. Различают её следующие варианты: стабильную (четыре функциональных класса) и нестабильную [впервые возникшую, прогрессирующую, раннюю постинфарктную, спонтанную, вариантную (типа Принцметала)].

Коронарная недостаточность, в том числе стенокардия, возникает при несоответствии между потребностью сердца в кислороде и его кровоснабжением (доставкой кислорода) (рис. 11).

Рис. 11. Патогенетические звенья возникновения ишемии (схема)

Отсюда следуют два наиболее важных принципа действия веществ, эффективных при стенокардии. Они должны либо уменьшать работу сердца и тем самым снижать его потребность в кислороде, либо увеличивать кровоснабжение сердца.

Пути фармакологической коррекции ишемии миокарда:

• увеличение объёмного кровотока в коронарных сосудах;

• уменьшение потребности миокарда в кислороде.

Основные группы антиангинальных средств

Медикаментозное лечение стенокардии необходимо проводить в комплексе с общими мероприятиями, к которым относят назначение низкокалорийной диеты, прекращение курения, устранение гиподинамии, физических и психоэмоциональных перегрузок.

В настоящее время различают три основных класса ААС: органические нитраты, β-адреноблокаторы и БМКК.

Учитывая различный механизм антиангинального действия препаратов, лечение необходимо проводить с учётом тяжести, времени возникновения и особенностей клинического течения стенокардии.

При ИБС применяют вспомогательные средства: антиагреганты, антикоагулянты, гиполипидемические средства и препараты, улучшающие энергетический метаболизм миокарда.

В табл. 8 представлены классы ААС, применяемых для лечения стенокардии.

Таблица 8. Лекарственные препараты, применяемые для лечения стенокардии

Клиническая фармакология органических нитратов

В настоящее время применяют три группы органических нитратов (табл. 9).

Характеристика основных групп органических нитратов Группа нитроглицерина

Химическое название нитроглицерина - тринитрат глицерина. Препарат занимает особое место как эталонное ААС, применяемое в первую очередь для купирования приступов стенокардии.

Таблица 9. Терапевтически используемые органические нитраты

* - во избежание развития толерантности применять прерывисто с нитратными паузами.

** - указанные границы доз в среднем соответствуют разовой дозе и требуют индивидуального подхода. Для введения внутрь и накожно приведено дополнительно число граммов в день. При буккальном и сублингвальном введении следует принимать по необходимости.

Нитроглицерин оказывает специфическое спазмолитическое (миотропное) действие на гладкие мышцы сосудистой стенки. Являясь преимущественно венозным дилататором, вызывает

Рис. 12. Антиангинальный эффект приёма нитроглицерина (схема)

снижение венозного возврата крови к сердцу, т.е. снижает преднагрузку, тем самым оказывая антиангинальный эффект (рис. 12). Показания к применению:

• купирование (только отдельные ЛФ) и профилактика приступов стенокардии;

• лечение больных с острым инфарктом миокарда (без выраженной гипотензии);

• хроническая СН (без выраженной гипотензии). Противопоказания:

• плохая индивидуальная переносимость нитроглицерина вследствие повышенной чувствительности к нитратам (головная боль, гипотензия, тахикардия);

• резко выраженная гипотензия, коллапс, аллергическая реакция на нитраты;

• инфаркт миокарда, протекающий с выраженной гипотензией и (или) коллапсом;

• кровоизлияние в мозг, травма головы;

• повышенное внутричерепное давление;

• церебральная ишемия (для внутривенного введения);

• тампонада сердца (для внутривенного введения);

• тяжёлая анемия;

• токсический отёк лёгких;

• постуральная гипотензия (систолическое АД ниже 100 мм рт.ст., диастолическое АД ниже 60 мм рт.ст.);

• выраженный аортальный стеноз (снижение давления наполнения левого желудочка, резкая гипотензия);

• закрытоугольная глаукома. Взаимодействие с другими ЛС.

• Синергическое:

- усиление гипотензивного и системного вазодилатирующего эффектов - гипотензивные, антиадренергические препараты, диуретики, вазодилататоры, блокаторы медленных кальциевых каналов, β-адреномиметики (изопреналин), этанол, прокаинамид;

- усиление антиангинального эффекта - донаторы SH-групп, каптоприл, периндоприл, салицилаты (ацетилсалициловая кислота).

• Антагонистическое:

- ослабление сосудорасширяющего эффекта - пилокарпин, α-адреномиметики (норэпинефрин, фенилэфрин), гистамин,

яды пчёл и змей, избыточная инсоляция, ангиотензинамид, питуитрин для инъекций^♠, глюкокортикоиды, стимуляторы ЦНС и вегетативных ганглиев, блокаторы М-холинорецепторов (атропин и др.); - ослабление антиангинального эффекта в результате развития перекрёстной толерантности к нитроглицерину - регулярный и длительный приём изосорбида динитрата, нитроглицерина пролонгированного действия в виде пластырей.

Лекарственные формы органических нитратов Сублингвальные формы нитроглицерина

К ЛС для сублингвального приёма предъявляют специальные требования. Они должны быстро растворяться в полости рта, об- ладать высокой биодоступностью (для обеспечения купирующего эффекта), быть легко дозируемыми и стабильными при хранении.

После сублингвального приёма нитроглицерина антиангинальный эффект развивается быстро - через 1-3 мин. Максимальный эффект развивается на 2-8-й мин, иногда - на 10-й мин. Продолжительность периферического гемодинамического эффекта составляет 23-30 мин. В то же время можно выделить 20% больных, у которых продолжительность гемодинамического эф- фекта составляет менее 15 мин, у 60% больных - 15-30 мин, а у отдельных больных - до 60 мин.

1% раствор нитроглицерина в спирте предназначен только для приёма под язык (с кусочком сахара). Купирующий эффект одной таблетки для сублингвального приёма соответствует эффекту примерно 2-4 капель раствора нитроглицерина. Для купирования приступа стенокардии следует поместить 2-3 капли раствора нитроглицерина на кусочек сахара и немедленно положить под язык для рассасывания.

1% раствор нитроглицерина в масле в капсулах предназначен для купирования приступа стенокардии. Капсулу раздавливают передними зубами, чтобы её содержимое попало под язык.

Ингаляционные формы нитроглицерина

Аэрозоль с нитроглицерином (нитролингвал-аэрозоль^♠ и др). Выпускают в специальной упаковке (баллончике) с содержанием в одной дозе для ингаляции 0,2-0,4 мг нитроглицерина (всего - 200 доз). Гемодинамический эффект наступает быстрее, чем после сублингвального приёма таблетки (у пожилых пациентов с относительно более сухой слизистой оболочкой полости рта - в среднем через 30-60 с).

Показания к применению: купирование приступов стенокардии.

Струю аэрозоля направляют в открытый рот под язык, нажимая на клапан баллончика 1-2 раза, что соответствует введению 0,2-0,4 либо 0,4-0,8 мг нитроглицерина (в зависимости от величины дозы при одном нажатии клапана).

Лекарственные формы нитроглицерина для приёма внутрь

Представлены таблетками и капсулами пролонгированного действия. Выпускают, как правило, в двух формах (в зависимости от дозы): малой (мите) и большой (форте). В связи с низкой био- доступностью этих ЛФ при приёме внутрь в последние годы стали выпускать таблетки и капсулы с большим, чем ранее, содержанием препарата. Все препараты нитроглицерина для приёма в виде таблеток и капсул предназначены для оказания более продолжительного эффекта, чем от таблеток нитроглицерина для сублинг- вального приёма. Этого достигают с помощью метода микрокапсулирования препарата.

Лекарственные формы с малой дозой (мите) выпускают под патентованными названиями: сустак-мите^♠, нитрогранулонг^♠. Гемодинамический эффект продолжается в течение 0,5 ч.

Лекарственные формы с большой дозой препарата (форте) выпускают под патентованными названиями: нитрогранулонг^♠, сустак-форте^♠, сустонит^♠, нитрокор^♠ и др. Гемодинамический эффект после приёма 1-2 таблеток начинается через 2 мин, а после приёма капсул - через 5 мин. Его продолжительность - 5-6 ч. Антианги- нальный эффект наступает через 20-45 мин. Максимальную выраженность эффекта отмечают на протяжении 45-120 мин. Общая продолжительность действия - 2-6 ч.

Показания к применению: предупреждение приступов стенокардии (не рекомендовано для купирования стенокардии).

В течение дня больной может принять внутрь таблетки или капсулы (не разжёвывая и не разламывая) 2-4 раза (иногда - чаще) до приёма пищи, запивая небольшим количеством воды (желательно за 30 мин до физической нагрузки). При частом при- ёме больших доз препарата быстро развивается толерантность к нитроглицерину.

Нельзя разжёвывать таблетки и капсулы для того, чтобы купировать приступ стенокардии, так как избыточное количество препарата, поступая в полость рта, может проникнуть через слизистую оболочку в системное кровообращение и вызвать опасные побочные эффекты.

Трансдермальные формы нитроглицерина

Выпускают в виде мазей, пластырей и дисков.

Кожа проницаема для нитроглицерина. Биодоступность зависит от площади поверхности накладываемой на кожу ЛФ и содержания в ней препарата.

Мази выпускают под патентованными названиями: нитро^♠, нитробид^p, нитронг^♠.

Трансдермальные ЛФ трудно дозировать, так как от самого больного зависит количество накладываемой мази и площадь занимаемой ею поверхности кожи.

Процедура наложения мази сложна, так как необходимо предварительно удалить волосяной покров. Кроме того, она оставляет масляные следы на одежде и нередко вызывает раздражение кожи.

Гемодинамический эффект неравномерен, а его выраженность зависит от места наложения препарата. Наибольший эффект отмечают при наложении на середину лба, менее выраженный - при нанесении на нижнюю часть грудной клетки слева и очень небольшой - на внутреннюю поверхность лодыжки. Начальный антиангинальный эффект наступает через 15-60 мин, пик действия - через 30-120 мин, а его продолжительность - всего 3-4 ч (редко - до 6-8 ч).

Показания к применению: профилактика приступов стенокардии у тяжелобольных с частыми приступами стенокардии напряжения и покоя (особенно ночью); лечение СН.

Мазь в количестве 7,5-30 мг обычно наносят на переднюю поверхность грудной клетки или её левую сторону. Для этого пред- варительно сбривают волосы на участке наложения препарата. Из тюбика мазь выдавливают на специальную полиэтиленовую плён- ку с делениями длиной от 12,5 мм (соответствует 7,5 мг) до 50 мм (30 мг). Предварительно следует удалить с поверхности кожи старую мазь. Препарат желательно применять утром или на ночь. Во избежание раздражения кожи необходимо менять места аппликации. В особо тяжёлых случаях мазь накладывают через каждые 3-6 ч в течение суток, но частое применение может привести к быстрому развитию толерантности к нитроглицерину.

Пластыри и диски - специальные трансдермальные системы для медленного высвобождения лекарственного препарата (депонит 10^♠, нитродерм ТТС^♠, нитро-дур^♠). Депонит 10^♠ и нитродерм ТТС содержат нитроглицерин, связанный с полимером, который регулирует скорость поступления препарата на поверхность

кожи. Нитро-дур^* содержит жидкий нитроглицерин в резервуаре с системой дозированной подачи препарата через полупроницаемую мембрану, соприкасающуюся с кожей. Количество нитрогли- церина, высвобождающегося из пластырей, зависит главным образом от их размера. Первая ударная доза препарата содержится в адгезивном слое, прилегающем к коже. Хранить пластыри нужно при температуре 15-30 ?С.

После удаления защитного слоя пластырь или диск накладывают на переднюю или боковую поверхность грудной стенки, иногда - на верхнюю часть руки, бедро или живот. Важно, чтобы адгезивный слой не контактировал с волосяным покровом (волосы предварительно сбривают). Приклеивать пластырь следует на здоровый, неповреждённый участок кожи без складок. Выбранное место необходимо чисто вымыть и высушить. Для определе- ния переносимости препарата лечение начинают с применения наименьшей дозы.

Показания к применению: профилактика приступов стенокардии. Трансдермальные формы нитроглицерина в настоящее время используют реже, что связано с их недостатками: нестабильной биодоступностью, раздражением кожи, отсутствием устойчивого эффекта в течение суток.

Побочные эффекты: на месте приклеивания пластыря на коже могут возникать покраснение, зуд и жжение. Лёгкое покраснение кожи исчезает, как правило, после удаления пластыря (без применения дополнительных средств). Приём алкоголя усиливает действие нитроглицерина.

Взаимодействие с другими ЛС: одновременное применение пластыря (например, депонита 10^♠) и гепарина натрия может привести к снижению эффективности последнего.

Буккальные формы нитроглицерина

В настоящее время буккальные формы считают одними из наиболее перспективных ЛФ нитроглицерина.

Выпускают в виде двух принципиально разных форм - пластин (тринитролонг^♠) и таблеток-букклет (сустабукал^♠, нитрокард^♠ и др.), которые помещают на слизистую оболочку полости рта. После приклеивания нитроглицерин постепенно проникает через неё в системное кровообращение. Возможно, эффективность буккальных форм эквивалентна таковой при внутривенном введении нитроглицерина; отличие состоит в небольшой задержке начала действия буккальных форм (на 1 мин).

Эта ЛФ - единственная из всех существующих, способная купировать приступы стенокардии так же быстро, как сублингвальные таблетки, и одновременно обеспечивать пролонгацию эффекта в течение 3-5 ч.

Противопоказания: гингивит и афтозный стоматит.

Инфузионные формы нитроглицерина

Патентованные названия: нитро^♠, нитро мак^♠, нитроглицерина раствор 1%^♠, перлинганит^♠.

Стандартные растворы нитроглицерина в ампулах чаще всего содержат по 5 мг препарата в 5 мл или 10 мг в 10 мл (перлинганит^♠ и др.); во флаконах - по 50 мг в 50 мл. Инфузионный раствор готовят путём разведения 50-100 мг начального раствора (из ампул или флаконов) в 500 мл 5% раствора декстрозы или 0,9% раствора хлорида натрия.

Начальная скорость инфузии обычно составляет 5-10 мкг/мин или 20-30 мкг/мин (в зависимости от состояния больного). При не- обходимости через каждые 3-5-10 мин скорость инфузии меняют (например, увеличивают на 10 мкг/мин). Дозу титруют до снижения систолического АД на 10-20% (10 мм рт.ст.), но не ниже 90 мм рт.ст. либо до снижения давления заклинивания лёгочных капилляров на 20-30%. Максимальная скорость инфузии - 150-200 мкг/мин, оптимальная - 40-60 мкг/мин. Есть сообщения о проведении инфузии со значительно большей скоростью (под контролем гемодинамики), но при этом создаётся очень высокая концентрация нитроглицерина в плазме крови и возникает угроза жизни.

Показания к применению:

• лечение осложнений острого инфаркта миокарда;

• нестабильная стенокардия;

• купирование спазма коронарных артерий;

• СН при некоторых пороках сердца.

Противопоказания:

• абсолютные (аллергические реакции на нитроглицерин; гиперчувствительность к нему, гипотензия или некорректируемая гиповолемия, перикардиальная констрикция и тампонада сердца, неадекватная церебральная перфузия);

• относительные (повышенное внутричерепное давление, асимметричная гипертрофическая кардиомиопатия, тяжёлый аортальный или митральный стеноз при необходимости поддержания давления наполнения или объёма левого желудочка).

Нитроглицерин следует с осторожностью назначать больным с исходно низким АД, гиповолемией, при инфаркте миокарда пра- вого желудочка, ваготонии у больных с нижним инфарктом миокарда, сопутствующем лечении мощными вазодилататорами или диуретиками.

Нельзя использовать для внутривенного введения нестандартные растворы нитроглицерина, в частности выпускаемый для приёма внутрь 1% спиртовой раствор препарата.

В последнее время чаще применяют изосорбида динитрат и его фармакологически активный метаболит изосорбида мононитрат. Эти препараты обладают выраженным влиянием на артериальные сосуды, более продолжительным, но менее значительным действием на вены головного мозга, чем препараты нитроглицерина продлённого действия.

Группа изосорбида динитрата

Изосорбида динитрат выпускают в виде аэрозоля для ингаляции через рот, таблеток для сублингвального применения и приё- ма внутрь, трансдермальных и буккальных форм и растворов для внутривенного введения.

Изосорбида динитрат для сублингвального приёма

Патентованные названия: Изо Мак^♠ (5 мг), динамент^p (5 мг) и др.

Изосорбида динитрат для жевания

Патентованные названия: Изо Мак^* и др. Выпускают в таблетках по 5, 10 и 20 г.

Аэрозоль изосорбида динитрата для ингаляции

Патентованные названия: Изо Мак спрей^♠, изокет и др. Выпускают в баллончиках (без газа) объёмом 20 мл (200 доз); одна доза содержит 1,25 мг изосорбида динитрата.

Изосорбид динитрат для приёма внутрь

Патентованные названия: нитросорбид^* (10 мг), изодинит^*(10 мг), изокет^*, кардикет^* (20 мг) и др.

Таблетированные формы и капсулы пролонгированного действия изосорбида динитрата

Патентованные названия: изокет ретард^p или кардикет ретард^p в таблетках (20, 40, 60, 80, 120 мг); Изо Мак ретард^p в капсулах (20, 40, 60, 120 мг), изосорб ретард^♠ в капсулах (40, 60, 120 мг), сорбитрад^p в таблетках (40 мг), изордил тембидс^p в капсулах (80 мг), дилартрат SR^p в таблетках (40 мг) и др.

Ингаляционные формы изосорбида динитрата

Патентованное название: Изо Мак ТД спрей^р (баллончики объёмом 26 мл с концентрацией изосорбида динитрата 25 г или объёмом 52 мл с содержанием препарата 50 г).

Трансдермальные формы изосорбида динитрата

Крем изокет^* выпускают в пластмассовых флаконах (50 г) с содержанием в 1 г изосорбида динитрата в дозе 100 мг.

Перед первым применением следует встряхнуть флакон с кремом и повернуть крышку против часовой стрелки до отказа. При первом применении необходимо нажать на насосную крышку около десяти раз до выделения крема. При каждом последующем нажатии крышки выделяется по 500 мг крема, что соответствует 50 мг изосорбида динитрата. При нажатии крышки не следует сильно наклонять флакон. Перед сном наносят две разовые дозы препарата (1 г крема) на грудь, внутреннюю поверхность предплечья или живот. Препарат следует втереть в кожу и через несколько минут одеться. При частых приступах стенокардии крем можно втирать два раза в сутки (по утрам и перед сном).

Лечение начинают с нанесения небольших количеств крема, а затем, во избежание возникновения головных болей (ти- пичного побочного эффекта), дозу можно постепенно увеличить. Минимальная поверхность для нанесения крема - 20x20 см (соответствует площади двух ладоней). Чем больше поверхность, покрываемая кремом, тем быстрее и сильнее действует препарат.

После мытья поверхности тела, покрытой кремом, препарат следует нанести повторно.

После нанесения крема необходимо вымыть руки, так как при его попадании на слизистые оболочки глаз, носа или губ возникает ощущение сильного холода.

Показания к применению:

• предупреждение приступов стенокардии (купирование - только для аэрозоля);

• лечение больных с СН, особенно при повышении давления в малом круге кровообращении (преимущественно для ЛФ для внутривенного введения и таблеток пролонгированного действия).

Противопоказания:

• шок, коллапс, гипотензия (систолическое АД ниже 100 мм рт.ст.);

• гиперчувствительность к изосорбида динитрату;

• I триместр беременности, кормление грудью;

• склонность к ортостатической гипотензии.

Побочные эффекты: головная боль, головокружение, гиперемия лица, гипотензия, тахикардия (как правило, проходит через несколько дней; можно уменьшить дозу и продолжить приём препарата, постепенно увеличивая её; допустим одновременный приём β-адреноблокатора либо верапамила), нарушение внимания. Побочные эффекты усиливаются на фоне употребления алкоголя.

Взаимодействие с другими ЛС: гипотензивный эффект изосорбида динитрата может усиливаться при одновременном при- ёме антигипертензивных и других сосудорасширяющих средств, других нитратов, БМКК, трициклических антидепрессантов и алкоголя.

Буккальные формы изосорбида динитрата

Патентованное название: динитросорбилонг (сополимерные биорастворимые пластинки, содержащие 20 или 40 мг препарата).

Группа изосорбида мононитрата

Изосорбида мононитрат

Патентованные названия: мономак^p, моночинкве^♠, изомонат^♠, монизид^♠, монизол^♠, мононит^♠, элантан^♠, эфокс^♠ и др. Кроме того, существуют препараты пролонгированного действия (таблетки по

20 мг).

Показания к применению: предупреждение приступов стенокардии.

Противопоказания:

• инфаркт миокарда с низким давлением наполнения левого желудочка, острая левожелудочковая недостаточность;

• острые расстройства церебрального кровообращения;

• аллергическая реакция на нитраты;

• выраженная гипотензия;

• I триместр беременности, кормление грудью. Наиболее частые побочные эффекты нитроглицерина

• Головная боль, обусловленная расширением мозговых вен (прогностически безопасна; может исчезнуть самостоятельно через 1-2 нед регулярного приёма нитроглицерина).

• При длительном применении нитроглицерина возможно развитие толерантности (устойчивости), что сопровождается

ослаблением эффекта. Для профилактики необходима кратковременная отмена приёма.

• Синдром отмены (рикошета) манифестирует:

- развитием гемодинамических нарушений после резкой отмены приёма препарата (например, повышением АД выше исходных показателей);

- возникновением или учащением приступов стенокардии, иногда - развитием инфаркта миокарда;

- возникновением эпизодов безболевой ишемии миокарда при физической нагрузке и в покое;

- после первого приёма нескольких таблеток (одновременно либо последовательно) в течение короткого времени (например, сублингвальный приём нескольких таблеток в течение 15 мин).

• Парадоксальная реакция: развитие приступа стенокардии и тяжёлой ишемии миокарда у больных с гипертрофической кардиомиопатией.

• Синдром раннего отрицательного последействия, развивающийся после приёма разовой дозы препарата: резкая отмена применения нитратов (даже после приёма первой дозы) у некоторых больных может привести к нежелательным эффектам, например к обострению клинически выраженной или бессимптомной ишемии миокарда. Таким образом, прерывистый приём нитратов в течение суток, часто рекомендуемый для предупреждения развития толерантности, представляется небезопасным, в частности, если в период окончания действия разовой дозы препарата больной будет получать физические нагрузки.

Контроль над лечением осуществляют по показателям АД, измеренного в период максимального действия препарата (через 1 ч после приёма), и субъективной переносимости тахикардии и головной боли.

Взаимодействие с другими ЛС. Фенобарбитал может ускорять метаболизм нитратов, в то время как этанол ингибирует его. Нитраты способны потенцировать гипотензивный эффект трициклических антидепрессантов, усиливать сосудорасширяющее действие β-адреномиметиков (изопреналина, оксифедрина) и замедлять процессы распада наркотических препаратов. Индометацин ингибирует вазодилатирующий эффект нитратов, а алкоголь усиливает их гипотензивное действие.

Клиническая фармакология β-адреноблокаторов

Терапевтическая эффективность препаратов этой группы при стенокардии обусловлена их способностью блокировать влияние симпатической нервной системы на сердце, что приводит к угнетению его работы и снижению потребления кислорода миокардом (рис. 13).

Рис. 13. Принцип антиангинального действия β-адреноблокаторов

Для практического применения имеют значение следующие фармакологические особенности β-адреноблокаторов: кардиоселективность, симпатомиметическая активность и продолжительность действия (табл. 10). В зависимости от избирательности воздействия на β-адренорецепторы препараты этой группы разделяют на кардиоселективные (блокируют преимуществен- но β₁-адренорецепторы сердца) и некардиоселективные (дейст- вуют одновременно на β₁- и β₂-адренорецепторы). Кардиоселективные препараты следует предпочесть при лечении стено-

Таблица 10. β-Адреноблокаторы, применяемые для лечения стенокардии

кардии у больных с хроническими обструктивными заболеваниями дыхательных путей, поражением периферических артерий и СД.

Некоторые β-адреноблокаторы обладают внутренней симпатомиметической активностью, которая определяет способность препарата влиять на те же β-адренорецепторы, на которые действуют агонисты. Препараты, обладающие таким свойством, в меньшей степени урежают частоту сердечных сокращений в покое, вызывая отрицательный хронотропный эффект главным образом на высоте физической нагрузки, что имеет большое значение у больных со стенокардией и склонностью к брадикардии.

Необходимо отметить, что такие свойства, как кардиоселективность и внутренняя симпатомиметическая активность, не ока- зывают существенного влияния на антиангинальную активность препаратов этой группы. При практическом применении важно разделение β-адреноблокаторов по продолжительности действия после однократного приёма.

Показания к применению:

• стенокардия напряжения;

• нестабильная стенокардия;

• нарушения сердечного ритма;

• неосложнённые формы острого инфаркта миокарда. Противопоказания:

• выраженная брадикардия, гипотензия;

• БА, астматический бронхит;

• синдром слабости синусового узла, нарушение АВ-проводимости;

• язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки;

• СД в стадии декомпенсации;

• нарушения периферического кровообращения, выраженная недостаточность кровообращения;

• беременность (относительное противопоказание). Побочные эффекты: брадикардия, артериальная гипотензия,

усиление левожелудочковой недостаточности, обострение БА, АВ-блокада различной степени, обострение желудочно-кишечных расстройств, усиление синдрома Рейно и перемежающейся хромоты (изменение периферического кровотока), в редких случаях - нарушение половой функции.

Взаимодействие с другими ЛС

При совместном назначении β-адреноблокаторов и резерпина или клонидина отмечают усиление брадикардии. Средства для внутривенного наркоза повышают отрицательное инотропное, гипотензивное и бронхоспастическое действие β-адреноблокаторов, что в ряде случаев требует отмены препарата при оперативном лечении. Диуретики могут усиливать токсичность β-адреноблокаторов и их побочные эффекты (бронхоспазм, СН). При возникновении гипокалиемии ослабляется антиаритмический эффект. Сердечные гликозиды способны потенцировать развитие брадиаритмий и нарушений проводимости. Антикоагулянты и глюкокортикоиды усиливают антиаритмический эффект β-адреноблокаторов.

β -Адреноблокаторы, в свою очередь, устраняют некоторые побочные действия периферических вазодилататоров и усиливают антиаритмическую активность хинидина.

Несмотря на возможное потенцирование нежелательных эффектов β-адреноблокаторов диуретиками, сердечными гликозидами и некоторыми другими препаратами, их комбинированное применение не исключено, но должно проходить под более тщательным контролем.

Известно, что пропранолол оказывает существенное влияние на распределение некоторых ЛС.

Клиническая фармакология блокаторов медленных кальциевых каналов

БМКК включают следующие группы ЛС:

• производные фенилалкиламина (верапамил);

• производные дигидропиридина (нифедипин);

• производные бензотиазепина (дилтиазем). Представленные группы, относящиеся к препаратам I поколения, имеют свои особенности:

• относительная кратковременность действия;

• отсутствие селективной специфичности;

• отрицательное инотропное действие;

• значительное угнетение атривентрикулярной проводимости. К БМКК II поколения относят ретардные препараты: нифеди-

пин SR ^р, фелодипин ER^p, дилтиазем ER^p и верапамил СР ^♠.

К препаратам III поколения относят амлодипин (24-часовое действие).

Антиангинальный эффект этих препаратов связан как с прямым действием на миокард и коронарные сосуды, так и с влиянием на периферическую гемодинамику. БМКК блокируют вход ионов кальция в клетку, уменьшая таким образом её способность развивать механическое напряжение и снижая сократимость миокарда. Влияние этих средств на стенку коронарных сосудов приводит к их расширению (антиангинальный эффект) и усилению коронарного кровотока, а действие на периферические артерии - к системной артериальной дилатации, снижению периферического сопротивления и систолического АД. Таким образом, достигается усиление снабжения миокарда кислородом при снижении потребности в нём (рис. 14).

Характеристика основных лекарственных препаратов

Основные препараты из группы БМКК представлены в табл. 11.

Верапамил (изоптин^♠, фаликард^♠, финоптин^♠) - БМКК, повышающий содержание калия в миокарде, увеличивающий коронарный кровоток и повышающий устойчивость сердца к гипоксии. Оказывает антиаритмическое действие, увеличивает диурез.

Побочное действие: диспепсия, аллергические реакции. Нельзя сочетать с β-адреноблокаторами.

Рис. 14. Основные механизмы действия блокаторов медленных кальциевых каналов (схема)

Таблица 11. Часто применяемые блокаторы медленных кальциевых ка- налов

Противопоказания: аллергия, беременность, недостаточность функций печени. В острой стадии инфаркта миокарда применять с осторожностью.

Контроль над лечением проводят по показателям АД и ЧСС. При увеличении дозы необходимо следить за изменениями на ЭКГ.

Нифедипин (кордафлекс^♠, коринфар^♠, адалат^♠, кордафен^♠ и др.) - БМКК, расширяющий коронарные сосуды и уменьшающий потребность сердца в кислороде. Обладает слабой антиаритмической активностью и снижает диастолическое АД.

Противопоказания: как и верапамил, препарат нельзя комбинировать с β-адреноблокаторами; назначать беременным и в период кормления грудью. При лечении нифедипином проводят контроль ЧСС, АД. При возникновении отёков голеней необходимо уменьшить дозу нифедипина или назначить диуретики.

Изоптин СР^♠ - новая ЛФ верапамила (изоптин^♠, финоптин^♠). Препарат пролонгированного действия с медленным высвобождением. Применяют для монотерапии ИБС.

Аналогичные препараты, применяемые для лечения ИБС: фаликард^? (ретард-капсулы по 180 мг и фильм-таблетки по 120 мг верапамила), верагексал^p (ретард-капсулы по 240 мг, 180 мг и 120 мг верапамила).

Дилтиазем (кардил^♠) применяют для лечения ИБС и профилактики приступов стенокардии.

Амлодипин (амловас^♠) - препарат, оказывающий антиангинальное и гипотензивное действие. Назначают для лечения стабильной и вазоспастической стенокардии (типа Принцметала).

Показания к применению: стенокардия напряжения IV функционального класса. БМКК - препараты выбора при спонтанной (вариантной) вазоспастической стенокардии (типа Принцметала). При остальных формах заболевания они уступают нитратам и β -адреноблокаторам.

БМКК предпочтительно назначать при сочетании стенокардии с ГБ (препараты снижают АД), некоторыми аритмиями (верапамил снижает проводимость и возбудимость миокарда, т.е. обладает антиаритмическими свойствами). Кроме того, их применяют при сопутствующих заболеваниях периферических сосудов (вызывают вазодилатацию). БМКК практически не нарушают обмен углеводов, поэтому их можно назначать при сопутствующем СД. Препараты обладают бронходилатирующим эффектом

и рекомендованы при сочетании стенокардии с обструктивными болезнями лёгких (например, с БА).

Противопоказания: при лечении нифедипином отмечено увеличение смертности от инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии и СН.

Побочные эффекты: брадикардия и угнетение АВ-проводимости (более характерно для верапамила, в меньшей степени - для дилтиазема), гипотензия, гиперемия лица и верхней части грудной клетки, отёчность нижних конечностей, тахикардия (нифедипин).

Действие ААС представлено в табл. 12.

Таблица 12. Действие антиангинальных средств

Особенности применения антиангинальных средств

Все ААС следует рассматривать с позиций эффективности лечения (например, купирование и предупреждение приступов сте- нокардии, эпизодов ишемии миокарда) и вторичной профилактики ИБС.

В первую очередь необходимо внимательно оценить жалобы больного. Важно убедиться в том, что боли характерны для сте- нокардии напряжения. Для этого следует задать ряд уточняющих вопросов. Типичные приступы стенокардии связаны с физической нагрузкой, относительно кратковременны (не более 10 мин) и имеют характерную локализацию (за грудиной или в левой половине груди с типичной иррадиацией). Они, как правило, могут пройти самостоятельно либо в течение нескольких минут после сублингвального приёма нитроглицерина.

Нередко у больных возникают нетипичные или необычные симптомы ишемии миокарда, лежащей в основе приступов стенокардии (другая локализация и иррадиация болей), но при этом сохраняются их связь с физической нагрузкой, типичная продолжительность и актуальность стандартных способов купирования приступов. Возможно сочетание характерной локализации и нетипичной продолжительности боли, но при уточнении выясняют, что острая фаза приступа всё же не превышает 10-15 мин и купируется обычным образом. Бывают случаи, когда больной отрицает наличие болевых приступов и жалуется только на неприятные ощущения или затруднения дыхания типичной продолжительности при определённой физической нагрузке, поддающиеся стандартным методам купирования. Кроме того, у одного и того же больного эпизоды ишемии миокарда могут протекать бессимптомно или сопровождаться болью.

При прогрессировании заболевания приступы стенокардии напряжения могут возникать и при физической нагрузке, и в покое. Особого внимания требует возникновение болей в груди у больных, ранее перенёсших инфаркт миокарда. У них возможны не только типичные или атипичные приступы стенокардии, но и болевые ощущения, не имеющие отношения к ИБС. Приступы стенокардии могут быть связаны с физической и эмоциональной нагрузкой, а также выходом на улицу в холодную или ветреную погоду. Можно выделить особую группу больных, у которых они ассоциированы с подъёмом АД. Нетипичные болевые ощущения в области сердца отмечают при нарушениях сердечного ритма.

Только при типичных или атипичных приступах стенокардии, в основе которых лежит преходящая ишемия миокарда, а также при установленных эпизодах безболевой ишемии обосновано назначение ААС.

Показания к применению препаратов:

• купирование приступов стенокардии;

• предупреждение приступов стенокардии напряжения;

• лечение больных с инфарктом миокарда;

• лечение нестабильной стенокардии;

• лечение вазоспастической стенокардии. При лечении необходимо учитывать:

• риск возникновения побочных эффектов (гипотензия, головная боль, тахикардия, брадикардия, нарушения проводимости и др.);

• способность препаратов вызывать активацию контррегулирующих нейрогуморальных механизмов;

• риск развития толерантности к препарату;

• опасность развития синдрома отмены.

При использовании ААС большое значение имеют:

• выбор ЛФ и схемы приёма;

• индивидуальный подбор моно- и комбинированной терапии. Вторичная профилактика в группах высокого риска. Необходимо

учитывать способность ААС влиять на:

• частоту смертности (общей смертности, смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и внезапной смерти);

• частоту развития инфаркта миокарда, инсульта, сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний;

• трудоспособность.

Эффективность и безопасность длительного применения ААС зависит от:

• выбора ЛФ и схемы приёма;

• пригодности препарата для длительного применения;

• частоты и выраженности побочных действий;

• влияния на качество жизни.

Фармакотерапия стабильной стенокардии

Для унификации оценки состояния больных, страдающих стенокардией напряжения, используют классификацию, предложенную Канадской ассоциацией кардиологов. В соответствии с ней выделяют четыре функциональных класса стенокардии напряжения.

