Оглавление

Патология в 2-х томах: учебник / под ред. М.А. Пальцева, В.С. Паукова - 2010. - 1024 с.
Патология в 2-х томах: учебник / под ред. М.А. Пальцева, В.С. Паукова - 2010. - 1024 с.
ГЛАВА 24. БОЛЕЗНИ ДЕТСКОГО ВОЗРАСТА

ГЛАВА 24. БОЛЕЗНИ ДЕТСКОГО ВОЗРАСТА

ПАТОЛОГИЯ ПЕРИНАТАЛЬНОГО ПЕРИОДА

Перинатальный период - период с 22-й полной недели (154-го дня) внутриутробной жизни плода до семи полных суток после рождения ребёнка.

Неонатальный период начинается с момента рождения и заканчивается через 28 дней жизни ребёнка.

Живорождение - полное изгнание или извлечение продукта зачатия из организма матери независимо от продолжительности беременности, если плод имеет при рождении любой из четырёх признаков жизни: самостоятельное дыхание, сердцебиение, пульсацию сосудов пуповины, произвольные движения мускулатуры.

Мертворождение - смерть продукта зачатия, наступившая до его полного изгнания или извлечения из организма матери. Смерть, наступившая до начала родовой деятельности, называют антенатальной, смерть во время родов - интранатальной. Смерть плода, наступившую ранее 28 нед беременности, делят на раннюю (до 20 нед) и позднюю (21-28 нед).

Младенческая смертность - число детей, умерших в возрасте до 1 года на 1000 живорождённых.

Неонатальная смертность - число детей, умерших в возрасте до 28 суток на 1000 живорождённых. Выделяют следующие виды:

∨ ранняя неонатальная смертность - смертность новорождённых в течение первых 7 сут жизни;

∨ поздняя неонатальная смертность - смертность новорождённых с 8-го по 28-й полный день жизни.

Перинатальная смертность - число рождённых мёртвыми и умерших в первые 6 сут после рождения на 1000 рождённых живыми и мёртвыми. Показатели перинатальной смертности значительно неодинаковы в разных странах - от 12 до 50‰. В России этот показатель в 1999 г составил 14,3‰.

Срок беременности (гестационный возраст). Продолжительность беременности измеряют с первого дня последней нормальной менструации. Срок беременности выражают в полных днях или полных неделях. Средняя продолжительность беременности составляет 280 дней (40 нед).

Доношенный ребёнок - рождённый в срок беременности 37-42 нед (259-293 дня).

НАРУШЕНИЯ ВНУТРИУТРОБНОГО РАЗВИТИЯ ПЛОДА

Недоношенность

Недоношенный ребёнок - рождённый при сроке беременности менее 37 полных недель. Обычно недоношенные дети имеют массу менее 2500 г и рост менее 45 см. С учётом детей, рождённых с массой более 500 г, частота невынашивания достигает 60% от числа рождённых детей.

Факторы риска рождения недоношенного ребёнка:

∨ хронические соматические и гинекологические заболевания матери;

∨ гестозы;

∨ эндокринопатии;

∨ предшествующие медицинские аборты;

∨ малый интервал между беременностями;

∨ неблагоприятные социально-экономические условия;

∨ врождённые пороки развития плода;

∨ внутриутробные инфекции плода.

Заболеваемость и смертность недоношенных детей очень высока. У преждевременно родившихся новорождённых часто бывают следующие заболевания и состояния:

∨ перинатальная асфиксия;

∨ гипотермия;

∨ гипогликемия;

∨ синдром дыхательных расстройств;

∨ бронхолёгочная дисплазия;

∨ аномалии водно-солевого обмена;

∨ гипербилирубинемия;

∨ внутричерепные кровоизлияния;

∨ некротизирующий энтероколит;

∨ инфекционные заболевания и др.

Морфологические признаки недоношенности:

∨ пушковое оволосение лица, плеч, спины;

∨ мягкие ушные раковины из-за слабого развития хрящей;

∨ недоразвитие ногтевых пластинок;

∨ мягкие кости черепа;

∨ у мальчиков яички не опущены в мошонку, у девочек большие половые губы не прикрывают малые;

∨ отсутствие или недоразвитие ядер окостенения в эпифизах длинных трубчатых костей (у доношенного зрелого плода диаметр ядра окостенения нижнего эпифиза бедра достигает 5-6 мм).

Морфофункциональные особенности внутренних органов недоношенных детей

Лёгкие. Развитие лёгких плода в первой половине внутриутробной жизни происходит путём образования из эпителия передней кишки системы ветвящихся трубочек - предшественников трахеи, бронхов, бронхиол. С 16 нед сегментация бронхов закончена, на их концах образуются ацинусы, выстланные кубическим эпителием. Дифференцировка альвеол начинается на 24 нед беременности. Альвеолы выстланы кубическим эпителием, в эпителиальных клетках возникают первые осмиофильные пластинчатые тельца. Между 26-й и 32-й неделями происходит уплощение кубического эпителия, его дифференцировка в альвеолоциты первого и второго типов. Альвеолоциты второго типа немногочисленны, расположены небольшими группами, в основном, в местах ветвления альвеолярных ходов. Перегородки между альвеолами содержат много соединительной ткани, капилляры не имеют тесного контакта с просветом альвеол (рис. 24-1). Дальнейшая дифференцировка лёгких приводит к уменьшению количества соединительной ткани и увеличению количества капилляров, однако даже у доношенного новорождённого альвеолы маленькие, а перегородки толще, чем у взрослого. Развитие альвеол продолжается и после рождения. Лёгкие ребёнка начинают соответствовать лёгким взрослого лишь к 8 годам жизни.

