ГЛАВА 1 ОСНОВЫ ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ В КАРДИОЛОГИИ

Настанет время, когда наши потомки будут удивляться, что мы не знали таких очевидных вещей.

Сенека

Сегодня в мире происходит процесс перехода от медицины «импрессионистской», основанной на мнении и впечатлении, к медицине, основанной на доказательствах - «доказательной медицине». И в этом процессе Россия пока находится не на передовых позициях.

Доказательная медицина не является новой наукой, а представляет собой новую технологию сбора, анализа и интерпретации научной информации. Доказательная медицина - это использование результатов лучших клинических исследований для выбора лечения конкретного пациента, это интеграция лучших научных доказательств с клиническим опытом и ожиданиями пациентов. Принципы доказательной медицины используются прежде всего в клинической практике, однако они применимы к любой области медицинской науки, включая профилактическую медицину, общественное здоровье, организацию здравоохранения. Однако при этом следует учитывать, что не все принципы доказательной медицины могут быть применимы в областях, не связанных с клинической практикой.

Ключевые слова: доказательная медицина, эпидемиология, эпидемиологические исследования, клинические исследования, рандомизированные исследования, метаанализ, классы рекомендаций, уровни доказательств.

Причины появления доказательной медицины:

1. Увеличение объема научной информации и облегчение доступа к ней.

Только в области кардиологии в России издаются десятки медицинских журналов и усвоить этот огромный поток информации,

иногда противоречивой, невозможно даже специалистам, занимающимся отдельными разделами кардиологии. Более того, внедрение в нашу повседневную деятельность Интернета открывает безграничные возможности для получения информации, независимо от того, где человек проживает. Все это создает необходимость в анализе, обобщении имеющейся информации и представлении ее в виде, доступном для врачей и научных работников.

2. Нехватка средств, связанная с ростом расходов на здравоохранение вследствие появления новых, как правило, дорогих методов лечения и лекарственных препаратов. Возникает необходимость в выборе препаратов с высокой эффективностью и лучшей переносимостью. Появление дженериков, лоббирование фармацевтических компаний еще более осложняют положение. В то же время приходится иметь в виду, что высокая стоимость препарата, длительность его применения не является гарантией его высокой эффективности. Так, Всероссийское научное общество кардиологов в своих рекомендациях по лечению стабильной стенокардии выделило специальный пункт, посвященный длительно используемым препаратам, которые не рекомендуется назначать больным для лечения стенокардии в связи с отсутствием доказательств эффективности их применения (витамины, антиоксиданты, женские половые гормоны, рибоксин, АТФ, кокарбоксилаза).

D. Sackett с соавт. (2000) так описывают основные причины широкого распространения доказательной медицины:

1. Повседневная необходимость в достоверной информации о методах диагностики, терапии, профилактики, оценки прогноза.

2. Неадекватность традиционных источников такой информации, потому что они устаревают к моменту их появления (учебники); нередко неправильные, так как основываются на мнении экспертов, неэффективные (дидактическое непрерывное медицинское образование); слишком большого объема и вариабельные по достоверности, чтобы их можно было использовать в клинической практике (медицинские журналы).

3. Расхождение между диагностическими возможностями и клиническим мышлением.

4. Невозможность выделить более чем несколько секунд на пациента для нахождения необходимого доказательства или более получаса в неделю для чтения и обучения.

Ограничения доказательной медицины:

•  необходимость приобретения новых знаний и умений в поиске и критической оценке доказательств;

•  в клинических условиях занятые врачи ограничены во времени для применения этих знаний и в ресурсах, необходимых для доступа к доказательствам;

•  доказательства, что доказательная медицина действительно «работает», появились поздно и усваиваются медленно.

Базы данных доказательной медицины:

1. Evidence-based Medicine Reviews from Ovid Technologies (www.ovid.com.) содержит несколько электронных баз данных, включая и специализированные.

2. Cochrane Library (www.update-software.com.) содержит систематизированные обзоры исследований в области охраны здоровья.

3. Best Evidence (www.acronline.org) содержит отдельные исследования и систематизированные обзоры более 100 медицинских журналов, отличающихся высоким научным качеством и клинической значимостью.