• I класс - пациент хорошо переносит обычную физическую нагрузку; ангинозные приступы возникают только при её значительном увеличении.

• II класс - физическая нагрузка незначительно ограничена; ангинозные приступы возникают при ходьбе по ровному месту на расстояние более 500 м, подъёме более чем на один этаж и ходьбе против ветра и в холодную погоду.

• III класс - выраженное ограничение физической активности; ангинозные приступы возникают при ходьбе по ровному месту на расстояние 100-500 м, подъёме на один этаж.

• IV класс - ангинозные приступы возникают при незначительной физической нагрузке (ходьбе по ровному месту менее чем на 100 м) или в покое.

Главная цель лечения стабильной стенокардии I-IV функционального класса, как и любого другого заболевания, - улучшение качества и увеличение продолжительности жизни пациента.

Результат лечения пациентов, страдающих стабильной стенокардией, обусловлен правильным выбором ЛС и (или) их комби- нации, подбором оптимальной дозы для каждого конкретного больного, рациональным режимом и длительностью приёма.

Для выбора ААС и его дозы разработаны тесты оценки индивидуальной эффективности препаратов. Они основаны на сравнении результатов парных нагрузочных проб. По данным велоэргометрической пробы, проведённой в период максимального действия исследуемого препарата, увеличение толерантности к физической нагрузке на 2 мин и более по сравнению с её уровнем до приёма препарата даёт достаточно точное представление о выраженности антиангинального эффекта этой дозы препарата у конкретного больного. При невозможности проведения велоэргометрической пробы эффективность ЛС можно оценить по увеличению способности переносить привычную физическую нагрузку, вызывающую приступ стенокардии в обычных условиях. Например, в период максимального действия препарата больной проходит на 1-2 лестничных пролёта больше, чем до приёма ЛС.

Кратность приёма определяется периодом полувыведения препарата. Так, если он составляет 2-3 ч, препарат необходимо назначать каждые 4-6 ч, т.е. 4-5 раз в день. В ряде случаев регулярный приём ЛС в течение суток необязателен. Так, лечение стенокардии I функционального класса можно ограничить купированием эпизодически возникающих приступов с помощью сублингвального приёма нитроглицерина или, в случае длительных физических нагрузок, посредством применения пролонгированных нитратов за 1 ч до предстоящей нагрузки. Лечение стабильной стенокардии II-III функционального класса с высокий частотой болевых приступов и меньшей толерантностью к нагрузкам лучше проводить с помощью регулярного применения одного или нескольких антиангинальных препаратов (монотерапия нитратами, β-адреноблокаторами или БМКК). Лечение следует проводить, учитывая гемо- динамические показатели конкретного больного, сопутствующие заболевания и индивидуальную переносимость препарата. Например, пациенту с брадикардией рекомендовано назначение нитратов; при сопутствующем повышении АД можно применять нифедипин, а при обнаружении нарушений ритма целесообразно использовать

верапамил. Аналогичная клиническая ситуация у больного с тахикардией - показание для назначения β-адреноблокаторов.

Длительность лекарственной терапии в значительной степени определяется тяжестью состояния больного. При наступлении ремиссии у больных со стенокардией I-II функционального класса необходимость в приёме лекарств исчезает. При стенокардии III- IV функционального класса редко удаётся добиться полного прекращения приступов, поэтому лечение проводят длительно, уменьшая дозы, переходя на монотерапию в периоды ремиссии и увеличивая дозы и дополнительно назначая другие ААС при обострениях.

Фармакотерапия нестабильной стенокардии

Лечение нестабильной стенокардии проводят теми же препаратами. Особенности терапии определяются различиями в пато- генетических механизмах и более неблагоприятным прогнозом развития инфаркта миокарда. В первую очередь это касается тех случаев, когда нестабильность выражается в возникновении или усилении стенокардии покоя. При нестабильной стенокардии (стенокардии покоя) большое значение придают воздействию на процесс доставки энергии клеткам, т.е. на состояние коронарного кровотока. Кроме того, необходимым условием успешного лечения стенокардии считают устранение всех факторов, способствующих повышению потребности миокарда в кислороде (СН, реже - АГ).

Если заболевание манифестирует прогрессированием стенокардии напряжения и учащением приступов болей в покое, комбинированное лечение нитратами, принимаемыми внутрь, β-ад- реноблокаторами и БМКК (кроме нифедипина) в больших дозах считают вполне достаточным, причём без особого риска можно быстро повышать дозы в течение 24-48 ч.

При возникновении приступа больные должны принимать нитроглицерин. Основной механизм его действия - способность устранять спазм коронарных артерий при стенокардии покоя. Для предупреждения тяжёлых повторных приступов используют нитраты длительного действия или постоянное введение нитроглицерина (мазевые аппликации на кожу или внутривенную инфузию). Если приступы возникают только в определённое время суток, препараты можно принимать только перед этим временным интервалом. Для этого необходимо знать время наступления и продолжительность эффекта препарата.

Более сложная ситуация складывается при затяжных или частых приступах болей, возникающих в состоянии покоя. В таких случаях велика вероятность развития инфаркта миокарда, и для определения максимальных доз препаратов времени, как правило, недостаточно. Именно поэтому внутривенное введение нитроглицерина считают одним из важных антиангинальных мероприятий, предупреждающих развитие спастических реакций.

Применение β-адреноблокаторов позволяет добиться быстрого снижения потребности миокарда в кислороде путём устранения тахикардии и нормализации АД. При нестабильной стенокардии приходится отступать от тактики, применяемой в других случаях, - начинать лечение с применения малых доз β-адреноблокаторов для определения индивидуальной чувствительности. Их доза должна быть такой, чтобы ЧСС, измеренная в момент максимального действия препарата (через 2 ч после приёма), не превышала 60 в минуту. Для быстрого достижения желаемого эффекта возможно внутривенное введение пропранолола в дозе 5-10 мг. При синусовой брадикардии предпочтительно применять β-адреноблокаторы с собственной симпатомиметической активностью. При необходимости возможно комбинирование различных препаратов. β-Адреноблокаторы нельзя применять при спонтанной стенокардии (типа Принцметала), а также сочетать с верапамилом (угнетающее действие на миокард).

Фармакотерапия острого коронарного синдрома

Под термином «острый коронарный синдром» (ОКС) понимают любое сочетание клинических признаков, позволяющих запо- дозрить инфаркт миокарда или нестабильную стенокардию. ОКС диагностируют на основании болевого синдрома (затяжной ангинозный приступ, впервые возникшая прогрессирующая стенокардия) и изменений на ЭКГ.

Лечение ОКС на догоспитальном этапе включает обезболи- вание, антитромботическую терапию, лечение осложнений. При этом необходимо по возможности избегать внутримышечных и подкожных инъекций; оптимальный путь введения ЛС - внутривенный.

Купирование болевого приступа начинают с повторного сублингвального приёма нитратов (нитроглицерин или изосорбида динитрат в виде таблеток или спрея дважды с интервалом 5 мин). При отсутствии эффекта препаратом выбора для обезболивания

служит морфин, который вводят внутривенно дробно. Для этого 10 мг препарата разводят до 20 мл 0,9% раствором натрия хлорида и вводят по 4-6 мл (до 10 мл) каждые 5-15 мин до полного купирования боли или возникновения побочных эффектов (артериальной гипотензии, угнетения дыхания, рвоты). При брадикардии, особенно в сочетании с артериальной гипотензией (но не для предупреждения ваготропных побочных эффектов морфина), рекомендовано внутривенное введение 0,5 мл 0,1% раствора атропина. Тошноту и рвоту купируют внутримышечным введением метоклопрамида в дозе 10 мг. При сохранении или рецидивировании болевого синдрома рекомендовано внутривенное введение нитратов. 10 мг нитроглицерина разводят в 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида (1 мл приготовленного раствора содержит 100 мкг препарата). Инфузию проводят под постоянным контролем АД и ЧСС и начинают с введения по 5-10 мкг/мин. Затем скорость увеличивают на 20 мкг/мин каждые 5 мин до достижения желаемого эффекта (в среднем - 50-100 мкг/мин, но не более 200 мкг/мин). Изосорбида динитрат вводят в той же дозе. При упорном болевом синдроме (особенно в сочетании с тахикардией), рекомендовано применение β-адреноблокаторов. В первые 2-4 ч заболевания пропранолол вводят внутривенно дробно (каждые 3-5 мин по 1 мг/мин до достижения общей дозы 10 мг) под контролем АД, ЧСС и ЭКГ. При отсутствии эффекта от применения наркотических анальгетиков или при их непереносимости выполняют общее обезболивание динитрогена оксидом: после ингаляции кислорода в течение 1-3 мин в него добавляют динитрогена оксид, постепенно увеличивая его концентрацию

с 20 до 80%.

Антитромботическая терапия

В качестве тромболитического средства используют стрептокиназу. Препарат вводят только в периферические вены (попытка катетеризации центральных вен недопустима) в дозе 500 тыс. ЕД внутривенно болюсно в течение 3-5 мин с последующей инфузией в дозе 1 млн ЕД в течение 30-60 мин. Для профилактики развития реперфузионного синдрома перед инфузией стрептокиназы внутривенно вводят магния сульфат в дозе 2000-2500 мг. Предшествующее введение гепарина натрия не считают препятствием к проведению тромболизиса. У молодых пациентов с признаками обширной трансмуральной ишемии передней стенки, а также при

развитии ОКС у больных, которым уже выполняли тромболизис стрептокиназой, проведение последнего возможно только с ис- пользованием алтеплазы.

Абсолютные противопоказания к тромболитической терапии: тяжёлая травма, хирургическое вмешательство или травма головы в предшествующие 3 мес, внутричерепное новообразование, кома; продолжающееся или перенесённое в течение предшествующего месяца кровотечение (желудочно-кишечное, лёгочное, маточное, гематурия и др.), за исключением менструального; геморрагический инсульт в анамнезе или ишемический инсульт в течение последнего года; склонность к кровотечениям, подозрение на расслаивающую аневризму аорты.

Относительные противопоказания к тромболитической терапии: преходящие нарушения мозгового кровообращения в течение предшествующих 6 мес, любая внутричерепная патология, не относящаяся к абсолютным противопоказаниям, обострение язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки, лечение непрямыми антикоагулянтами, беременность.

При отсутствии противопоказаний всем больным с ОКС рекомендовано назначение ацетилсалициловой кислоты в дозе 250 мг (препарат следует разжевать). При её непереносимости возможно применение клопидогрела, нагрузочная доза которого для первого приёма составляет 300 мг (четыре таблетки по 75 мг).

Доврачебная медицинская помощь при ангинозном приступе

Существенное влияние на исходы инфаркта миокарда в стационарных условиях оказывает качество медицинской помощи на догоспитальном этапе. Именно в этот период велика роль медицинской сестры. Её своевременная помощь позволяет не только обеспечить купирование болевого синдрома, но и помогает спасти жизнь пациенту с прогрессирующей стенокардией.

Прогрессирующая или нестабильная стенокардия - одна из форм ИБС, которая при несвоевременном или неполноценном лечении может привести к развитию инфаркта миокарда. Именно поэтому эту форму заболевания рассматривают как прединфарктное состояние. Клинически она манифестирует, как правило, жгучими или давящими загрудинными болями, иррадиирующими в левую половину грудной клетки, левую руку, плечо, нижнюю челюсть, и может сопровождаться страхом смерти. От стабильной стенокардии она отличается тем, что более выраженный болевой

синдром может возникать или сохраняться в покое и не купируется традиционно используемыми лекарственными препаратами.

При приступе нестабильной стенокардии необходимо уложить и успокоить больного, расстегнуть стесняющую его одежду, обеспечить доступ свежего воздуха, открыв форточку или окно. Обязательно соблюдение всех правил деонтологии: всегда уместно успокаивающее и ободряющее отношение среднего медицинского персонала; недопустимы неосторожные заявления, которые могут причинить вред больному, ухудшить его настроение. Следует сле- дить за пульсом, оценить его ритмичность и измерять АД.

Необходимо проследить, чтобы больной принял нитроглицерин или сублингвальные формы нитроглицерина:

• желатиновые капсулы;

• 3-5 капель жидкого нитроглицерина на кусочке сахара;

• таблетки;

• спрей (аэрозольная форма), например, изокет^♠, нитроминт^♠, нитролингвал-аэрозоль (1-2 дозы аэрозоля впрыскивают под язык, используя баллончик с дозирующим клапаном).

• специальные «жевательные таблетки»;

• пленки для наклеивания на десну.

При однократном приёме нитроглицерин быстро абсорбируется через слизистую оболочку, а мощная сеть подъязычных вен обеспечивает быстрое поступление активного вещества в кровоток, минуя печёночный барьер, благодаря чему уже через 20 с в плазме крови создаётся терапевтическая концентрация препарата.

При приёме одной таблетки (дозы) нитроглицерина антиангинальный эффект развивается через 1-2 мин и продолжается в течение 10-15 мин. При отсутствии эффекта рекомендован пов- торный приём препарата. При стойком болевом синдроме нитроглицерин принимают многократно, но не более 3-4 таблеток в течение 15 мин.

Контрольные вопросы

• Перечислите основные группы ААС.

• Какие группы органических нитратов используют в настоящее время?

• Основной механизм действия органических нитратов.

• Что необходимо знать пациенту при приёме нитроглицерина?

• Показания и противопоказания к применению нитроглицерина.

• Какие формы нитроглицерина применяют для купирования приступа стенокардии?

• Какие формы нитроглицерина используют для профилактики приступов стенокардии?

• Какие пролонгированные формы нитроглицерина применяют для предупреждения приступов стенокардии?

• Какие β-адреноблокаторы используют для лечения стенокардии напряжения, нестабильной стенокардии и неосложнённой формы инфаркта миокарда?

• Каков механизм действия β-адреноблокаторов?

• Какие побочные эффекты возникают при применении β-адреноблокаторов?

• Какие ЛС из группы БМКК используют одновременно с нитратами для лечения стенокардии напряжения?

• Какие нежелательные эффекты можно ожидать от приёма БМКК?

• В чём состоит доврачебная медицинская помощь при ангинозном приступе на догоспитальном этапе?

• Принципы ФТ стабильной, нестабильной стенокардии и ОКС.

2.2. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ГИПОТЕНЗИВНЫХ СРЕДСТВ

Цель

После изучения темы студент должен уметь:

• оценивать действие гипотензивных средств на пациента;

• проводить ФТ АГ и гипертонического криза по назначению врача;

• оказывать доврачебную медицинскую помощь при гипертоническом кризе.

Знать:

• основные группы гипотензивных средств и отдельные препараты;

• показания и противопоказания к их применению;

• побочные эффекты и методы их профилактики;

• характер взаимодействия гипотензивных средств. Артериальная гипертензия (АГ) - это стойкое повышение

артериального давления (систолического АД равный и более 140 мм рт. ст. и/или диастолического АД равный и более 90 мм рт. ст) у лиц, которые не принимают антигипертензивные препараты, за-

регистрированное не менее чем при 2-х врачебных осмотрах, при каждом из которых АД измеряется по крайней мере дважды.

Артериальная гипертензия (АГ) является фактором риска ИБС, мозгового инсульта, сердечной и почечной недостаточности. Среди лиц, страдающих АГ, ИБС встречается в 4,5 раза, инфаркт миокарда - в 2,6 раза, нарушения мозгового кровообращения в 9,8 раза чаще, чем у нормотоников (Е.Е. Гогин, 1997).

В норме систолическое АД на плечевой артерии не превышает 139 мм рт.ст., диастолическое - 89 мм рт.ст.

Цифры системного АД определяются двумя основными факторами: сердечным выбросом и общим периферическим сопротивлением.

Величина систолического АД зависит от ударного объема левого желудочка, максимальной скорости изгнания крови, эла- стичности аорты.

Величина диастолического давления зависит от общего периферического сопротивления, числа сердечных сокращений в 1 минуту.

Современная классификация АГ основана на степени повышения АД (табл. 13).

Таблица 13. Классификация артериальной гипертензии

Для оценки степени повышения АД (табл. 14) применяют новую классификацию ВОЗ (1999).

Таблица 14. Стратификация риска для оценки прогноза

Окончание табл. 14

Необходимость выделения факторов риска обусловлена тем, что при одновременном обнаружении АГ они увеличивают веро- ятность развития различных сердечно-сосудистых заболеваний. На основании определения факторов риска можно спрогнозировать течение болезни и в конечном счете - судьбу пациента (рекомендации ВОЗ и Международного общества по проблемам АГ, 1999). Они оказывают существенное влияние как на образ жизни пациента, так и на собственно лечение (активное наблюдение за больным или немедленное начало лечения, особенности и количество применяемых препаратов).

Задачи лечения больных ГБ:

• максимальное снижение риска развития ряда патологических изменений (мозгового инсульта, инфаркта миокарда, СН, ХПН);

• коррекция модифицируемых факторов риска (курение, СД, гиперхолестеринемия, избыточная масса тела);

• снижение заболеваемости и смертности;

• повышение качества жизни;

• увеличение продолжительности жизни.

Несомненно, основной путь достижения этих целей - снижение АД до определённых цифр и длительное поддержание до- стигнутого результата. Лечение ГБ, кроме того, предусматривает предупреждение поражения органов-мишеней (замедление его прогрессирования) и снижение темпов развития атеросклероза.

Таким образом, лечение не может быть лишь эпизодом в жизни больного. Более того, по своей сути оно является длительной жизненной программой. В связи с этим одно из непременных условий успеха лечения - убеждённость пациента в необходимости строгого соблюдения всех врачебных рекомендаций и тесного сотрудничества с лечащим врачом.

В настоящее время чётко установлены цифры, до которых необходимо снижать АД:

• у пациентов с почечной недостаточностью - 120/70 мм рт.ст.;

• у больных с СД - ниже 130/85 мм рт.ст.;

• у всех остальных пациентов с АГ - ниже 140/90 мм рт.ст.

Эти цифры были определены в процессе крупного международного исследования, в котором принимали участие десятки тысяч пациентов с АГ. Как показали его результаты, именно такие показатели АД обеспечивают минимальный риск развития осложнений заболевания.

Классификация гипотензивных средств:

• тиазидные и тиазидоподобные диуретики;

• β-адреноблокаторы;

• БМКК;

• ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ);

• блокаторы рецепторов ангиотензина II;

• агонисты центральных α₂-адренорецепторов;

• периферические вазодилататоры.

Характеристика гипотензивных средств Диуретические средства

При лечении ГБ применяют в основном тиазидные и тиазидоподобные диуретики.

Учитывая особенности почечных эффектов, эти препараты можно условно разделить на два поколения. К препаратам первого поколения относят производные бензотиадиазина (гидрохлоротиазид и др.) и фталимидина (хлорталидон и др.). Второе поколение препаратов включает производные хлорбензамида (индапамид, ксипамид и др.) и квиназолинона (метолазон^p). Диуретики второго поколения отличаются от предыдущих препаратов тем, что они оказывают значительное натрий- и диуретическое действие при любом виде почечной недостаточности.

Препараты: гидрохлоротиазид, инданамид и др.

Гидрохлоротиазид (гипотиазид^♠) - тиазидный диуретик средней продолжительности действия с умеренным диуретическим эффектом. При лечении гидрохлоротиазидом рекомендовано соблюдение диеты, обогащённой солями калия.

Необходимо помнить, что тиазидные и тиазидоподобные диуретики не следует назначать в высоких дозах. Так, гидрохлоротиазид и хлорталидон назначают в дозах 6,25-25 мг/сут. Исследо- ваниями доказана их высокая антигипертензивная активность, сопровождающаяся обратным развитием гипертрофии левого желудочка.

Показания к применению: АГ; отёки, связанные с СН; цирроз печени с признаками портальной гипертензии; заболевания почек, сопровождающиеся отёками; глаукома и др.

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики особенно эффективно предотвращают сердечно-сосудистые осложнения у пожилых больных, ГБ у которых часто протекает с преимущественным повышением систолического АД.

Другое достоинство тиазидных и тиазидоподобных диуретиков (по сравнению с другими классами антигипертензивных препаратов) состоит в их способности предупреждать развитие сердечно- сосудистых осложнений, и в частности мозговой инсульт.

Побочные эффекты:

• гипонатриемия (астения, ортостатическая гипотензия, сонливость, тошнота, рвота);

• гипокалиемия (мышечная слабость, запоры, анорексия, изменения на ЭКГ);

• гиперкалиемия (астения, дискомфорт, металлический вкус во рту, парестезии, обмороки, брадикардия, изменения на

ЭКГ);

• гипомагниемия (аритмии, дисфагия, гемолитическая ане- мия).

Противопоказания: тромбоцитопения, поражение почек и печени (гепатотоксичность), потеря слуха (ототоксичность).

Взаимодействие с другими ЛС: совместное применение празозина с тиазидными диуретиками может вызвать гипотензию. При одновременном употреблении алкоголя, наркотиков и барбитуратов может развиться ортостатическая гипотензия, с сер- дечными гликозидами - гипокалиемия, дигиталисные аритмии и др.

β-Адреноблокаторы

Препараты: атенолол, надолол, пропранолол, беталок, бетаксолол, спемкор, корданум (см. главу 2.1).

Снижение АД в результате применения β-адреноблокаторов вызвано угнетением работы сердца, торможением подкорковых центров регуляции сердечно-сосудистой деятельности и уменьшением выделения ренина.

Механизм действия β-адреноблокаторов представлен на рис. 15.

При приёме внутрь β-адреноблокаторы снижают АД в течение нескольких часов; стабильный гипотензивный эффект наступает только через 2-3 нед.

Одно из свойств β-адреноблокаторов - постоянство гипотензивного эффекта, который мало зависит от физической активности, положения тела, температуры и может продолжаться при приё- ме достаточных доз препаратов в течение длительного времени.

Рис. 15. Механизм действия β-адреноблокаторов (схема)

Дозу β-адреноблокаторов подбирают индивидуально, на основании изменения ЧСС и АД. При отсутствии побочных эффектов её назначают на длительное время в качестве поддерживающей терапии. Привыкания к β-адреноблокаторам не зарегистрировано.

Дозу β-адреноблокаторов увеличивают постепенно, учитывая эффективность и побочное действие препаратов. В зависимости от режима трудовой деятельности приём следует распределить в течение дня: утром, перед работой или в обед (если пациент работает во вторую смену).

Показания к применению: повышение систолического АД, тахикардия, сочетание ГБ и стенокардии.

В настоящее время наиболее перспективным β-адреноблокатором, применяемым в качестве гипотензивного средства, считают кардиоселективный препарат бетаксолол (локрен^♠). Его период полувыведения составляет 15-20 ч (назначают один раз в сутки). Препарат быстро всасывается; подвергается незначительному пресистемному метаболизму. Биодоступность составляет 85-90%. Эффективность монотерапии АГ бетаксололом отмечена у 80% больных, т.е. выше, чем атенолола.

β -Адреноблокаторы нежелательно применять при сочетании АГ с СН и СД, нарушениях липидного обмена (больше касается неселективных β-адреноблокаторов), у больных с повышенной физической и умственной активностью, при поражении периферических сосудов и обструктивных заболеваниях лёгких.

Противопоказания:

• брадикардия (ЧСС менее 50 в минуту);

• бронхообструктивный синдром;

• синдром слабости синусового узла;

• нарушение АВ-проводимости. Абсолютные противопоказания:

• нарушение толерантности к глюкозе (СД);

• гиперлипидемия;

• поражение периферических артерий.

Побочные эффекты:

• сердечно-сосудистые (нарушение ритма и проводимости, АГ, СН, периферические вазоспастические сосудистые реакции), парадоксальные реакции (гипертензия, аритмогенный эффект, синдром отмены);

• нарушение дыхания;

• нарушения углеводного обмена;

• запоры;

• ларингоспазм;

• депрессия, головная боль;

• сыпь, крапивница, светобоязнь.

Взаимодействие с другими ЛС: с амиодароном, сахароснижающими препаратами, барбитуратами и нифедипином фармакокинетическое взаимодействие отсутствует. При сочетании с верапамилом, дилтиаземом, клонидином и НПВС гипотензивный эффект ослабляется.

Блокаторы медленных кальциевых каналов

Препараты: верапамил, дилтиазем, нифедипин и др (см. главу 2.1).

БМКК влияют на периферические артерии, что приводит к системной артериальной дилатации, снижению периферического сопротивления, систолического и диастолического АД.

Верапамил. При применении в обычных дозах (40-80 мг) АД снижается незначительно. При внутривенном введении максимальный гипотензивный эффект наступает через 5 мин. При при- ёме препарата внутрь действие начинается через 1-2 ч (совпадает с максимальной концентрацией в крови).

Нифедипин. Активный системный артериальный дилататор. В результате расширения периферических артерий снижается АД, что вызывает незначительное рефлекторное учащение сердечных сокращений. При сублингвальном приёме эффект наступает через 5-10 мин, достигая максимума через 15-45 мин (важно для купирования гипертонического криза). Принимают по 5-10 мг 3-4 раза в день. Больные плохо переносят высокую концентрацию препарата в крови, поэтому часто прекращают его приём.

Дилтиазем. Применяют при различных формах АГ. По фар- макологическому эффекту занимает промежуточное положение между нифедипином и верапамилом. В меньшей степени снижает АД, чем нифедипин.

Исрадипин. При АГ назначают в дозе от 5 до 20 мг. Обычно доза, равная 5-7,5 мг, эффективна у 70-80% больных с АГ. Продолжительность гипотензивного эффекта - 7-9 ч. Биодоступность - около 20%. Абсорбция быстрая; через 1,6 ч обнаруживают максимальную концентрацию в крови.

Амлодипин (новаск). Наибольший эффект отмечают у больных с умеренно выраженной АГ. Назначают в дозе 2,5-10 мг один раз

в день. У лиц пожилого и старческого возраста клиренс препарата снижается, что требует уменьшения дозы. Максимальную кон- центрацию в крови обнаруживают через 6-12 ч.

Показания к применению: АГ.

Противопоказания:

• аллергические реакции;

• беременность, кормление грудью;

• шок;

• аортальный стеноз;

• брадикардия;

• инфаркт миокарда, осложнённый брадикардией. Побочные эффекты: головокружение, головная боль, сердцебиение, гиперемия лица, отёки лодыжек и голеней.

Взаимодействие с другими ЛС: вследствие противоположного воздействия на частоту сердечных сокращений комбинацию нифедипина с β-адреноблокаторами считают благоприятной.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

Препараты: каптоприл, эналаприл, ламиприл^p. В регуляции артериального давления важную роль играет ренин - ангиотензиновая система. Ренин, который секретируется клетками юкстагломерулярного аппарата почек, в плазме крови, способствует превращению ангиотензиногена в ангиотензин I. Из ангиотензина I под влиянием ангинотензинпревращающего фермента образуется ангиотензин II, который вызывает выраженное сужение артериальных сосудов. Данная группа препаратов угнетает активность ангинотензинпревращающего фермента, тем самым нарушают образование ангиотензина II, ослабляют его эффекты, что способствует расширению артерий и снижение артериального давления.

Классификация игибиторов АПФ

• Класс I - липофильные ЛС (каптоприл, капотен^♠, алацеприл, альтиоприл).

• Класс II - липофильные пролекарства:

- II A - препараты с преимущественно почечной элиминацией (эналаприл, ренитек, энап^♠, беназеприл^♠, цилазаприл, периндоприл, престариум);

- II B - препараты с двумя основными путями элиминации (фозиноприл, рамиприл, тритаце, моэксиприл);

- II C - препараты с преимущественно печёночной элиминацией (трандолаприл, спираприл).

• Класс III - гидрофильные препараты (лизиноприл, диротон, церонаприл^p).

• Класс IV - двойные ингибиторы металлопротеиназ (алатиоприл^p, миксанприл^p, омапатрил^p).

Каптоприл (капотен^♠). Начало действия после приёма разовой дозы - через 15-60 мин, максимальный эффект - через 60-90 мин. Длительность эффекта зависит от дозы и составляет 6-12 ч. Для развития полного терапевтического эффекта требуется несколько недель постоянного приёма.

После приёма внутрь в терапевтических дозах каптоприл быстро всасывается; максимальная концентрация в крови создаётся в те- чение часа. После приёма пищи абсорбция препарата снижается на 30-40%, поэтому его нужно принимать за час до еды. Через 24 ч более 95% абсорбированного каптоприла элиминируется почками (40- 50% в неизменном виде). Около 25-30% препарата, циркулирующего в системном кровотоке, связывается с белками плазмы. Продолжительность периода полувыведения - менее 3 ч. При ХПН и клиренсе креатинина около 10-12 мл/мин необходимо снизить дозу.

Рекомендуемая начальная доза - по 25 мг 2-3 раза в день. Если эффект недостаточен, дозу увеличивают вдвое. Максимальная доза - 450 мг/сут. В связи с риском развития гипотензии пациентам с застойной СН препарат назначают в начальной дозе 6,25 или 12,5 мг три раза в день.

Эналаприл. Начало действия - через 1 ч, максимальный эффект - через 4-6 ч, продолжительность действия - до 24 ч. Рекомендуемая начальная доза для больных с АГ при отсутствии почечной недостаточности - 5 мг/сут, обычная доза - 10 мг. Больным с СН лечение следует начинать с введения препарата в дозе 2,5 мг. Для развития полного терапевтического эффекта требуется несколько недель.

Рамиприл. Начало действия - через 1-2 ч, максимальный эффект - через 4-6 ч, продолжительность действия - около 24 ч. Рекомендуемая начальная доза - 2,5 мг/сут (однократно). Обычная доза - 2,5-20 мг/сут. Для развития полного терапевтического эффекта требуется несколько недель.

Показания к применению:

• ГБ и другие формы АГ;

• хроническая СН;

• систолическая дисфункция левого желудочка у больных, пе- ренёсших инфаркт миокарда;

• диабетическая нефропатия.

Противопоказания:

• двусторонний стеноз почечных артерий;

• стеноз артерии единственной почки;

• поликистоз почек;

• интерстициальный нефрит;

• гиперкалиемия. Побочные эффекты:

• гипотензия - развивается преимущественно после длительной диуретической терапии, соблюдения диеты с ограничением соли, при диарее, рвоте или у больных, находящихся на диализе;

• нейтропения (агранулоцитоз) - развивается через 3-6 мес приёма высоких доз препарата больными с коллагенозами и нарушением функций почек (лейкоцитарная формула восстанавливается в течение 3 мес после отмены препарата);

• ангионевротический отёк (внезапное нарушение глотания, дыхания, одутловатость лица, губ, рук, охриплость) - особенно часто возникает при приёме начальной дозы (необходимо назначение другого препарата);

• изменение биохимических показателей (увеличение концентрации мочевины, креатинина и калия, уменьшение содержания натрия в крови) - преимущественно у больных с нарушением функций почек;

• приступообразный кашель (вплоть до рвоты, непродуктивный) - возникает в течение первой недели (проходит через несколько дней после отмены препарата).

Взаимодействие с другими ЛС: одновременный приём с этанолом, диуретиками и другими гипотензивными средствами приводит к значительному усилению гипотензивного эффекта, ортостатической гипотензии (развивается через 1-5 ч после приёма). Для предупреждения последней рекомендована отмена гипотензивных средств и диуретиков за 2-3 дня до назначения иАПФ. При необходимости позднее можно возобновить приём диуретических средств. НПВС конкурентно взаимодействуют с иАПФ, ослабляя их гипотензивный эффект. Одновременный приём с салуретиками приводит к развитию гиперкалиемии. Вызывая задержку жидкости, эстрогены могут уменьшать гипотензивный эффект иАПФ. Комбинированное лечение иАПФ и препаратами лития приводит к увеличению концентрации лития и развитию литиевой инток-

сикации (особенно при одновременном применении диуретиков). Симпатомиметики способны конкурентно снижать гипотензивный эффект иАПФ, а тетрациклины и антациды могут уменьшать абсорбцию некоторых из них.

Блокаторы рецепторов к ангиотензину II

Новая группа ЛС, близких по терапевтическим эффектам и показаниям к применению к иАПФ, - блокаторы ангиотензиновых рецепторов I типа. Они блокируют рецепторы коркового вещества надпочечников, сосудов и сердца, тормозят высвобождение альдостерона, предупреждают задержку ионов натрия и воды в организме, снижают ОЦК.

Лозартан. Уменьшает артериальную вазоконстрикцию, пери- ферическое сосудистое сопротивление, давление в малом круге кровообращения и лёгочных сосудах; тормозит высвобождение альдостерона; предупреждает задержку натрия и воды. Максимальное гипотензивное действие отмечают через 6 ч, после чего оно постепенно (в течение 24 ч) уменьшается.

Валсартан. Высокоспецифичный блокатор ангиотензиновых рецепторов. Начало действия - через 2 ч после приёма, максимальный эффект - через 4-6 ч. Гипотензивное действие продолжается до 24 ч; стабильный эффект наблюдают на 2-4-й нед лечения.

Показания к применению:

• АГ у пациентов с высокой активностью ренина в плазме крови;

• недостаточность кровообращения;

• диабетическая нефропатия.

Противопоказания:

• аортальный стеноз;

• гиперкалиемия;

• беременность.

Побочные эффекты:

• выраженная гипотензия, головокружение, обмороки, ортостатический коллапс;

• рефлекторная тахикардия, боли за грудиной;

• аллергические реакции;

• протеинурия;

• диспептические расстройства;

• гиперкалиемия.

Взаимодействие с другими ЛС: нельзя назначать одновременно с салуретиками, глюкокортикоидами и НПВС.

Агонисты центральных α₂-адренорецепторов (симпатолитики)

Гуанфадин (эстулик), метилдопа (донегест), моксонидин (фи- зиотенезцинт), рилменидин (альбарея).

Клонидин (клофелин^♠, гемитон^♠). В настоящее время для систематического лечения не используют, так как это короткодействующий препарат, требующий многократного применения в течение суток. Начало действия - через 30-60 мин. Максимальный эффект - через 1-2 ч, при сублингвальном приёме - через 15-20 мин, при внутримышечной инъекции - через 10 мин, при внутривенном введении - 2-5 мин.

Гипотензивное действие клонидина основано главным образом на уменьшении минутного объёма сердца.

Показания к применению: купирование неосложнённых гипертонических кризов.

Побочные эффекты: сухость во рту; боли в области околоушной слюнной железы, запоры.

Периферические вазодилататоры

Периферические вазодилататоры разделяют на артериальные и смешанные. К первой группе относят гидралазин, диазоксид, ми- ноксидил, ко второй - нитропруссид натрия.

Гидралазин (апрессин^*) оказывает антигипертензивное действие в результате прямого вазодилатирующего эффекта. Он снижает периферическое сосудистое сопротивление, расслабляет гладкую мускулатуру артериол и увеличивает почечный кровоток, способствуя снижению АД. Назначают, как правило, в комбинации с β-адреноблокаторами и диуретиками.

Показания к применению: реноваскулярная гипертензия, гипертонический криз, СН.

Противопоказания: ревматизм, аневризма аорты, пороки сердца.