Рис. 24-1. Лёгкое 24-недельного плода. Альвеолы маленькие, выстланы кубическим эпителием. Дифференцировка альвеолоцитов отсутствует. Межальвеолярные перегородки широкие вследствие избытка соединительной ткани. Капилляры межальвеолярных перегородок немногочисленные, узкие. Окраска гематоксилином и эозином (x250).

Головной мозг. Извилины появляются на поверхности мозга, начиная с 20 нед внутриутробного развития. Вещество мозга мягкое, желатинообразное, граница между серым и белым веществом не выражена, что связано с незаконченной миелинизацией нервных волокон. У недоношенных детей под эпендимой желудочков расположен зародышевый слой из клеток - предшественников нейронов, постепенно мигрирующих в другие области головного мозга (рис. 24-2). Зародышевый слой исчезает к 34-36 нед внутриутробного развития.

Рис. 24-2. Головной мозг недоношенного новорождённого (32 нед). Под эпендимой бокового желудочка камбиальный слой с полнокровными сосудами. Окраска гематоксилином и эозином (x200).

Почки. У недоношенного ребёнка в субкапсулярной зоне расположены примитивные клубочки, в них париетальный и висцеральный листки капсулы Боумена выстланы кубическим эпителием (рис. 24-3). Число слоёв примитивных клубочков уменьшается (три слоя в 22 нед, два - в 26 нед, один слой - в 34 нед). Гломерулогенез заканчивается к 36 нед внутриутробного развития.

Рис. 24-3. Почка 26-недельного плода. Примитивные клубочки под капсулой. Окраска гематоксилином и эозином (x250).

Печень у недоношенных детей относительно большая, однако ферментные системы её незрелы. Физиологическая желтуха, возникающая после рождения в связи с разрушением фетального гемоглобина, у недоношенных детей бывает более выраженной и длительной из-за недостаточной активности глюкуронилтрансферазы. Характерно выраженное экстрамедуллярное кроветворение.

Надпочечники. Корковое вещество бывает сформировано к 21-22 нед беременности. Особенность строения надпочечников плода - наличие фетальной коры, состоящей из крупных полигональных клеток с крупными светлыми ядрами и пенистой цитоплазмой, расположенных в виде радиальных тяжей. После рождения ребёнка происходит редуцирование фетальной коры. Дефинитивная кора состоит из субкапсулярно расположенных клеток клубочковой зоны, лишь у зрелых плодов наблюдают начало формирования пучковой зоны. Мозговое вещество представлено небольшими группами базофильных клеток.

Переношенность

Содержание раздела "Переношенность" смотрите в книге.

Задержка внутриутробного роста и развития

Задержку внутриутробного роста диагностируют у детей, имеющих массу тела ниже 10 перцентилей для данного срока беременности. Адекватный рост зависит от обеспечения плода питательными веществами. Оно может быть нарушено при заболеваниях и нарушении питания матери, плацентарной недостаточности, болезнях самого плода. Рост плода также зависит от особенностей его эндокринной системы.

Гормональная регуляция роста плода

На рост плода не влияют гормоны роста и гормоны щитовидной железы. Функции анаболизма и роста при внутриутробном развитии выполняют другие гормоны, в частности, инсулин. Инсулин не проникает через плаценту и должен быть синтезирован самим плодом. При сахарном диабете беременной в связи с высоким уровнем сахара в крови, поступающей от матери, поджелудочная железа плода вырабатывает избыточное количество инсулина. Это вызывает повышение его массы. Если синтез инсулина плодом отсутствует (например, при агенезии островков Лангерханса), рост плода замедлен.

Причины задержки внутриутробного роста бывают фетальные, материнские, плацентарные.

•  Фетальные причины: генетические (расовые, этнические, семейные, хромосомные и генные болезни), женский пол (девочки весят на 150-200 г меньше, чем мальчики), внутриутробные инфекции.

•  Материнские причины: артериальная гипертензия, токсикоз, нарушения питания, хроническая гипоксия (болезни лёгких, сердца, крови, курение), приём алкоголя, наркотиков, небольшой рост, масса тела до беременности менее 50 кг, многоплодная беременность.

•  Плацентарные причины: гипоплазия, предлежание, инфаркты плаценты, инфекции, аномалии пуповины.

Заболеваемость и смертность детей с задержкой внутриутробного роста выше, чем у детей с нормальной для данного гестационного возраста массой тела. У детей с задержкой внутриутробного роста повышена частота асфиксии, гипотермии, гипогликемии, инфекционных заболеваний. Смертность в группе детей с задержкой внутриутробного роста в 3-5 раз превышает средние показатели. Выделяют гипопластический и гипотрофический варианты задержки внутриутробного роста плода.

•  Гипопластический вариант - симметричное отставание в росте, когда вес, длина и окружность головы снижены на равное количество перцентилей. Такой вариант наблюдают, если рост плода нарушен в I и II триместрах беременности. При этом в органах уменьшено количество клеток. Прогноз при гипопластическом варианте задержки внутриутробного роста неблагоприятный.