4. MedLine - самая большая в мире библиографическая база данных медицинских журналов, в которых публикуются результаты фундаментальных и прикладных исследований. Основа для поиска специализированных баз данных.

ЗНАЧЕНИЕ ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ В ПОЛУЧЕНИИ ДОКАЗАТЕЛЬСТВ

Чем эпидемиолог отличается от клинициста?

Когда клинициста спрашивают, как здоровье его жены, то он обычно отвечает: хорошее,

удовлетворительное, плохое. Когда эпидемиологу задают этот же вопрос, то он отвечает: «А по сравнению с кем?»

Доказательная медицина развивалась во многом на основе эпидемиологических исследований, и многие термины и методы, используемые в доказательной медицине, взяты из эпидемиологии. В России часто под термином «эпидемиология» понимают эпидемиологию инфекционных заболеваний, хотя уже не одно десятилетие основ-

ной причиной смерти, в том числе и «сверхсмертности», являются неинфекционные заболевания (НИЗ), в первую очередь сердечнососудистые заболевания (ССЗ). Поэтому в нашей стране необходимо интенсивно развивать эпидемиологию НИЗ как при обучении на преддипломном и последипломном уровнях, так и при проведении эпидемиологических исследований и использовании полученных результатов для принятия политических, финансовых и организационных решений, конечно, если мы хотим поставить правильный, полный диагноз российскому обществу и рекомендовать научно обоснованные действия по лечению, профилактике заболеваний и укреплению здоровья.

Проведение эпидемиологических исследований - это практически постановка диагноза на популяционном уровне. Их значение не ограничивается изучением распространенности заболеваний и их осложнений, а позволяет выявлять факторы, способствующие возникновению и прогрессированию заболеваний, оценивать количественный вклад этих факторов риска в развитие заболеваний и их дальнейшее течение, стратифицировать популяцию по степени риска и определять прогноз, мониторировать уровень факторов риска и оценивать эффективность профилактических программ, не дожидаясь изменений заболеваемости или смертности (конечных точек), планировать клинические исследования, формулировать и проверять гипотезы. Именно во многом благодаря эпидемиологическим исследованиям было показано значение дислипидемии, артериальной гипертонии, курения и сахарного диабета в развитии среди населения эпидемии атеросклероза и связанных с ним заболеваний, были выполнены клинические исследования и разработаны рекомендации по лечению и профилактике этих заболеваний как на популяционном, так и индивидуальном уровнях.

Плохое знание основ эпидемиологии приводит к тому, что в нашей стране нередко эпидемиологические исследования отождествляют с массовыми обследованиями. Однако далеко не все массовые обследования являются эпидемиологическими, так же как не все эпидемиологические исследования должны быть массовыми. Можно выделить следующие минимальные требования к эпидемиологическим исследованиям: выборка должна быть случайной и репрезентативной (например, для региона или какой-либо популяции, которую мы хотим изучать), отклик обследуемой популяции должен быть не менее 70% (первыми на приглашение к участию в исследовании чаще

приходят лица, уже имеющие симптомы заболевания, что может привести к неправильному заключению о распространенности заболевания среди всего населения), методы обследования должны быть четко определены и стандартизованы (особенно, если в исследовании принимают участие различные группы врачей), анализ полученных результатов должен проводиться по единой заранее определенной методологии, лучше в одном центре и независимыми экспертами.

Но даже эти минимальные требования часто не выполняются в нашей стране при проведении исследований, претендующих на роль эпидемиологических. Например, в одном из рецензируемых медицинских журналов публикуется статья о лечении артериальной гипертонии (АГ) в различных регионах России. При этом авторы указывают, что объектом исследования были пациенты с АГ, обратившиеся к врачам-терапевтам, кардиологам поликлиник, диагностических и консультативных центров, диспансеров, стационаров, научно-исследовательских институтов, военных госпиталей и других медицинских учреждений. Во-первых, авторы не указывают, насколько эта выборка была случайной, а во-вторых, она не может быть репрезентативной, потому что непонятно, по отношению к чему она должна быть репрезентативной, так как лечение в поликлинике и в научно-исследовательском институте, или госпитале может значительно различаться, и при общем анализе все будет зависеть от того, какое число этих учреждений было включено в исследование в различных регионах.