Нитропруссид натрия - высокоэффективный периферический вазодилататор смешанного действия. Действует и на артерии, и на вены. При внутривенном введении оказывает быстрый сильный, но непродолжительный гипотензивный эффект; уменьшает нагрузку на сердце и потребность миокарда в кислороде.

Показания к применению: комплексное лечение острой СН (особенно при резистентности к обычной терапии). Введение препарата быстро устраняет признаки сердечной астмы и угрожающего отёка лёгких, а также улучшает показатели сердечной гемодинамики. Помимо этого, нитропруссид натрия применяют при хро-

нической СН, гипертонических кризах на фоне инфаркта миокарда, гипертонической энцефалопатии.

Нитропруссид натрия следует применять с особой осторожностью. Раствор необходимо вводить под тщательным контролем АД (систолическое давление должно снизиться не более чем до 100-110 мм рт.ст.). При высокой концентрации и быстром введении препарата возможны быстрое снижение АД, тахикардия, рвота, головокружение, бессознательное состояние. В этих случаях следует замедлить скорость инфузии или полностью прекратить введение ЛС.

Противопоказания: острое нарушение мозгового кровообращения, нарушение метаболизма цианидов, патология почек, гипотиреоз, беременность, детский и пожилой возраст. Препарат следует применять с осторожностью при повышенном внутричерепном давлении.

Побочные эффекты: острый гепатит, потливость, гипотензия, периферический неврит, тахикардия, аритмия, стенокардия напряжения, волчаночноподобный синдром.

Взаимодействие с другими ЛС: вследствие возможного развития гипотензии нельзя назначать одновременно с β-адреноблокаторами, этанолом, симпатомиметиками и сальбутамолом.

Принципы медикаментозного лечения гипертонической болезни

• Необходим длительный (практически пожизненный) приём медикаментов; в периоды спонтанного снижения АД возможно уменьшение их дозы.

• ЛС назначают, учитывая наличие и характер факторов риска, сопутствующих заболеваний и влияние на них того или иного препарата.

• Доза препарата (препаратов) никогда не остаётся неизменной.

• В процессе лечения возможна замена препарата (препаратов).

• Препараты длительного действия (ретард) следует назначать так, чтобы частота их приёма не превышала 1-2 раз в сутки. Их преимущество состоит в обеспечении меньшей вариабельности АД.

В настоящее время возможно использование двух стратегий терапии АГ для достижения целевого АД: монотерапии и комби- нированного лечения. Монотерапия базируется на поиске оптимального для конкретного пациента препарата, и переход на комбинированную терапию целесообразен только в случае отсутствия

эффекта последнего. Комбинированная терапия уже на старте лечения предусматривает подбор эффективной комбинации пре- паратов с различными механизмами действия (табл.15).

Таблица 15. Комбинированное лечение артериальной гипертензии

Каждый из этих подходов имеет свои достоинства и недостатки. Преимущество монотерапии состоит в том, что в случае удачного подбора лекарственного средства пациенту не будет необходимо дополнительно принимать еще один препарат. Однако, как правило, при монотерапии удается достигнуть целевого АД в среднем только у 30-40 % больных АГ.

Недостатком комбинированной терапии является неудобство, связанное с тем, что больному приходится дополнительно принимать еще один, а иногда и несколько препаратов.

При наличии сопутствующих заболеваний рекомендуют индивидуальную антигипертензивную терапию (табл. 16).

Таблица 16. Рекомендации по индивидуальной антигипертензивной терапии

Идеальный гипотензивный препарат должен отвечать следующим требованиям:

• быть эффективным при использовании в монотерапии;

• обеспечивать 24-часовой контроль АД при всех видах активности (после однократного приёма);

• снижать периферическое сосудистое сопротивление;

• сохранять перфузию жизненно важных органов на должном уровне;

• не активировать иные механизмы повышения АД (не оказывать «эффект ускользания»);

• оказывать благоприятное метаболическое действие;

• предупреждать сердечно-сосудистое ремоделирование или способствовать его регрессу (включая обратное развитие гипертрофии левого желудочка);

• предупреждать поражение других органов-мишеней и способствовать его обратному развитию;

• улучшать диастолическую растяжимость миокарда левого желудочка;

• не оказывать побочные эффекты (при назначении полной дозы);

• улучшать качество жизни;

• не ухудшать течение сопутствующей патологии;

• способствовать увеличению продолжительности жизни больного.

Выбор гипотензивного препарата начинают именно с определения группы, так как в разных клинических ситуациях предпоч- тительно применение препаратов с разным механизмом действия. При этом следует учитывать возраст пациента, тип гипертензии (например, изолированная систолическая), наличие поражений органов-мишеней, осложнений гипертензии (СН, инфаркт миокарда в анамнезе) и сопутствующих заболеваний (СД) и др. С дру- гой стороны, для разных групп препаратов существуют различные противопоказания. Замена одного ЛС на препарат другой группы крайне ответственна, и её должен проводить только врач.

Внутри каждого класса гипотензивные препараты существенно различаются между собой. Одна из основных характеристик - длительность действия конкретного ЛС.

Необходимо помнить, что в настоящее время для лечения гипертензии рекомендованы только препараты с 24-часовой про- должительностью действия (т.е. те, которые принимают один раз

в сутки). Основной причиной возникновения этой рекомендации послужил тот факт, что коротко действующие препараты, вследс- твие колебания их концентрации в крови, не обеспечивают поддержания нормального АД на протяжении суток. Перед приёмом очередной (дневной, вечерней или утренней) дозы происходит повышение АД, а после приёма - чрезмерное снижение. Это не только не предупреждает развития основных осложнений гипер- тензии (инфарктов и инсультов), но даже способствует их возникновению. Указанные колебания АД особенно сильно выражены, если пациент запаздывает с приёмом очередной дозы на 2-3 ч, и тем более, если по какой-либо причине он пропускает приём очередной дозы.

Короткодействующие препараты применяют только для купирования гипертонических кризов, т.е. как средство экстренной помощи.

Внутри классов гипотензивные препараты отличаются по способности вызывать обратное развитие поражений органов-мише- ней, и в этом отношении все преимущества также принадлежат длительнодействующим препаратам. Короткодействующие гипотензивные препараты либо вообще не обладают подобным эффектом, либо существенно уступают длительнодействующим. Некоторые короткодействующие ЛС, которые в недавнем прошлом широко использовали для лечения АГ, наоборот, способствуют развитию некоторых поражений органов-мишеней. Классическим примером служит коринфар^♠(нифедипин короткого действия), который способствует формированию и прогрессированию ги- пертрофии миокарда левого желудочка. Между классами гипотензивных ЛС также существуют некоторые различия в воздействии на органы-мишени. Таким образом, при подборе гипотензивного препарата должны учитываться и эти факторы.

Существуют ЛС, которые содержат одно и то же действующее вещество, имеют одно и то же международное название, но выпус- каются разными фирмами (в разных странах, но иногда и в одной стране) под разными коммерческими названиями.

Любые замены назначенного ЛС возможны только по согласованию с врачом. После предварительного обследования он должен выбрать из большого количества препаратов тот, который не только снизит давление, но и сможет уменьшить риск развития осложнений. Таким образом, то ЛС, которое подходит одному пациенту, может оказаться неэффективным или даже вредным для другого.

После подбора антигипертензивной терапии необходимо

1. Убедиться в том, что оптимальное снижение систолического и диастолического АД достигнуто и удерживается на определенном уровне.

2. Факторы риска находятся под контролем и врача и пациента.

3. Повторные осмотры у врача с интервалом 3 месяца (при необходимости - чаще, по требованию).

4. Регулярный контроль АД самостоятельно дома (особенно утром и вечером).

5. Никогда не прекращать лечение резко, не отменять внезапно препарат.

6. Знать, что ГБ вылечить нельзя, но с ней можно и нужно жить (ГБ - «образ жизни»), а для этого ее необходимо контролировать, чтобы качество «жизни» не снижалось и болезнь «не мешала жить». Выполнение рекомендаций по изменению образа жизни, рациональное медикаментозное лечение, содружество с врачом поможет выполнению этой задачи.

Гипертонический криз

Резкое внезапное повышение АД при минимальных субъективных и объективных симптомах рассматривают как неосложнённый гипертонический криз, а при наличии резко выраженных клинических проявлений с субъективными и объективными признаками церебральных, сердечно-сосудистых и вегетативных нарушений называют осложнённым гипертоническим кризом или собственно гипертоническим кризом.

Тактика оказания неотложной помощи зависит от выраженности симптомов, причины, степени и стойкости повышения АД, гемодинамического варианта криза и характера осложнений. Основная цель лечения - плавное снижение АД.

Фармакотерапия гипертонических кризов

Гипертонический криз - клинический синдром, который характеризуется бурным, внезапным обострением ГБ, манифестирует резким неожиданным повышением систолического и диастолического АД и сопровождается нарушениями функций вегетативной нервной системы и возникновением (или усилением) расстройств мозгового, коронарного и почечного кровообращения. Гипертонические кризы могут развиваться на любой стадии ГБ. Не всякое внезапное повышение АД рассматривают как гипертонический криз. Согласно рекомендациям ВОЗ, при гипертони-

ческом кризе отмечают весьма большое увеличение диастолического АД (более 120 мм рт.ст.). Тем не менее тяжёлые церебральные и (или) коронарные симптомы во время гипертонического криза могут возникать и при меньшей величине повышения АД.

К развитию гипертонического криза предрасполагают самые различные факторы: дисфункция диэнцефальной области мозга, снижение адаптационных возможностей ЦНС, возбуждение гипоталамических структур мозга (возможно у молодых лиц и женщин в период климакса), дисфункция ретикулярной формации у лиц старших возрастных групп, внезапная отмена приёма больших доз β -адреноблокаторов, употребление большого количества солёной пищи и воды, метеорологические факторы, нервно-психическое напряжение, длительная интенсивная работа без отдыха, связанная с большой ответственностью. Частота развития осложнений при гипертоническом кризе высока; у больных пожилого и старческого возраста она резко возрастает.

Классификация гипертонических кризов

Выделяют гипертонические кризы I и II типов. Гипертоническому кризу I типа свойственно достаточно лёгкое и кратковремен- ное течение. Основные симптомы: головная боль (иногда - головокружение), тошнота, состояние возбуждения, увеличение ЧСС, чувство внутренней дрожи. Это состояние развивается достаточно быстро, продолжается несколько часов и довольно легко купируется. Гипертонический криз I типа, как правило, не сопровождается тяжёлыми осложнениями; нет необходимости в срочной гос- питализации. Гипертонический криз II типа обычно развивается постепенно, а симптомы сохраняются в течение нескольких дней (даже после снижения АД). В клинической картине доминируют сильнейшие головные боли, головокружение, тошнота и рвота; отмечают парестезии, парезы, состояние оглушённости или спутанности сознания. Гипертонический криз II типа - осложнённое состояние, так как возможно резкое развитие левожелудочковой недостаточности, инфаркта миокарда, субарахноидального кровоизлияния, тяжёлой ретинопатии.

Внезапное повышение АД, не сопровождающееся бурной клинической картиной и развитием осложнений, а также отсутствие значительной тахикардии служат показанием к сублингвальному применению нифедипина в дозе 5-20 мг с повторным приёмом через 30 мин (при отсутствии эффекта). В случае его непереноси-

мости рекомендован сублингвальный приём каптоприла в дозе 25-50 мг. При внезапном повышении АД и выраженной тахи- кардии показан приём под язык пропранолола в дозе 10-20 мг или 25-50 мг метопролола. Больным с ИБС следует с осторожностью применять нифедипин, так как он может усилить тяжесть течения ИБС.

Второй вариант лечения - насыщенная терапия клонидином: приём в дозе 0,2 мг, далее - по 0,1 мг/ч до достижения общей дозы 0,7 мг в течение 6 ч. Позже рекомендован приём внутрь петлевого диуретика - фуросемида - в дозе 20-40 мг.

Некоторые пациенты нуждаются в более быстром снижении АД.

Выделяют две группы патологических состояний.

• Состояния, при которых требуется снижение АД в течение нескольких часов:

- ишемический инсульт (диастолическое АД - более 120 мм рт.ст.) - необходимо внутривенное введение нитропруссида натрия (скорость введения - 3 мкг/кг в 1 мин);

- синдром отмены гипотензивных ЛС - применяют селективный α₁-адреноблокатор (празозин) и возобновляют приём отменённых препаратов.

• Состояния, при которых требуется снижение АД в течение 1 ч:

- признаки нарушения коронарного кровообращения - необходимо внутривенное введение 1% раствора морфина в дозе 1,0 мл, петлевого диуретика (фуросемид в дозе 40-120 мг), органических нитратов (1% раствор нитроглицерина) и азаметония бромида в дозе 0,3-0,5 мг (1 мл 5% раствора разводят в 20 мл изотонического раствора натрия хлорида и вводят внутривенно под контролем АД).

Инструкция для пациентов по применению гипотензивных препаратов

Диуретические средства

Диуретики вызывают усиленное выделение мочи, т.е. воды и электролитов (в первую очередь - натрия и калия). Интенсивное выведение натрия из организма больного с ГБ способствует плавному снижению АД. Уменьшение запасов калия может способствовать возникновению нарушений сердечного ритма, сопровождаться мышечной слабостью и судорогами. Для предотвращения

развития этих состояний одновременно с диуретиками врач может назначить приём салуретиков.

Диуретики принимают до приёма пищи. Исключение составляют такие препараты, как гидрохлоротиазид, который прини- мают во время или после еды, и хлорталидон, который принимают натощак.

Во время лечения диуретиками следует обязательно включить в меню печёный картофель, курагу, абрикосы, бананы, хурму, персики и другие продукты, богатые калием.

Для длительного лечения назначают регулярно (ежедневно), но в малых дозах для предупреждения или уменьшения отрицательных эффектов, связанных с применением диуретиков и одновременного снижения АД.

Необходимо следить за количеством выпитой и выделенной жидкости. Если в начале лечения диуретиками возникает массивное (в 2-3 раза больше объёма выпитой жидкости) выделение мочи, сопровождающееся резкой слабостью, учащением сердцебиения и значительным падением АД, следует немедленно сообщить врачу. Это также необходимо сделать при возникновении судорог в ногах, резкой мышечной слабости, перебоев в сердце. Особую осторожность нужно соблюдать больным СД. Им не рекомендован приём диуретиков типа гидрохлоротиазида (гипотиазид^♠). У больных с нарушением углеводного обмена эти препараты могут вызвать увеличение содержания глюкозы в крови.

Приём гидрохлоротиазида и салуретиков (триамтерен) не рекомендован больным с ХПН.

Беременные с АГ должны принимать эти препараты лишь по рекомендации терапевта и акушера-гинеколога. Кормящим жен- щинам и пожилым пациентам следует соблюдать осторожность во время лечения диуретиками, так как эти категории больных более чувствительны к препаратам и у них чаще возникают побочные эффекты.

Блокаторы медленных кальциевых каналов

Препараты применять только по назначению врача. Их нельзя использовать для самолечения. Главная задача - строго соблюдать кратность приёма препарата и принимать его во время еды или между приёмами пищи, запивая небольшим количеством воды.

Лечение должно быть длительным, более эффективно и удобно использование пролонгированных форм препаратов.

Если рядом с торговым названием на упаковке есть такие условные обозначения, как ER, SR и LR, это таблетки или капсулы длительного действия, которые нельзя разламывать или разжёвы- вать, а следует глотать целиком. При приёме БМКК могут возникать обычные для препаратов этой группы нежелательные эффекты: покраснение лица, чувство жара, учащённое сердцебиение, головная боль. Об этом следует сообщить врачу.

При возникновении отёков на лодыжках и голенях необходимо некоторое время измерять количество выделенной и выпитой жидкости. Если при приёме назначенных препаратов отмечают урежение сердечного ритма до 60 в минуту и менее, обязательно проконсультируйтесь с врачом. Не забудьте сообщить врачу об имеющихся заболеваниях печени и почек, при которых чувствительность к БМКК может быть увеличена; врач, возможно, уменьшит дозу лекарства.

β-Адреноблокаторы

Эти ЛС постепенно (в течение недели) снижают АД, но, кроме того, они могут вызывать и обычное для препаратов этой группы значительное урежение сердечного ритма. Если пульс меньше, чем 55- 60 в минуту, проконсультируйтесь с врачом. Следует сообщить о возникновении или усилении одышки, отёков на ногах. Необходимо строго соблюдать рекомендованное время приёма препарата.

Лечение β-адреноблокаторами должно быть длительным (пожизненным), лучше подбирать препараты с более продолжительным действием, что дает возможность принимать 1 раз в сутки, с обязательным контролем ЧСС, частоты пульса.

Лицам, страдающим БА или бронхитом с аллергическим компонентом, β-адреноблокаторы принимать нельзя! Исключение составляют отдельные препараты, которые назначают под строгим контролем врача.

При лечении β-адреноблокаторами может развиться депрессия, угнетённое состояние (чаще - у пациентов пожилого и старческого возраста). Лицам, работа которых связана с концентрацией внимания, важно знать, что при приёме больших доз некоторых препаратов этой группы замедляются реакции на внезапные ситуации, притупляется эмоциональность, восприятие окружающего, снижается концентрация внимания. У больных с тяжёлыми заболеваниями печени и почек реакция на β-адреноблокаторы может быть ещё более выражена.

Беременным β-адреноблокаторы назначают только по строгим показаниям и под постоянным контролем врача.

Данные о влиянии β-адреноблокаторов на новорождённых (при проникновении через грудное молока) отсутствуют, поэтому кормящим матерям следует быть предельно осторожными. Резко прекращать приём β-адреноблокаторов нельзя, так как возможно возникновение гипертонического криза.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

Наиболее используемые из них - каптоприл (капотен^*) и эналаприл. При их приёме отмечают улучшение сердечной деятельности и снижение АД. Наиболее частые побочные эффекты как у молодых, так и у пожилых людей - сухой кашель и извращение вкуса. При внезапном возникновении затруднённого дыхания и глотания следует прекратить приём препарата и срочно обратиться к врачу. Принимать ЛС нужно до приёма пищи, запивая небольшим количеством воды.

Лечение начинают с минимальных доз, за сутки до начала лечения ингибиторами АПФ должны быть отменены диуретики. Целесообразно использование препаратов с более длительным действием.

У пациентов с заболеваниями печени и почек часто наблюдают более выраженное действие препарата, поэтому им следует тща- тельно следить за показателями АД.

Применение препаратов этой группы во время II-III триместра беременности и кормления ребёнка грудью не рекомендовано.

Контрольные вопросы

• Понятие об АГ. Виды АГ.

• Основные группы гипотензивных средств.

• Основные показания к применению диуретиков; особенности их назначения.

• Основной механизм действия β-адреноблокаторов.

• В каких случаях противопоказано применение β-адреноблокаторов?

• Какие современные БМКК применяют при АГ?

• Каковы особенности применения иАПФ при АГ?

• Каков механизм действия блокаторов рецепторов к ангиотензину II при АГ?

• Применяют ли в настоящее время агонисты центральных а-адренорецепторов при АГ?

• В чём сущность применения периферических вазодилататоров при АГ?

• Что такое гипертонический криз; его основные виды.

• Тактика оказания неотложной помощи при различных видах гипертонических кризов.

2.3. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ КАРДИОТОНИЧЕСКИХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОСТРОЙ И ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

Цель

После изучения темы студент должен уметь:

• оценивать действие кардиотонических средств на пациента;

• проводить ФТ острой и хронической СН по назначению врача;

• оказывать первую медицинскую помощь при гликозидной интоксикации.

Знать:

• основные препараты группы сердечных гликозидов;

• основные препараты группы негликозидных кардиотонических средств;

• показания и противопоказания к их применению;

• побочные эффекты, методы их профилактики;

• характер взаимодействия с ЛС других групп.

СН - патофизиологическое состояние, при котором в результате нарушения насосной функции сердца и его неспособности обеспечивать полноценное кровоснабжение страдает метаболизм органов и тканей.

СН обусловлена нарушением сократимости миокарда - миокардиальной недостаточностью. Её причинами могут быть анома- лии собственно сердечной мышцы (кардиомиопатия) и изменения вне миокарда (атеросклеротическое поражение венечных артерий, клапанные нарушения, повреждение миокарда под действием экстракардиальных факторов - гемосидероза, амилоидоза, эозинофильной и лимфоцитарной инфильтрации).

В ряде случаев СН развивается без нарушения функций миокарда: в результате внезапного повышения нагрузки на ограни- ченный внутренний объём сердечных камер (разрыв клапанов, гипертонический криз, массивная лёгочная эмболия). Следует от-

личать СН от циркуляторного застоя, вызванного нарушениями водно-солевого обмена (задержка жидкости при почечной недостаточности, избыточные парентеральные инфузии).

В последние годы представления о СН пересмотрены. Выделены две основные группы факторов, определяющих её течение и прогноз: степень дисфункции левого желудочка (падение фракции выброса ниже критического уровня) и, как следствие, - нейрогуморальные расстройства, выражающиеся в активизации симпатоадреналовой и ренин-ангиотензиновой системы. Среди нейрогуморальных факторов определённое значение имеют:

• увеличение в 10 раз и более активности ренина в плазме крови и тканях;

• повышение концентрации норадреналина (в 12 раз) и альдостерона в плазме крови;

Сформировалось мнение о том, что ФТ СН может быть успешной, если она сочетает комплекс мероприятий, оказывающих кли- нический эффект, сводящих к минимуму риск побочных действий и способных улучшить качество жизни больного и прогноз заболевания.

Лекарственные средства, применяемые при сердечной недостаточности

Для лечения больных с острой и хронической СН различной этиологии используют целый ряд ЛС из разных фармакологических групп. Их действие направлено на различные звенья патогенеза СН и сводится к усилению и улучшению сократительной способности миокарда, уменьшению нагрузки на сердце и подавлению избыточной задержки в организме натрия и воды.

В настоящее время к основным группам ЛС, применяемых при СН, относят:

• сердечные гликозиды;

• негликозидные препараты с положительным инотропным эффектом;

• β-адреноблокаторы;

• иАПФ;

• БМКК;

• блокаторы рецепторов ангиотензина II;

• диуретики;

• вазодилататоры.

Сердечные гликозиды - сложные безазотистые соединения растительного происхождения, способствующие развитию выраженного кардиотонического эффекта, нормализации биоэнергетики и повышению коэффициента полезного действия сердца.

Они обладают обширным спектром кардиальных и экстракардиальных фармакодинамических эффектов. К некардиальным эффектам относят их сосудосуживающее действие на периферические артериолы и вены у здоровых лиц и прямое диуретическое действие (не играет существенной клиниче- ской роли).

Под влиянием применения сердечных гликозидов в терапевтических дозах регистрируют:

• положительное инотропное (систолическое, кардиотоническое) действие - ускорение и усиление систолы, увеличение ударного и минутного объёмов, уменьшение количества остаточной крови в камерах сердца;

• отрицательное хронотропное действие - удлинение и углубление диастолы, приводящее к увеличению интервалов отдыха и эффективного питания сердца;

• отрицательное дромотропное действие - замедление проведения возбуждения в атриовентрикулярном узле и волокнах Пуркинье и его усиление в мышечных волокнах миокарда предсердий и желудочков;

• положительное батмотропное действие - повышение чувствительности миокарда к нервным и гуморальным влияниям, способствующее возникновению аритмий (при интоксикации сердечными гликозидами).

Первые три эффекта лежат в основе терапевтического действия сердечных гликозидов при СН, причём положительное инотропное влияние считают определяющим.

Степень выраженности инотропного и хронотропного действия у разных сердечных гликозидов неодинакова: положительный инотропный эффект - строфантин К > дигоксин > дигитоксин; отрицательный хронотропный эффект - дигитоксин > дигоксин > строфантин К.

Кроме вышеперечисленных эффектов, сердечные гликозиды обладают отрицательным дромотропным эффектом (результат угнетающего влияния на проводящую систему сердца и активации n. vagus, что приводит к АВ-блокадам), усиливают автоматизм сердца (при применении в больших дозах сердечные гликозиды

способствуют образованию эктопических очагов возбуждения, что приводит к аритмиям, например, к желудочковой экстрасис- толии), оказывают положительный батмотропный (снижение порога возбудимости миокарда при применении в малых дозах и его повышение при приёме в больших дозах), коронаросуживающий (при приёме в больших дозах; в целом кровоснабжение миокарда улучшается) и диуретический (вследствие улучшения общей гемодинамики происходит активация клубочковой фильтрации) эффекты.

Различия в ФД сердечных гликозидов:

• по активности (часто зависит от пути введения) - строфантин К > коргликон^♠ > дигоксин > дигитоксин;

• по латентному периоду и скорости нарастания эффекта (при внутривенном введении) - строфантин К (5-10 мин) > дигоксин (30 мин) > дигитоксин (90 мин);

• по длительности кардиотонического эффекта - строфантин К, коргликон^♠ (около 1 сут) < дигоксин (3-6 сут) < дигитоксин (2-3 нед);

• по способности к кумуляции - дигитоксин > дигоксин > строфантин К > коргликон^♠.

После применения сердечных гликозидов у больных с СН значительно изменяются основные показатели кровообращения: увеличивается систолический и минутный объём крови, уменьшается частота сердечных сокращений, повышается скорость кровотока, снижается венозное давление, нормализуется АД, уменьшается ОЦК. Благодаря нормализации функций сердечнососудистой системы и ликвидации застойных явлений у больных повышается диурез, уменьшается масса тела (в результате ликвидации отёков), восстанавливается деятельность ЖКТ, улучшаются кишечное всасывание и перистальтика. Вследствие улучшения общего и мозгового кровообращения устраняется кислородное голодание, снижается возбудимость дыхательного центра и исчезает одышка.

Показания к применению: СН и её профилактика, суправентрикулярные тахикардии, мерцательная аритмия, пароксизмальная тахикардия, трепетание предсердий.

Абсолютные противопоказания: дигиталисная интоксикация.

Относительные противопоказания: выраженные нарушения проводимости, резкая брадикардия, значительная гипоили ги- перкалиемия, желудочковые тахиаритмии.

Различают три группы сердечных гликозидов:

• длительного действия (дигитоксин и др.);

• средней продолжительности действия (дигоксин, ланатозид Ц и др.);

• быстрого и короткого действия (препараты строфанта и ландыша).

Препараты назначают в дозах, обеспечивающих эффективное и безопасное лечение, с учётом индивидуальных особенностей больного.

Сердечные гликозиды длительного действия

Препараты: дигитоксин, кордигит^* и др.

Дигитоксин - сердечный гликозид из листьев наперстянки пурпурной. Максимальный эффект при приёме внутрь - через 8-12 ч; продолжительность действия - 10 дней и более. При внутривенном введении действие наступает через 30-90 мин, максимальный эффект - через 4-8 ч. Дигитоксин рекомендован больным с ХПН, когда использование дигоксина нецелесообразно. При быстром темпе насыщения назначают в дозе 0,6-1,2 мг/сут в четыре приёма, причём первая доза составляет 1/3 суточной; поддерживающая доза - 0,1 мг/сут.

Кордигит* - экстракт из сухих листьев наперстянки пурпурной, содержащий смесь гликозидов. По сравнению с дигитоксином обладает меньшими кумулятивными свойствами. Назначают внутрь по 0,4-0,8 мг 2-4 раза в день. При передозировке возможно возникновение брадикардии, тошноты и экстрасистолии.

Показания к применению: хроническая СН II-III стадии.

Седечные гликозиды средней продолжительности действия

Препараты: дигоксин, ланатозид Ц, дигален-нео^*.

К этой группе относят сердечные гликозиды из наперстянки шерстистой, обладающие умеренной кумуляцией. Побочное действие также оказывают гликозиды наперстянки ржавой и горицвета.

Дигоксин - сердечный гликозид из листьев наперстянки шер- стистой. После внутривенного введения действие начинается через 15-30 мин, после приёма внутрь - через 2-3 ч. Максимальный эффект после внутривенного введения - через 2-5 ч, после приёма внутрь - через 4-6 ч. Терапевтическая концентрация дигоксина в плазме крови - 0,8-1,8 нг/мл. Токсический эффект

возникает при содержании в плазме крови более 2-2,4 нг/мл препарата. Стабильной концентрации при медленной дигитализации достигают в течение 7 сут.

Для создания насыщающей концентрации в стационарных условиях больным с нормокалиемией назначают дигоксин в дозе 0,25-0,5 мг внутрь или внутривенно и далее - по 0,25 мг каждые 6 чдо достижения общей дозы 1,0-1,5 мг/сут. Необходим тщательный контроль над ЭКГ, мониторинг клинических признаков интоксикации. Поддерживающая доза при нормальной функции почек - 0,125-0,375 мг/сут. Безопаснее использовать медленный темп насыщения (0,25 мг/сут).

Показания к применению: хроническая СН, наджелудочковая аритмия.

При умеренно быстрой дигитализации препарат назначают внутрь в дозе, не превышающей 1 мг/сут (в два приёма), при внут- ривенном введении - по 0,75 мг/сут (в три введения). Затем пациента переводят на поддерживающую терапию. При медленной дигитализации назначают поддерживающие дозы препарата (до 0,5 мг/сут в 1-2 приёма).

Целанид^♠ (ланатозид Ц) - сердечный гликозид из листьев наперстянки шерстистой. По действию препарат близок к дигоксину. Оказывает выраженное и сравнительно быстрое кардиотоническое действие, обладает незначительной способностью к кумуляции. В первые 3-5 дней (фаза насыщения) назначают внутрь по 10-30 капель 0,05% раствора препарат 2-4 раза в сутки или по 1-2 таблетки три раза в день. После достижения терапевтического эффекта поддерживающую дозу уменьшают до 5-15 капель 2-3 раза в день либо до 1/2-1 таблетки два раза в день. При внутривенном введении в первые 2-3 дня назначают более высокие дозы препарата (по 2 мл 0,02% раствора), а затем их уменьшают до 1 мл 1-2 раза в сутки. Высшие дозы для взрослых: при приёме внутрь разовая доза - 0,0005 г, суточная - 0,001 г; при внутривенном введении разовая доза - 0,0004 г, суточная - 0,0008 г.

Дигален-нео^♠ - новогаленовый препарат, получаемый из листьев наперстянки ржавой.

Показания к применению: хроническая СН, тахиаритмии.

Препарат обладает кумулятивными свойствами. При лёгкой форме хронической СН принимают внутрь по 10-15 капель 2- 3 раза в день. Высшие дозы для взрослых: разовая - 0,65 мл (20 капель), суточная - 1,95 мл (60 капель).

Сердечные гликозиды быстрого и короткого действия

Препараты: строфантин К, коргликон^♠.

Относят к препаратам экстренной помощи, поэтому вводят только внутривенно. Эффект наступает через 7-10 мин. Максимальное действие - через 1-1,5 ч; продолжительность действия - до 12-24 ч.

Строфантин К - смесь сердечных гликозидов из семян строфанта Комбе. Препарат оказывает быстрый кардиотонический эффект, мало влияет на частоту сердечных сокращений и проводимость по атриовентрикулярному пучку, не обладает кумулятивными свойствами. Применяют только парентерально.

Быстро элиминируется почками и не накапливается в организме. Оказывает незначительное действие на АВ-проводимость и частоту сердечных сокращений. При неотложных состояниях назначают по 0,5 мг два раза в день. Внутривенно вводят в дозе 0,5-1 мл 0,05% раствора. Раствор строфантина К разводят в 5%, 20% или 40% растворе декстрозы или в изотоническом растворе натрия хлорида. Вводят в течение 5-6 мин, как правило, один раз в сутки. Можно вводить капельно, растворив содержимое ампулы в 100 мл изотонического раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы, что способ- ствует снижению вероятности развития токсических эффектов.

Коргликон^♠ - очищенный препарат из листьев ландыша. По действию близок к строфантину К, но оказывает более продолжительный эффект и выраженное влияние на тонус блуждающего нерва.

Взрослым вводят внутривенно медленно (в течение 5-6 мин) в дозе 0,5-1 мл 0,06% раствора, разведённого в 10-20 мл 20% или 40% раствора декстрозы. Детям дозу уменьшают в соответствии с возрастом.

Показания к применению: острая и хроническая СН, тахиаритмии.

Побочные эффекты: развитие осложнений при назначении сердечных гликозидов возможно в результате передозировки, кумуляции, при дефиците калия, индивидуальной повышенной чувствительности к сердечным гликозидам. Возникают АВ-блокады I-III степени, экстрасистолии, фибрилляция желудочков, остановка сердца.

Гликозидная интоксикация

Интоксикация гликозидами манифестирует изменениями со стороны ЖКТ (боль в животе, анорексия, тошнота, рвота), ЦНС (головная боль, утомляемость, беспокойство, бессонница, апатия),

зрительных функций (выпадение полей зрения, фотофобия, нарушение цветового восприятия, движущиеся точки, светящиеся ободки перед глазами), сердечного ритма и проводимости.

У 30% больных первый и единственный признак дигиталисной интоксикации - нарушения ритма и проводимости. Сердечные гликозиды вызывают практически любые аритмии, в том числе желудочковую экстрасистолию, наджелудочковую и желудочковую тахикардию, мерцание предсердий, фибрилляцию желудочков. Нередко развивается несколько видов аритмий одновременно.

Неотложная помощь при гликозидной интоксикации

Интоксикации способствуют пожилой возраст, поздние стадии хронической СН, инфаркт миокарда, выраженная ишемия миокарда.

При возникновении первых признаков дигиталисной интоксикации (брадикардия, изменения конечной части желудочково- го комплекса на ЭКГ, тошнота) сердечные гликозиды следует отменить или на время уменьшить их дозу. Необходимо промыть желудок, дать солевое слабительное (в условиях стационара). В случае АВ-блокады I степени или брадисистолической формы мерцания предсердий дополнительное лечение не назначают. При частой желудочковой экстрасистолии и пароксизмах тахиаритмий назначают препараты калия (калия и магния аспарагинат или калия хлорид). Их применяют при отсутствии гипокалиемии. Применение противопоказано при нарушении АВ-проводимости и ХПН. Наиболее эффективным и безопасным препаратом для лечения желудочковых аритмий при дигиталисной интоксикации считают фенитоин (внутривенно медленно по 100 мг, затем - внутрь по 100 мг 4-6 раз в сутки) и лидокаин (внутривенно болюсно в дозе 100 мг). При наджелудочковых аритмиях применяют β-адреноблокаторы, при АВ-блокаде II - III степени - атропин (внутривенно в дозе 0,5-1 мг). Электроимпульсная терапия малоэффективна.

Кроме того, назначают димеркаптопропансульфонат натрия (внутримышечно в дозе 5-10 мл 10% раствора) или поляризующую смесь (500 мл 5% раствора декстрозы, 6 ЕД инсулина растворимо- го, 1,5 г калия хлорида, 2,5 г магния сульфата), а в последние годы - антитела к сердечным гликозидам (Fab-фрагменты антител к дигоксину).