•  Гипотрофический вариант наблюдают, если рост и окружность головы снижены меньше, чем масса ребёнка (асимметричная форма). Гипотрофия развивается в последние 2-3 мес беременности. Прогноз более благоприятный, чем при гипопластическом варианте.

Внутриутробная гипоксия

Внутриутробная гипоксия - состояние гипоксемии, возникающее в результате нарушения маточно-плацентарного или плацентарно-плодного кровообращения. Термин "асфиксия" (удушье) неверен, так как у плода отсутствует лёгочное дыхание. Внутриутробная гипоксия может быть острой и хронической.

•  Острая гипоксия плода наступает при остром нарушении маточно-плацентарного или плацентарно-плодного кровообращения: преждевременной отслойке плаценты, выпадении пуповины, истинных узлах или обвитии пуповины вокруг шеи, конечностей плода. Чаще возникает во время родов.

•  Хроническая гипоксия - проявление хронической плацентарной недостаточности (гипоплазии или повторных инфарктов плаценты, её незрелости, недостаточной васкуляризации). Причины хронической гипоксии плода - гестозы и соматические заболевания матери (анемия, декомпенсированные пороки сердца, хронические заболевания лёгких, сахарный диабет и др.).

При недостатке кислорода в крови плода развивается метаболический и дыхательный ацидоз, в тканях растёт интенсивность гликолитических процессов и уменьшается количество гликогена. Вначале отмечают резкое повышение АД, затем падение сосудистого тонуса с развитием общего венозного полнокровия. Возникают повышение сосудистой проницаемости, отёк и диапедезные кровоизлияния. В тяжёлых случаях происходит активация фибринолитической активности крови, что усиливает кровоточивость. Гипоксия стимулирует дыхательный центр головного мозга, что активирует дыхательные движения плода и приводит к аспирации околоплодных вод. Раздражение блуждающего нерва вызывает усиление моторики кишечника и выделение мекония в околоплодные воды.

Морфология внутриутробной гипоксии связана с признаками общего венозного полнокровия. Характерны множественные диапедезные кровоизлияния в слизистые и серозные оболочки, паренхиму внутренних органов. В полостях сердца и крупных сосудах - тёмная жидкая кровь. В лёгких могут быть обнаружены элементы околоплодных вод и родовых путей - чешуйки ороговевшего эпителия, пушковые волосы (лануго), глыбки мекония, аморфные белковые массы (рис. 24-4). При аспирации инфицированных околоплодных вод (при хориоамнионите, эндометрите, вагините матери) среди аспирированных частиц находят большое число микроорганизмов и материнских лейкоцитов. Проксимальные отделы толстой кишки спавшиеся, не содержат мекония. В головном мозге - отёк, стаз, диапедезные кровоизлияния. Характерны субарахноидальные кровоизлияния в височной, теменной долях, мозжечке. Возможны кровоизлияния под эпендиму желудочков с их прорывом в полость. При длительной тяжёлой гипоксии, кроме того, возникают тяжёлые дистрофические и некротические изменения в паренхиматозных органах, нейронах головного и спинного мозга.

Рис. 24-4. Лёгкие 28-недельного новорождённого с аспирацией околоплодных вод. В просвете альвеол роговые чешуйки, аморфные массы, альвеолярные макрофаги и единичные лейкоциты. Окраска гематоксилином и эозином (x250).

БОЛЕЗНИ ЛЁГКИХ ПЕРИНАТАЛЬНОГО ПЕРИОДА

Синдром дыхательных расстройств новорождённых

Этот синдром объединяет заболевания лёгких неинфекционной природы, возникающие в перинатальном периоде. Клинические проявления: тахипноэ, втяжение "уступчивых" мест грудной клетки, цианоз. Данную группу заболеваний называют также респираторным дистресс-синдромом, или пневмопатией. Различают несколько вариантов синдрома дыхательных расстройств, прежде всего, болезнь гиалиновых мембран. Основное звено в патогенезе синдрома дыхательных расстройств - дефицит сурфактанта.

Сурфактант синтезируют пневмоциты второго типа и бескаёмчатые эпителиоциты респираторных бронхиол. Незрелые предшественники этих клеток появляются в лёгких плода лишь в 20-24 нед, в этот период сурфактант начинают обнаруживать в ткани лёгких и амниотической жидкости в незначительных количествах. Количество пневмоцитов второго типа и бескаёмчатых эпителиоцитов с признаками синтетической активности быстро растёт с 24 нед и достигает максимума к 35 нед беременности. До 32-34 нед внутриутробного развития синтез сурфактанта происходит, в основном, за счёт метилирования этаноламина, позднее - холиновым путём. Первый путь синтеза сурфактанта несовершенен и легко истощается под влиянием гипоксии, ацидоза, гипотермии, часто возникающих у новорождённых, особенно у недоношенных. Важную роль в метаболизме сурфактанта играют гормоны. Глюкокортикоиды, гормоны щитовидной железы, эстрогены ускоряют созревание лёгких и уменьшают риск развития пневмопатий у недоношенных плодов. Очень велика роль инсулина, рецепторы к нему обнаружены на пневмоцитах второго типа. Избыток инсулина приводит к замедлению созревания пневмоцитов второго типа, снижению содержания ненасыщенного фосфатидилхолина, фосфатидилглицерина и сурфактантных апопротеинов.