Сегодня в России полноценные эпидемиологические исследования ССЗ проводятся сравнительно редко, главным образом в связи с отсутствием финансирования: лишь в редких регионах администрация выделяет финансы на подобные исследования, фармацевтические компании не заинтересованы в их проведении, международные организации выделяют средства в основном на реформы здравоохранения и не хотят финансировать эпидемиологические исследования.

ЗНАЧЕНИЕ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ И РУКОВОДСТВ ДЛЯ КАРДИОЛОГИЧЕСКОЙ ПРАКТИКИ

Иные врачи двадцать лет кряду делают одни и те же ошибки и называют это клиническим опытом.

Н. Фэбрикант

Автор этого высказывания очень хорошо подметил суть медицины, основанной на мнении экспертов и личном опыте. К сожалению, и сегодня наши врачи при принятии решений о выборе лечения часто основываются на личном опыте. Так, в исследовании АРГУС, проведенном в России в 2002 г. (В.С. Моисеев и Ж.Д. Кобалава) на вопрос об обосновании первого выбора гипотензивного препарата 69% врачей ответили, что они ориентировались прежде всего на личный опыт.

В то же время основой доказательной медицины являются клинические исследования, которые служат материалом для систематизированного обзора, метаанализа и разработки на их основе клинических руководств (рекомендаций).

Значение клинических исследований заключается в поиске эффективных и безопасных методов диагностики, лечения и профилактики и на этой основе создании рекомендаций для широкого клинического применения.

Отмечают следующие ценности и ограничения клинических рандомизированных исследований.

Ценности

Рандомизация - самая надежная процедура, позволяющая избежать ошибок:

•  большое число пациентов гарантирует выявление различий в первичных конечных точках;

•  большинство случаев, используемых как конечные точки, являются определенными клиническими событиями (смерть, инфаркт миокарда, инсульт).

Ограничения

•  Отбор пациентов с четко определенными показаниями и противопоказаниями (чаще всего это больные с высоким риском).

Поэтому экстраполяция на пациентов с другим уровнем риска является сомнительной.

•  Большинству исследований не хватает силы доказательств для получения различий между вторичными конечными точками. Поэтому нередко при лечении удается получить достоверное снижение смертности от ССЗ (первичная конечная точка) при отсутствии такой достоверности в отношении общей смертности (вторичная конечная точка).

•  Лечебные программы в исследованиях часто отличаются от таковых в реальной клинической практике.

•  Приверженность (комплайнс) к лечению вследствие более высокой мотивации больных в исследованиях выше, чем в клинической практике.

•  Контролируемые рандомизированные исследования продолжаются 4-5 лет, в то время как ожидаемая продолжительность жизни больного, например гипертонией среднего возраста, составляет 20-30 лет. Поэтому побочные эффекты, которые не проявились в период клинического исследования, могут появиться позднее, аналогичная ситуация может наблюдаться и в отношении благоприятных эффектов лечения.

Использование принципов доказательной медицины предполагает сочетание индивидуального клинического опыта и оптимальных доказательств, полученных путем систематизированного анализа клинических исследований.

Не все клинические исследования обладают одинаковой доказательностью. В России пока довольно часто проводятся клинические исследования, имеющие низкий доказательный уровень. Основная причина - это практическое отсутствие финансирования независимых клинических исследований, поэтому большинство клинических исследований выполняется при финансовой поддержке фармацевтических компаний, которые не всегда заинтересованы в проведении дорогих высоко доказательных исследованиях.

Доказательность клинических исследований в порядке убывания достоверности:

- рандомизированное двойное слепое контролируемое (используется плацебо или сравнение с другим стандартным препаратом);

- нерандомизированное контролируемое;

- нерандомизированное с историческим контролем;

- типа «случай-контроль»;

- перекрестное;

- наблюдательное без группы сравнения;

- описание отдельных случаев. Эффективность какого-либо терапевтического или профилактического вмешательства часто изучается в многочисленных клинических исследованиях, результаты которых могут быть неоднородными. Обычно результаты этих исследований обобщаются в описательных обзорах, что позволяет быстро получить представление об интересующем вопросе. Однако на содержание таких обзоров могут оказывать влияние мнение автора, а также неполный подбор анализируемых исследований, что может привести к неправильному представлению о лекарственном препарате или методе лечения. Избежать этих недостатков позволяют систематизированные обзоры.