При назначении сердечных гликозидов необходимо придерживаться определённых принципов и методов индивидуального подбора доз и режима введения. Их совокупность называют дигитализацией. Дигитализация состоит из двух фаз:

• I фаза - насыщение, т.е. введение сердечных гликозидов в полной терапевтической дозе: в течение 1-3 сут - быстрая, 3-5 сут - умеренная и 7 сут - медленная дигитализация. Эту фазу проводят до возникновения первых симптомов оптимизации сердечной деятельности и кровообращения (урежение сердечного ритма, уменьшение отёков и застойных явлений в органах).

• II фаза - поддерживающая терапия: подсчитывают полную дозу насыщения (используют коэффициент элиминации или остаточного действия) и определяют индивидуальную поддерживающую дозу.

Проведение дигитализации позволяет выбрать оптимальный дозовый режим и избежать нежелательных последствий, вызванных приёмом сердечных гликозидов.

Взаимодействие сердечных гликозидов с другими лекарственными средствами

Сердечные гликозиды нежелательно комбинировать с диуретиками и глюкокортикоидами, так как возможно развитие гипокалиемии. Препараты кальция при быстром одновременном внутривенном введении с сердечными гликозидами могут способствовать развитию серьёзных аритмий (вплоть до остановки сердца). Хинидин, верапамил, нифедипин, амиодарон могут повышать концентрацию дигоксина в крови, а некоторые антибиотики - увеличивать его абсорбцию в кишечнике. Антациды, гастроцитопротекторы (сукральфат) и колестирамин способны снижать абсорбцию сердечных гликозидов в ЖКТ.

β -Адреноблокаторы и верапамил могут усиливать отрицательный дромотропный эффект, что способствует возникновению АВ-блокад.

Негликозидные препараты

с положительным инотропным эффектом

Кроме сердечных гликозидов, широкое применение в клинической практике нашли синтетические кардиотонические пре- параты нестероидной структуры - негликозидные препараты с

положительным инотропным эффектом. Эти соединения оказывают положительное инотропное и сосудорасширяющее действие. У больных с застойной СН они способствуют увеличению сердечного выброса, снижению давления в лёгочной артерии и уменьшению периферического сосудистого сопротивления. В терапевтических дозах эти ЛС не увеличивают потребность сердца в кислороде, не оказывают существенного влияния на сердечный ритм и АД.

Препараты: добутамин, допамин, амринон^p, милринон^p, эноксимон^p.

Добутамин избирательно стимулирует β₁-адренорецепторы сердца, оказывает выраженное инотропное действие на сердечную мышцу, усиливает коронарный кровоток и улучшает кровообращение. Периферическое сосудистое сопротивление умеренно снижается. После внутривенного введения эффект отмечают уже через несколько минут, максимальное действие - через 10 мин. Действие непродолжительное, но достаточное для временной стимуляции сердечной деятельности при острой или хронической СН.

Допамин усиливает сократимость миокарда, увеличивает потребность сердца в кислороде, улучшает периферическое кровообращение (особенно при шоковых состояниях), избирательно расширяя почечные и брыжеечные артерии, незначительно увеличивает ЧСС.

Амринон^p (милринон^p, пироксимон^p, эноксимон^p) предназначен для кратковременного лечения застойной СН. Препарат способствует увеличению сердечного выброса, снижению давления в лёгочной артерии и уменьшению периферического сосудистого сопротивления.

Амринон^p вводят внутривенно в дозе 30 мкг/кг в 1 мин в течение 2-3 ч.

Левосимендан - представитель нового класса инотропных пре- паратов-сенситизаторов кальция. Основной механизм действия - увеличение сократительной способности миокарда посредством повышения чувствительности миофибрилл к действию кальция без увеличения его внутриклеточной концентрации. Не исключено сосудорасширяющее действие препарата. Левосимендан улучшает сократительную способность миокарда, не увеличивая его потребность в кислороде; не вызывает ишемию миокарда, оказывает вазодилатирующее и антиангинальное действие (вследствие влияния на АТФ-зависимые калиевые каналы).

Показания к применению: острая и хроническая СН (в качестве временного вспомогательного средства на фоне основного лечения).

Противопоказания: кардиомиопатия, тяжёлый стеноз аорты, тампонада сердца, констриктивный перикардит, гиповолемия, феохромоцитома, тиреотоксикоз, тяжёлые нарушения сердечного ритма, облитерирующие заболевания сосудов, аденома простаты, бронхиальная астма, беременность и кормление грудью.

Побочные эффекты: тахикардия, головная боль, боли в сердце, анорексия, тошнота, рвота, сердцебиение, чувство тревоги, одышка, приступы стенокардии, АГ, тахиаритмия.

Следует строго соблюдать скорость инфузии, учитывать возможность резкого повышения АД при быстром введении и применять препарат только для кратковременного лечения.

Кроме основных групп ЛС, в практической деятельности используют следующие лекарственные препараты:

• иАПФ (каптоприл, гидрохлоротиазид + каптоприл, капотен^♠, эналаприл^♠, энап^♠);

• блокаторы рецепторов ангиотензина II (валсартан, ирбесартан, лозартан);

• β-адреноблокаторы (бетаксолол, карведилол, метопролол);

• БМКК (верапамил, дилтиазем и др.);

• вазодилататоры (гидралазин, изосорбид мононитрат, изосорбида динитрат, нитропруссид натрия);

• диуретики.

У больных СН эффективно применение всех групп диуретиков. При выраженных формах заболевания выбор препарата опре- делённой группы осуществляют, учитывая электролитные нарушения. Необходимо помнить, что передозировка диуретических препаратов у больных СН ведёт к гиповолемии, снижению сердечного выброса и нарушению функций почек.

Основное фармакологическое действие этих групп ЛС - уменьшение пред- и постнагрузки на миокард, увеличение сердечного выброса, уменьшение одышки, отёков, увеличение фракции выброса левого желудочка, толерантности к нагрузке и, как следствие, уменьшение функционального класса СН.

По рекомендации Нью-Йоркской ассоциации сердца, в мировой практике для оценки тяжести СН используют деление больных на четыре функциональных класса (табл. 17).

Таблица 17. Классификация сердечной недостаточности по NYHA

Современные подходы к фармакотерапии сердечной недостаточности

В целях оказания качественной медицинской помощи пациентам с СН утверждён отраслевой стандарт «Протокол ведения больных. Сердечная недостаточность» (ОСТ 91 500 0003-2002), где указаны требования к лекарственной терапии (табл. 18).

Во время лечения необходимо при каждом осмотре пациента проводить аускультацию сердца и лёгких, осмотр живота (увели- чение печени, асцит), контроль АД, пульса, ЧСС, оценку данных лабораторно-инструментального исследования, контроль (коррекцию) лекарственной и диетической терапии, лечебно-оздоровительного режима.

Уменьшение цианоза, одышки, застойных явлений в малом и большом круге кровообращения свидетельствует об успешности проводимого лечения.

Для оценки эффективности лечения (снижение нагрузки, улучшение питания миокарда) в конце 1-й и 2-й нед с момента его начала целесообразно повторное проведение ЭКГ.

Таблица 18. Требования к лекарственной терапии

В настоящее время предложена следующая схема лечения сердечной недостаточности в зависимости от типа нарушения гемо- динамики (схема, см. с. 174)

Фармакотерапия острой сердечной недостаточности Отёк лёгких

Особое место в лечении отёка лёгких занимает морфин, который вводят внутривенно в дозе 2-5 мг; при необходимости выполняют повторное введение через 10-25 мин. Морфин снимает психоэмоциональное возбуждение, уменьшает одышку, оказывает сосудорасширяющее действие, снижает давление в лёгочной артерии. Его нельзя вводить при низком АД и расстройстве дыхания. При возникновении признаков угнетения дыхательного центра применя- ют антагонисты опиатов (налоксон в дозе 0,4-0,8 мг внутривенно).

С целью уменьшения застоя в лёгких и получения мощного венодилатирующего эффекта, наступающего через 5-8 мин, внутривенно назначают фуросемид в начальной дозе 40-60 мг. При

Схема. Лечение сердечной недостаточности в зависимости от типа нарушения гемодинамики

необходимости дозу увеличивают до 200 мг либо вводят этакриновую кислоту (по 50-100 мг), буметанид в дозе 1-2 мг (1 мг соот- ветствует 40 мг лазикса). Диурез усиливается через 15-30 мин и продолжается около 2 ч.

Назначение периферических вазодилататоров (нитроглицерина) способствует ограничению притока крови к сердцу, снижению общего периферического сосудистого сопротивления и увеличению насосной функции сердца. 1% раствор нитроглицерина вводят внутривенно капельно с начальной скоростью 15-25 мкг/ мин и последующим увеличением дозы через каждые 5 мин до снижения систолического АД на 10-15% исходного (но не менее

100-110 мм рт.ст.). Иногда дозу увеличивают до 100-200 мкг/мин (в зависимости от степени исходной АГ).

При высоком АД назначают нитропруссид натрия, который снижает пред- и постнагрузку. Начальная доза - 15-25 мкг/мин, последующие подбирают индивидуально (до нормализации АД). В дальнейшем рекомендовано перейти на внутривенное введение нитроглицерина.

Сердечные гликозиды нельзя применять при стенозе атриовентрикулярного отверстия, инфаркте миокарда и высоком АД. Не- обходимо помнить, что сердечные гликозиды могут приводить к парадоксальному эффекту, стимулируя не только левый, но и правый желудочек, что способствует повышению гидростатического давления в малом круге кровообращения и усилению отёка лёг- ких. Следует признать ограниченную роль сердечных гликозидов в экстренной терапии.

Кардиогенный шок

Морфин - основной препарат для проведения обезболивания, обладающий сильным эффектом и достаточно безопасный. Начальная доза - 0,1 мг/кг (внутривенно), поддерживающая - 5- 20 мг (при массе тела 70 кг). Дозу титруют до достижения желаемого эффекта. При гиповолемии начальная доза составляет 2 мг, после чего оценивают гемодинамический эффект препарата. При гипокинетическом варианте применяют периферические вазодилататоры и инотропные средства. Нитроглицерин (перифери- ческий вазодилататор) расслабляет гладкую мускулатуру сосудов, уменьшает системное сосудистое сопротивление, увеличивает коронарный кровоток и улучшает сердечный выброс. Препарат вводят внутривенно капельно со скоростью 10-20 мкг/мин. При введении допамина гемодинамический эффект зависит от дозы. Меньшие дозы стимулируют преимущественно допаминергические рецепторы и вызывают дилатацию почечных и мезентериальных сосудов. Более высокие дозы вызывают дилатацию почечных сосудов и оказывают стимулирующее влияние на сердце. Начина- ют с инфузии препарата в дозе 5-20 мкг/кг в 1 мин, увеличивая скорость введения на 1-4 мкг/кг в 1 мин до достижения максимального ответа. У 50% больных эффект отмечают при скорости инфузии менее 20 мкг/кг в 1 мин. Добутамин - симпатомиметический амин с преобладающим действием на β-адренорецепторы, вызывающий вазодилатацию и усиливающий инотропный эф-

фект. Более высокие дозы могут вызвать тахикардию и усилить ишемию миокарда. Оптимальная скорость инфузии - 5-20 мкг/кг в 1 мин. Норэпинефрин - мощный вазоконстриктор, оказывающий гораздо меньший общий хронотропный эффект, чем допамин и добутамин. Инфузия норэпинефрина может способствовать временному подъёму АД у больного с тяжёлой гипотензией, но при этом происходит небольшое увеличение, а в конечном итоге - снижение сердечного выброса, что приводит к ухудшению состояния больного. Таким образом, норадреналин считают препаратом третьего выбора (после допамина и добутамина). Он чаще, чем добутамин, вызывает тахикардию, может усилить ишемию миокарда. Начальная доза - 0,75 мг/кг (внутривенно медленно в течение 2-3 мин), далее - поддерживающая инфузия со скоростью 5-10 мг/кг в 1 мин. Общая доза не должна превышать 10 мг/кг.

Диуретические средства вызывают снижение объёма плазмы, уменьшение отёков и сердечного выброса. Последнее приводит к компенсаторному увеличению периферического сосудистого сопротивления. При продолжении диуретической терапии объёмы внеклеточной жидкости и плазмы практически возвращаются к исходным, а периферическое сосудистое сопротивление становится ниже первоначального.

Фуросемид при внутривенном введении в дозе 40-80 мг ингибирует реабсорбцию натрия и хлоридов в восходящей части петли Генле и дистальных канальцах.

Хотя в течение длительного времени сердечные гликозиды применяли в качестве инотропных средств, их роль в лечении кардиогенного шока ограничена вследствие медленного наступления эффекта, большого периода полувыведения и возможной токсичности.

Фармакотерапия хронической сердечной недостаточности

Сегодня для лечения сердечной недостаточности рекомендовано пять основных групп лекарственных средств: ингибиторы АПФ, диуретики, р-блокаторы, сердечные гликозиды, антагонисты альдостерона (альдактон).

В таблице 19 представлены рекомендуемые ингибиторы АПФ и дозы.

В настоящее время для лечения ХСН рекомендуются только три β-адреноблокатора - бисопролол, карведилол и метопролол. В таблице 20 представлены рекомендуемые схемы назначения этих препаратов.

Таблица 19. Рекомендуемые ингибиторы АПФ при ХСН

Таблица 20. Рекомендуемые дозы бета-адреноблокаторов у больных с ХСН

Сердечные гликозиды остаются в числе основных средств лечения ХСН. Препараты этой группы не улучшают прогноз больных с ХСН и не замедляют прогрессирования болезни, но улучшают клиническую симптоматику, качество жизни, снижают потребность в госпитализациях из-за обострения декомпенсации (уровень доказанности А). Большинство имеющихся данных подтверждает необходимость использования дигоксина. Он эффективен даже при нормальном синусовом ритме и может быть использован у всех больных, за исключением имеющих прямые противопоказания. Других инотропных средств для длительного применения нет. Дигоксин у больных с ХСН должен применяться в малых дозах: до 0,25 мг/сут (для больных с массой тела более 85 кг до 0,375 мг/сут), тогда он действует преимущественно как нейрогормональный модулятор, оказывает слабое положительное инотропное действие и не стимулирует развитие нарушений сердечного ритма.

Контрольные вопросы

• Какие основные группы ЛС применяют при СН?

• Как разделяют сердечные гликозиды по продолжительности действия?

• Какие ЛС с положительным инотропным эффектом применяют

при СН?

• Какую роль при СН играют β-адреноблокаторы и БМКК?

• Что такое дигитализация?

• Основные признаки интоксикации гликозидами.

• Неотложные мероприятия при первых признаках интоксикации гликозидами.

• Современные подходы к ФТ СН.

• ФТ острой сердечной недостаточности.

• ФТ хронической сердечной недостаточности.

2.4. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БРОНХООБСТРУКТИВНОГО СИНДРОМА

Цель

После изучения темы студент должен уметь:

• оценивать действие бронхорасширяющих средств на пациента;

• проводить ФТ БА, астматического статуса и хронической обструктивной болезни лёгких (ХОБЛ) по назначению врача;

• оказывать доврачебную медицинскую помощь при астматическом статусе.

Знать:

• основные группы ЛС, применяемых для лечения бронхообструктивного синдрома, и отдельные препараты;

• показания и противопоказания к применению;

• побочные эффекты и методы их профилактики;

• характер взаимодействия с другими ЛС.

Бронхообструктивный синдром (нарушение бронхиальной проходимости) определяет судьбу пациентов при таких распро- странённых заболеваниях, как бронхиальная астма и ХОБЛ.

Для лечения бронхиальной обструкции наиболее эффективны следующие группы ЛС:

• бронхолитики (β₂-адреномиметики, М-холинолитики, метилксантины);

• муколитики с различными механизмами действия;

• стабилизаторы мембран тучных клеток;

• глюкокортикоиды;

• селективные агонисты лейкотриеновых D₄-рецепторов.

β₂-Адреномиметики (β₂-агонисты короткого действия)

Препараты: сальбутамол, формотерол. Различают агонисты:

• короткого действия с полной селективностью (4-6 ч) - сальбутамол;

• с частичной селективностью - фенотерол^? (7-8 ч), орципреналин^?;

• длительного действия - сальметерол^? (10-34 ч). Механизм действия состоит в стимуляции β₂-адренорецепторов

тучных, эпителиальных и секреторных клеток, снижении отёка и секреции слизи слизистой оболочкой бронхов.

Их считают препаратами выбора для купирования приступов удушья. β₂-Адренорецепторы оказывают быстрый бронходилатирующий эффект, причём их действие тем эффективнее, чем дистальнее происходит нарушение бронхиальной проходимости. Больные уже через нескольких минут ощущают существенное улучшение состояния.

Показания к применению: приступ БА или его эквивалент.

Противопоказания: абсолютных противопоказаний к применению препаратов при обострении БА нет.

Больным с тяжёлыми формами ИБС и при нарушениях сердечного ритма β₂-адреномиметики назначают с осторожностью, что связано с возможным аритмогенным действием.

Побочные эффекты: в случае превышения дозы - тахикардия, мышечный тремор, гипергликемия. У больных с сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы возможны нарушения сердечного ритма. При превышении дозы ингаляционных β₂- адреномиметиков возможно развитие синдрома рикошета в связи с тем, что в организме больного накапливаются продукты метаболизма препаратов, обладающих адреноблокирующим действием; может усугубляться бронхоспастический синдром.

Взаимодействие с другими ЛС: следует с осторожностью назначать одновременно с ингибиторами фосфодиэстеразы пациентам, страдающим ИБС.

Рис. 16. Основная направленность бронхолитических средств

М-Холинолитики

Препараты: ипратропия бромид (атровент^♠), тровентол.

М-Холинолитики угнетают мускариновые холинергические рецепторы, снижают секрецию бронхиальных желёз, а также уменьшают влияние блуждающего нерва на дыхательные пути, что связано с блокадой рефлекторной бронхоконстрикции в ответ на неспецефическое раздражение рецепторов верхних дыхательных путей (рис. 16).

Обычно их применяют с помощью дозированного ингалятора 1-2-3-4 раза в день. При выраженных обострениях (в том числе при развитии астматического состояния) хорошо себя зарекомендовал ипратропия бромид, вводимый с помощью небулайзера в дозе 0,25-0,5 мг (1 мл 0,025% раствора содержит 0,25 мг препарата) каждые 6 ч.

Учитывая разноплановые механизмы действия различных бронхолитических препаратов, с целью усиления (синергизма) эффекта для лечения обострений БА применяют комбинации ЛС: метилксантины + адреномиметики, адреномиметики + холиноблокаторы.

Чаще всего ипратропия бромид применяют в виде дозированных аэрозолей, содержащих 20 мкг препарата в одной ингаляционной дозе. Обычно рекомендуют выполнять по 1-2 ингаляции 3-4 раза в день.

Бронхолитическое действие ингаляционных препаратов развивается медленно, достигая максимума через 30-60 мин, и про- должается в течение 5-8 ч. Необходимо учитывать фармакокинетические характеристики М-холинолитиков, так как медленное развитие бронходилатационного эффекта больные в ряде случаев расценивают как отсутствие действия.

При ХОБЛ лёгкой степени тяжести обычно достаточно применения М-холинолитиков. Их назначают преимущественно при ухудшении состояния; длительность применения не должна быть менее 3 нед.

При ХОБЛ средней или тяжёлой степени М-холинолитики применяют постоянно.

Показания к применению: ХОБЛ, БА лёгкой и средней тяжести (особенно при сопутствующих заболеваниях сердечно-сосудистой системы).

Противопоказания: глаукома, беременность, детский возраст до 6 лет.

Побочные эффекты: сухость во рту, нечёткость зрения, головная боль.

Взаимодействие с другими ЛС: М-Холинолитики обычно хорошо сочетаются с любыми лекарственными препаратами, но потенцируют бронхолитический эффект β-адреномиметиков и производных метилксантинов.

Метилксантины (спазмолитики миотропного действия)

Препараты: аминофиллин, теофиллин, теопэк.

Обычно лечение бронхообструктивного синдрома начинают с внутривенного введения аминофиллина, хотя в настоящее время при нетяжёлых обострениях возможно использование ретардных форм, содержащих безводный теофиллин.

Основное условие достижения лечебного эффекта - создание в крови терапевтической концентрации препарата. Первоначально аминофиллин вводят капельно или с помощью инфузомата в течение 20 мин из расчёта 6 мг/кг массы тела, в дальнейшем - внутривенно капельно каждые 4-6 ч в дозе 3 мг/кг. Желательно после применения начальной дозы вводить препарат с помощью инфузомата из расчёта 0,6 мг/кг массы тела в 1 ч. После купирования приступа удушья целесообразно перейти с внутривенного введения на приём внутрь пролонгированных форм.

Показания к применению:

• купирование приступа удушья в случае, если при повторных ингаляциях адреномиметика короткого действия не удаётся полностью нормализовать дыхание;

• тяжёлый приступ удушья, сопровождающийся дыхательной недостаточностью, а также отсутствие эффекта от предшествующего применения адреномиметиков;

• обострение БА, манифестирующее повторными приступами удушья в течение суток, или длительная бронхиальная обструкция;

• развитие астматического состояния.

Противопоказания: абсолютных противопоказаний нет. С осторожностью назначают больным с тяжёлыми формами ИБС.

Побочные эффекты: тахикардия, тошнота, рвота, головная боль, судороги, гипергликемия, бессонница, желудочно-кишечное расстройство, затруднённое мочеиспускание у пожилых мужчин.

Взаимодействие с другими ЛС: у больных ИБС при одновременном назначении адреномиметиков возможно усиление аритмогенного эффекта.

Муколитические средства

Препараты: амброксол, ацетилцистеин, карбоцистеин.

Для большинства пациентов характерно откашливание вязкой, трудно отделяемой мокроты, что обусловлено нарушением её физико-химических свойств. Повышенная вязкость, усиление образования мокроты и нарушение целостности слизистой оболочки трахеобронхиального дерева предопределяют выраженность нарушения дренажной функции бронхов. Скопление мокроты в мелких бронхах и бронхиолах нередко значительно усиливает бронхообструктивный синдром, в связи с чем рекомендовано применение муколитических препаратов и мукорегуляторов.

Ацетилцистеин и карбоцистеин - N-производные цистеина. Препараты расщепляют дисульфидные связи макромолекул гликопротеина слизи, тем самым снижая вязкость мокроты. Ацетилцистеин назначают по 200-300 мг 2-3 раза в день, карбоцистеин - по 375-750 мг 2-3 раза в день.

Нецелесообразно назначать ЛС, усиливающие образование мокроты, так как они ещё больше увеличивают её секрецию и при- водят к заметному ухудшению дыхания. В связи с этим больным БА не рекомендовано назначение отхаркивающих препаратов, действующих как рефлекторно (термопсиса, алтея лекарственного корней экстракт, солодки корни, натрия бензоат, эфирные масла), так и резорбтивно (калия йодид, натрия гидрокарбонат).

Амброксол способствует усилению секреции, повышает моторику бронхов, активизирует их цилиарную систему и стимулирует секрецию слизи бронхиальными железами. Назначают по 30 мг 2-3 раза в день.

Показания к применению: бронхит, пневмония, БА с затруднением отхождения мокроты.

Противопоказания: гиперчувствительность, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, беременность.

Побочные эффекты: слабость, тошнота, рвота, диарея, головокружение.

Взаимодействие с другими ЛС: раствор для инъекций несовместим (при введении в одном шприце) с растворами ЛС.

Стабилизаторы мембран тучных клеток (кромоны)

Препараты: кромоглициевая кислота, недокромил, кетотифен и др.

Эти ЛС тормозят высвобождение гистамина и других медиаторов из тучных клеток и базофилов. Предотвращают развитие сим- птомов гиперреактивности дыхательных путей, предупреждают бронхоспазм.

Препараты блокируют развитие ранней и поздней реакции на аллерген посредством стабилизации мембран тучных клеток, что приводит к угнетению секреции и выхода из них и эозинофилов биологически активных веществ.

Обычно лечение начинают с применения кромоглициевой кислоты и недокромила (по 2-4 ингаляции дозированного аэрозоля в день или в виде ингаляций порошка по 20 мг 3-4 раза в день). Некоторым больным целесообразно рекомендовать применение небулайзера (по 20 мг в ампуле).

При внелёгочных проявлениях аллергии (кожные высыпания, пищевая аллергия и др.) целесообразно принимать кетотифен в таблетках по 1 мг два раза в день.

Если возникновение приступов БА связано с физической нагрузкой (БА физического усилия) или вдыханием холодного сухого воздуха, для эффективной профилактики рекомендована ингаляция 1-2 доз кромоглициевой кислоты или недокромила за 1-2 ч до предполагаемой физической нагрузки, выхода на холодный воздух или возможного контакта с аллергеном (например, уборка квартиры при бытовой аллергии, выезд за город при пыльцевой аллергии).

Показания к применению: профилактика обострений БА лёгкой и средней степени тяжести, связанной с физической нагрузкой, вдыханием холодного воздуха, аллергией на шерсть животных.

Противопоказания: нецелесообразно назначение кетотифена лицам, управляющим автотранспортными средствами.

Побочные эффекты: лишь незначительное число больных ощущают раздражение в верхних дыхательных путях при вдыхании порошка препарата. У некоторых пациентов возникает неприятный вкус во рту после вдыхания недокромила. При применении кетотифена в начале лечения возможна сонливость.

Взаимодействие с другими ЛС: в сочетании с другими антигистаминными средствами усиливается седативный эффект кетотифена.

Глюкокортикоиды

Препараты: бетаметазон, флунизолид, беклометазон и др.

При бронхообструктивных заболеваниях лёгких назначение глюкокортикоидов рекомендовано в случаях неэффективности β₂-адреномиметиков при выраженной бронхиальной гиперреактивности, сезонной БА, для купирования приступов БА и астматического состояния.

Для лечения (особенно длительного) бронхообструктивных заболеваний глюкокортикоиды обычно назначают ингаляционно, при этом риск развития нежелательных системных эффектов зна- чительно снижается. Для этих целей применяют глюкокортикоиды, которые хуже всасываются со слизистых оболочек и оказывают местное действие. Механизм их действия связан с сильнейшим противовоспалительным эффектом, обусловленным угнетением продукции цитокинов и активацией адгезивных белков, а также стабилизацией мембран лизосом и угнетением нарушенной проницаемости капилляров. Кроме того, глюкокортикоиды восстанавливают чувствительность (повышают количество) β₂-адренорецепторов к адренергическим стимулам.

Показания к применению: профилактика обострений бронхообструктивных заболеваний (в ряде случаев - купирование нетяжё- лых обострений), поддержание нормальной или близкой к нормальной функции внешнего дыхания, уменьшение потребности в приёме глюкокортикоидов внутрь.

Противопоказания: отсутствуют.

Побочные эффекты: при длительном применении в средних терапевтических дозах ингаляционные глюкокортикоиды не вызывают каких-либо системных реакций и лишены побочных эффектов, возникающих при их приёме внутрь или парентераль- ном введении. Редко развиваются кандидоз полости рта и горла и неспецифический ларингит (охриплость голоса, афония). Предупредить возникновение этих осложнений удаётся с помощью тщательного полоскания полости рта и горла после проведения ингаляции и использования спейсеров.

Взаимодействие с другими ЛС: сочетаются с любыми ЛС.

Селективные агонисты лейкотриеновых D₄-рецепторов

Препараты: зафирлукаст, монтелукаст.

Новый класс ЛС, используемых для лечения БА.

Механизм их действия уникален. Это конкурентные агонисты лейкотриеновых (LTC₄, LTD₄, LTE₄) рецепторов, которые представлены частью вещества, высвобождающегося из тучных клеток. Наряду с подавлением сократительной активности гладкой мускулатуры бронхов, они предотвращают повышение проницаемости сосудов и миграцию эозинофилов.

Показания к применению: аспириновая БА.

Небулайзерная терапия

В последние годы интерес вызывает небулайзерная терапия, в основе которой лежит введение препаратов, в частности β₂-агонистов, в аэрозольной форме непосредственно в бронхи с целью получения эффекта через короткий период времени (5-10 мин). В качестве ЛФ применяют растворы ипратропия бромид + фенотерол во флаконах по 20 мл и сальбутамол в небулах по 2,5 мл. Небулайзер - устройство по преобразованию жидкости в аэрозоль под действием сжатого воздуха (струйные) или ультразвуковых волн (ультразвуковые).

Небулайзерную терапию применяют при недостаточном эффекте или невозможности использования ингаляторов и необхо- димости целенаправленной и быстрой доставки высоких доз ЛС в бронхи. Среди достоинств небулайзерной терапии можно выделить отсутствие необходимости координации дыхания больного с поступлением аэрозоля, возможность безопасного использования высоких доз препарата, отсутствие фреона, портативность и удобство применения.

При БА лёгкой степени для небулайзерной терапии применяют следующие группы препаратов: сальбутамол (вентолин^*) - по 2,5 мг (одна небула) через небулайзер в течение 5-10 мин или ипратропия бромид + фенотерол (беродуал^*) в дозе 0,5 мл (10 капель) в течение 5-10 мин. При обострении средней тяжести - сальбутамол в дозе 2,5-5 г (1-2 небулы) или ипратропия бромид + фенотерол в дозе 0,5-1,5 мл (10-30 капель) и (или) 2,4% раствор аминофиллина в дозе 10,0 мл внутривенно медленно и преднизолон в дозе 60 мг (или метилпреднизолон в дозе 40 мг). При обострении тяжёлой степени применяют сальбутамол в дозе 5 мг через небулайзер или ипратропия бромид + фенотерол в дозе 1-3 мл и (или) внутривенное введение 2,4% раствора аминофиллина в дозе 10,0-20,0 мл и преднизолона в дозе 90-150 мг (или метилпреднизолон в дозе 80-120 мг). При угрозе остановки дыхания вводят сальбутамол в дозе 5 мг или 1-3 мл

ипратропия бромид + фенотерол и (или) 10-20 мл 2,4% раствора аминофиллина и преднизолон в дозе 90-150 мг (метилпреднизолон в дозе 80-120 мг). Эффект лечения оценивают через 20 мин. При неудовлетворительном результате проводят ингаляцию бронхолитиков. Критериями эффективности лечения служат клинические симптомы [речь (словами, фразами, свободно), одышка, возбуждение, наличие хрипов, частота дыхания, ЧСС, АД] и данные инструментальных исследований (пикфлоуметрия).

Фармакотерапия бронхиальной астмы

БА - хроническое заболевание, в основе которого лежит аллергическое воспаление (повреждение) различных структур тра- хеобронхиального дерева. Она выражается синдромом преходящей бронхиальной обструкции и изменённой чувствительности (реактивности) бронхов к различным стимулам и манифестирует повторными обратимыми (спонтанно или под влиянием лечения) приступами экспираторной одышки и другими симптомами.

Среди этиологических форм БА различают:

• атопическую (при обнаружении сенсибилизации к неинфекционным аллергенам);

• инфекционно-аллергическую (при установлении сенсибилизации к определённому инфекционному антигену).

Степени тяжести заболевания

• Лёгкая степень:

- интермиттирующая - приступы реже двух раз в неделю, обострения короткие (от нескольких часов до нескольких дней); ночью приступы возникают редко (два раза в месяц или менее);

- персистирующая - приступы или иные признаки преходящей бронхиальной обструкции возникают не каждый день, но не менее двух раз в неделю, но могут влиять на активность пациента; ночью симптомы БА возникают чаще двух раз в месяц.

• Средняя степень (умеренная персистирующая БА). Манифестирует каждый день, что требует ежедневного применения бронхолитических препаратов. Ночные приступы возникают чаще одного раза в неделю.

• Тяжёлая степень (тяжёлая персистирующая БА). Бронхиальная обструкция различной степени выраженности присутствует почти постоянно, резко ограничивая физическую

активность больного. Часто приступы возникают ночью, и также часто развиваются астматические состояния.

Основные цели лечения

• Предупреждение возникновения симптомов преходящей бронхиальной обструкции - приступов удушья, одышки при физической нагрузке, кашля, ночного диспноэ.

• Эффективное купирование возникающих эпизодов преходящей бронхиальной обструкции.

• Поддержание нормальной или близкой к таковой функции лёгких.

Лечение должно быть индивидуальным и основанным на представлении об аллергическом происхождении заболевания.

Основные задачи фармакотерапии

• Исключение воздействия аллергена на организм больного.

• Проведение специфической десенсибилизации, для чего больному вводят, как правило, парентерально постепенно возрастающие дозы аллергена. Это позволяет ослабить реакцию организма на него посредством индукции образования блокирующих антител, относящихся к классу IgG.

• Предупреждение выхода (секреции) из тучных клеток биологически активных веществ при фиксации комплекса аллер- ген-антитело. Стабилизирующим влиянием на стенку тучной клетки обладают кромоглициевая кислота, недокромил, кетотифен, а также адреномиметики, ингибиторы фосфодиэстеразы и БМКК.

• Предупреждение воздействия неиммунологических раздражителей-триггеров (холодного воздуха, резких запахов, табачного дыма и др.) на гиперреактивные воздухопроводящие пути.

• Санация ринита, синусита, грибковых заболеваний кожи и ногтей, а также других очагов инфекции.

• При гиперчувствительности к ацетилсалициловой кислоте и НПВС следует предостеречь пациента от их приёма и провести курс десенсибилизации к ним.

• Купирование развившегося аллергического воспаления в воздухопроводящих путях посредством применения глюкокортикоидов (предпочтительнее - их ингаляционных форм).

Если ранее при лечении БА особое внимание уделяли быстрому купированию приступов (обострений) заболевания, то в

настоящее время акцент ставят на профилактике рецидивов заболевания, полном нивелировании беспокоящих пациента симптомов (кашель, одышка ночью, ранним утром или после нагрузок) при поддержании нормальной функции лёгких, а также на достижении нормального уровня физической активности больного.

Наиболее эффективен постоянный длительный приём препаратов, обладающих противовоспалительным действием: глюкокортикоидов, кромоглициевой кислоты, недокромила, кетотифена, селективных агонистов лейкотриеновых D₄-рецепторов, β₂-агонистов, метилксантинов, М-холинолитиков.

В настоящее время при лечении бронхиальной астмы применяют ступенчатый подход, при котором интенсивность лечения повышают по мере увеличения степени тяжести БА. Это связано с тем, что существует большое разнообразие вариантов течения заболевания у различных людей и одного и того же пациента в разные временные периоды. Цель этого подхода состоит в достижении контроля над БА при использовании наименьшего количества препаратов. Количество и частота приёма ЛС увеличивается (ступень вверх), если течение заболевания ухудшается, и уменьшается (ступень вниз), если оно хорошо контролируется. Ступенчатый подход также предполагает необходимость избегать или контролировать воздействие триггеров на каждой ступени. Следует учитывать, что первая ступень подразумевает лечение БА лёгкой степени, а четвёртая - тяжёлой БА.