Если беременная женщина страдает сахарным диабетом, у плода развивается гипергликемия и гиперинсулинизм. У таких детей значительно повышена частота возникновения синдрома дыхательных расстройств, главным образом, болезни гиалиновых мембран.

Недостаток сурфактанта приводит к низкому поверхностному натяжению альвеол и ателектазу, гиповентиляции, гипоксемии, гиперкапнии. Связанные с этим ацидоз и спазм лёгочных сосудов повреждают эндотелий капилляров и покровный эпителий альвеол. Это приводит к истечению плазмы в альвеолы и формированию гомогенных эозинофильных масс из фибрина и некротизированных клеток. Экссудат выстилает внутреннюю поверхность альвеол, по внешнему виду его называют гиалиновыми мембранами. Гиалиновые мембраны, нарушая газообмен, усиливают гипоксемию и способствуют снижению синтеза сурфактанта, таким образом, формируя "порочный круг".

Факторы риска синдрома дыхательных расстройств - заболевания и состояния, приводящие к недостатку сурфактанта в лёгких новорождённого:

∨ недоношенность и незрелость;

∨ внутриутробная гипоксия;

∨ сахарный диабет матери;

∨ родоразрешение путём кесарева сечения (при этом в предродовом и родовом периодах нет выделения катехоламинов и, следовательно, не происходит адаптация лёгких плода к внеутробной жизни).

Морфология при болезни гиалиновых мембран: лёгкие безвоздушные, тёмно-красного цвета, характерной "резиновой" консистенции. Микроскопически внутренняя поверхность альвеол, альвеолярных ходов и терминальных бронхиол выстлана гиалиновыми мембранами - гомогенными эозинофильными массами, лежащими на эпителии или непосредственно на базальной мембране в местах гибели эпителия (рис. 24-5). Основа гиалиновых мембран - фибрин, в них также находят высокие количества тирозин-α1-антитрипсина и компонента С3 комплемента. Нередки кровоизлияния в строму и просвет альвеол. Артерии сужены, вены и лимфатические сосуды расширены. Клеточная воспалительная реакция на гиалиновые мембраны не выражена.

Рис. 24-5. Болезнь гиалиновых мембран. Лёгочная ткань незрелая, с дистелектазом (некоторые альвеолы спавшиеся, другие - резко расширены). Внутренняя поверхность альвеол выстлана гомогенными эозинофильными массами, местами плотно прилежащими к повреждённому эпителию альвеол. Окраска гематоксилином и эозином (x150).

Синдром массивной аспирации

Синдром массивной аспирации околоплодных вод и мекония развивается при внутриутробной гипоксии. При аспирации мекониальных вод лёгкие приобретают зеленоватый оттенок, в просвете трахеи и крупных бронхов - мекониальные пробки. Микроскопически в просвете дыхательных путей обнаруживают содержимое околоплодных вод: слущенные клетки плоского эпителия, роговые чешуйки, пушковые волоски (лануго), частицы мекония. Основной патогенетический механизм синдрома связан с ингибированием меконием сурфактанта, последующим развитием ателектазов и нередко гиалиновых мембран. Нередко сочетание синдрома аспирации околоплодных вод с персистирующей лёгочной гипертензией.

Другие варианты синдрома дыхательных расстройств.

•  Первичный (врождённый) ателектаз проявляется у глубоко недоношенных новорождённых сразу после рождения. Макроскопически: лёгкие безвоздушные, синюшные, уменьшены в объёме. Края лёгких уплощены, заострены. Микроскопически значительная часть лёгочной паренхимы безвоздушная, с отдельными расширенными респираторными бронхиолами и альвеолярными ходами.

•  Отёк и кровоизлияния в лёгкие чаще наблюдают у новорождённых, проживших более 2 сут. Лёгкие плотные, тяжёлые, с крупными участками кровоизлияний. В трахее и бронхах - окрашенная кровью пенистая жидкость. Микроскопически альвеолы, бронхиолы и ряд бронхов заполнены эритроцитами. Возможно сочетание кровоизлияний с гиалиновыми мембранами, аспирацией околоплодных вод, пневмонией. Существует мнение, что кровоизлияния в лёгкие - проявление острой левожелудочковой недостаточности, а не истинный признак синдрома дыхательных расстройств.

Бронхолёгочная дисплазия

Бронхолёгочная дисплазия - осложнение терапии синдрома дыхательных расстройств у недоношенных (в течение продолжительного времени - кислород в высоких концентрациях и искусственная вентиляция лёгких под высоким давлением). Для бронхолёгочной дисплазии характерно сочетание очагов эмфиземы и ателектаза (дистелектаз). Микроскопически обнаруживают некроз эпителия дистальных бронхов, бронхиол и альвеол, позднее - мононуклеарную воспалительную реакцию, пролиферацию фибробластов и миофибробластов, приводящую к выраженному фиброзу стромы. Регенерация эпителия бронхов и бронхиол, как правило, протекает с гиперплазией и плоскоклеточной метаплазией эпителия. Происходит гиперплазия мышечного слоя бронхов и бронхиол, фиброз межальвеолярных перегородок. В тяжёлых случаях возникают облитерирующий бронхит и бронхиолит. Наблюдают признаки персистирующей эмфиземы и лёгочной гипертензии. Бронхолёгочная дисплазия нарушает постнатальное развитие лёгких (отсутствие мультипликации альвеол), что ведёт в дальнейшем к уменьшению размеров и объёма лёгких. Дети, страдающие бронхолёгочной дисплазией, отстают в физическом и умственном развитии, часто страдают лёгочными инфекциями.