Систематизированный обзор

Это практически научное исследование, материалом для которого являются результаты клинических исследований. Его целью является взвешенное и беспристрастное изучение результатов ранее выполненных исследований. Основным требованием является анализ всех качественных оригинальных исследований, посвященных определенной проблеме. Количественная оценка суммарного эффекта, установленного на основании результатов всех изученных исследований, проводится с помощью метаанализа.

Этапы систематизированного обзора

1. Планирование исследования, в процессе которого определяются цель предполагаемого метаанализа; критерии отбора исследований; метод статистического анализа; методология поиска информации; показатель эффективности лечения.

2. Поиск информации, задача которого состоит во включении всех адекватных исследований, посвященных изучаемой проблеме, для чего используются различные базы данных (Medline, Cochrane Controlled Trials Register и др.), а также статьи и списки литературы в различных публикациях.

3. Отбор исследований проводится на основе заранее определенных основополагающих критериев, изменения которых в последующем не допускаются.

Четкое определение метаанализа дано в статье H. Davies, I. Crombie (1999):

•  метаанализ - это статистический метод, позволяющий объединить результаты независимых исследований, которые, по мнению исследователя, могут быть объединены;

•  метаанализ чаще всего используют для оценки клинической эффективности терапевтических вмешательств, для чего объединяют результаты двух и более рандомизированных, контролируемых исследований;

•  метаанализ позволяет дать точную оценку эффекта лечения, которая зависит от качества включенных исследований;

•  информативность метаанализа зависит от качества систематизированного обзора, на основании которого он приводится; хороший метаанализ предполагает изучение всех исследований, посвященных соответствующей проблеме, оценку неоднородности и определение информативности основных результатов путем анализа чувствительности;

•  результаты метаанализа обычно представляются в виде графика и отношения шансов (odds ratio) - суммарного показателя выраженности эффекта.

Достоинства метаанализа

1. Более четкая картина благодаря систематизированному обобщению исследований.

2. Устранение ошибок, возникающих при описательных обзорах.

3. Точность в результате большого числа обследованных больных.

4. Прозрачность, благодаря открытости методологии получения ответа на поставленный вопрос.

Ошибки при метаанализе

1. Связанные с выявлением и отбором исследований:

- неполное выявление исследований по интересующей проблеме;

- низкое качество и адекватность исследований;

- преобладание публикаций преимущественно с положительными результатами.

2. Связанные с неоднородностью объединяемых исследований. Избежать этого невозможно, поэтому важно определить, насколько имеющаяся неоднородность может отразиться на выводах.

3. Утрата важной информации. Так как обычно изучаются бинарные показатели (например, жив/умер, эффект/отсутствие эффекта), то некоторые данные отбрасываются.

4. Неадекватный анализ подгруппы. Данные, полученные при субанализе, могут быть использованы при планировании новых исследований, но не для объяснения результатов метаанализа, так как рандомизация, использованная в исследовании, не распространяется на подгруппы.

5. Неадекватный анализ чувствительности, который определяет путем оценки насколько изменение подходов к объединению данных может отразиться на главных результатах.

6. Противоречия с новыми данными. Сравнение результатов метаанализа с результатами хорошо организованных, рандомизированных, контролируемых исследований («мегаисследований»). Например, исследование эффективности использования сульфата магния при ОИМ (ISIS-4) дало отрицательный результат, в то время как проведенный до этого метаанализ дал положительную оценку препарату.

Как нужно относиться к результатам метаанализа

•  Качественный, основывающийся на систематизированном обзоре, дает достаточно надежную оценку эффективности вмешательства или ставит вопросы для дальнейших исследований.

•  Не гарантирован от ошибок и зависит от качества изучавшихся клинических исследований.

•  Позволяет получить ответ лишь на один четко сформулированный вопрос.

•  Отрицательный результат не означает, что данное вмешательство вообще бесполезно. Оно может оказаться эффективным при лечении других групп больных.

Результаты клинических исследований и заключение метаанализа, сделанного на их основе, обычно используются при написании клинических руководств (рекомендаций).