Профилактические препараты длительного назначения

Ингаляционные глюкокортикоиды (беклометазон, будесонид, флунизолид, флутиказон, триамцинолон) применяют в качестве противовоспалительных средств для длительного контроля течения БА. Дозы определяются степенью тяжести заболевания. Лечение высокими дозами ингаляционных глюкокортикоидов назначают через спейсер, что способствует более эффективному контролю заболевания и снижению частоты возникновения некоторых побочных эффектов.

Кромоглициевая кислота и недокромил. Применяют для длительного контроля бронхиальной астмы. Они эффективны для предотвращении бронхоспазма, спровоцированного воздействием аллергенов, физической нагрузкой и холодным воздухом.

β₂-Агонисты длительного действия. Продолжительность действия (формотерол) - 12 ч. Способы применения - внутрь и ин-

галяционный. Препараты наиболее эффективны при ночных приступах удушья. Применяют в сочетании с противовоспалительными противоастматическими препаратами.

Теофиллины пролонгированного действия. Способ применения - приём внутрь. Благодаря пролонгированному действию способствуют уменьшению частоты возникновения ночных приступов, замедлению ранней и поздней фазы астматического ответа на воздействие аллергена.

Антагонисты лейкотриеновых рецепторов (зафирлукаст, монтелукаст) принимают внутрь. Они улучшают функцию внешнего дыхания, уменьшают потребность в β₂-агонистах короткого действия, эффективны в предотвращении бронхоспазма, спровоцированного воздействием аллергенов и физической нагрузкой.

При тяжёлом течении БА системные глюкокортикоиды назначают в минимальных дозах или, по возможности, через день.

Препараты для оказания экстренной помощи

• β₂-Агонисты короткого действия (сальбутамол, тербуталин) вызывают расслабление гладкой мускулатуры бронхов, усиление мукоцилиарного клиренса, снижение сосудистой проницаемости. Предпочтительный способ введения - ингаляционный. Для этого β₂-агонисты выпускают в виде дозированных аэрозолей, сухой пудры и растворов. При необходимости длительной ингаляции раствор сальбутамола вводят через небулайзер.

• М-холинолитики (ипратропия бромид) - менее мощные бронходилататоры, чем β₂-агонисты, с более поздним началом действия. Способ введения - ингаляционный. Следует отметить, что ипратропия бромид усиливает действие β₂-агонистов при их совместном применении. Ингаляционные аэрозоли или растворы вводят через небулайзер.

• Глюкокортикоиды (преднизолон, метилпреднизолон, триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон). Способ введения - парентеральный или приём внутрь. Предпочтение отдают последнему.

• Теофиллины короткого действия (аминофиллин) - менее эффективные бронходилататоры, чем ингаляционные β₂- агонисты. Обладают значительными побочными действиями, которых можно избежать, правильно дозируя препараты

и проводя мониторинг. При использовании препаратов с медленным высвобождением необходим мониторинг их концентрации в плазме крови.

Лечение бронхиальной астмы лёгкого интермиттирующего (эпизодического) течения

Первая ступень. Длительное лечение противовоспалительными препаратами, как правило, не рекомендуют. Терапия включает профилактический приём ЛС перед физической нагрузкой (ингаляционные β₂-агонисты, кромоглициевая кислота, их комбинированные препараты или недокромил). В качестве альтернативы ингаляционным β₂-агонистам короткого действия можно использовать антихолинергические препараты, β₂-аго- нисты короткого действия для приёма внутрь или теофиллины короткого действия, хотя эти препараты начинают действовать позднее и обладают более высоким риском развития побочных эффектов.

Лечение бронхиальной астмы лёгкого персистирующего течения

Вторая ступень. Больные с лёгким персистирующим течением БА нуждаются в длительном ежедневном профилактическом приёме ингаляционных глюкокортикоидов (по 200-500 мкг), кромоглициевой кислоты, недокромила или теофиллинов пролонгированного действия. Если симптомы персистируют, несмотря на введение начальной дозы ингаляционных глюкокортикоидов, и врач уверен в том, что больной правильно использует препараты, дозу следует увеличить (беклометазона или эквивалентного препарата - с 400-500 мг до 750-800 мкг в день). Возможной альтернативой увеличению дозы (особенно для контроля ночных симптомов БА) считают дополнение лечения бронходилататорами пролонгированного действия (на ночь).

Если контроля над заболеванием достичь не удаётся (увеличивается частота возникновения симптомов, потребность в бронходилататорах короткого действия или снижается показатель пиковой скорости выдоха), следует назначить лечение третьей ступени.

Лечение бронхиальной астмы средней тяжести

Третья ступень. Для установления и поддержания контроля над заболеванием рекомендован ежедневный профилактический приём противовоспалительных препаратов.

Доза ингаляционных глюкокортикоидов составляет 800- 2000 мкг беклометазона или его эквивалента. Рекомендовано ис- пользовать ингалятор со спейсером.

К ингаляционным глюкокортикоидам (особенно для контроля ночных симптомов) добавляют бронходилататоры длительного действия. Можно применять теофиллины длительного действия, β₂-агонисты длительного действия (для приёма внутрь и ингаляционные). При назначении теофиллинов следует контролировать их концентрацию (обычный диапазон терапевтической концентрации - 5-15 мкг/мл).

Для купирования симптомов применяют β₂-агонисты короткого действия или альтернативные препараты.

Если не удаётся достичь контроля над заболеванием (увеличивается частота возникновения симптомов, потребность в бронходилататорах короткого действия или снижается показатель пиковой скорости выдоха), то следует начинать лечение четвёртой ступени.

Лечение бронхиальной астмы тяжёлого течения

Четвёртая ступень. У больных с тяжёлым течением не удаётся полностью контролировать заболевание. Целью лечения становится минимизация симптомов, снижение потребности в β₂-агонистах короткого действия, улучшение показателей пиковой скорости выдоха и ослабление побочных эффектов, вызванных приёмом препаратов. Лечение обычно проводят с помощью нескольких препаратов, контролирующих течение БА.

Первичное лечение включает назначение высоких доз ингаляционных глюкокортикоидов (от 800 до 2000 мкг в день беклометазона или его эквивалента), их постоянный или длительный приём внутрь и применение пролонгированных бронходилататоров.

Можно применять антихолинергический препарат (ипратропия бромид) или его фиксированную комбинацию с β₂-агонистом.

Ингаляционные β₂-агонисты короткого действия при необходимости используют для облегчения симптомов, но частота их приёма не должна превышать 3-4 раза в сутки.

Необходимо отметить, что определение степени тяжести БА возможно только перед началом лечения. Если больной уже получает необходимую терапию, её влияние также следует учитывать. Таким образом, если у пациента на основании данных клинической картины определяют лёгкую персистирующую БА, но

при этом он получает медикаментозное лечение, соответствующее тяжёлой персистирующей БА, у него диагностируют тяжёлое те- чение заболевания.

Обострение бронхиальной астмы

Обострение БА - эпизоды прогрессирующего нарастания одышки, кашля, возникновение свистящих хрипов и чувства нехватки воздуха. Лечение следует начинать как можно раньше.

Обострение обычно возникает в результате недостаточно длительного лечения или контакта с фактором риска развития БА. Оно может быть лёгким или угрожать жизни больного. Ухудшение обычно прогрессирует в течение нескольких часов или дней, но иногда может произойти за несколько минут. Тяжёлые обострения и случаи смерти обычно связаны с недооценкой тяжести состояния и неправильным лечением.

Основные элементы лечения обострения:

• осведомлённость больного о ранних признаках обострения БА и самостоятельное начало лечения;

• применение ингаляционных β₂-агонистов для быстрого уменьшения бронхиальной обструкции;

• использование системных глюкокортикоидов при лечении среднетяжёлых и тяжёлых обострений или неэффективности ингаляционных β₂-агонистов;

• оксигенотерапия для уменьшения гипоксемии;

• мониторинг эффективности лечения с помощью спирометрии и пикфлоуметрии.

В табл. 21 представлены фармакологические свойства некоторых препаратов, назначение которых пациентам с БА не рекомен- довано.

Таблица 21. Фармакологические свойства лекарственных средств, не рекомендованных к применению при бронхиальной астме

Окончание табл. 21

Доврачебная медицинская помощь при астматическом статусе

• Придать пациенту возвышенное положение с упором на руки.

• Расстегнуть стесняющую одежду.

• Предложить пациенту не более трёх раз применить карманный ингалятор (сальбутамол, фенотерол).

• Приготовить до прихода врача: бронхолитики (2,4% раствор теофедрина-Н в дозе 10,0 мл, аминофиллин, 5% раствор эфедрина), преднизолон, гидрокортизон, сердечные гликозиды.

• Постоянно наблюдать за состоянием пациента, характером бронхиального отделяемого.

Если пациент не умеет применять ингалятор, необходимо обучить его правилам пользования им (после приступа).

Лечение астматического статуса

Этот тяжёлый вариант обострения БА требует неотложного лечения в условиях отделения интенсивной терапии и реанимации. Комплекс лечебных мероприятий включает:

• внутривенное (лучше - с помощью инфузомата) введение аминофиллина; важно быстро создать эффективную концентрацию препарата в крови, поэтому его вводят в течение первых 20 мин из расчёта 6 мг/кг массы тела с последующим повторным внутривенным введением капельно каждые 4-6 ч в дозе 3 мг/кг до купирования астматического состояния;

• внутривенное введение преднизолона (или другого препарата в эквивалентных дозах) по 60-90 мг каждые 3 ч с одновременным приёмом препарата внутрь в суточной дозе 40-69 мг в 1-2 приёма;

• активную инфузионную терапию 0,9% раствором натрия хлорида в суточной дозе, не превышающей 2,5-3 л, в сочетании с муколитическими препаратами (ацетилцистеином, амброксолом, бромгексином);

• перкуссионный массаж грудной клетки;

• оксигенотерапию (через носовой катетер);

• капельное введение адреномиметиков.

При развитии синдрома «немого лёгкого» или гипергликемической комы больной нуждается в срочной ИВЛ с проведением лаважа бронхиального дерева при помощи инжекционного бронхоскопа.

После того как астматическое состояние удалось купировать (основные критерии эффективности лечения - отхождение мок- роты и улучшение вентиляции лёгких), дозу глюкокортикоидов уменьшают в первую очередь за счёт препаратов, вводимых парентерально, и переводят больного на приём внутрь пролонгированных метилксантинов.

Фармакотерапия хронической обструктивной болезни лёгких

ХОБЛ - хроническое медленно прогрессирующее заболевание, характеризующееся необратимой или частично обратимой (при применении бронхолитиков или другого лечения) обструкцией бронхиального дерева.

ХОБЛ представлена сочетанием поражения бронхиального дерева и развитием эмфиземы. Как правило, она осложняется лёгоч- ной гипертензией, что клинически выражается дыхательной не- достаточностью и признаками лёгочного сердца. ХОБЛ возникает в результате длительно протекающих обструктивных заболеваний лёгких - хронического обструктивного бронхита и в ряде случаев тяжёлой БА, при которой постепенно формируется необратимая обструкция бронхиального дерева.

Принципы лечения

• Отказ от курения - чрезвычайно важное мероприятие, улучшающее прогноз заболевания (ведущее значение в лечении

ХОБЛ).

• Лекарственная терапия.

- Бронхолитические препараты. Основные группы бронхолитических препаратов, применяемых для лечения ХОБЛ, - антихолинергические средства, β₂-симпатомиметики и теофиллин. Выбор препарата и объём лечения зависят от степени тяжести заболевания (табл. 22).

Таблица 22. Лекарственная терапия хронической обструктивной болезни лёгких

Ингаляционные бронхолитики в основном используют в виде дозированных аэрозолей (возможно применение спейсеров) и сухих пудр.

В некоторых случаях пациентам с ХОБЛ рекомендована бронхолитическая терапия с помощью небулайзеров. Обычно такое лечение проводят при тяжёлой бронхиальной обструкции, когда больной не может полноценно сделать вдох для доставки ЛС в бронхиальное дерево, а также при обострении заболевания.

Препараты, влияющие на количество и качество бронхиального секрета

При лечении хронического обструктивного бронхита традиционно применяют муколитики и отхаркивающие препараты. В то же время в европейских и американских руководствах, посвящённых ведению больных ХОБЛ, этим средствам отводят скромную роль по причине разноречивых результатов исследований их эффективности. Тем не менее больным на всех этапах заболевания рекомендовано назначать муколитические и отхаркивающие препараты как средства, улучшающие функцию мукоцилиарного эскалатора.

Лечение глюкокортикоидами

Лечение ингаляционными глюкокортикоидами назначают при положительном результате их применения в анамнезе или при эффективности пробного курса терапии таблетированными или ингаляционными глюкокортикоидами. При этом лечение должно соответствовать правилам терапии БА. Не рекомендовано длительное назначение таблетированных глюкокортикоидов.

Антибактериальная терапия

Антибактериальную терапию назначают при появлении признаков активизации бактериального воспаления в бронхиальном дереве (как правило, с этим всегда связано обострение заболевания). Обычно её проводят в течение 7-10 дней, выбирая лекарственный препарат в соответствии со степенью тяжести заболевания.

Контрольные вопросы

• Наиболее распространённые ЛС, применяемые для лечения бронхиальной обструкции.

• Показания к назначению β₂-агонистов. Какой эффект они оказывают?

• В каких случаях назначают М-холинолитики?

• Какие ингаляционные глюкокортикоиды используют для лечения БА?

• Какой подход применяют в настоящее время для лечения БА?

• Наиболее важные элементы лечения обострений БА.

• Принципы оказания неотложной помощи при астматическом статусе.

• В чём состоит лечение ХОБЛ?

2.5. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ГАСТРОДУОДЕНАЛЬНОЙ ПАТОЛОГИИ

Цель

После изучения темы студент должен уметь:

• оценивать действие ЛС, влияющих на функциональное состояние органов пищеварения;

• по назначению врача проводить ФТ гастрита, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки;

• оказывать неотложную медицинскую помощь при желудочном кровотечении.

Знать:

• основные группы ЛС для лечения гастродуоденальной патологии и отдельные препараты;

• показания и противопоказания к их применению;

• побочные эффекты и методы их профилактики;

• характер взаимодействия с ЛС других групп.

В настоящее время для лечения гастродуоденальной патологии применяют следующие группы ЛС:

• антацидные препараты;

• гастропротекторы;

• синтетический аналог простагландина Е₁;

• блокаторы Н₂-рецепторов;

• ингибиторы Н⁺, К⁺-АТФазы;

• антихеликобактерные средства;

• прокинетики.

Характеристика основных групп лекарственных средств

Антацидные средства

Антацидные препараты - ЛС, уменьшающие кислотность желудочного сока вследствие химического взаимодействия с соля- ной кислотой в полости желудка.

Их делят на всасывающиеся (системные, растворимые) и невсасывающиеся (несистемные, нерастворимые). К всасывающим- ся антацидам относят натрия гидрокарбонат, к невсасывающимся - кальция карбонат (всасывается не более чем на 10%), магния оксид, магния гидроксид, магния карбонат, алюминия гидроксида гель* и алюминия фосфат. Современные антацидные средства, применяемые для лечения гастродуоденальной патологии, представлены в табл. 23.

Таблица 23. Антацидные лекарственные средства

Всасывающиеся антациды в просвете желудка вступают в прямую реакцию нейтрализации с соляной кислотой. Их эффект на- ступает быстро, но продолжается недолго. Действие невсасывающихся антацидов развивается медленнее, но и продолжается более длительное время.

Один из механизмов лечебного действия антацидов - абсорбция пепсина. Кроме того, при повышении pH пепсиноген не конвертируется в пепсин. Таким образом, антацидные ЛС снижают протеолитическую активность желудочного сока.

Приём растворимых антацидов приурочивают к моменту возникновения болей (чаще - через 30-40 мин после приёма пищи) и изжоги (5-6 раз в сутки). Комбинированные антациды, в состав которых входит висмут (викалин^♠, викаир^♠), можно принимать за 30 мин до приёма пищи и перед сном.

Невсасывающиеся антациды принимают только между приё- мами пищи (через 1,5-2 ч после еды и перед сном).

Антацидные ЛС в настоящее время не рассматривают в качестве препаратов для монотерапии кислотозависимых заболеваний, так как приём блокаторов Н₂-рецепторов и ингибиторов Н⁺, К⁺- АТФазы гораздо более эффективен. Чаще антациды используют как вспомогательные ЛС, а больные широко принимают их для самолечения. Быстрый симптоматический эффект, доступность, удобная форма выпуска (гели, жевательные таблетки), приятные органолептические свойства и высокая безопасность делают антацидные ЛС компонентом любой домашней аптечки.

Показания к применению:

• язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки;

• диспептические расстройства после успешной эрадикационной терапии Helicobacter pylori;

• применение в качестве вспомогательных препаратов при курсовом и поддерживающем лечении антисекреторными ЛС;

• быстрое устранение симптомов диспепсии. Противопоказания: тяжёлые нарушения функций почек, болезнь

Альцгеймера. Противопоказано применение алюминия фосфата при беременности.

Взаимодействие с другими ЛС: тетрациклины при взаимодействии с ионами кальция, магния и алюминия образуют практически невсасывающиеся комплексы. Повышение pH желудочного сока приводит к снижению абсорбции препаратов, являющихся слабыми кислотами. Антацидные ЛС уменьшают

всасывание блокаторов Н₂-рецепторов, поэтому промежуток времени между приёмом этих препаратов должен быть не менее 2 ч. Кроме того, они уменьшают всасывание непрямых антикоагулянтов, некоторых сульфаниламидов, салицилатов, фенилбутазона и пентобарбитала.

Побочные эффекты: при применении всасывающихся антацидов (натрия гидрокарбоната, реже - кальция карбоната) после кратковременного эффекта нейтрализации соляной кислоты следует реакция «рикошетного» повышения кислотной продукции, которая обусловлена стимуляцией гастринпродуцирующих клеток или непосредственным влиянием ионов кальция на париетальные клетки. При длительном применении этих ЛС описано развитие системного метаболического алкалоза, сопровождающегося головной болью, тошнотой и рвотой.

Натрия гидрокарбонат способен отрицательно влиять на водно-солевой обмен: 2 г вещества задерживают жидкость в той же степени, что и 1,5 г натрия хлорида. У пожилых пациентов с патологией сердечно-сосудистой системы повышается АД, усилива- ются отёки, нарастают признаки СН.

Антациды, содержащие карбонатную группу (натрия гидрокарбонат, кальция карбонат и магния карбонат), вступают в ре- акцию с соляной кислотой с образованием углекислого газа, что приводит к растяжению желудка, болевому синдрому, отрыжке и метеоризму, особенно нежелательным при гастроэзофагорефлюксной болезни.

Ощелачивание мочи под действием натрия гидрокарбоната и препаратов магния (оксида, гидроксида и карбоната) может при- водить к выпадению в осадок фосфатов и образованию фосфатных камней.

Препараты кальция могут вызывать гиперкальциемию, что способствует камнеобразованию в почках, снижению продукции паратгормона, задержке экскреции фосфора и накоплению фосфата кальция. Происходит кальцификация тканей и развитие нефрокальциноза. Нежелателен приём больших количеств кальцийсодержащих антацидов одновременно с употреблением молока, так как возможно развитие молочно-щелочного синдрома (тошнота, рвота, полиурия, транзиторная азотемия).

Значительное превышение терапевтических доз алюминийсодержащих антацидов может привести к накоплению в организме алюминия и развитию энцефалопатии. Кроме того, алюминий

связывает фосфор в кишечнике, что приводит к уменьшению его всасывания, гипофосфатемии и остеопорозу, и сопровождается усилением всасывания кальция, гиперкальциемией, гиперкальциурией и образованием кальциевых камней.

Соотношение алюминия и магния в препарате влияет на моторную функцию кишечника. Относительно большие количества алюминия способствуют развитию запоров, а высокое содержание магния оказывает умеренное послабляющее действие.

Фармакологическая характеристика антацидов

Магния оксид - препарат медленного действия. Количество антацидного средства, необходимое для нейтрализации соляной кислоты, зависит от скорости её секреции, присутствия пищи в желудке и скорости эвакуации из него.

Как и все соли магния, препарат назначают в качестве слабительного средства.

Побочные эффекты: действует быстро, но вызывает диарею.

Алюминия гидроксид. Препарат нейтрализует хлористоводородную (соляную) кислоту (1 г нейтрализует около 250 мл 0,1 Н раствора соляной кислоты) с образованием алюминия хлорида и воды. pH желудочного сока постепенно повышается до 3,5-4,5 и остаётся на этом уровне в течение нескольких часов. При этом не только уменьшается кислотность желудочного сока, но и резко угнетается его протеолитическая активность.

Принимают внутрь в виде суспензии, обычно по 0,5 чайной ложки 3-4 раза в день.

Препарат иногда применяют наружно (в качестве вяжущего средства при кожных заболеваниях).

Побочные эффекты: возможно развитие запора. При сочетании с магния оксидом антацидный эффект усиливается и вероятность развития запора уменьшается.

Алгелдрат + магния гидроксид (алмагель^♠). Действие препарата связано с его антацидными, адсорбирующими, обволакивающими свойствами.

Показания к применению: язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, острые хронические гиперацидные гастриты, эзофагит и другие желудочно-кишечные заболевания, при которых рекомендовано снижение кислотности и протеолитической активности желудочного сока.

Алмагель^* и алмагель А^* назначают внутрь: взрослым - по 1- 2 чайных (дозировочных) ложки четыре раза в день (утром, днём и

вечером за 30 мин до приёма пищи и перед сном); детям в возрасте до 15 лет - половину дозы взрослого. Во избежание разбавления препарата не следует принимать жидкость в первые полчаса после его приёма. Кроме того, после приёма ЛС рекомендовано лечь и через каждые 1-2 мин несколько раз перевернуться с боку на бок (для улучшения распределения препарата на слизистой оболочке желудка). Курс лечения - 3-4 нед.

Побочные эффекты. В отдельных случаях возможны запоры, проходящие при уменьшении дозы. Большие дозы могут вызвать состояние лёгкой сонливости. При длительном применении препарата следует принимать пищу, богатую фосфором.

Препараты: фосфолюгель, маалокс, альмагель Нео, гастал, тальцид, мегаллак, рутацид, гелусил-лак. Они несколько различаются по составу, способны нейтрализовать соляную кислоту, выделенную обкладочными клетками СО в просвет желудка, обладают вяжущим, адсорбирующим, а некоторые из них и противовоспалительным действием. Их существенное достоинство (особенно назначаемых больным в виде гелей) - быстрое устранение (уменьшение интенсивности) боли и изжоги (жжения) не только при курсовом лечении, но и при симптоматической терапии «по требованию», а также в качестве альтерна- тивного варианта в лечении неосложненной ЯБ ДПК при небольших язвах.

В отличие от всасывающихся невсасывающиеся антацидные препараты:

• действуют более длительно (до 2-2,5 часа);

• могут адсорбировать желчные кислоты;

• практически лишены синдрома отдачи, то есть повышения уровня кислотности после отмены антацидного препарата.

Маалокс^♠ представляет хорошо сбалансированную комбинацию гидроокиси магния и гидроокиси алюминия, что обеспечивает его высокую нейтрализующую способность и протективный эффект.

По составу и показаниям к применению близок к алмагелю^♠ и другим аналогичным комбинированным антацидным препаратам. По некоторым данным, маалокс^♠ более эффективен, чем алмагель^♠, его действие более продолжительно. Благодаря защитному эффекту невсасывающиеся антациды, в том числе и маалокс^♠, предотвращают повреждение слизистой оболочки желудка при приёме этанола и противовоспалительных средств.

Препарат оказывает антацидное, адсорбирующее и обволакивающее действие, купирует болевые ощущения на несколько часов.

Показания к применению:

• острый гастрит;

• хронический гастрит с нормальной или повышенной секреторной функцией в фазе обострения;

• грыжа пищеводного отверстия диафрагмы;

• язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения;

• желудочный дискомфорт после погрешностей в диете, приёма ЛС и злоупотребления алкоголем, кофе и никотином.

Маалокс^♠ обычно принимают через 1-1,5 ч после приёма пищи или при возникновении болей. Таблетки необходимо разжевать или держать во рту до полного рассасывания. Маалокс^♠ в виде суспензии принимают в дозе 15 мл (одна столовая ложка или один пакет). Перед употреблением суспензию необходимо перемешать, встряхивая флакон или тщательно разминая пакет пальцами. Содержимое пакета выдавливают в ложку или сразу в рот.

Побочные эффекты: при длительном применении высоких доз маалокса^* возможно развитие дефицита фосфора в организме.

Натрия гидрокарбонат - один из самых широко известных антацидов, который реагирует с соляной кислотой и через несколько минут облегчает боль и устраняет изжогу.

Побочные эффекты: высвобождение большого количества углекислоты в желудке, сопровождающееся возникновением неприятных ощущений и отрыжки. У больных с сопутствующими заболеваниями сердца или почек избыточное употребление натрия гидрокарбоната вызывает отёки и СН.

Гидроталцит + магния гидроксид (гастал^♠). Препарат, содержащий 0,45 г алюминия гидроксида в сочетании с магния карбонатом и магния окисью (0,3 г). Сочетание действующих веществ обеспечивает выраженный антацидный эффект и уменьшение вероятности развития запора.

Принимают по 1-2 таблетки 4-6 раз в день (через 1 ч после приёма пищи). Таблетки следует проглатывать не разжёвывая.

Гастропротекторы (цитопротекторы)

Эта группа представлена обволакивающими и вяжущими (плёнкообразующими) средствами. К ним относят препараты висмута (висмута субнитрат, висмута субсалицилат), алюминия

(сукральфат, вентер, алюминия гидроксид), альгиновую кислоту^р и фитопрепараты.

ЛС этой группы защищают слизистую оболочку ЖКТ, образуя на её поверхности плёнку из тонкого слоя собственного гелеоб- разного вещества (обволакивающее действие) или вызывая денатурацию белков слизи и некротизированных тканей (вяжущее действие). Защитный слой создаётся преимущественно в области язвенного дефекта, способствуя заживлению язвы. Определённое значение для манифестации действия ЛС имеют выраженные в разной степени антисептический, абсорбирующий, местный противовоспалительный и сосудосуживающий эффекты. Препараты висмута не только предохраняют слизистую оболочку от химического повреждения, но и обладают антибактериальным действием в отношении Helicobacter pylori.

Есть данные о хороших результатах применения препаратов висмута в дозе 8 г/сут (в первые 48 ч - по 2 г каждые 6 ч через на- зогастральный зонд, затем - внутрь) при кровотечениях из дуоденальных и желудочных язв.

Препараты висмута и алюминия селективно связываются с белками на дне язвы и создают коллоидно-белковый защитный слой (барьер для соляной кислоты), препятствующий повреждению этой области, лишённой защитного эпителиального покрова. После приёма ЛС под действием соляной кислоты происходит осаждение нерастворимого оксихлорида и цитрата висмута, в результате чего язвы покрываются защитным налётом. Кроме того, препараты усиливают образование желудочной слизи и изменяют её состав, повышая содержание в ней кислого и нейтрального муцина.

Показания к применению: в настоящее время эти ЛС играют вспомогательную роль в лечении гастрита, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, гастроэзофогорефлюксной болезни, эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцати- перстной кишки.

Противопоказания: дисфагия, кишечная непроходимость, беременность, выраженные нарушения функций почек, индивидуальная непереносимость, кормление грудью. Не следует употреблять молоко до и через полчаса после приёма препаратов висмута.

Побочные эффекты: потемнение кала (необходима дифференциальная диагностика с меленой). При длительном бесконтрольном приёме препаратов висмута возможно возникновение запоров или учащение стула, обратимое нарушение функций почек или

почечная недостаточность, парестезии, бессонница, снижение памяти, энцефалопатия. Комбинированные ЛС, содержащие маг- ний, оказывают послабляющее действие, содержащие алюминий могут вызывать запоры, сухость во рту, тошноту, головную боль, головокружение, сонливость.

Взаимодействие с другими ЛС: обволакивающие препараты уменьшают всасывание других ЛС (например, препараты висмута уменьшают всасывание тетрациклинов). Совместное применение разных препаратов висмута (викалин, викаир) может привести к повышению его концентрации в крови.

Новый шаг в использовании эффекта цитопротекции был сделан при создании коллоидного субнитрата висмута (висмута трикалия дицитрат или де-нол^♠). Препарат принимают по одной таблетке за 30 мин до приёма пищи и перед сном. Не следует запивать его молоком и газированными жидкостями. На фоне непрерывного многомесячного приема де-нола^♠ могут возникать побочные эффекты: раздражительность, звон в ушах, головная боль, парестезии кистей рук и стоп, понос. После отмены препарата все симптомы исчезают без последствий.

Де-нол^♠ представляет собой коллоид и комплексную соль, он способен связывать некоторые ЛС (например, антациды) и белки пищевых продуктов. Именно поэтому не рекомендовано прини- мать пищу и антациды за 2 ч до и в течение 30 мин после приёма де-нола^♠ .

Важный компонент протективного действия де-нола^♠ - его способность стимулировать секрецию ионов бикарбоната и синтез простагландинов. К положительным свойствам также от- носят отсутствие антисекреторного и антикислотного эффектов. В связи с этим на фоне приёма де-нола^♠ не снижается бактерицидная функция желудочного сока и при его отмене не возникает феномен рикошета, присущий современным антисекреторным противоязвенным средствам. Одно из основных свойств де-нола^♠ - бактерицидное действие на Helicobacter pylori.

Простагландины

Простагландины обладают многогранной физиологической активностью и оказывают протективное влияние на слизистую оболочку ЖКТ.

Основные эффекты простагландинов:

• стимуляция секреции ионов гидрокарбоната и слизи;

• усиление местного кровотока слизистой оболочки;

• активизация пролиферации клеток в рамках нормальной регенерации;

• подавление продукции соляной кислоты и пепсина. Мизопростол - синтетический аналог простагландина Е₁. Он

связывается с Pg-рецепторами париетальных клеток слизистой оболочки желудка и оказывает антисекреторное и цитопротек- тивное действие. ЛС снижает базальную (в том числе ночную) и стимулированную (пищей, гистамином, пентагастрином) секрецию желудочного сока, его кислотность, базальную секрецию пепсина и повышает защитные свойства слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки. Цитопротекторный эффект связан со способностью стимулировать продукцию бикарбонатов и слизи, поддерживать нормальный местный кровоток и усиливать пролиферацию.

После приёма внутрь препарат быстро и полно всасывается. Действие начинается через 3 мин и продолжается 3 ч.

Показания к применению: профилактика и лечение эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки, связанных с приёмом НПВС.

Противопоказания: гиперчувствительность к ЛС, тяжёлые нарушения функций печени, артериальная гипотензия, ИБС, нарушение мозгового кровообращения, эпилепсия, воспалительные заболевания кишечника, беременность (ЛС вызывает сокращение гладкой мускулатуры матки и может спровоцировать выкидыш) и кормление грудью, детский и юношеский возраст (до 18 лет).

Побочные эффекты: боль в животе, метеоризм, тошнота, рвота, диарея (один из наиболее частых побочных эффектов), повышение сократимости матки, нарушение менструального цикла, постменопаузальные вагинальные кровянистые выделения, кожная сыпь, головная боль. Крайне редко возникают судороги.

Взаимодействие с другими ЛС: антацидные препараты снижают биодоступность других ЛС, а средства, содержащие магний, повышают риск развития диареи.

Блокаторы Н₂-рецепторов

Препараты: ранитидин, фамотидин, циметидин.

Блокаторы Н₂-рецепторов - класс антисекреторных ЛС, механизм действия которых основан на конкурентном ингибировании рецепторов гистамина париетальных клеток.

Действие препаратов состоит в устранении эффектов гистамина при конкуренции с ним на уровне Н₂-рецепторов обкладочных клеток.

Продолжительность антисекреторного эффекта этих лекарственных препаратов составляет 4-8 ч (по данным некоторых авторов - 12 ч). Немаловажным качеством считают их ингибирующее влияние на ночную кислотную продукцию.

Циметидин эффективен при парентеральном введении в дозе 200-400 мг четыре раза в сутки (внутривенно, внутримышечно) для профилактики рецидивов гастродуоденальных кровотечений.

Побочные эффекты: особенно часто возникают у пациентов пожилого и старческого возраста, при скрытом сопутствующем язвенном поражении, заболеваниях печени, почек и системы кроветворения.

Ранитидин (зантак^♠, ранисан^♠) - представитель второго поколения блокаторов Н₂-рецепторов. Широко применяют при проведении длительной профилактической и противорецидивной терапии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

Поддерживающая противоязвенная терапия с использованием ранитидина особенно необходима пациентам при сочетанном течении язвенной болезни и ревматических заболеваний, а также других состояний, требующих длительного приёма НПВС, глюкокортикоидов и других гастротоксических ЛС.

Фамотидин (гастросидин^♠, квамател^♠, ульфамид^♠ и др.) - представитель третьего поколения блокаторов Н₂-рецепторов.

Рекомендован для лечения всего спектра язвенных поражений пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки (при обостре- нии, ремиссии и проведении длительного поддерживающего лечения).

При внутривенном введении фамотидин сильнее и длительнее тормозит желудочную секрецию, чем при приёме внутрь, и этот эффект наблюдают при введении меньших доз.

Показания к применению:

• гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь с эзофагитом или без него;

• язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки в случае, когда признана оправданной тактика курсовой и поддерживающей терапии антисекреторными ЛС;

• синдром Золлингера-Эллисона;

• симптоматические и лекарственные язвы желудка и двенадцатиперстной кишки;

• профилактика аспирационных пневмоний, возникающих в связи с гастроэзофагеальным рефлюксом (применяют перед общей анестезией за 4 ч до начала операции);

• кровотечения из верхних отделов ЖКТ;

• панкреатиты.

Противопоказания: гиперчувствительность к препаратам, беременность и кормление грудью. Следует применять с осторожностью у детей младше 12 лет, при заболеваниях печени и почек (дозу необходимо уменьшить на 50-75%), так как они могут маскировать симптомы рака желудка; необходимо тщательное наблюдение за больными с настораживающими симптомами и пожилыми пациентами. Пациентам старше 75 лет следует корректировать дозу (особенно циметидина). Риск развития кардиотоксических эффектов повышен у больных с заболеваниями сердца, нарушениями функций печени и (или) почек, при быстром внутривенном введении и применении высоких доз.

Выраженная почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 25 мл/мин), острая порфирия и детский возраст - дополни- тельные противопоказания к применению ранитидина. Не применять более 16 нед в году.

Побочные эффекты:

• головные боли, аритмия (только после быстрого внутривенного введения);

• импотенция;

• диарея;

• токсический гепатит;

• сыпь;

• острый панкреатит, брадикардия, гипотензия;

• остановка сердца (при быстром внутривенном введении);

• спутанность сознания, депрессия и галлюцинации (особенно у больных в тяжёлом состоянии и пожилых пациентов);

• реакции гиперчувствительности (сыпь, лихорадка, анафилактический шок) и нарушения со стороны системы крови.