РОДОВАЯ ТРАВМА

Родовая травма - разрушение тканей или органов плода, возникающее в процессе родов за счёт действия механических сил. Развитию родовой травмы способствуют несоответствие размеров плода размерам таза матери, недоношенность, стремительные или затяжные роды, аномалии положения и предлежания плода, различные акушерские манипуляции, например, наложение щипцов.

Родовая опухоль - подкожные кровоизлияния и отёк в области предлежащей части плода. Обычно родовая опухоль клинического значения не имеет.

Кефалогематома - скопление крови под надкостницей костей свода черепа. Надкостница плотно прикреплена к кости в области черепных швов, поэтому скопление крови ограничено пределами одной, чаще теменной кости. В редких случаях возможно нагноение скопления крови.

Травмы костей черепа - переломы, трещины, вклинение костей, надрывы и разрывы швов, чаще теменных, лобных и затылочных костей. В настоящее время бывают редко.

Эпидуральные кровоизлияния возникают при трещинах и переломах костей свода черепа, реже при разрыве средней мозговой артерии.

Разрыв дупликатур твёрдой мозговой оболочки и крупных вен - наиболее частая смертельная родовая травма черепа. Разрыв намёта мозжечка составляет 90-93% всех смертельных родовых травм, он часто вызывает субдуральное кровоизлияние в средней и задней черепных ямках. Реже наблюдают разрыв серпа твёрдой мозговой оболочки большого мозга, разрывы верхних мозговых вен.

Родовая травма позвоночника развивается в 2-3 раза чаще, чем внутричерепная. Её проявления: разрывы и растяжения межпозвоночных дисков, перелом позвоночника (чаще в области VI-VII шейных позвонков), отрыв тел позвонков и их отростков. В окружающих мягких тканях обычно возникают массивные кровоизлияния. При такой травме возможны разрыв или размозжение спинного мозга, разрыв его оболочек.

Травма спинного мозга бывает чаще, чем травма позвоночника. Повреждение спинного мозга чаще связано не с механическим повреждением позвоночника, а с нарушением кровообращения в бассейне позвоночных артерий, развитием ишемии в области ствола мозга, мозжечка и шейного отдела спинного мозга. Клинические симптомы зависят от локализации и вида повреждения. При повреждении верхнешейных сегментов спинного мозга развиваются спинальный шок или парез диафрагмы. Поражение на уровне позвонков СV-TI приводит к различным типам парезов и параличей верхней конечности. Паралич грудного отдела позвоночника вызывает дыхательные расстройства.

Родовые травмы периферических нервов: паралич лицевого нерва (при наложении акушерских щипцов), паралич плечевого сплетения (при чрезмерном вытяжении или давлении пальцами акушера на область шеи и плечевого нервного пучка плода), паралич диафрагмального нерва. Морфологически видны отёк, эндо- и периневральные кровоизлияния, реже разрывы нервов с массивными кровоизлияниями.

Перелом ключицы - один из наиболее частых видов родовых травм, возникает у 0,5-3% всех новорождённых. Чаще бывает поднадкостничным, требует наложения фиксирующей повязки. Обычно срастание происходит к концу 2 нед жизни ребёнка.

Переломы плечевой кости и костей голени редки. Они развиваются при затруднении извлечения ручки плода (перелом плечевой кости) или извлечении плода за ножку (перелом костей голени). Эти переломы требуют серьёзного лечения, так как мышечное напряжение, как правило, вызывает сильное смещение отломков.

ГИПОКСИЧЕСКИЕ РОДОВЫЕ ПОВРЕЖДЕНИЯ

Содержание раздела "Гипоксические родовые повреждения" смотрите в книге.

ВРОЖДЁННЫЕ ПОРОКИ РАЗВИТИЯ

Врождённый порок развития - морфологический дефект органа, его части или области тела, ведущий к нарушению их функции. Если изменения выходят за пределы нормальных вариаций развития, но не нарушают функции органа, говорят о микроаномалиях, или морфогенетических вариантах. Среди живых новорождённых частота пороков развития составляет в среднем 3%, при учёте микроаномалий она превышает 10%. Среди причин смерти новорождённых врождённые пороки развития занимают одно из первых мест.

Выделяют следующие пороки развития.

•  По распространённости:

∨ изолированные (возникающие в одном органе, например, порок сердца);

∨ системные (в пределах одной системы органов, например, хондродисплазии);

∨ множественные (в органах двух и более систем, например, синдромы Патау, Эдвардса, Дауна).

Изолированные и системные пороки классифицируют по системам органов. Множественные пороки делят на синдромы и неуточнённые комплексы.

Синдром множественных врождённых пороков развития - устойчивое сочетание двух и более первичных пороков, когда очевидны их патогенетическая связь и клиническая картина.

•  По этиологии врождённые пороки развития делят на наследственно обусловленные, экзогенно обусловленные и пороки многофакторной этиологии.