Клиническое руководство - это систематически разрабатываемые положения, помогающие практическому врачу и пациенту принять правильное решение относительно его здоровья в специфических клинических условиях.

Критерии включения клинических исследований в руководства:

1. Надежность доказательств, которая подразумевает надежность гипотезы исследования, дизайна, статистических методов и бдительность в отношении возможных источников ошибок, причиной которых могут быть отбор пациентов, неправильная рандомизация, эквивалентная (кроме испытуемой) терапия в группах, выход паци-

ентов из исследований или переход в группах, определение конечных точек и их анализ после окончания исследования.

2. Несомненный терапевтический эффект, а не только статистическая значимость, например при одинаковом относительном риске абсолютный риск может значительно отличаться и не иметь заметного клинического значения.

ЗНАЧЕНИЕ КЛИНИЧЕСКИХ РУКОВОДСТВ (РЕКОМЕНДАЦИЙ)

•  Инструмент повышения качества медицинской помощи - информирует об эффективных и безопасных методах диагностики и лечения; способствует внедрению новых эффективных технологий; позволяет избегать необоснованных вмешательств.

•  Основа разработки индикаторов качества медицинской помощи (контроль).

•  Основа непрерывного медицинского образования (учебники и последипломное образование врачей).

•  Оптимизация расходов ресурсов за счет отказа от необоснованных вмешательств.

•  Основа экономических расчетов в здравоохранении (таблицы стоимости лечения, перечни госгарантий).

Клинические руководства (рекомендации) разрабатываются и утверждаются профессиональными медицинскими ассоциациями (обществами). Обычно они содержат: методы диагностики, классификацию, план и условия ведения больного (продолжительность лечения, этапы, длительность госпитализации и т.д.), алгоритмы ведения больного, уровни достоверности лечебных мероприятий и показания к назначению мероприятия, особенности лечения отдельных групп больных, схемы лекарственной терапии с дозами и другую информацию, необходимую врачу для принятия решений в различных клинических ситуациях.

Эти рекомендации предназначены врачам и организаторам здравоохранения, которые могут их использовать для разработки индикаторов качества и управления качеством лечебно-диагностического процесса, разработки типовых табелей оснащения, непрерывного повышения квалификации врачей, формирования объемов медицинской помощи в рамках государственных гарантий.

От клинических руководств (рекомендаций) следует отличать стандарты медицинской помощи, которые разрабатываются на

основе клинических рекомендаций и утверждаются Министерством здравоохранения и социального развития РФ. Они содержат объемы медицинской помощи (перечень мероприятий, их кратность, частота).

Эти стандарты предназначены организаторам и экономистам здравоохранения для управления объемами медицинской помощи и расчета тарифов (стоимость законченного случая).

Критериями качества клинических руководств являются:

1. Доверие. Их составителями должны быть признанные эксперты и представители многих субдисциплин.

2. Валидность. Они должны улучшать лечение и исходы заболевания.

3. Репрезентативность. Их составители должны быть независимой элитой.

4. Применимость в клинике и гибкость (должны касаться основных проблем и особых групп больных в соответствии с научными, медицинскими и экономическими критериями. Должны быть обозначены приоритеты при принятии решений).

5. Ясность (четкость). Следует избегать двусмысленности и неточностей.

6. Надежность. Одинаковая интерпретация различными специалистами в различных ситуациях.

7. Прозрачность. Должно быть описание процесса составления: имена экспертов и рецензентов, использование информации.

8. Запланированное обновление. Один и тот же председатель не должен быть более 2-х редакций, необходима частичная смена экспертов.

Доказательная сила рекомендаций оценивается в соответствии с их классом и уровнем доказательств.

Классы рекомендаций

Класс I. Доказательства и/или общее согласие, что данные методы диагностики/лечения - благоприятные, полезные и эффективные.

Класс II. Доказательства противоречивы и/или имеются противоположные мнения относительно полезности/эффективности лечения.

Класс II-а. Большинство доказательств/мнений в пользу полез- ности/ эффективности.

Класс II-б. Полезность/эффективность не имеют достаточных доказательств/определенного мнения.

Класс III. Доказательства и/или общее согласие свидетельствует о том, что лечение не является полезным/эффективным и в некоторых случаях может быть вредным.