Взаимодействие с другими ЛС:

• наркотические анальгетики - угнетение их метаболизма, повышение плазменных концентраций;

• снотворные препараты - угнетение метаболизма бензодиазепинов, повышение плазменных концентраций;

• антиаритмические средства - повышение плазменных концентраций амиодарона, прокаинамида, хинидина;

• макролиды - повышение плазменной концентрации эритромицина с увеличением риска токсичности;

• нейролептики - возможно усиление действия;

• рифампицин - ускорение метаболизма, снижение его плазменной концентрации и др.

Ингибиторы H⁺, K⁺-АТФазы

Препараты: омепразол (лосек, гастрозол^♠, омез^♠, ромесек^♠), эзомепразол (нексиум^♠, лансопрозол, пантопрозол, париет).

Оказывают мощное действие, направленное на подавление секреции соляной кислоты.

После приёма препаратов антисекреторный эффект развивается в течение 1 ч, достигая максимума через 2-2,5 ч, и сохра- няется в течение 2-3 сут. Степень угнетения секреции соляной кислоты значительно превышает эффект известных блокаторов Н₂-рецепторов.

Ингибирование секреции соляной кислоты обратимо: она восстанавливается в течение нескольких дней без развития феномена рикошета. Наиболее широкое применение получил омепразол. Новая форма омепразола - таблетки, состоящие из множества микрокапсул (лосек МАПС) - характеризуется более быстрым началом действия.

Показания к применению: язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии рубцевания.

Противопоказания:

• беременность;

• гиперчувствительность к ингибиторам H+, К+-АТФазы;

• кормление грудью;

• возраст до 14 лет.

Побочные эффекты: развиваются редко и в большинстве случаев носят лёгкий и обратимый характер.

Редкие побочные эффекты, требующие внимания

• Дерматологические:

- токсический эпидермальный некролиз;

- синдром Стивенса-Джонсона;

- многоформная эритема;

- ангионевротический отёк;

- крапивница.

• Со стороны ЖКТ:

- синдром избыточного роста бактерий.

• Гематологические:

- анемия;

- агранулоцитоз;

- гемолитическая анемия;

- лейкоцитоз;

- нейтропения;

- панцитопения;

- тромбоцитопения;

- протеинурия.

• Со стороны ЦНС:

- депрессия.

• Со стороны мочевыводящих путей:

- гематурия;

- протеинурия;

- инфекции мочевыводящих путей.

• Со стороны печени:

- повышение активности аминотрансфераз;

- очень редко - лекарственный гепатит, печёночная недостаточность, печёночная энцефалопатия.

• Другие:

- боль в груди;

- бронхоспазм;

- нарушение зрения;

- периферические отёки;

- артралгия;

- слабость.

Побочные эффекты, требующие внимания (причиняют беспокойство больному или продолжаются в течение длительного времени)

• Дерматологические:

- сыпь;

- зуд.

• Со стороны ЖКТ:

- сухость во рту;

- диарея;

- запор;

- боли в животе;

- тошнота, рвота, метеоризм, отрыжка.

• Со стороны ЦНС:

- головная боль;

- головокружение;

- сонливость.

• Другие:

- миалгия.

Антихеликобактерные средства

Для проведения эрадикации HP в последнее время чаще всего используют кларитромицин (клацид, фромелид, клабакс), амокси- циллин (Флемоксин Солютаб) и антимикробные средства (метронидазол, фуразолидон, тинидазол), которые за рубежом часто рассматривают как антибиотики, реже - тетрациклин, азитромицин (сумамед, азитрокс), олететрин, джозамицин (вильпрафен) и др.

Прокинетики

К прокинетикам относят ЛС, регулирующие (чаще - стимулирующие) двигательную функцию ЖКТ.

Метоклопрамид (церукал^*, реглан^*) блокирует дофаминовые рецепторы в хеморецепторной триггерной зоне ствола головного мозга, в результате чего происходит подавление рвотного рефлекса, тошноты и икоты. Он повышает тонус нижнего сфинктера пищевода и одновременно вызывает расслабление привратникового жома, способствует уменьшению внутрижелудочного давления, чем облегчает опорожнение желудка и предотвращает гастроэзофагеальный рефлюкс. В связи с действием преимущественно на верхние отделы ЖКТ рекомендовано применение препарата при рефлюкс-эзофагите, язвенной болезни, дискинезиях органов брюшной полости, рвоте различной этиологии. Период полувыведения метоклопрамида составляет 4-6 ч. Он проникает через ГЭБ, вызывает головные боли, усталость, головокружение, тремор (особенно у детей и пожилых). Длительный приём препарата приводит к повышению концентрации пролактина в крови, развитию галактореи и аменореи у женщин, импотенции и гинекомастии у мужчин.

Домперидон (мотилиум^♠) сходен по механизму действия с метоклопрамидом, но более эффективен. Он также воздействует только на верхние отделы ЖКТ. Период полувыведения - 7-8 ч. Плохо проникает через ГЭБ, но оказывает противорвотный эффект. Домперидон лишён свойственных метоклопрамиду побочных эффектов.

Цизаприд (координакс^♠) - новый прокинетический агент. Его действие связано с увеличением выделения ацетилхолина и серотонина и их стимулирующим влиянием на нейроны мышечных сплетений пищеварительного тракта на всём его протяжении. Период полувыведения - 7-10 ч, поэтому возможно применение препарата один раз в сутки. Цизаприд не проникает через ГЭБ, не вызывает центральных и нейроэндокринных эффектов, что отличает его от предыдущих препаратов. Обладает высокой эффективностью при лечении дискинезий верхних отделов ЖКТ: при рефлюксэзофагите клинический эффект достигает 60-80%, при лечении неязвенных диспепсий - 60-90%; уменьшается боль, метеоризм, отрыжка. Хорошие результаты отмечены и при лечении хронических запоров различной этиологии. Побочные эффекты редки (в 5% случаев) и в основном представлены учащением стула.

Тримебутин (дебридат^♠) - универсальный регулятор моторики ЖКТ. Эффективен при различных нарушениях моторной функции желудка: рефлюкс-эзофагите, парезе желудка и кишечника (в том числе в послеоперационном периоде), поносах и запорах, синдроме раздражённого кишечника. Механизм действия связан со стимуляцией энкефалиновых рецепторов на протяжении всего ЖКТ. Благодаря регуляции функций отдельных рецепторов оказывает стимулирующее или расслабляющее действие на тонус мышц ЖКТ в зависимости от его исходного состояния.

Фармакотерапия гастритов

Общепринятая современная классификация гастритов (Сиднейская система, 1990, 1994) позволила выделить этиологический, топографический и морфологический принцип оценки заболевания. По этиологии хронические гастриты подразделяют на хеликобактерные (B), аутоиммунные (С), рефлюкс-гастрит (С) и особые формы.

Кроме того, различают гастрит тела желудка, антрального, фундального отделов и пангастрит.

В основе современного лечения пациентов с хроническим гастритом, вызванным инфекцией Helicobacter pylori, лежит этиологическая терапия, направленная на эрадикацию (уничтожение) возбудителя.

В качестве начального курса лечения (терапия первой линии) предлагают следующие трёхкомпонентные схемы, состоящие из одного ингибитора H⁺, К⁺-АТФазы (или одного блокатора Н₂-ре-

цепторов) и двух антимикробных ЛС, которые назначают не менее чем на семь дней. В табл. 24 предложена примерная схема лечения, основанная на Европейской рекомендации (Маастрихт, 2000).

Таблица 24. Состав эрадикационных схем первой и второй линии, согласно Маастрихтскому соглашению (2000)

При неэффективности терапии назначают резервную четы- рёхступенчатую схему лечения (терапия второй линии), состоя- щую из одного ингибитора H⁺, К⁺-АТФазы, препарата солей висмута и двух антимикробных ЛС, которую назначают не менее чем на семь дней.

В настоящее время действующими являются рекомендации 2005 г., принятые во Флоренции, но названные, очевидно, чтобы не нарушать традиции, «Маастрихтский консенсус-3» («Мааст- рихт-3»).

Уже в «Маастрихте-2» предлагалось рассматривать возможность неудачного лечения хеликобактерной инфекции и поэтому планировать сразу не только терапию «первой линии», но и терапию «второй линии». Такая рекомендация присутствует и в «Маастрихте-3»).

Альтернативные схемы лечения.

В качестве терапии первой линии широко используют трёх- компонентные схемы на основе препаратов висмута (висмута суб- цитрат коллоидный^p). Следует отметить, что такие схемы могут оказаться наиболее приемлемыми для лечения хронического гастрита, так как для эрадикации Helicobacter pylori при обострении

язвенной болезни необходимость быстрого купирования болевого и диспептического синдромов заставляет отдать предпочтение схемам на основе ингибиторов H⁺, К⁺-АТФазы.

ФТ аутоиммунного (атрофического) гастрита, сопровождающегося мегалобластной анемией и снижением концентрации в плазме крови витамина В₁₂ (менее 150 нг/л), состоит во внутримышечном введении 1 мл 0,1% раствора гидроксокобаламина (1000 мкг) в течение шести дней. Далее в той же дозе препарат вводят один раз в неделю в течение месяца, затем - длительно (пожизненно) один раз в 2 мес.

ФТ других форм гастрита (гастродуоденита) заключается в 7- 10-дневном курсе лечения с использованием комбинаций М-холи- нолитика пиренцепина^? (внутрь по 25-50 мг два раза в день, утром и вечером за 30 мин до приёма пищи) и антацидного ЛС местного действия, например, алгелдрата + магния гидроксида [внутрь по две таблетки или одному пакетику (15 мл) три раза в день через 1 ч после приёма пищи].

В тех случаях, когда гастрит протекает с симптомами гипомоторной дискинезии, применяют противорвотное ЛС домперидон (мотилиум^♠), оказывающее регулирующее и нормализующее действие на двигательную активность ЖКТ (внутрь по одной таблетке 3-4 раза в день перед приёмом пищи), комбинируя его с антацидными препаратами (например, с алгелдратом + магния гидроксидом).

ФТ острого гастрита, протекающего с симптомами кровотечения из эрозированной слизистой оболочки желудка, рацио- нально проводить следующим образом: внутривенно струйно медленно однократно вводят блокатор Н₂-рецепторов ранитидин (зантак^♠) в дозе 100 мг (две ампулы) или фамотидин (квамател^♠ , гастросидин^♠) внутривенно струйно медленно однократно в дозе 20 мг, растворив препарат в 5-10 мл изотонического раствора хлорида натрия, или внутривенно капельно после разведения в 100 мл 5% раствора декстрозы. Одновременно выбранный препарат принимают внутрь по одной таблетке два раза в сутки (утром и вечером). Вместо блокаторов Н₂-рецепторов можно однократно внутривенно ввести ингибитор Н⁺-, К⁺-АТФазы омепразол в дозе 40 мг (один флакон). Препарат растворяют в 100 мл изотонического раствора хлорида натрия или 5% раствора декстрозы и вводят капельно в течение 20-30 мин. Параллельно назначают его приём внутрь (по одной таблетке утром и вечером).

Одновременно с внутривенным введением выбранного препарата назначают гастропротектор сукральфат (12 таблеток или 6 г). При продолжении кровотечения дозу препарата можно увеличить до 15 г. Лечение продолжают до исчезновения клинических симптомов заболевания. Такая схема терапии острого эрозивного гастрита позволяет быстро остановить кровотечение и избежать хирургического вмешательства, а в ряде случаев - и переливания крови.

Фармакотерапия язвенной болезни

Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки - хроническое рецидивирующее заболевание, в основе которого лежит воспалительная реакция организма с формированием локального повреждения слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ.

Язвенной болезнью страдают до 5% взрослого населения (при массовых профилактических осмотрах язвы и рубцовые изменения стенки желудка и двенадцатиперстной кишки обнаруживают у 10-20% пациентов). У мужчин (преимущественно в возрасте до 50 лет) заболевание развивается чаще.

Дуоденальные язвы обнаруживают в 3 раза чаще, чем желудочные (у молодых пациентов - в 10 раз чаще).

Причиной язвообразования считают нарушение равновесия между агрессивными и защитными факторами гастродуоденальной зоны. К первым относят повышенное кислотообразование, воздействие жёлчных кислот, алкоголя, никотина, лекарственных препаратов (НПВС, глюкокортикоиды), инфекцию H. pylori. К защитным факторам относят желудочную слизь, секрецию бикарбоната, хорошее кровоснабжение (микроциркуляцию) слизистой оболочки, регенерацию клеточных элементов и синтез простагландинов.

У здорового человека защитные факторы всегда преобладают над повреждающими, что обеспечивает сохранение целостности слизистой оболочки гастродуоденальной зоны.

Классификация язвенной болезни

• В настоящее время общепринятой классификации язвенной болезни не существует, но в клинической практике выделяют: язвенную болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированную с H. pylori;

• язвенную болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, неассоциированную с H. pylori;

• медикаментозные язвы, вызванные воздействием НПВС и глюкокортикоидов;

• симптоматические язвы (стрессовые язвы при распространён- ных ожогах, нейрохирургических операциях и травмах черепа; эндокринные язвы и др.).

Цели лечения

Цель противоязвенного лечения - облегчение боли, заживление язвы, профилактика осложнений и предупреждение рецидивов. При язвенной болезни желудка необходимо исключить малигнизацию. Важный принцип современной фармакотерапии язвенной болезни - отсутствие принципиальных различий в подходах к лечению язв желудка и двенадцатиперстной кишки.

Длительное время считали, что язвы двенадцатиперстной кишки требуют назначения антисекреторных препаратов, а язвы желудка - ЛС, стимулирующих процессы регенерации. Общепризнано, что после подтверждения доброкачественного характера язв желудка лечение следует проводить так же, как и при дуоденальных язвах (но более длительно, учитывая несколько более медленное рубцевание язв желудка). Главную этиологическую роль при язвенной болезни отводят Н. pylori.

Основная роль в лечении принадлежит эрадикационной терапии первой и второй линии (Маастрихт, 2000). Рекомендовано назначение семидневных антихеликобактерных схем (см. «Фармакотерапия гастритов»).

Серьёзная проблема антихеликобактерного лечения - резистентность бактерии к антибактериальным препаратам. В настоя- щее время описана резистентность Н. pylori к нитроимидазолам, макролидам и фторхинолонам.

В практическом отношении наиболее важны сведения об устойчивости инфекции, вызванной Н. pylori, к нитроимида- золам (метронидазол) и макролидам (кларитромицин), которые являются ключевыми препаратами в антихеликобактерном лечении.

В России резистентность к метронидазолу очень высока, что можно объяснить его широким применением в клинической практике. Около 40% штаммов Н. pylori в России устойчивы к метронидазолу.

Резистентность Н. pylori к кларитромицину в нашей стране значительно ниже, чем в Европе (7,6 и 15% соответственно), очевидно потому, что в России этот препарат не столь широко применяют для лечения различных инфекционных заболеваний.

В антихеликобактериальные схемы входит комбинированный препарат - ранитидина висмута цитрат, соединение, которое благодаря особенностям химической структуры превосходит по активности сочетание принимаемых отдельно блокатора Н₂-рецептора и соли висмута. Даже если ранитидина висмута цитрат сочетают только с одним антибиотиком (табл. 25), по существу, это трёхкомпонентная схема.

Таблица 25. Эрадикационные антихеликобактериальные схемы с неод- нократно доказанной эффективностью

Окончание табл. 25

Выбирая схему терапии первой линии, т.е. для ранее не лечившегося пациента, желательно уточнить возможный предшествующий приём метронидазола или макролидов (вероятна перекрёст- ная резистентность), назначаемых по другим показаниям. Кроме того, назначая лечение первой линии, нужно заранее выбрать и схему второй линии, поскольку вероятность неудачи составляет 5-20%. Поскольку Россия принадлежит к регионам с низкой рас- пространённостью штаммов Н. pylori, устойчивых к кларитромицину (менее 10%), и высокой распространённостью метронидазолрезистентных штаммов, лечение предпочтительно начать со схемы, включающей кларитромицин, и запланировать четырёх- компонентную семидневную схему второй линии (ингибитор Н+-, К⁺-АТФазы, препарат висмута, тетрациклин и метронидазол), если не удаётся достичь эрадикации.

Метронидазол можно заменить на фуразолидон (по 50-150 мг четыре раза в день).

Кларитромицин, согласно результатам некоторых исследований, можно заменить на азитромицин (в течение первых трёх дней лечения по 500 мг один раз в день). Вместо ингибиторов Н⁺-, К⁺- АТФазы допустимо использовать блокаторы Н₂-рецепторов.

При невозможности назначения амоксициллина (например, при аллергии на пенициллины) используют схему ранитидина висмута цитрат + кларитромицин. В том случае, когда в анамнезе был приём кларитромицина или других макролидов (рокситромицин, азитромицин), то, допуская наличие первичной резистентности, можно назначить семидневную четырёхкомпонентную схему, включающую метронидазол (см. табл. 23).

При использовании представленных схем лечения у большинства больных симптомы заболевания исчезают к 3-7-му дню. Частота рубцевания язв к окончанию четырёхнедельного курса лечения составляет 94-98% при дуоденальной язве и 80-92% - при желудочной локализации язвенного поражения. Эрадикация Н. pylori при использовании трёхкомпонентной терапии, вклю-

чающей ингибитор Н+-, К+-АТФазы и два антибиотика, обычно составляет 80-90%, а при использовании четырёхкомпонентного висмутсодержащего лечения достигает 96%.

При отсутствии инфекции проводят курс лечения ингибиторами кислотопродукции (блокаторы Н₂-рецепторы, ингиби- торы Н⁺-, К⁺-АТФазы) в течение 4 нед, а затем проводят эндоскопическое исследование, и, если рубцевание не достигнуто, курс продолжают. Продолжительность лечения зависит от результатов эндоскопического контроля, который выполняют один раз в 2 нед (т.е. через 4, 6 и 8 нед). Возможно лечение обострений неассоциированной с Н. pylori язвенной болезни желудка и язвенной болезни двенадцатиперстной кишки с помощью только назначения сукральфата или препаратов висмута в течение 4-8 нед. При необходимости (частые рецидивы) назначают поддерживающую терапию блокаторами Н₂-рецепторов или ингибиторами Н⁺-, К⁺-АТФазы в течение длительного времени (2-5 лет).

Современные препараты для лечения язвенной болезни (табл. 26) обеспечивают снижение агрессивного действия соляной кислоты и пепсина на слизистую оболочку желудка и двенадцатиперстной кишки, быстрое купирование симптомов заболевания и рубцевание язв с образованием нежного рубца.

Таблица 26. Схемы назначения основных препаратов для лечения язвенной болезни

* Оптимальная доза омепразола - по 20 мг 2 раза в день, лансопразола - по 30 мг 2 раза в день, пантопразола - по 40 мг 2 раза в день.

Пациентам, язвенная болезнь которых не вызвана Н. pylori (отрицательное морфологическое исследование на Н. pylori прицельных биоптатов, взятых из антрального отдела и тела желудка),

назначают комбинированную ФТ с целью рубцевания язвы, купирования и профилактики симптомов заболевания.

• Схема I:

- ранитидин (зантак^♠) - внутрь по одной таблетке (300 мг) один раз в сутки в 19-20 ч;

- антацидный препарат местного действия (маалокс^* по 1-2 таблетки или пакетику через 1-1,5 ч после приёма пищи; при возникновении болей - алюминия фосфат по 1-2 пакетика через 1-2 ч после приёма пищи и др.).

• Схема II:

- фамотидин (квамател^♠, гастросидин^♠) - внутрь по две таблетки (40 мг) один раз в сутки вечером в 19-20 ч;

- антацидный препарат местного действия (маалокс^♠ по 1- 2 таблетки или пакетику через 1-1,5 ч после приёма пищи или при возникновении болей; алюминия фосфат по 1- 2 пакетика через 1-2 ч после приёма пищи или при возникновении болей и др.).

• Схема III:

- гастропротектор сукральфат (вентер^♠) - внутрь по одной таблетке (1 г) три раза в сутки за 30-60 мин до приёма пищи и один раз по две таблетки (1 г) вечером через 2 ч после при- ёма пищи в течение 4 нед, затем - длительно (в зависимости от эффекта) по две таблетки (1 г) два раза в сутки.

Осложнения язвенной болезни

Характеристика наиболее значимых осложнений язвенной болезни приведена в табл. 27. Важно отметить, что представления о малигнизации язвы желудка как о типичном осложнении язвенной болезни этой локализации пересмотрены. Риск злокачественной трансформации при этом заболевании невелик. При первом обнаружении изъязвления в желудке принципиальное значение имеет тщательная морфологическая верификация диагноза для исключения первично-язвенной формы рака желудка.

На долю желудочных приходится 90% всех кровотечений из верхних отделов ЖКТ. Их клиническая значимость обусловлена ещё и тем, что смертность от них на протяжении последних лет устойчиво сохраняется на уровне 10%.

О тяжести желудочного кровотечения в первые часы его развития судят по степени падения АД, выраженности тахикардии и дефициту ОЦК. Следует иметь в виду, что концентрация гемогло-

Таблица 27. Осложнения язвенной болезни

* Частота этих осложнений в последние годы мало изучена в эпидемиологических исследованиях.

бина и гематокрит при остром желудочном кровотечении начинают значительно снижаться лишь через несколько часов после его возникновения. Для оценки дефицита ОЦК используют показатель шокового индекса, который вычисляют по методу Альговера с помощью деления пульса на величину систолического АД. При индексе, равном 0,5, дефицит ОЦК составляет 15%, при 1,0 - 30%,

при 2,0 - 70%.

Выделяют три степени тяжести острого желудочного кровотечения:

I степень - кровопотеря 1-1,5 л, дефицит ОЦК до 20%;

II степень - кровопотеря 1,5-2,5 л, дефицит ОЦК 20-40%;

III степень - кровопотеря более 2,5 л, дефицит ОЦК 40-70%.

Общие принципы оказания неотложной помощи при желудочных кровотечениях

• Экстренная госпитализация пациента в хирургическое отделение и обеспечение полного покоя.

• Постановка катетера и последующее проведение инфузионной терапии с использованием большого количества растворов (изотонический раствор натрия хлорида) с целью максимально быстрого восстановления ОЦК.

• Переливание эритроцитарной массы, дополняемое (при нарушениях свёртывания крови) трансфузией свежезамороженной плазмы и тромбоцитарной массы; гемостатическая терапия.

Назначение гемостатической терапии, включающей:

1) строгий постельный режим

2) обеспечение пациенту физического и психического покоя

3) холод на живот (желательно лед)

4) при значительном кровотечении - прекращение употребления пищи на 2-3 дня (голод)

5) прием через рот (per os) небольшими глотками в течение дня 5%-ного раствора эпсилон-аминокапроновой кислоты (ее местное воздействие на СО желудка снижает фибринолитическую активность крови, что позволяет уменьшить вероятность растворения ее сгустков)

6) введение таких препаратов, как дицинон (этамзилат) внутривенно (в/в) или внутримышечно (в/м) по 1-2 ампулы, затем каждые 4-6 часов по одной ампуле или по 2 таблетки, викасол в/м по 10-15 мл в сутки (суточная доза - 0,03 г) и т. д.

7) в/в введение омепразола (лосека) или эзомепразола (нексиума). В качестве альтернативных вариантов в подобных случаях можно использовать в/в введение кваматела (фамотидина) по 20 мг 2 раза в день или ацилока (ранитидина) по 150 мг 2 раза в день через каждые 8 часов

8) при тяжелых кровотечениях в/в введение капельно октреотида (сандостатина, соматостатина) по 25 мкг/ч 3 раза в сутки, при необходимости в течение до 5 дней включительно, и/или переливание кровезаменителей, плазмы или крови

9) после остановки кровотечения лечение антисекреторными препаратами.

Контрольные вопросы

• Какие ЛС используют для лечения гастродуоденальной патологии?

• Как классифицируют антацидные ЛС?

• Чем отличаются всасывающиеся антациды от невсасывающихся?

• Какие побочные эффекты можно ожидать от приёма антацидных ЛС?

• Что такое гастропротекторы и какую роль они играют при лечении гастродуоденальной патологии?

• Каков механизм действия блокаторов Н₂-рецепторов?

• Показания к назначению блокаторов Н₂-рецепторов.

• Какое действие оказывают ингибиторы Н⁺-, К⁺-АТФазы?

• Какие побочные эффекты наблюдают со стороны ЖКТ при применении ингибиторов Н⁺-, К⁺-АТФазы?

• Какие существуют схемы лечения хронических гастритов?

• Каковы особенности ФТ язвенной болезни?

• Какова цель противоязвенного лечения?

• Какие существуют антихеликобактерные схемы лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки?

• Принципы оказания неотложной помощи при желудочных кровотечениях.

2.6. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ

ИНФЕКЦИОННО-ВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ ЭТИОЛОГИИ

Цель

После изучения темы студент должен уметь:

• оценивать действие противомикробных ЛС на пациента;

• проводить по назначению врача противомикробную ФТ при инфекциях нижних дыхательных (бронхитах, пневмониях) и мочевыводящих (циститах, пиелонефритах, уретритах) путей.

Знать:

• основные группы противомикробных ЛС и отдельные препараты;

• принципы противомикробной терапии;

• показания и противопоказания к применению противомикробных ЛС, побочные эффекты, методы их профилактики;

• особенности применения противомикробных ЛС;

• характер взаимодействия противомикробных ЛС с препаратами других групп.

Антибиотики (в дальнейшем «антимикробные препараты») - это химические соединения биологического происхождения, ока- зывающие избирательное повреждающее или губительное действие на микроорганизмы

Классификация антимикробных препаратов

Антимикробные препараты разделяют по происхождению, химической структуре, механизмам действия, спектру активности и др. Наиболее рациональна классификация, основанная на различии в химическом строении препаратов и позволяющая сопоставить структуру препаратов с механизмами их антимикробного действия, нежелательными эффектами и процессами элиминации из организма. Например, β-лактамные антибиотики имеют в своей структуре β-лактамное кольцо, макролиды - макроциклическое

лактонное кольцо. Сходное химическое строение имеют линкозамиды; фторхинолоны содержат в молекуле атом фтора в шестом положении и др.

Основные антимикробные препараты представлены на рис. 17.

Типы действия антимикробных препаратов

По основным типам действия антимикробные препараты разделяют на бактериостатические, способные тормозить рост мик- роорганизмов (тетрациклины, хлорамфеникол), и бактерицидные, вызывающие гибель бактерий (пенициллины, цефалоспорины, аминогликозиды и др.). Макролиды и линкозамиды могут действовать бактериостатически или бактерицидно в зависимости от вида микроорганизма и концентрации антибиотика.

При тяжёлых инфекциях (эндокардиты, сепсис, пиелонефриты, остеомиелиты и др.) предпочтительнее применение бактерицидных препаратов, существенно снижающих риск хронизации процесса и образования абсцессов, уменьшающих частоту развития рецидивов и случаев носительства, а максимально раннее начало антибактериальной терапии позволяет ограничиться кратковременными курсами, что препятствует развитию суперинфекции.

Бактериостатики, как правило, применяют длительно, что нередко приводит к гибели микроорганизмов (например, при лече- нии менингококковой инфекции хлорамфениколом) и позволяет обеспечить постоянную концентрацию препарата в организме.

Известны различные механизмы антимикробного действия антибиотиков (рис. 18).

Спектр действия антимикробных препаратов

Различают препараты узкого и широкого спектра действия. Первые активны, в основном, в отношении грамположительных микроорганизмов, кокков (менингококков и гонококков), некоторых бактерий (коринебактерий и др.) и клостридий. Примером таких препаратов могут служить природные пенициллины и макролиды (эритромицин, который дополнительно воздействует на внутриклеточные патогены - хламидии, микроплазмы, уреаплазмы, легионеллы), а также гликопептиды - препараты выбора при метициллинрезистентной стафилококковой инфекции. Вторые демонстрируют активность против грамположительных и грамотрицательных бактерий (например, полусинтетические пенициллины, цефалоспорины, аминогликозиды, фторхинолоны). Ультрашироким спектром действия обладают карбапенемы.

Рис. 17. Основные антимикробные препараты (схема)

Рис. 18. Основные механизмы антимикробного действия ряда антибиотиков

При состояниях, угрожающих жизни больного, либо при необходимости раннего проведения антимикробной терапии (до по- лучения результатов посева материала из очага инфекции и тестов на чувствительность возбудителя к антибиотикам) возможно назначение препарата широкого спектра, основанное на данных эпидемиологических исследований резистентности к антимик- робным препаратам и характера микрофлоры при той или иной патологии. Тем не менее, до начала лечения следует взять образцы для проведения бактериологического исследования в полном объёме и при необходимости заменить препарат. Как показывает практика, бесконтрольное применение новых антимикробных препаратов быстро приводит к образованию резистентных штаммов (особенно в условиях стационара), а избыточная колонизация резистентной аутомикрофлорой на фоне длительного лечения препаратами широкого спектра действия способствует развитию суперинфекций.

Характеристика антимикробных препаратов

β-Лактамные антибиотики

К β-лактамным антибактериальным препаратам относят: пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы, карбацефемы, монобактамы.

Пенициллины разделяют на природные, препараты, резистентные к пенициллиназе, антисинегнойные и комбинированные препараты, содержащие ингибиторы β-лактамаз.

К природным препаратам относят: бензилпенициллин (пенициллина G натриевая соль стерильная) в виде натриевой и калиевой соли, прокаин-бензилпенициллин, бициллин-3^♠ и бицил- лин-5^♠, бензатина бензилпенициллин (ретарпен^♠, экстенциллин^♠), феноксиметилпенициллин.

Природные пенициллины активны в отношении стрептококков, пневмококков, менингококков и в настоящее время менее активны в отношении гонококков; высокоэффективны в отношении бледной спирохеты (трепонемы), некоторых анаэробов. Большинство штаммов стафилококков (85-95%) устойчивы к действию при- родных пенициллинов. На грамотрицательную микрофлору не влияют (кроме менингококков и гонококков). Длительность действия бензилпенициллина составляет 3-4 ч, поэтому его вводят шесть раз в сутки. Бициллин^♠ и ретарпен^♠ вводят реже (депо-формы) - один раз в три дня в течение 3 нед.

Феноксиметилпенициллин назначают внутрь, так как он не разрушается соляной кислотой в желудке. Основные показания для назначения природных пенициллинов: ангина, первичная пневмония, рожистое воспаление, бактериальный эндокардит, менингококковый менингит, сифилис.

К пенициллинам, резистентным к пенициллиназе, относят оксациллин. В отличие от природных пенициллинов они устойчивы к β-лактамазе стафилококков, поэтому служат препаратами выбора при стафилококковых инфекциях (госпитальная пневмония с деструкцией лёгочной ткани и др.).

Аминопенициллины - ампициллин и амоксициллин - характеризуются широким спектром действия, активны в отношении тех микроорганизмов, на которые не действуют природные пенициллины (кишечная палочка, протей, сальмонеллы, шигеллы, гемофильная палочка и др.). Кроме того, они не влияют на синегнойную палочку. Амоксициллин отличается от ампицил-

лина улучшенными фармакокинетическими свойствами (лучше всасывается при приёме внутрь, создаёт более высокие концентрации в поражённых органах, имеет большой период полувыведения, хорошо переносится больными). Его считают оптимальным средством для лечения инфекций уха, горла и носа, острых инфекций почек и мочевыводящих путей (пиелонефрит, цистит и др.). Амоксициллин активно подавляет Helicobacter pylori, поэтому его используют для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Ампициллин - препарат выбора при дизентерии.

Антисинегнойные пенициллины. В зависимости от химической структуры выделяют: карбоксипенициллины (карбенициллин, тикарциллин) и уреидопенициллины (пиперациллин, азлоциллин, мезлоциллин).

Эта группа антибиотиков обладает широким спектром действия. Препараты высокоактивны в отношении многих грамотрицательных бактерий, но особенно - против синегнойной палочки. По действию на этот возбудитель их можно расположить следующим образом: азлоциллин примерно равен пиперациллину, им уступает мезлоциллин и равный ему по антисинегнойной активности тикарциллин. По влиянию на синегнойную палочку всем предыдущим препаратам уступает карбенициллин.

Показания к применению: тяжёлые инфекции мочевыводящих путей, брюшной полости, жёлчных путей и органов малого таза. Эти препараты - средство выбора при лечении инфекций, вызванных синегнойной палочкой (в комбинации с аминогликозидами или фторхинолонами).

Комбинированные препараты, содержащие пенициллин и ингибиторы β-лактамаз: ампициллин и сульбактам (уназин^♠); амоксициллин + клавулановая кислота (аугментин^♠, амоксиклав^♠); тикарциллин + клавулановая кислота (тиментин^♠).

Ингибиторы β-лактамаз (сульбактам, клавулановая кислота) связывают β-лактамазы (ферменты, выделяемые некоторыми микроорганизмами и вызывающие разрушение антибиотиков) и защищают содержащиеся в составе этих препаратов пенициллины широкого спектра действия от разрушения. В результате резистентные к ампициллину (амоксициллину) штаммы микроорганизмов становятся чувствительными к указанным препаратам. Для всех пенициллинов характерна высокая аллергенность.

Цефалоспорины по сравнению с пенициллинами имеют более широкий спектр действия, более длительный период полувыведе-

ния. Они более устойчивы к β-лактамазам, реже вызывают аллергические реакци.

В настоящее время в клинической практике применяют около 60 цефалоспоринов. Существует несколько классификаций этих препаратов. Их делят на средства для парентерального применения и приёма внутрь.

Побочные эффекты цефалоспоринов: аллергические реакции, диспепсия (в основном после приёма внутрь цефалоспоринов), гипопротромбинемия и геморрагический синдром, ото- и нефротоксичность (цефалоридин).

Монобактамы. Азтреонам активен только в отношении аэробных грамотрицательных бактерий (включая синегнойную палочку). По спектру и силе действия на грамотрицательные бактерии он сходен с аминогликозидами, но лучше переносится больными и вызывает меньше побочных эффектов.

Карбапенемы. Известны два препарата из этой группы: имипенем и меропенем (меронем^♠). Карбапенемы характеризуются самым широким спектром действия среди всех применяемых в настоящее время антибактериальных средств. Они высокоактивны в отношении грамположительных кокков, большинства грамотрицательных бактерий и анаэробов; умеренно активны в отношении энтерококков и листерий; неэффективны в отношении метицил- линрезистентных стафилококков, хламидий и микоплазм.

Карбапенемы применяют для лечения тяжёлых инфекций, главным образом госпитальных, особенно при неустановленном возбудителе заболевания.

Имипенем в организме подвергается выраженной инактивации почечным ферментом дегидропептидазой-1. С целью предупреждения разрушения имипенема в почках его комбинируют с ингибитором этого фермента - циластатином, который собственной антибактериальной активностью не обладает (комбинированный препарат - тиенам). Меропенем в почках дегидропептидазой-1 не разрушается, поэтому его применяют без циластатина. Кроме того, меропенем не обладает нефротоксичностью.