Причины пороков развития: моногенные болезни (20%), хромосомные болезни (10%), инфекции (1%), экстрагенитальная патология матери (1-2%), ионизирующая радиация в терапевтических дозах (менее 1%), лекарственные средства и химические вещества (2%), многофакторные заболевания (35%), неустановленные причины (30%).

Наследственно обусловленные пороки развития

Наследственно обусловленные пороки - следствие хромосомных, геномных и генных мутаций.

•  Хромосомные болезни - группа наследственных болезней, в их основе лежат хромосомные и геномные мутации. При большинстве хромосомных болезней наблюдают множественные врождённые пороки развития. Важнейшие хромосомные болезни описаны в главе 28.

•  Генные болезни обусловлены генными мутациями, имеют разные типы наследования и разнообразные проявления, в том числе, врождённые пороки развития (табл. 24-1).

Таблица 24-1. Синдромы множественных врождённых пороков развития

Синдром 

Название, локус мутантного гена 

Тип наследования 

Признаки 

Нунан 

PTPN11

12q24.1 

АД 

Низкий рост, дисплазия лица, кожные складки на шее, стеноз лёгочной артерии 

Холт-Орама 

TBX5

12q24.1 

АД 

Гипоплазия/аплазия I пальца кисти, гипоплазия лучевой кости, пороки сердца 

Меккеля-Грубера 

MKS1

17q22-q23 

АР 

Затылочная черепно-мозговая грыжа, поликистоз почек, кистофиброз печени, полидактилия 

Эллиса-ван Кревельда 

EVC

4p16 

АР 

Симметричное укорочение конечностей, полидактилия, нарушение роста и строения ногтей, волос, зубов, пороки сердца 

Смита-Лемли-Опитца 

DHCR7

11q12-q13 

АР 

Микроцефалия, дисплазия лица, синдактилия II-III пальцев стоп, полидактилия, пороки половых органов 

Арскога 

FGD1

Xp11.21 

XР 

Макроцефалия, птоз, расщелины нёба, гипоплазия верхней челюсти, патология пальцев, пороки половых органов 

Ленца 

МAA, LZMS 

XР 

Микрофтальм/анофтальм, микроцефалия, пороки мочевой системы (дистопия, агенезия почек, крипторхизм), дефекты фаланг 

АД - аутосомно-доминантный, АР - аутосомно-рецессивный, ХР - Х-сцепленный рецессивный типы наследования

Экзогенно обусловленные пороки развития

Экзогенно обусловленные врождённые пороки развития возникают при действии на развивающийся эмбрион тератогенов.

Особенности действия тератогенов.

•  Могут вызывать гибель клеток, нарушение тканевого роста и дифференцировки.

•  Сочетание врождённых пороков развития с задержкой роста плода, нарушением функций различных органов, в первую очередь, ЦНС.

•  Часто вызывают внутриутробную гибель плода.

•  Зародыш человека наиболее чувствителен к действию тератогенов с конца 1-й по начало 2-й недели беременности и между 3-й и 6-й неделями. Эти сроки - критические периоды развития, когда происходит наиболее интенсивное формирование органов.

•  Действие одного и того же тератогена в разные периоды эмбрионального развития может вызвать различные пороки, и, наоборот, различные тератогены, применённые в одно и то же время, могут привести к формированию однотипных пороков. Однако ряд тератогенов обладает специфическим действием. Например, талидомид поражает преимущественно зачатки мезодермального происхождения, варфарин - эпифизы трубчатых костей, алкоголь - ЦНС и лицевые структуры.

Тератогенным эффектом обладают инфекционные и физические агенты, лекарства и другие химические вещества, метаболические болезни матери (табл. 24-2).

Таблица 24-2. Основные тератогены для человека

Тератогены 

Основные проявления 

Инфекционные агенты 

Краснуха 

Глухота, катаракта, пороки сердца, ЦНС 

Цитомегаловирус 

Задержка роста и развития, микроцефалия, аномалии глазных яблок, глухота 

Токсоплазмоз 

Гидроцефалия, умственная отсталость, слепота 

Ветряная оспа 

Недоразвитие конечностей, мышечная атрофия, умственная отсталость, рубцы на коже 

Сифилис 

Аномалии зубов и костей, умственная отсталость 

Герпес 

Прерывание беременности, задержка роста и развития, аномалии глаз 

Лекарственные препараты 

Диэтилстильбэстрол 

Аденома/аденокарцинома влагалища 

Варфарин 

Гипоплазия носа, пороки развития ЦНС, поражение эпифизов костей 

Триметадион 

Лицевые дизморфии, задержка развития 

Метотрексат 

Прерывание беременности, гидроцефалия, низкий вес при рождении, лицевые дизморфии 

Стрептомицин 

Снижение слуха 

Тетрациклин 

Пятна на зубах, гипоплазия эмали 

Вальпроевая кислота 

Дефекты нервной трубки, лицевые дизморфии 

Антитиреоидные препараты 

Гипотиреоз, зоб 

Андрогены и высокие дозы гестагенов 

Маскулинизация наружных половых органов 

Карбамазепин 

Дефекты нервной трубки 

Кокаин 

Прерывание беременности, задержка роста, микроцефалия 

Химические вещества 

Метиловая ртуть 

Атрофия головного мозга 

Свинец 

Прерывание беременности, повреждение ЦНС 

Полихлорбифенилы 

Задержка внутриутробного роста, нарушение пигментации кожи 

Заболевания матери 

Сахарный диабет I типа 

Врождённые пороки сердца, недоразвитие каудального отдела, дефекты нервной трубки и конечностей, голопрозэнцефалия, прерывание беременности 