Уровни доказательств

Уровень А. Доказательства основаны на данных многих рандомизированных клинических исследований или метаанализов.

Уровень Б. Доказательства основаны на данных одного рандомизированного клинического исследования или многих нерандомизированных исследований.

Уровень С. Согласованные мнения экспертов и/или немногочисленные исследования, ретроспективные исследования, регистры.

Самый высокий уровень рекомендаций - I, А.

Социально-экономические и юридические аспекты клинических руководств. Разрыв между современными возможностями медицины и доступными ресурсами быстро растет в основном за счет увеличения методов эффективной диагностики и лечения.

Руководства могут быть полезными и для врачей, и для населения, указывая минимальные допустимые стандарты. Неспособность обеспечить эти стандарты может иметь правовые последствия для тех, кто отвечает за их исполнение.

Задача врачей, готовящих руководство, - перевести результаты клинических исследований в клинические рекомендации. Поставить клинические рекомендации в экономический контекст конкретной системы здравоохранения - задача правительства и руководителей органов здравоохранения.

Клинические руководства не имеют формальной юридической силы, а являются инструментом, помогающим врачам сделать оптимальный терапевтический выбор. Однако они могут использоваться при решении вопросов о правильности лечения, в том числе и в суде.

Факт существования «Руководства... » или «Протокола... » для лечения конкретного состояния еще не означает, что следование ему будет правильным при различных ситуациях или неследование будет являться халатностью. В то же время, так как оказание помощи, основанной на руководствах, становится все более обычным, то

действие, не опирающееся на рекомендации «Руководства...», может поставить врача перед возможностью быть обвиненным в халатности, если он не сможет представить особые доказательства для данной ситуации.

Доказательная медицина не всеми воспринимается позитивно. Имеются и критики этого подхода.

Необоснованность критики клинических рекомендаций сторонниками индивидуализированного лечения состоит в следующем:

1. Рекомендации, как правило, оставляют достаточно широкое поле для маневра (например, рекомендации по лечению гипертонии дают возможность врачу самому выбрать препарат и комбинации препаратов из 7 существующих классов лекарственных средств в зависимости от конкретной клинической ситуации).

2. Рекомендации основываются на реальных фактах и исключают широкое использование неадекватных методов диагностики и лечения.

При этом надо иметь в виду, что клинические руководства относятся к «среднему» пациенту, а врач лечит индивидуального больного. Не следует переоценивать значение руководств и недооценивать знания и клинический опыт врача.

Руководства сами по себе хороши только для тщеславия их авторов, если они не внедряются в реальную клиническую практику. В то же время во всем мире существует большой разрыв между рекомендациями руководств и реальной клинической практикой.

Причины недостаточного использования руководств:

- врачи не знают об их существовании или не верят им, или не заботятся об их внедрении;

- врачи считают, что они перегружены руководствами;

- врачи придерживаются стратегий, основанных на суррогатных конечных точках или на результатах исследований, не имеющих статистическую силу;

- врачи полагаются на свой личный опыт и на впечатления, что данный терапевтический подход является наилучшим («импрессионистская медицина»);

- влияние экономических и социальных факторов (тем не менее руководства должны описывать наилучшие доступные доказательства, анализ стоимость/выгода должны проводиться руководителями здравоохранения).

Как улучшить внедрение клинических руководств:

1. Диссеминация руководств должна быть задачей профессиональных обществ. Они должны быть основой всех образовательных программ, проводимых профессиональным обществом.

2. Руководства должны быть важным источником непрерывного медицинского образования.

3. Необходимо взаимодействие специалистов, руководителей здравоохранения и, возможно, индустрии.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Использование принципов доказательной медицины предполагает сочетание индивидуального клинического опыта и оптимальных доказательств, полученных путем систематизированного анализа клинических исследований. Поэтому не правы те, кто придерживается радикальных позиций, таких, как отрицание принципов доказательной медицины или придание абсолютного значения результатам клинических исследований.

Каждый врач, организатор здравоохранения, специалист в области общественного здоровья должны знать основные принципы доказательной медицины и использовать их в своей практической работе.

Все наши действия по лечению, профилактике заболеваний и укреплению здоровья должны основываться на принципах доказательной медицины, а не на мнении отдельных, даже выдающихся, ученых, общественных или политических деятелей.