Побочные эффекты: боли в животе, глоссит, боли в горле, агранулоцитоз, энцефалопатия, гипертонус мышц.

Карбацефемы. К этой группе препаратов относят лоракарбеф^p - β-лактамный антибактериальный препарат широкого спектра действия. По спектру действия он похож на амоксиклав^♠, но лучше переносится больными и вызывает меньше побочных

эффектов со стороны ЖКТ. Обладает длительным периодом полувыведения, что позволяет назначать его два раза в сутки.

Аминогликозиды обладают широким спектром действия и бактерицидной активностью. Выделяют четыре поколения аминогликозидов.

I поколение: стрептомицин, неомицин, канамицин. Действуют на грамположительные (стрептококк), грамотрицательные микроорганизмы (кишечную палочку и др.) и микобактерии туберкулёза. В настоящее время используют для лечения ту- беркулёза.

II поколение: гентамицин. Отличается от препаратов I поколения влиянием на синегнойную палочку. Эффективен при гра- мотрицательных инфекциях. Хорошо действует на стафилококк, слабее влияет на стрептококк.

III поколение: тобрамицин (бруламицин^♠), амикацин, сизомицин, нетилмицин (нетромицин^♠). Обладают сходным с гентамицином спектром действия, но воздействуют на микроорганизмы, устойчивые к последнему. Самым активным аминогликозидом считают нетилмицин, далее, в порядке убывания активности, - амикацин, сизомицин, гентамицин и тобрамицин. По действию на синегнойную палочку эти препараты располагаются в порядке убывания следующим образом: тобрамицин, гентамицин, амикацин, нетилмицин.

IV поколение препаратов создано недавно. Яркий представитель - изепамицин^p (исепацин^p), который способен оказывать (в дополнение к ранее перечисленным микроорганизмам) действие на ацинетобактер, цитробактер, аеромонас, морганеллы, листерии и нокардии.

Побочные эффекты: нефротоксичность и ототоксичность (вплоть до глухоты).

Тетрациклины. К препаратам этой группы относят тетрациклин, метациклин, доксициклин, миноциклин.

Тетрациклины - антибактериальные препараты широкого спектра действия. Действуют на большинство грамположительных и грамотрицательных (за исключением синегнойной палочки) бактерий. Характерное отличие тетрациклина - активность в отношении атипичных инфекций, вызванных хламидиями, микоплазмами и легионеллами.

Кроме того, тетрациклины воздействуют на холерный вибрион, риккетсии, спирохеты и актиномицеты.

В настоящее время оптимальным по клинико-фармакологическим характеристикам препаратом этой группы считают доксициклин, который хорошо всасывается при приёме внутрь (95%), имеет длительный период полувыведения (назначают один раз в сутки). Его хорошо переносят больные. Препарат выводится через ЖКТ, поэтому его можно назначать больным с патологией почек.

Побочные эффекты: диспептические расстройства, стоматиты, фотосенсибилизация, холестаз. Тетрациклины противопоказаны беременным, кормящим женщинам и детям в возрасте до восьми лет.

Макролиды. К макролидам относят эритромицин, рокситромицин (рулид^♠), кларитромицин (клацид^♠), спирамицин (ровамицин^♠), мидекамицин (макропен^♠) и азитромицин (сумамед^♠).

Эритромицин - антибиотик природного происхождения. Спектр его действия сходен с таковым природных пенициллинов. Кроме того, эритромицин воздействует на легионеллы, микоплазмы и хламидии.

Новые макролиды сходны по спектру действия с эритромицином, хотя более активно влияют на гемофильную палочку (азитромицин), имеют длительный период полувыведения, лучше всасываются при приёме внутрь, вызывают меньше побочных эффектов. Кларитромицин (клацид^♠) максимально эффективен в отношении хламидий и H. pylori, подавляет рост и размножение микобактерий туберкулёза.

Следует особо выделить азитромицин (сумамед^♠). Он обладает широким спектром действия и является бактерицидным препаратом. В тканях и клетках его концентрация в 10-50 раз выше, чем в плазме крови. Период полувыведения составляет 14-20 ч, что позволяет назначать его один раз в сутки. После трёх дней приёма препарата его эффективность сохраняется ещё в течение 5-7 дней. Азитромицин проникает в ткани дыхательной и мочевыводящей систем, поэтому служит препаратом выбора для лечения их инфекций. Препарат проникает непосредственно в очаг инфекции, не оказывает отрицательного воздействия на фагоцитоз, более того - активирует его.

Макролиды хорошо переносят больные. Кроме того, их считаются одними из самых безопасных антибиотиков.

Побочные эффекты - расстройства ЖКТ (тошнота, нарушения стула).

Линкозамиды. Различают следующие линкозамиды: линкомицин (линкоцин^♠), клиндамицин (далацин^♠).

Препараты активны, главным образом, в отношении стафилококков, стрептококков и анаэробов. Клиндамицин в несколько раз активнее линкомицина в отношении анаэробных микроорганизмов, а также лучше всасывается при приёме внутрь. Оба препарата хорошо проникают в костную ткань (эффективны при остеомиелите), лёгкие, жёлчь, плохо - через ГЭБ. Метабо- лизируются в печени, выводятся с мочой и жёлчью. Линкозамиды - препараты выбора при лечении заболеваний, вызванных анаэробными микроорганизмами (инфекции брюшной полости и малого таза, эндометрит, абсцессы лёгкого). В качестве альтернативных средств применяют при стафилококковой инфекции.

Побочные эффекты: тошнота, рвота, диарея, псевдомембранозный колит. Реже обнаруживают поражения печени, аллергические реакции.

Антибиотики других групп

Гликопептиды: ванкомицин, тейкопланин. Практически все штаммы грамположительных кокков (включая резистентные стафилококки) чувствительны к этим препаратам; в процессе их применения не развивается резистентность возбудителей.

Гликопептиды - препараты выбора при лечении инфекций, вызванных резистентными стафилококками или энтерококками, в случае непереносимости (или неэффективности) пенициллинов и цефалоспоринов.

Ванкомицин обладает нефро- и ототоксичностью. При его применении иногда возникают аллергические реакции, нейтропения, тромбоцитопения.

Хлорамфеникол (левомицетин^♠) обладает широким спектром действия; действует на гемофильную палочку, бактерии кишечной группы, анаэробы, риккетсии, хламидии. Неактивен в отношении синегнойной палочки. В настоящее время хлорамфеникол не считают препаратом выбора и рассматривают только в качестве альтернативного средства при резистентности к другим антибактериальным препаратам, так как он вызывает очень серьёзные по- бочные эффекты (апластическая анемия, агранулоцитоз, неврит зрительного нерва). Препарат назначают в качестве альтернативного средства при менингите, абсцессе головного мозга, бруцел- лёзе, риккетсиозе, туляремии, брюшном тифе.

Рифамицины (рифампицин). Активны в отношении микобактерий туберкулёза, менингококков, гонококков, гемофильной палочки, хламидий и легионелл. Чаще применяют во фтизиопульмонологии в качестве туберкулостатического средства. В качестве альтернативного средства можно назначать при легионеллёзе (болезнь легионеров) и хламидиозе.

Полимиксины: полимиксин В и колистин. Эти препараты высокоактивны в отношении большинства грамотрицательных бактерий, включая синегнойную палочку. Не действуют на грамположительные микроорганизмы и анаэробы. Полимиксины - высокотоксичные препараты, поэтому их применение в настоящее время ограничено, за исключением случаев тяжёлых инфекций, вызванных синегнойной палочкой, клебсиеллой, энтеробактером и устойчивых ко всем остальным антибактериальным препаратам. Наиболее тяжёлые побочные эффекты: нефро- и нейротоксичность, аллергические реакции, лихорадка, диарея.

Хинолоны. К препаратам этой группы относят налидиксовую кислоту (невиграмон^♠), пипемидовую кислоту (палин^♠), оксолиновую кислоту^? (грамурин^?).

Налидиксовая кислота - один из первых представителей этой группы - высокоактивна в отношении грамотрицательных бак- терий (кроме синегнойной палочки). Не действует на грамположительные кокки и анаэробы. Более широким спектром действия обладают оксолиновая и пипемидовая кислоты, активные как в отношении грамотрицательных, так и некоторых грамположительных (стафилококк) микроорганизмов. Недостаток этих препаратов - быстрое развитие устойчивости бактерий к ним. Наиболее высокие концентрации препаратов определяют в моче, поэтому их применяют в основном при инфекциях мочевыводящих путей.

Препараты этой группы могут вызывать диспептические расстройства, аллергические реакции, фотодерматозы, нарушение сна. Противопоказано применение при эпилепсии, беременности и кормлении грудью, у детей в возрасте до 2 лет.

Фторхинолоны. В структуре этих препаратов присутствует хинолоновое кольцо, но они отличаются от хинолонов наличием атома фтора. По количеству атомов фтора в химической структуре фторхинолоны делят на:

• монофторированные - офлоксацин (таривид^♠), ципрофлоксацин (ципробай^♠, квинтор^♠), пефлоксацин (абактал^♠), норфлоксацин (норбактин, нолицин^♠);

• дифторированные - ломефлоксацин;

• трифторированные - флероксацин^?.

По многим параметрам фторхинолоны напоминают антибактериальные препараты. Практически все они обладают системным эффектом, кроме норфлоксацина, который избирательно действует на мочеполовую систему и, по сути, выступает в роли уроантисептика. Фторхинолоны высокоактивны в отношении большинства грамотрицательных бактерий. Эффективность менее выражена в отношении грамположительных микроорганизмов. Эффективно подавляют стафилококки, гораздо меньше влияют на стрептококки.

Ломефлоксацин воздействует на микобактерии туберкулёза, поэтому в настоящее время его используют в комплексной хими- отерапии деструктивных форм лёгочного туберкулёза. Все фторхинолоны не влияют на спирохеты, грибки и простейшие. Большинство анаэробов устойчиво к этим препаратам.

Фторхинолоны применяют при различных инфекциях, в основном - хронических или госпитальных. Препараты хорошо пе- реносят больные; частота побочных эффектов не превышает 4-6% (тошнота, головная боль, расстройство сна, судороги, фотодерматозы). Фторхинолоны противопоказаны беременным и кормящим женщинам, детям в возрасте до 16 лет.

Нитрофураны. Представители группы - нитрофурантоин (фурадонин^*), фуразидин и фуразолидон.

Нитрофураны нарушают клеточное дыхание микробной клетки, что приводит к торможению её роста и размножения. Кроме того, препараты этой группы ингибируют синтез ДНК бактерий и активность некоторых бактериальных ферментов. В процессе трансформации препаратов (восстановление нитрогруппы) образуются прометаболиты, оказывающие повреждающее действие на микроорганизмы.

Нитрофураны активны в отношении стафилококков и стрептококков групп А, В и С, незначительно влияют на энтерококки. В отношении грамотрицательных бактерий активность различна: препараты действуют на кишечную палочку, но большинство штаммов протея, клебсиеллы и энтеробактерии устойчивы к нитрофуранам. Нитрофураны неактивны в отношении синегнойной палочки. К ним медленно развивается устойчивость. Нитрофураны относят к уроантисептикам и обычно применяют для лечения инфекций мочевыводящих путей.

Кроме того, нитрофураны применяют при бактериальных дизентерии и энтероколитах. Побочные эффекты: диспептические расстройства, интерстициальные пневмонии и фиброз, полинейропатия, гемолиз (у больных с дефицитом глюкозо-6-фосфатде- гидрогеназы), лейкопения, гепатит, кожная сыпь, ангионевротический отёк.

Нитроимидазолы: метронидазол (трихопол^♠, флагил^♠), тинидазол (фазижин^♠), орнидазол (тиберал^♠).

Препараты этой группы используют в качестве антипротозойных средств для лечения лямблиоза, амёбной дизентерии и трихомоноза.

В настоящее время обнаруживают значительную устойчивость трихомонад к нитромидазолам (за исключением орнидазола). Более того, трихомонады выделяют ферменты, разрушающие метронидазол и тинидазол, что делает проблематичным лечение трихомоноза.

Орнидазол - относительно новый препарат и резистентность трихомонад к нему не обнаружена, что даёт надежду на его успеш- ное применение при трихомонозе.

Нитроимидазолы активны только в отношении анаэробных микроорганизмов. Они не действуют на грамположительных и грамотрицательных аэробных возбудителей. Метронидазол хорошо всасывается при приёме внутрь, создаёт в крови высокие концентрации, хорошо проникает через ГЭБ; частично элиминируется жёлчью. Длительность действия - 6-8 ч. Период полувыведения тинидазола - 12-14 ч; элиминируется почками в неизменном виде. Период полувыведения орнидазола - 10-12 ч.

Побочные эффекты: нарушение толерантности к алкоголю, полинейропатия, стоматит, металлический вкус во рту, тошнота, лейкопения.

Сульфаниламиды. Различают препараты короткого (сульфадиазин, сульфадимезин), средней продолжительности (сульфадиметоксин, сульфамонометоксин, сульфаметоксазол) и длительного (сульфален) действия.

Сульфаниламиды нарушают синтез фолиевой кислоты в микробной клетке и оказывают бактериостатическое действие. Пре- параты этой группы демонстрируют активность в отношении как грамположительных микроорганизмов (стрептококк), так и грамотрицательных бактерий (кишечная палочка, протей, клебсиелла и др.), а также хламидий, нокардий и возбудителя токсоплазмоза.

Препараты хорошо всасываются при приёме внутрь и быстро распределяются в организме, метаболизируются в печени и эли- минируются через почки.

В последние годы значение сульфаниламидов в лечении бактериальной инфекции заметно уменьшилось из-за бактериостати- ческого характера действия этих препаратов и быстрого развития устойчивости микроорганизмов к ним. Кроме того, важным фактором, ограничивающим широкое использование сульфаниламидов, считают плохую переносимость этих препаратов и серьёзные побочные эффекты: гемолитическую анемию, реакции гипер- чувствительности (кожная сыпь, узловая эритема, васкулит), лейкопению, тромбоцитопению, кристаллурию.

В клинической практике широко применяют комбинированные препараты сульфаниламидов с триметопримом, среди них наи- более известен ко-тримоксазол (бисептол^♠, бактрим^♠, гросептол^♠).

Триметоприм - производное диаминопиримидина. Механизм бактериостатического действия состоит в ингибировании дегид- рофолатредуктазы в микробной клетке. Триметоприм активен в отношении грамположительных аэробных кокков (за исключением энтерококков) и многих грамотрицательных бактерий (кроме синегнойной палочки). Как правило, больные хорошо переносят препарат при кратковременном применении. В единичных случаях описано развитие В₁₂-дефицитной анемии, нейтропении и тромбоцитопении.

Ко-тримоксазол - комбинация сульфаметоксазола и триметоприма в соотношении 5:1 - одна таблетка (480 мг) содержит 400 мг сульфаметоксазола и 80 мг триметоприма. Оба участника комбинации обладают бактериостатическим эффектом, но в сочетании они демонстрируют синергическое действие и оказывают бактерицидное влияние на микробную клетку.

Ко-тримоксазол обладает широким спектром антибактериального действия, хорошо всасывается при приёме внутрь и элими- нируется почками. Период полувыведения составляет 10 ч.

Препарат широко используют при лечении бактериальных инфекций различных локализаций, часто - в качестве средства первого выбора, особенно при инфекциях дыхательных путей (в том числе при пневмонии у больных ВИЧ-инфекцией, вызванной Pneumocystis carini), почек, мочевыводящих путей и ЖКТ. Противопоказано назначение ко-тримоксазола беременным и детям в возрасте до 2 мес.

Противогрибковые средства. Амфотерицин В относят к амфотерным гаптенам. Препарат активен против многочисленных патогенных грибов, на которые другие противогрибковые средства не действуют. К амфотерицину В устойчивы актиномицеты, нокардии, бактерии, вирусы и простейшие. Вводят внутривенно из расчёта 250 ЕД/кг в сутки. Период полувыведения - 20 ч.

Амфоглюкамин^* - водорастворимый комбинированный препарат для приёма внутрь, включающий амфотерицин В и меглю- мин. Назначают по 200-500 тыс ЕД два раза в сутки после приё- ма пищи. Противопоказано применение при заболеваниях почек.

Нистатин - ЛС со специфическими противокандидозными свойствами. Не действует на другие грибы и бактерии. Пре- парат плохо всасывается, элиминируется с фекалиями. Малотоксичен. Обычно применяют в таблетках по 500 тыс ЕД 3-4 раза в сутки.

Леворин по спектру противомикозного действия напоминает нистатин. При приёме внутрь возможно возникновение тошноты, кожного зуда и дерматита. Противопоказано применение при заболеваниях печени.

Гризеофульвин - препарат, оказывающий фунгистатическое действие на различные виды дерматомицетов. Неэффективен при кандидозе. Одно из основных средств лечения дерматомикозов (микроспории, трихофитии). При приёме возможно возникновение диспептических расстройств, головной боли и дезориентации.

В последние годы для лечения грибковых заболеваний широко применяют производные имидазола: клотримазол, миконазол, ке- токоназол и др. Препараты обладают широким спектром действия как при поверхностных, так и при глубоких микозах. Клотримазол используют только местно.

Миконазол в виде геля и таблеток назначают для лечения и профилактики микозов полости рта и ЖКТ, местно - при грибковых поражениях кожи и ногтей, внутривенно - при системных (глубоких) микозах.

Кетоконазол (низорал^♠) хорошо всасывается при приёме внутрь. Назначают при поверхностных и глубоких микозах. Побочные эффекты: диспептические расстройства, головная боль; гинекомастия, снижение либидо, нарушение функций печени.

Флуконазол (дифлюкан^♠) и флуцитозин хорошо всасываются при приёме внутрь. Применяют при криптококкозе, бластоми-

козах, системном кандидозе, кандидозе слизистых оболочек и др. При приёме внутрь возможно возникновение диспептических расстройств, аллергии и лейкопении.

Особенности применения противомикробных лекарственных средств

Применение множества противомикробных препаратов обусловлено высокой частотой обнаружения устойчивой микрофлоры, увеличением числа пожилых лиц с хроническими заболеваниями и больных с различными иммунодефицитными состояниями, чувствительных даже к непатогенным микроорганизмам. Кроме того, проведение травматичных медицинских манипуляций с диагностической и лечебной целью способствует возникновению и развитию инфекций необычных локализаций, вызванных нетипичной микрофлорой.

Принципы рациональной противомикробной терапии

• Показания к клиническому применению антибиотиков - заболевания, в этиологии которых ведущую роль играют микроорганизмы. Выбор препарата (комбинации) осуществляют в соответствии с чувствительностью возбудителя.

• Препарат вводят в режиме (путь введения, доза и кратность), обеспечивающем поддержание его терапевтической концентрации в очаге инфекции на протяжении всего лечения.

• Предпочтение отдают наиболее активному и наименее токсичному препарату.

Для выбора этиотропных антибиотиков, учитывая возможную вторичную устойчивость возбудителей, требуется выделение мик- роорганизмов из патологического материала, взятого до начала лечения, и определение их чувствительности (антибиотикограмма). В тех случаях, когда клиническая картина заболевания настолько специфична, что по ней можно определить возбудителя, и, в то же время, среди микроорганизмов ещё нет вторично устойчивых штаммов, химиотерапию начинают без выполнения антиби- отикограммы. К таким заболеваниям относят ангины, рожистое воспаление, скарлатину, крупозную пневмонию, эпидемический менингит, гонорею и сифилис. Полную антибиотикограмму (с определением чувствительности) можно не выполнять при обнаружении возбудителей, не изменивших (незначительно изменивших) свою первоначальную чувствительность к антимикробным

препаратам (большинство сальмонелл, бруцеллы). При выделении стафилококка, кишечной палочки, клебсиеллы, энтерококка, протея, синегнойной палочки и микобактерий обязательно определение их чувствительности к антибиотикам.

Выбор препарата для целенаправленной антибактериальной терапии

После получения результата бактериологического исследования антибактериальная терапия становится целенаправленной. Тем не менее в большинстве случаев антибиотикограмма не вклю- чает все современные антибиотики, широко применяемые в клинической практике.

Пневмококк

В отношении пенициллинчувствительных штаммов (в России их не менее 92-95%) активны:

• природные пенициллины (бензилпенициллин и феноксиметилпенициллин);

• аминопенициллины (группа ампициллина - ампициллин, амоксициллин), но они не имеют преимуществ перед природными пенициллинами;

• защищённые аминопенициллины (не имеют преимуществ перед природными пенициллинами);

• цефалоспорины I-II поколения для приёма внутрь (активность препаратов этой группы одинакова и сопоставима с таковой природных пенициллинов);

• парентеральные цефалоспорины I, II (особенно цефуроксим), III (только цефтриаксон, цефотаксим, цефтизоксим) и IV (цефепим) поколений;

• макролиды (все, но максимально активен кларитромицин);

• линкозамиды;

• ко-тримоксазол (от 3 до 18% штаммов устойчивы к нему) и комбинации других сульфаниламидов с триметопримом.

При тяжёлом течении инфекции применяют:

• комбинации парентеральных β-лактамов с аминогликозидами;

• гликопептиды;

• карбапенемы (чаще всего - имипенем + циластатин). Аминогликозиды не обладают антипневмококковой активностью.

Рифампицины вследствие быстро возникающей устойчивости возбудителей применяют только в комбинации с другими анти-

бактериальными средствами (особенно гликопептидами) в качестве усилителей действия.

При выделении пневмококка и неэффективности предшествующей антипневмококковой антибиотикотерапии следует предположить заболевание, вызванное пенициллинрезистентными штаммами возбудителя, против которых активны:

• амоксициллин в высоких дозах (более 50 мг/кг в сутки);

• макролиды (все) в высоких дозах (эквивалентных дозе эритромицина, составляющей 40-50 мг/кг в сутки);

• линкозамиды (не всегда, но в подавляющем большинстве случаев);

• парентеральные цефалоспорины IV поколения (цефепим);

• гликопептиды (особенно в комбинации с рифампицином или аминогликозидами);

• карбапенемы (особенно имипенем + циластатин).

Гемофильная палочка

Против штаммов, вырабатывающих и не вырабатывающих β- лактамазы, высокоактивны:

• защищённые аминопенициллины и защищённые антисинегнойные пенициллины;

• цефалоспорины I и II (цефтибутен, цефиксим) поколения для приёма внутрь;

• все парентеральные цефалоспорины II (особенно цефуроксим), III (особенно цефтриаксон, цефотаксим и цефтизоксим) и IV (цефепим) поколений, но все они не более активны, чем представители II поколения;

• макролиды (новые и промежуточные; наиболее активен азитромицин);

• ко-тримоксазол и комбинации других сульфаниламидов с триметопримом (резистентны не более 8% штаммов).

В качестве антибиотиков резерва применяют:

• фторхинолоны;

• монобактамы;

• карбапенемы (не более активны, чем цефалоспорины II поколения).

Моракселла (M. catarrhalis)

Против её штаммов, в подавляющем большинстве вырабатывающих множественные β-лактамазы, высокоактивны те же антиби- отики, которые воздействуют на гемофильную палочку.

Внутриклеточные возбудители

На них воздействуют три группы антибиотиков:

• макролиды (более активны представители II поколения);

• тетрациклины (не назначают детям младше 8-9 лет);

• фторхинолоны (не разрешены к применению в педиатрической практике).

Mycoplasma hominis устойчива к эритромицину и чувствительна к клиндамицину. В отношении Chlamydia trachomatis умеренно активен ко-тримоксазол.

Антибиотикорезистентность бактерий

С клинической точки зрения под резистентностью понимают отсутствие эффекта при лечении инфекционного заболевания конкретным антимикробным препаратом.

С микробиологической точки зрения резистентность - свойство микроорганизма сохранять способность к пролиферации при применении антибактериального препарата в концентрациях, подавляющих рост основной части его популяции или большинства видов других микроорганизмов.

Непосредственным результатом лабораторного исследования считают определение степени чувствительности (резистентности) микроорганизма к антибиотикам.

Различают природную (генетически обусловленную) и при- обретённую (мутация отдельных штаммов бактерий и селекция устойчивых клонов; плазмидный, т.е. внехромосомный обмен генетической информацией между отдельными бактериальными клетками) резистентность микроорганизмов к антимикробным препаратам.

Вирусы генетически устойчивы к антибиотикам, а среди микроорганизмов природной резистентностью обладают:

• грамотрицательные бактерии (к бензилпенициллину и линкозамидам);

• энтеробактерии и псевдомонады (к макролидам);

• энтерококки (к цефалоспоринам);

• анаэробные бактерии (к аминогликозидам);

• пневмококки (к аминогликозидам).

Приобретённая резистентность присутствует до начала лечения антибиотиками (первичная резистентность, например, устой- чивость стафилококков к пенициллинам при синтезе β-лактамаз)

или возникает и усиливается в процессе применения антибактериальных препаратов (вторичная резистентность).

Резистентность микроорганизмов имеет строго специфический характер в отношении отдельных антибиотиков или нескольких антимикробных препаратов из одной группы. Это свойство обеспечивает полную или частичную перекрёстную резистентность микроорганизмов к антибактериальным средствам с близкой химической структурой.

Полную перекрёстную резистентность среди устойчивых бактерий наблюдают между:

• тетрациклинами;

• бензилпенициллином и феноксиметилпенициллином;

• оксациллином и метициллином;

• цефалоспоринами первого поколения;

• линкозамидами.

Таким образом, при определении чувствительности возбудителя к антибиотикам достаточно использовать диски одного из препаратов каждой перечисленной группы (соответственно диски с тетрациклином, бензилпенициллином, оксациллином, цефалотином или цефазолином и линкомицином). На основании результатов исследования можно судить об антимикробной активности других ЛС из той же группы.

Частичная перекрёстная резистентность характерна для макролидов, так как они (особенно препараты последнего поколения) несколько различаются по спектру антимикробного действия, но для характеристики грамположительных кокков достаточно определять чувствительность к одному эритромицину.

Данные о чувствительности энтеробактерий к отдельным цефалоспоринам III поколения можно экстраполировать на всю группу (за исключением псевдомонад).

Для правильной трактовки результатов бактериологического исследования необходимо помнить, что:

• пенициллиназопродуцирующие стафилококки (устойчивые к бензилпенициллину) резистентны к аминопенициллинам, карбоксипенициллинам и уреидопенициллинам;

• стафилококки, устойчивые к метициллину и оксациллину, резистентны ко всем β-лактамным антибиотикам (включая цефалоспорины) и, как правило, устойчивы к амидогликозидам и линкозамидам;

• при устойчивости стафилококков к любому из аминогликозидов назначать эти препараты нецелесообразно, так как быстро развивается устойчивость ко всем антибиотикам этой группы;

• для грамотрицательных бактерий устойчивость к аминогликозидам частично перекрёстная - микроорганизмы, устойчивые к аминогликозидам I поколения, чувствительны к гентамицину, устойчивые к гентамицину - чувствительны к аминогликозидам III поколения, но не наоборот.

Знание спектра чувствительности микроорганизма - основа правильного применения антимикробных препаратов. Для прогнозирования клинического эффекта необходимо учитывать их вероятную концентрацию в очаге инфекции и данные о результатах применения для лечения конкретных заболеваний.

Профилактика вторичной устойчивости микроорганизмов к химиотерапевтическим препаратам

• Активное лечение с применением (при отсутствии противопоказаний) максимальных доз ЛС до полного выздоровления. Предпочтителен парентеральный путь введения препаратов узкого спектра действия.

• Необходима периодическая замена часто применяемых препаратов недавно созданными или редко используемыми (т.е. резервными). Проводят программу поочерёдной циклической замены антибактериальных препаратов.

• Препараты со стрептомициновым типом развития устойчивости назначают в комбинации со средствами с иным типом развития резистентности.

• Необходима замена препаратов с учётом перекрёстной чувствительности.

• Следует учитывать, что при профилактическом и местном назначении препаратов устойчивость к ним формируется быстрее, чем при парентеральном применении или приёме внутрь.

• Следует исключить бесконтрольное применение антибактериальных препаратов.

• Необходимо ограничивать применение препаратов, используемых для лечения людей, в пищевой промышленности и ветеринарии.

Взаимодействие с другими ЛС: возможны синергизм, индифференция или антагонизм. Кроме того, результатом взаимодействия может быть усиление токсичности.

Синергидный эффект возникает при применении двух препаратов бактерицидного действия, двух бактериостатических средств, бактерицидного препарата, нарушающего функцию цитоплазматической мембраны, и бактериостатического средства (рис. 19).

Комбинированное назначение препаратов. Целесообразность такого назначения антибактериальных средств возникает в следующих ситуациях.

• Необходимость усиления антибактериального действия (увеличения терапевтической эффективности) при лечении тяжёлых инфекций или установления бактериологического диагноза. Например, лечение септических больных, как правило, начинают с назначения аминогликозида и одного из пенициллинов.

• Лечение смешанных инфекций, например перитонитов.

• Необходимость замедления развития резистентности при хронических инфекциях (туберкулёз, лепра, хронический бронхит), особенно при использовании препарата со стрептомициновым типом развития устойчивости.

• Необходимость снижения дозы ЛС, обладающего выраженным токсическим действием, без уменьшения эффективности лечения.

Рис. 19. Препараты, сочетание которых приводит к синергидному эффекту (схема)

Антагонизм наблюдают при комбинированном применении бактерицидных препаратов, действующих только на размножающиеся микроорганизмы (нарушают синтез клеточной стенки), и бактериостатиков.

Помимо фармакодинамического антагонизма, следует учитывать возможность физико-химической (фармацевтической) несовместимости антибиотиков между собой и с другими медикаментами. Тем не менее это не считают противопоказанием к их комбинированному назначению, поэтому препараты вводят в разных шприцах (рис. 20).

Рис. 20. Несовместимые препараты (схема)

Причины неэффективности антибиотикотерапии

При анализе причин неэффективности антибиотикотерапии внебольничных инфекций нижних дыхательных путей обычно обнаруживают следующие ошибки (в порядке убывания частоты).

• Присутствие инфекции небактериальной этиологии (вирусной, грибковой, значительно реже - протозойной).

• Применение антибиотика, спектр активности которого не охватывает всех вероятных возбудителей (с учётом продукции ими β-лактамаз), например, использование амоксициллина, который активен только против пневмококка, но не действует на внутриклеточных возбудителей и разрушается β-лактамазами гемофильной палочки и моракселлы.

• Приём внутрь антибактериального средства с относительно низкой биодоступностью и, следовательно, создающего низ-

кие (не достигающие минимальной подавляющей) концентрации в дыхательных путях.

• Применение неправильно рассчитанных (низких) доз антибактериального препарата.

• Нарушение режима дозирования: неправильная (чаще - необоснованно уменьшенная) кратность дозирования в течение суток; неправильное соотнесение применения антибиотика с приёмом пищи.

• Нерациональный способ введения антимикробного средства. В лечебных учреждениях при терапии тяжёлых внебольничных инфекций препараты часто вводят внутримышечно, что снижает их биодоступность (по сравнению с внутривенным способом введения), а это может привести к снижению их концентраций в дыхательной системе.

• Применение антибактериального препарата, в недостаточной степени проникающего в органы и среды респираторного тракта (в современном арсенале таких препаратов мало).

Особенности применения противомикробных лекарственных средств у пациентов с почечной недостаточностью

Замедленное выведение антимикробных препаратов и их метаболитов у пациентов с почечной недостаточностью способствует повышению риска их токсического воздействия на организм, при этом в большей степени страдает кроветворная, сердечно-сосудистая система и ЦНС. Выведение лекарственных средств и их метаболитов с мочой зависит от состояния клубочковой фильтрации, канальцевой секреции и реабсорбции, при этом период полувыведения многих антибиотиков может удлиниться в несколько раз. Именно поэтому перед назначением препаратов, активно выводящихся почками (аминогликозиды, β-лактамы и др.), необходимо определить клиренс креатинина и при его снижении либо уменьшить суточные дозы антибиотиков, либо увеличить интервалы между отдельными введениями.

Этот метод наиболее эффективен при тяжёлой почечной недостаточности, сопровождающейся дегидратацией, когда даже при использовании первоначальной дозы преодолевается избыточное распределение препарата в жидкостях организма и достигается нужная концентрация (бактерицидная или бактериостатическая) ЛС в крови и тканях.

Особенности применения противомикробных лекарственных средств при беременности и грудном вскармливании

При использовании антибактериальных препаратов во время беременности следует соблюдать определённые правила:

• учитывать срок беременности (необходим особенно тщательный подход к назначению антибиотиков до 5-го месяца гестации, так как к этому времени происходит окончательное завершение эмбриогенеза);

• использовать безопасные ЛС с известными путями метаболизма;

• постоянно контролировать состояние матери и плода в процессе лечения.

Особенности применения противомикробных лекарственных средств у новорождённых

При применении антибиотиков новорождённые (особенно недоношенные) подвержены особому риску. Это может быть вызвано незрелостью ферментативных систем печени и механизмов клубочковой фильтрации почек, а также неправильным распределением ЛС вследствие большого объёма внеклеточной жидкости у новорождённых. При назначении антибиотиков, очень близких по составу к белкам плазмы крови (сульфаниламиды, цефтриаксон), следует учитывать более низкую концентрацию альбуминов в крови у новорождённых, а также связанный с этим риск развития ядерной желтухи. Отсутствие контроля над концентрацией антибиотика в крови, неправильный выбор и дозирование препа- рата могут привести к тяжёлым осложнениям.

Фармакотерапия инфекций нижних дыхательных путей (бронхитов, пневмоний)

К инфекциям нижних дыхательных путей относят бронхит и пневмонию.

Основными возбудителями бронхитов, очаговых и сегментарных пневмоний в подавляющем большинстве случаев служат бактерии, реже - их ассоциации с респираторными вирусами (возбудителями гриппа, парагриппа, герпеса, кори и респираторно-синцитиальной инфекции, аденовирусами, риновирусами, энтеровирусами, цитомегаловирусом и др.).

Этиология бронхита может быть вирусной и реже - грибковой (особенно при хроническом бронхите), хотя возможны ассоциации этих возбудителей с бактериями.

Основные пути инфицирования нижних дыхательных путей - аспирация содержимого ротоглотки и вдыхание микробного аэрозоля. В нормальных условиях кашлевой рефлекс, механизм мукоцилиарного клиренса, фагоцитарная активность альвеолярных макрофагов и антибактериальные свойства секреторных иммуноглобулинов обеспечивают элиминацию инфекционного агента из дыхательных путей. При нарушении механизмов самоочищения (чаще всего при ОРВИ) создаются благоприятные условия для развития инфекции, и проникновение даже единичных высоковирулентных возбудителей в нижние дыхательные пути приводит к развитию бронхита или пневмонии.

Этиология бронхита и пневмонии связана с составом микрофлоры верхних дыхательных путей, который в большей степени зависит от среды, окружающей больного, в меньшей - от его возраста и состояния здоровья.