Гипо/гипертиреоз 

Зоб, задержка роста и развития 

Фенилкетонурия 

Прерывание беременности, микроцефалия, умственная отсталость, лицевые дизморфии, врождённые пороки сердца 

Артериальная гипертензия 

Задержка внутриутробного роста 

Аутоиммунные болезни 

Прерывание беременности, врождённые нарушения внутрисердечной проводимости 

Другие факторы 

Курение 

Прерывание беременности, низкий вес при рождении 

Гипертермия 

Дефекты нервной трубки 

Хронический алкоголизм 

Задержка роста и развития, микроцефалия, черепно-лицевые дизморфии 

Радиация в терапевтических дозах 

Задержка роста и развития, микроцефалия 

Основные тератогены человека

Вирус краснухи. Поражение плода происходит, если беременная заболевает краснухой. Проявления синдрома врождённой краснухи (краснушная эмбриофетопатия): внутриутробная задержка роста, врождённые пороки развития глаз (катаракта, пигментная ретинопатия, микрофтальмия, глаукома), сердечно-сосудистой системы (открытый артериальный проток, стеноз лёгочной артерии и аорты, дефекты межпредсердной и межжелудочковой перегородок), аномалии ЦНС, глухота. Классическая диагностическая триада - катаракта, пороки развития сердца и глухота. Сохранение вируса в организме новорождённого вызывает признаки внутриутробной инфекции.

Цитомегаловирусная инфекция бывает у 5-6% беременных, обычно протекает бессимптомно. У новорождённых, заражённых цитомегаловирусом, наблюдают гепатоспленомегалию, желтуху, тромбоцитопению, гемолитическую анемию, петехиальную сыпь, морфологические признаки внутриутробной инфекции. Также возможны врождённые пороки развития ЦНС (микроцефалия, микрогирия, паравентрикулярные кальцификаты, глухота), глаз (хориоретинит, атрофия зрительных нервов, микрофтальмия) и других органов.

Токсоплазмоз. Заражение плода происходит, в основном, при остром заболевании беременной. В отличие от вирусных заболеваний, риск поражения плода возрастает со сроком беременности. У поражённых новорождённых наблюдают картину генерализованной инфекции, микро- и гидроцефалию, микрофтальмию. В более старшем возрасте у детей возникают умственная отсталость, церебральный паралич, нарушения зрения и слуха.

Радиация. Для реализации тератогенного эффекта ионизирующей радиации доза облучения должна быть достаточно большой (суммарная доза не менее 0,25 Грей за период органогенеза). Дозы излучения, получаемые женщиной при диагностических манипуляциях, тератогенного действия обычно не оказывают (однако мутагенный и онкогенный эффекты радиации не имеют пороговой дозы). Действие радиации вызывает поражение ЦНС, умственную отсталость, развитие катаракты.

Лекарственные вещества оказывают тератогенное действие в зависимости от химического строения, способности проникать через плацентарный барьер, дозы препарата, генетически обусловленной скорости его метаболизма в организме матери. В эксперименте можно получить тератогенный эффект при назначении очень высоких доз лекарственных препаратов, однако в клинической практике такие ситуации крайне редки. Ряд препаратов при длительном применении в невысоких дозах стимулируют выработку ферментов, разрушающих препарат и, таким образом, препятствующих тератогенному эффекту. Для других препаратов (например, гормонов) существует обратная зависимость: длительное применение в малых дозах оказывает больший тератогенный эффект, чем однократное применение суммарной дозы.

Талидомид - транквилизатор, его введение в организм женщины на 4-10 нед беременности вызывает тяжёлое нарушение развития конечностей, ушей и глаз. В настоящее время талидомид в медицине не применяют.

Варфарин - антикоагулянт; при назначении по поводу тромбофлебита в I триместре беременности вызывает гибель плода или развитие у него пороков в 33% случаев. Период максимальной чувствительности к препарату - 6-9 нед. Характерные пороки: гипоплазия носа, атрезия хоан, микроцефалия, агенезия мозолистого тела, аномалии глаз, очаговая хондродисплазия.

Изотретиноин применяют при лечении акне. Во время беременности её приём вызывает развитие черепно-лицевых аномалий (микротия, анотия, расщелина нёба, аномалии лицевых костей), врождённых пороков сердца, ЦНС, аномалий конечностей.

Алкоголь при хроническом приёме во время беременности в 40-50% случаев приводит к рождению ребёнка с фетальным алкогольным синдромом. Дети рождаются с низкой для гестационного возраста массой тела, в постнатальном периоде наблюдают задержку умственного и физического развития, серьёзные неврологические нарушения. Дети с фетальным алкогольным синдромом имеют умеренную микро- и гидроцефалию, короткие и узкие глазные щели, эпикант, иногда гипоплазию нижней челюсти. Повышена частота врождённых пороков сердца, скелета (воронкообразная грудная клетка), суставов и др.