Необходимое условие успеха эмпирической антибиотикотерапии амбулаторных бронхитов и пневмоний - выбор антимик- робного препарата, активного в отношении всех вероятных возбудителей, хорошо проникающего в структуры респираторного тракта и соответствующего всем требованиям, указанным выше.

Способность гемофильной палочки и моракселлы продуцировать β-лактамазы и рост заболеваемости бронхитами и пневмо- ниями, вызванными внутриклеточными возбудителями, привели к тому, что антибиотиками выбора для эмпирической терапии внебольничных бронхитов и пневмоний становятся макролиды II поколения. В других случаях ими могут быть защищённые аминопенициллины - сультамициллин (химическое соединение ам- пициллина и сульбактама) или ко-амоксиклав^p (комбинация амок- сициллина с клавулановой кислотой), в которых сульбактам и клавулановая кислота, имеющие β-лактамную структуру, выступают в качестве специфических ингибиторов плазмидных β-лактамаз.

Цефалоспорины II поколения (особенно цефуроксим и в меньшей степени - цефаклор), принимаемые внутрь, высокоактивны против пневмококка, стафилококков и устойчивы против β-лактамаз гемофильной палочки и моракселлы.

Цефалоспорины II поколения

Цефалоспорины II поколения (цефуроксим и цефаклор), принимаемые внутрь, также относятся к β-лактамным антибиотикам. Как и защищённые аминопенициллины, они активны против

грамположительных кокков и многих грамотрицательных возбудителей (в том числе для энтеробактерий); устойчивы ко многим β -лактамазам грамположительных кокков, гемофильной палочки и моракселлы, хотя разрушаются β-лактамазами многих грамотрицательных энтеробактерий.

Макролиды II поколения

Среди ныне существующих макролидов представители II поколения (новые макролиды) - рокситромицин, кларитроми- цин, азитромицин - обладают лучшими фармакокинетическими свойствами: очень высокой биодоступностью при приёме внутрь, связанной с устойчивостью к воздействию желудочного сока, длительным периодом полувыведения из организ- ма и значительно лучшей переносимостью (минимум побочных эффектов, например, лёгкая диарея в 3-7% случаев). Кроме того, они хорошо проникают внутрь клеток и в различные органы и ткани организма, в том числе в паренхиму лёгких, бронхиальную слизь, плевральную жидкость и альвеолярные макрофаги, где длительно сохраняют концентрацию, значительно превышающую минимальную подавляющую для вероятных возбудителей.

Фармакотерапия инфекций мочевыводящих путей

Инфекции мочевыводящих путей (ИМВП) относят к наиболее распространённым заболеваниям, регистрируемым в разных возрастных группах. Высокая заболеваемость (около 1 тыс. случаев на 100 тыс. населения) обусловливает не только медицинскую, но и экономическую значимость полноценного лечения.

Классификация инфекций мочевыводящих путей

По локализации ИМВП разделяют на инфекции верхних и нижних мочевыводящих путей. По характеру течения принято различать неосложнённые и осложнённые ИМВП. Неосложнён- ные ИМВП возникают у больных при отсутствии нарушений уродинамики, структурно-функциональных изменений паренхимы почек и серьёзных сопутствующих заболеваний. Осложнённые ИМВП развиваются при сочетании с врождёнными аномалиями органов мочевыделения. Кроме нарушения пассажа мочи значительную роль в их развитии играют инвазивные методы обследования, хирургические и эндоскопические вмешательства, катетеризация мочевого пузыря и использование дренажей в раннем послеоперационном периоде.

Принципы антибактериальной терапии

Современная антибактериальная терапия ИМВП основана на следующих принципах:

• этиотропность воздействия - выбор и назначение антибиотиков следует проводить в соответствии с чувствительностью выделенного возбудителя;

• выбор оптимальных доз и способа введения антимикробного препарата с учётом спектра его активности и ФК;

• раннее начало и достаточная продолжительность лечения (в зависимости от формы и степени тяжести заболевания);

• быстрая смена антимикробного препарата и коррекция схем лечения при получении новых данных о возбудителе и клинической неэффективности терапии.

Пути введения антимикробных препаратов

Выбор пути введения препарата имеет большое значение. При цистите и остром неосложнённом пиелонефрите в отсутствие ток- сических симптомов предпочтителен приём ЛС внутрь. При тяжё- лом течении острого пиелонефрита и осложнённых ИМВП препараты следует назначать парентерально.

Фармакотерапия неосложнённых инфекций нижних отделов мочевыводящих путей

При неосложнённых инфекциях нижних отделов мочевыводящих путей (например, при цистите) в течение многих лет используют ампициллин, амоксициллин, нитрофурантоин, фосфомицин трометамол^p, триметоприм и его комбинацию с сульфаметоксазолом (ко-тримоксазол).

В последнее время в мировой практике используют фосфомицин трометамол^p, который занял прочное место в качестве препарата выбора при лечении неосложнённых ИМВП. Он обладает высокой активностью в отношении как грамотрицательных, так и грамположительных возбудителей этих инфекций (стептококки, стафилококки, энтерококки).

Препарат можно назначать в комбинации с парентеральными антибиотиками, сокращая курс лечения до трёх дней.

В настоящее время наиболее распространены 1-3-дневные схемы антибактериальной терапии неосложнённых ИМВП. Результаты многочисленных исследований показали, что достаточно применения одной дозы или проведения коротких курсов

(до трёх дней) лечения антимикробными препаратами. Более длительная терапия не имеет никаких преимуществ, а в ряде случаев, наоборот, ведёт к увеличению количества нежелательных реакций.

Фармакотерапия острого пиелонефрита

Лечение неосложнённых инфекций верхних отделов мочевыводящих путей (острого пиелонефрита), особенно при лихорадке, болях в пояснице, бактериурии и пиурии, следует начинать как можно раньше. Основные цели лечения:

• ликвидация симптомов острого воспаления;

• предотвращение или сведение к минимуму поражения почечной паренхимы;

• предупреждение рецидивов и связанных с ними осложнений. Антибактериальную терапию начинают эмпирически ещё до

установления возбудителя инфекции. Предпочтение следует отдавать препаратам, высокоактивным в отношении E. coli, так как ей принадлежит основная роль в этиологии пиелонефрита. К таким ЛС относят цефалоспорины I, II и III поколения, комбинации пенициллинов с ингибиторами β-лактамаз (ампициллин + сульбактам, амоксициллин + клавулановая кислота) и аминогликозиды.

Цефалоспорины

Цефалоспорины, как и антибиотики пенициллинового ряда, относят к β-лактамным производным. Именно поэтому у пациентов с гиперчувствительностью к пенициллинам могут возникать перекрёстные аллергические реакции к цефалоспоринам. Группа цефалоспориновых антибиотиков включает большое число препаратов для приёма внутрь и парентерального применения. По своим свойствам их разделяют на четыре поколения. Антимикробный спектр изменяется от I до IV поколения с уменьшением активности против грамположительных и одновременным усилением действия в отношении грамотрицательных бактерий. Некоторые цефалоспорины обладают длительным периодом полувыведения из организма (цефтриаксон, цефтибутен), что позволяет вводить их один раз в сутки.

Цефтибутен - цефалоспорин III поколения для приёма внутрь. Он обладает активностью в отношении 98% возбудителей ИМВП и редко вызывает нежелательные лекарственные реакции. Детская ЛФ цефтибутена обладает хорошими органолептическими свойствами, что обусловливает его широкое применение.

Аминогликозиды

Аминогликозидные антибиотики (гентамицин, нетилмицин, амикацин) демонстрируют активность главным образом против грамотрицательных бактерий. Они не всасываются в ЖКТ, поэтому их применяют только парентерально. Серьёзным недостатком аминогликозидов считают их потенциальную нефро- и ототоксичность, менее выраженную у нетилмицина. Необ- ходимо заметить, что аминогликозиды не следует применять в амбулаторных условиях. Кроме того, в последнее время отмечена высокая резистентность микрофлоры к гентамицину, поэтому для лечения детей из группы высокого риска лучше отдать предпочтение более эффективному аминогликозиду - амикацину.

Обычная продолжительность лечения пиелонефрита составляет 5-10-14 дней, но в ряде случаев возникает необходимость продления терапии до 4-6-8 нед. В противном случае возможно рецидивирование с непродолжительными периодами ремиссии.

Фармакотерапия осложнённых инфекций мочевыводящих путей

Лечение осложнённых ИМВП представляет трудную задачу. В настоящее время не существует ни одного антимикробного препарата, способного охватить весь спектр возбудителей ослож- нённых ИМВП. Кроме антибактериальной терапии большое значение имеет восстановление нормальной уродинамики и функций почек.

Многие диагностические и лечебные процедуры в урологии инвазивны и сопровождаются дренированием мочевых путей. Несмотря на использование закрытых систем для катетеризации, практически во всех случаях происходит развитие ИМВП. Существенное значение для развития осложнённых ИМВП имеет микробная плёнка, образующаяся на поверхности катетеров. Применение обычных доз антибиотиков неэффективно при состояниях, сопровождающихся её формированием.

Карбапенемы

В последние годы в лечении особо тяжёлых форм осложнённых ИМВП с генерализацией инфекции, бактериемией и сепсисом нашли применение препараты группы карбапенемов - имипенем и меропенем, обладающие сверхшироким спектром антимикробной активности. Эти препараты относят к группе антибиотиков резерва и рекомендуют к применению:

• при неэффективности лечения больных, получавших различные антибиотики;

• при тяжёлых внутрибольничных (нозокомиальных) инфекциях, вызванных полирезистентными микроорганизмами;

• при полимикробных инфекциях (особенно при сочетании грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов).

Фторхинолоны

Антибактериальные средства из группы фторхинолонов, широко используемые для лечения неосложнённых и осложнённых ИМВП у взрослых пациентов, у детей применяют только в качестве препаратов резерва при тяжёлых инфекциях и резистентности микрофлоры к другим антибиотикам. Причиной такого строгого ограничения служат данные о хондротоксичности препаратов этой группы (в экспериментах на животных вызывают дегенеративные изменения в незрелой хрящевой ткани крупных суставов). Им не свойственна перекрёстная резистентность с препаратами других групп. Широкий спектр активности фторхинолонов включает большинство возбудителей ИМВП, в том числе P. aeruginosa.

Большинство госпитальных возбудителей (например, Pseudomonas spp., энтерококки, стафилококки) недостаточно вирулентны, и большая часть инфекций, вызванных ими, исчезает без ан- тибактериальной терапии при удалении катетера и нормализации уродинамики. Эти данные подтверждены многими клиническими исследованиями, в том числе выполненными на базе клиники урологии Научного центра здоровья детей РАМН. Таким образом, можно сделать вывод, что не при каждом эпизоде бактериурии требуется назначение антибиотиков. Антибактериальная терапия рекомендована только пациентам с явными клиническими признаками инфекции, а также перед инвазивными манипуляциями на органах мочевыделительной системы.

Ступенчатая терапия инфекций мочевыводящих путей

Перспективным направлением лечения осложнённых ИМВП считают ступенчатую (парентерально-пероральную) терапию. Её проводят по следующей схеме: до 2 сут нормальной температуры либо получения отрицательного результата посева мочи антимикробный препарат назначают парентерально (например, цефуроксим). Далее лечение продолжают, принимая его внутрь до 10-14-го дня (включая период парентерального применения ЛС).

2.7. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА

Цель

После изучения темы студент должен уметь:

• оценивать действие различных видов инсулинов и сахароснижающих препаратов на пациента;

• проводить ФТ СД I и II типов;

• оказывать неотложную помощь при осложнениях СД. Знать:

• показания к назначению инсулинотерапии;

• виды инсулинов (в зависимости от продолжительности действия);

• режимы инсулинотерапии;

• основные группы сахароснижающих средств;

• показания и противопоказания к применению сахароснижающих средств.

СД - важнейшая медико-социальная проблема во всём мире. Это объясняется его широким распространением, тяжестью поздних осложнений, дороговизной средств диагностики и лечения, которые необходимы больным в течение всей жизни.

За два последних десятилетия произошли существенные изменения во взглядах на патогенез различных типов СД. Современ- ные представления основаны на новых клинических и научных данных, которые были получены в результате фундаментальных исследований в области иммунологии, иммуногенетики, молекулярной биологии и биохимии. Это послужило поводом для пересмотра международной классификации СД, предложенной Комитетом экспертов ВОЗ в 1980 г. Новый вариант классификации, в отличие от предшествующего, называют этиологической классификацией СД.

СД - группа метаболических (обменных) заболеваний, характеризующихся гипергликемией, которая возникает в результате дефекта секреции и действия инсулина или влияния обоих факторов (ВОЗ, 1999).

Классификация сахарного диабета

Различают следующие виды СД:

• СД I типа;

• СД II типа.

• другие типы СД (при генетических дефектах β-клеток, эндокринопатиях, инфекциях, болезнях поджелудочной железы);

• гестационный СД (возникает во время беременности).

Главная цель лечения СД - достижение и постоянное поддержание концентрации сахара в крови, максимально приближен- ной к норме.

Фармакотерапия сахарного диабета I типа

• Диетотерапия.

• Физические нагрузки.

• Инсулинотерапия.

Инсулинотерапия

Показания к назначению инсулинотерапии при СД:

• СД I типа;

• кетоацидоз различной степени тяжести;

• кома (кетоацидотическая, лактатацидотическая, гиперосмолярная);

• тяжёлые инфекции (особенно гнойные) у больных СД;

• хронические рецидивирующие заболевания в стадии обострения (туберкулёз, панкреатит, пиелонефрит и др.) у больных

СД;

• тяжёлые микроангиопатии, сопровождающиеся нарушением функций органов;

• резистентность к сахароснижающим препаратам для приёма внутрь при СД II типа;

• панкреатэктомия;

• острое нарушение мозгового кровообращения и инфаркт миокарда (относительное противопоказание);

• оперативные вмешательства (относительное противопоказание);

• быстрая потеря массы тела в течение короткого промежутка времени;

• тяжёлая гипертриглицеридемия при некомпенсированном

СД II типа.

Для лечения СД II типа и профилактики сосудистых осложнений препаратами выбора служат генноинженерные инсулины че- ловека (табл. 28).

Таблица 28. Перечень инсулинов, рекомендуемых к применению у боль- ных сахарным диабетом I типа

Свиные и человеческие полусинтетические инсулины, полученные из свиных, имеют более низкое качество по сравнению с человеческими генноинженерными инсулинами.

В настоящее время применяется новый аналог человеческого инсулина длительного действия - инсулин детемир (левемир).

Основные достоинства Левемира, установленные в ходе многочисленных клинических исследований, такие как меньшая вари- абельность действия, лучший профиль гликемического контроля, меньший риск гипогликемии и отсутствие увеличения массы тела,

имеют большое практическое значение и способствуют улучшению качества жизни больных.

Суточная потребность в инсулине

Коррекцию дозы инсулина следует выполнять ежедневно на основании данных концентрации глюкозы в течение суток.

Факторы, влияющие на скорость всасывания введенного инсулина

• Физическое состояние препарата (температура, растворимость).

• Увеличение объёма вводимого препарата.

• Область введения (инсулин быстро всасывается из области живота, несколько хуже - из области плеча и бедра).

• Физическая нагрузка.

• Состояние стресса.

Фармакологические эффекты инсулина

• Углеводный обмен: усиление транспорта глюкозы (в виде гликогена), угнетение гликогенолиза и превращения аминокислот в глюкозу.

• Жировой обмен: активация образования и депонирования триглицеридов, транспорт глюкозы в клетку (образование глицерофосфата, необходимого для этерификации жирных кислот, образующихся из липопротеидов), торможение превращения жирных кислот в кетокислоты, подавление активности внутриклеточной липазы.

• Белковый обмен: усиление транспорта аминокислот через клеточную мембрану и рибосомального синтеза белков, торможение превращения аминокислот в кетокислоты.

Правила введения инсулина

Препараты инсулина вводят подкожно, внутримышечно (за 30 мин до приёма пищи) или внутривенно. Перед введением ин- сулин нужно согреть до комнатной температуры, так как в противном случае он всасывается медленнее. Быстрее всего инсулин поступает в кровь из подкожной клетчатки передней брюшной стенки, медленнее - из области плеча, передней поверхности бедра и очень медленно - из подлопаточной области и ягодицы. Это связано со степенью васкуляризации подкожной жировой клетчатки указанных областей. На всасывание существенно влияет количество вводимого препарата (в одну точку рекомендуют вводить не более 12-16 ЕД препарата). Кроме того, предполагают,

что инсулин оказывает местное вазоконстрикторное действие. И, наконец, физическая нагрузка тоже может изменять скорость всасывания препарата.

Режимы инсулинотерапии

В настоящее время принято выделять обычную (традиционную) и интенсифицированную (более физиологичную) инсулинотерапию.

Главная особенность традиционной инсулинотерапии - отсутствие гибкого приспособления дозы вводимого инсулина к степени гликемии. При этом обычно отсутствует самоконтроль пациентом концентрации глюкозы в крови.

Традиционная инсулинотерапия рекомендована пациентам, у которых опасность осложнений гипогликемии значительно превышает значимость поздних осложнений заболевания (например, СД I типа у пожилых пациентов, инсулинозависимый СД II типа).

В настоящее время часто применяют два препарата инсулина разной продолжительности действия или уже готовые комбини- рованные составы инсулинов (например, инсуман Комб 25 ГТ и др.) Комбинированные инсулины - препараты выбора для лечения инсулинозависимого СД II типа.

Самым лучшим вариантом инсулинотерапии считают тот, который напоминает естественную выработку инсулина здоровой поджелудочной железой. Такой режим называют интенсифицированной инсулинотерапией или режимом многократных инъекций.

Интенсифицированная инсулинотерапия включает:

• базис-болюсный принцип инсулинотерапии;

• либерализацию диеты (планируемое количество хлебных единиц в каждый приём пищи);

• самоконтроль (мониторинг концентрации глюкозы в крови в течение суток).

Базис-болюсная терапия. Инсулин длительного действия вводят перед завтраком, а перед каждым следующим приёмом пищи - инсулин короткого действия. Такая схема лечения моделирует естественный биоритм секреции гормона и в сочетании с обучением пациентов и тщательным самоконтролем состояния углеводного объёма позволяет добиться оптимальной компенсации и снизить частоту развития поздних осложнений на 50-70%. Тем не менее по

сравнению с традиционным лечением в несколько раз увеличивается риск развития гипогликемии (табл. 29).

Таблица 29. Рекомендуемые режимы инсулинотерапии

* К - инсулин короткого действия. ** П - инсулин средней продолжительности действия; *** а - аналоги инсулина короткого действия (инсулин лизпро).

Ориентировочное распределение дозы инсулина:

• перед завтраком и обедом - 2/3 суточной дозы;

• перед ужином и сном - 1/3 суточной дозы. Интенсифицированная инсулинотерапия рекомендована в

следующих случаях:

• беременность (абсолютное показание);

• впервые обнаруженный СД I типа (относительное показание);

• СД с предполагаемой продолжительностью жизни более 10 лет (относительное показание).

В связи с риском развития гипогликемии проведение интенсифицированной инсулинотерапии считают противопоказанным при:

• нестабильной пролиферативной ретинопатии;

• развивающейся нефропатии;

• предполагаемой продолжительности жизни менее 10 лет;

• неустойчивом стиле жизни;

• невозможности полноценного самоконтроля;

• нежелании больного выполнять рекомендации врача;

• развитии тяжёлой гипогликемии;

• гипогликемии без предвестников.

В процессе лечения его схему можно менять. Инсулинорезис- тентность, обусловленная выработкой антител к экзогенному инсулину, при использовании современных высокоочищенных препаратов инсулина развивается очень редко.

Фармакотерапия сахарного диабета II типа

• Диетотерапия.

• Физические нагрузки.

• Приём сахароснижающих препаратов.

• Инсулинотерапия.

Цели лечения сахарного диабета 2 типа должны быть индивидуализированы в каждом конкретном случае: поскольку от момента манифестации диабета до развития клинически значимых сосудистых осложнений обычно проходит не менее 15-20 лет, ожидаемая продолжительность жизни пациента играет решающую роль в определении целей и степени достижения компенсации углеводного обмена. Так, в случае пожилого пациента с впервые выявленным сахарным диабетом 2 типа, имеющего массу сопутствующей сосудистой патологии, профилактика развития у него сосудистых осложнений не может быть целью лечения, а следовательно, и уровень снижения гликемии у такого пациента не требует идеального контроля.

Начинать лечение необходимо с определения минимальной эффективной дозы препарата, в силу того что малейшая передо- зировка стимулирующего секрецию инсулина средства неизбежно вызовет повышение аппетита и, как следствие, нарастание массы тела, инсулинорезистентности гипергликемии.

Сахароснижающие препараты для приёма внутрь

Препараты сульфанилмочевины:

• гликлазид (диабетон^♠, диабетон МВ^♠);

• гликвидон (глюренорм^♠);

• глибенкламид (манинил 5^♠, манинил 3,5^♠, манинил 1,75^♠)

• глипизид (глибенез ретард^♠);

• глимепирид (амарил^*).

Механизм действия: стимуляция секреции инсулина.

Показания к применению: СД II типа с преобладанием недостаточной секреции инсулина (без ожирения) при неэффективности диеты и физических нагрузок.

Противопоказания: СД I типа, кетоацидоз, беременность и кормление грудью, патология печени и почек.

Побочные эффекты - гипогликемические состояния

Метглитиниды и производные фенилаланина:

• репаглинид (новонорм^♠);

• натеглинид (старлекс^♠).

Механизм действия: стимуляция секреции инсулина.

Показания к применению: СД II типа с преобладанием недостаточной секреции инсулина (без ожирения) и выраженной гипергликемией после приёма пищи при неэффективности диеты и физических нагрузок. При патологии почек разрешено применение репаглинида.

Противопоказания: СД I типа, кетоацидоз, беременность и лактация, патология печени и почек.

Бигуаниды: метформин (сиофор^♠), багомед.

Механизм действия: снижение продукции глюкозы печенью, снижение инсулинрезистентности мышечной и жировой тканей.

Показания к применению: СД II типа с преобладанием инсулинрезистентности (с ожирением) и гипергликемией натощак при неэффективности диеты и физических нагрузок.

Противопоказания: СД I типа, кетоацидоз, беременность и кормление грудью, патология печени и почек, СН, анемия, алкоголизм, пожилой возраст.

Тиазолидиндионы (глитазоны) или «сенситайзеры»:

• пиоглитазон (актос^♠);

• розиглитазон (авандиа^♠).

Показания к применению: СД II типа с преобладанием инсулинрезистентности при неэффективности диеты и физических нагрузок.

Противопоказания: СД I типа, кетоацидоз, беременность и кормление грудью, патология печени (гемотоксичность), тяжёлая СН.

Ингибиторы α-глюкозидазы: акарбоза (глюкобай^♠), миглитол.

Механизм действия: замедляют всасывание глюкозы в кишечнике.

Показания к применению: СД II типа с преобладанием гипергликемии после приёма пищи при неэффективности диеты и физических нагрузок.

Противопоказания: СД II типа, кетоацидоз, беременность и кормление грудью, заболевания ЖКТ.

Рекомендованные комбинации ЛС:

• препараты сульфанилмочевины + бигуаниды;

• препараты сульфанилмочевины + тиазолидиндионы;

• препараты сульфанилмочевины + акарбоза.

• меглитиниды + бигуаниды;

• меглитиниды + тиазолидиндионы;

• бигуаниды + тиазолидиндионы.

В настоящее время эффективно использовать комбинированную терапию препаратом Глибомет, представляющего собой ком- бинацию глибенкламида (производное сульфанилмочевины) и метформина, при лечении больных сахарным диабетом типа 2. Установлено, что Глибомет существенно снижает уровень гликемии, уменьшает содержание гликозилированного гемоглобина, благоприятно влияет на липидный обмен. Положительный эффект Глибомета обусловлен синергизмом его активных компонентов, благодаря чему препарат способен оказывать одновременное влияние на два основных патогенетических звена сахарного диабета типа 2. Применение Глибомета не сопровождается выраженными побочными эффектами и гипогликемическими реакциями, а удобство его дозирования обеспечивает высокую приверженность больных лечению.

Недопустимые комбинации препаратов:

• комбинация различных препаратов сульфанилмочевины;

• препараты сульфанилмочевины + метглитиниды.

Инсулинотерапия сахарного диабета II типа

Инсулины, рекомендуемые к применению, представлены в табл. 30.

Таблица 30. Перечень инсулинов, рекомендуемых к применению у паци- ентов сахарным диабетом II типа

Окончание табл. 30

Рассматриваются современные подходы к инсулинотерапии у больных сахарным диабетом типа 2. Критерии компенсации сахарного диабета, содержащиеся в международных рекомендациях, настолько ужесточились, что предлагаемых в них целевых показателей гликемии сегодня трудно добиться без применения инсулинотерапии. Серьезным успехом в лечении сахарного диабета стало создание готовых смесей аналогов инсулина, таких как Хумалог Микс 25. Он представляет собой смесь из 75% протаминизированной суспензии инсулина лизпро и 25% инсулина лизпро (Хумалог). Протаминизированный компонент является аналогом инсулина на средней длительности действия и обеспечивает базальную потребность в инсулине, а компонент с ультракоротким действием снижает уровень глюкозы после еды.

Показания к применению:

• неэффективность диеты и максимальной дозы сахароснижающих препаратов, принимаемых внутрь (гликемия натощак более 8 ммоль/л, кетоацидоз);

• оперативное вмешательство (возможен временный перевод на инсулин).

Перед назначением инсулина больному СД II типа необходимо:

• обучить пациента методам самоконтроля;

• предупредить о возможности возникновения гипогликемии и обучить методам её устранения;

• пересмотреть принципы диетотерапии. Возможны два варианта перехода к инсулинотерапии:

• вариант I (комбинированная терапия) - добавление инсулина к сахароснижающим средствам для приёма внутрь;

• вариант II (монотерапия) - моноинсулинотерапия с отменой применения сахароснижающих средств для приёма внутрь.

Следует отметить, что при одновременном использовании инсулина и сахароснижающих средств для приёма внутрь переход от применения первой схемы к назначению последующих осуществляют в случае недостижения цели. Кроме того, монотерапию инсулином проводят на фоне отмены сахароснижающих средств для приёма внутрь.

Осложнения сахарного диабета

Комы:

• диабетические (кетоацидотическая, гиперосмолярная, некетоацидотическая, лактацидотическая);

• гипогликемическая.

Диабетический кетоацидоз и кетоацидотическая кома

Основная причина - абсолютная или выраженная относительная инсулиновая недостаточность.

К провоцирующим факторам относят следующие.

• Интеркуррентные заболевания:

- острые воспалительные процессы;

- обострения хронических заболеваний;

- инфекционные болезни.

• Нарушения режима лечения:

- пропуск или самовольная отмена инсулина пациентами (в том числе с суицидальными целями);

- ошибки в назначении или введении дозы инсулина;

- введение инсулина с истекшим сроком годности или неправильно хранившегося;

- неисправность системы введения инсулина (шприц-ручка).

• Недостаточный контроль (самоконтроль) концентрации глюкозы в крови.

• Хирургические вмешательства и травмы.

• Беременность.

• Несвоевременная диагностика СД, особенно I типа.

• Отсутствие инсулинотерапии (при наличии показаний) при длительно текущем СД II типа.

• Хроническое применение антагонистов инсулина (глюкокортикоиды, диуретики, половые гормоны и др.).

Оказание неотложной помощи

• Устранение инсулиновой недостаточности.

• Борьба с дегидратацией и гиповолемией.

• Восстановление электролитного баланса и кислотно-щелочного состояния.

• Лечение сопутствующих заболеваний.

Неотложная помощь на догоспитальном этапе или в приёмном отделении

• Инсулин короткого действия внутримышечно в дозе 20 ЕД;

• 0,9% раствор натрия хлорида внутривенно капельно со скоростью 1 л/ч.

Неотложная помощь в реанимационном отделении или отделении интенсивной терапии

Регидратация:

• 0,9% раствор хлорида натрия;

• 0,45% (гипотонический) раствор натрия хлорида;

• при гликемии ниже 14 ммоль/л - 5-10% раствор декстрозы (предпочтительно - 10%), возможно - вместе с изотоническим раствором натрия хлорида;

• коллоидные плазмозаменители (при гиповолемии систолическое АД ниже 80 мм рт.ст. или центральное венозное давление ниже 4 мм вод.ст.).

Скорость регидратации в 1-й час - 1000 мл изотонического раствора натрия хлорида, во 2-й и 3-й час - по 500 мл, в после- дующие часы - по 300-500 мл изотонического раствора натрия хлорида.

Скорость регидратации корректируют в зависимости от показателя центрального венозного давления или по правилу: объём вводимой за 1 ч жидкости может превышать часовой диурез не более чем на 500-1000 мл.

Инсулинотерапия

Назначают режим малых доз.

В 1-й час вводят 10-14 ЕД инсулина короткого действия внутривенно струйно.

Приготовление раствора инсулина для одномоментного внутривенного введения («в резинку» инфузионной системы): необходимое количество единиц инсулина короткого действия набирают в инсулиновый шприц, доводят до 1 мл 0,9% раствором натрия хлорида и вводят в течение 1 мин.

В последующие часы (до снижения гликемии до 14 ммоль/л) назначают инсулин короткого действия в дозе 4-8 ЕД/ч (в среднем - 6 ЕД/ч) внутривенно непрерывно с помощью перфузора (инфузомата) или один раз в час «в резинку» инфузионной системы.

Приготовление раствора инсулина для перфузора: 50 ЕД инсулина короткого действия + 2 мл 20% альбумина человеческого. Общий объём смеси доводят до 50 мл с помощью 0,9% раствора на- трия хлорида.

Приготовление раствора для внутривенного капельного введения инсулина (менее предпочтительно, чем использование перфу- зора или введение «в резинку»): на каждые 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида добавляют 10 ЕД инсулина короткого действия и 2 мл 20% альбумина человеческого (инфузия со скоростью 40- 80 мл/ч, что не совпадает со скоростью таковой при регидратации и требует установки отдельной внутривенной системы).

Если через 2-3 ч после начала инсулинотерапии концентрация глюкозы в крови не снижается, вдвое увеличивают дозу инсулина в последующий час.

Скорость снижения гликемии - не более 5,5 ммоль/л в 1 ч и не ниже 13-14 ммоль/л в первые сутки. При более быстром снижении велика опасность развития синдрома осмотического дисбаланса и отёка мозга.

При гликемии ниже 14 ммоль/л внутривенно «в резинку» вводят по 3-4 ЕД инсулина короткого действия на каждые 20 г вводимой декстрозы (200 мл 10% раствора или 400 мл 5% раствора декстрозы).

Внутримышечное или подкожное введение инсулина малоэффективно в связи с ухудшением всасывания (нарушение микро- циркуляции).

Внутримышечное введение инсулина назначают при невозможности проведения внутривенной инсулинотерапии. Началь-

ная доза составляет 20 ЕД инсулина короткого действия внутримышечно. Последующее введение - по 6 ЕД инсулина короткого действия один раз в час. После стабилизации гликемии на уровне, не превышающем 10-12 ммоль/л, нормализации кислотно-щелочного состояния, восстановлении сознания и стабилизации АД необходим перевод на подкожное дробное введение инсулина короткого действия (каждые 4-5 ч, дозы зависят от степени гликемии). С первого дня после перевода на подкожную инсулинотерапию возможно дополнительное назначение пролонгированного инсулина в дозе 10-12 ЕД два раза в сутки.

Устранение электролитных нарушений

Ввиду высокого риска быстрого развития гипокалиемии, внутривенное капельное введение препаратов калия начинают одно- временно с началом инсулинотерапии (при снижении гликемии) под контролем ЭКГ и концентрации электролитов в крови.

Коррекция метаболического ацидоза

Этиологическим лечением метаболического ацидоза при кетоацидотической коме считают инсулинотерапию.

Показания к введению бикарбоната натрия строго ограничены:

• pH крови менее 7,0 или содержание стандартного бикарбоната менее 5 ммоль/л;

• без определения pH и кислотно-основного состояния рутинное введение бикарбоната противопоказано.

Гипогликемическая кома и гипогликемия

Основная причина развития - избыток инсулина в организме по отношению к поступлению углеводов извне (с пищей) или из эндогенных источников (продукция глюкозы печенью), а также ускоренная утилизация углеводов (мышечная работа).

К провоцирующим факторам относят:

• нарушение диеты (пропуск своевременного приёма пищи или недостаточное содержание в ней углеводов);

• передозировка инсулина или препаратов сульфанилмочевины (в том числе с суицидальной целью);

• приём алкоголя;

• физические нагрузки (незапланированные или без принятия соответствующих мер профилактики гипогликемии);

• нарушение функций печени и почек;

• отсутствие легкоусвояемых углеводов для незамедлительного купирования лёгкой гипогликемии.

Неотложная помощь

• Лёгкая гипогликемия (без потери сознания и не требующая посторонней помощи).

• Приём легкоусвояемых (простых углеводов) в количестве 1- 2 хлебных единиц:

- сахар (4-5 кусков, растворённых в воде или чае);

- мёд или варенье (1-1,5 столовой ложки);

- 200 мл лимонада (пепси-колы, фанты);

- 4-5 больших таблеток глюкозы (упаковка из десяти таблеток по 3 г в виде конфеты) или 2-4 шоколадные конфеты.

Если гипогликемия вызвана введением инсулина продлённо- го действия, следует дополнительно съесть 1-2 хлебных единицы медленно усвояемых углеводов (кусок хлеба, две столовые ложки каши и др.)

Тяжёлая гипогликемия

До приезда врача потерявшего сознание пациента необходимо уложить на бок и освободить его полость рта от остатков пищи. При потере сознания ему нельзя вливать в рот сладкие растворы (опасность асфиксии).

По назначению врача выполняют внутривенное струйное введение 20-100 мл 40% раствора декстрозы (продолжают до полного восстановления сознания). Альтернативой служит подкожное или внутримышечное введение 1 мл раствора глюкагона (может быть осуществлено родственником больного).

При отсутствии восстановления сознания после внутривенного введения 100 мл 40% раствора декстрозы начинают внутривенное капельное введение 5-10% раствора препарата и больного транспортируют в стационар.

Если гипогликемическая кома вызвана передозировкой сахароснижающих препаратов для приёма внутрь с большой продол- жительностью действия (особенно у больных старческого возраста или при сопутствующем нарушении функции почек), то внутривенное капельное введение 5-10% раствора декстрозы может продолжаться столько, сколько необходимо для нормализации концентрации глюкозы в крови.

Контрольные вопросы

• Определение СД.

• Современная классификация СД.

• Патогенез СД I и II типа.

• Принципы ФТ СД I типа.

• Виды инсулинов.

• Показания к назначению инсулинотерапии.

• Классификация инсулинов по длительности действия.

• Эффекты, вызываемые инсулином.

• Какие современные режимы инсулинотерапии применяют для лечения СД?

• Какие группы сахароснижающих препаратов используют для лечения СД II типа?

• Осложнения СД.