Сахарный диабет матери может приводить к развитию у плода врождённых пороков развития (диабетическая эмбриопатия). Вероятно, тератогенный эффект сахарного диабета обусловлен гипер- и гипогликемией, но не инсулином, не проникающим через плаценту. Наиболее характерные пороки: отсутствие крестца, копчика, иногда бедренных костей, сиреномелия (слияние нижних конечностей). Повышена частота пороков сердца, ЦНС, мочеполовой системы. Дети матерей, болеющих сахарным диабетом, обычно имеют большую массу тела за счёт избыточного развития подкожной клетчатки. При декомпенсированном сахарном диабете возможна, напротив, пренатальная гипоплазия. Характерный гистологический признак - гиперплазия эндокринной части поджелудочной железы, обусловленная гипергликемией. У новорождённых от матерей с сахарным диабетом очень высок риск развития болезни гиалиновых мембран.

Фенилкетонурия матери. У женщины, страдающей фенилкетонурией, в крови значительно повышено содержание фенилаланина, фенилпировиноградной кислоты и других метаболитов, повреждающе действующих на плод. Дети женщин с фенилкетонурией, не соблюдавших диету во время беременности, в 90% случаев имеют умственную отсталость, в 25% - врождённые пороки развития (в основном, сердца).

Многофакторные пороки развития

Возникновение многофакторных пороков развития и болезней вызвано совместным действием наследственных и экзогенных факторов. К многофакторным порокам относят следующие:

∨ пилоростеноз;

∨ расщелины губы и нёба;

∨ ряд пороков развития нервной трубки (анэнцефалия, spina bifida);

∨ врождённые пороки сердца;

∨ врождённый вывих бедра (табл. 24-3).

Таблица 24-3. Повторный риск возникновения многофакторных пороков развития

Врождённый порок развития 

Соотношение полов (м:ж

Повторный риск,

Пилоростеноз 

5:1 

мальчики 2-5

девочки 7-20 

Расщелина губы и/или нёба 

1,6:1 

односторонняя 4

двусторонняя 6,7 

Расщелина нёба 

1:1,14 

3,5 

Анэнцефалия/spina bifida 

1:1,5 

2-3 

Врождённые пороки сердца: 

1:1 

дефект межжелудочковой перегородки

открытый артериальный проток

гипоплазия левых отделов сердца 

  

3

3

Многофакторными считают многие заболевания, возникающие в зрелом возрасте: гипертоническую болезнь, язвенную болезнь, сахарный диабет, атеросклероз, псориаз. Частота развития большинства многофакторных заболеваний составляет примерно 1-1,5 случаев на 1000 человек.

Патогенез врождённых пороков развития

Выделяют клеточные, тканевые и особые механизмы формирования пороков развития после окончания основного органогенеза.

•  Клеточные механизмы тератогенеза: нарушения размножения, миграции и дифференцировки клеток.

◊  Нарушение размножения клеток, обычно связанное со снижением митотической активности, ведёт к гипоплазии или аплазии органа или его части. Этот же механизм может нарушать слияние эмбриональных структур, так как оно происходит в строго определённые периоды, а в результате низкой пролиферативной активности контакт между эмбриональными структурами нарушен. Такой механизм лежит в основе дизрафий - незаращений анатомических структур по срединной линии (расщелин губы и нёба, спинномозговых грыж). Пролиферация клеток зародыша обусловлена регуляторными молекулами, участвующими в процессах регенерации и неоплазии. Установлено, что спонтанные или экспериментально индуцированные аберрации факторов роста вызывают развитие врождённых пороков. Например, описана мутация ТФР-α, вызывающая расщелину нёба.

◊  Нарушение миграции клеток приводит к развитию гетеротопии, агенезии и других пороков. Миграция клеток при нормальном развитии происходит в экстрацеллюлярном матриксе при участии адгезивных гликопротеинов. Наследственные или экзогенно обусловленные изменения состава экстрацеллюлярного матрикса, действуя на миграцию клеток, приводят к формированию врождённых пороков развития. Так, врождённые пороки развития характерны для мышей с наследственно обусловленными дефектами интегринов и/или фибронектина. Введение кадмия беременным мышам нарушает образование коллагенового матрикса у эмбрионов. В связи с этим не происходит миграции клеток нейроэктодермального гребня в верхнечелюстные отростки, и у плодов возникают черепно-лицевые аномалии. С нарушением миграции клеток в эмбриональном периоде у человека связывают развитие синдромов Робинова, ди Джорджи, срединных расщелин лица.

◊  Нарушение дифференцировки клеток может вызвать разнообразные пороки в зависимости от того, на каком этапе эмбриогенеза произошла остановка. Остановка дифференцировки приводит к росту бесформенной массы недифференцированных клеток (у ранних абортусов), агенезии органов, их незрелости, сохранению эмбриональных структур.

•  Тканевые механизмы тератогенеза: гибель клеточных масс, нарушение апоптоза в процессе нормального эмбриогенеза и нарушение адгезии тканей.

◊  Нарушение апоптоза наблюдают при слиянии первичных анатомических структур (например, нёбных отростков), реканализации кишечной трубки, регрессии межпальцевых перепонок. При недостаточности апоптоза формируются атрезия кишечника, синдактилии (сращение пальцев), при избыточном апоптозе - дефекты перегородок сердца, свищи и другие пороки.

◊  Вторичная гибель клеток и тканей связана с циркуляторными расстройствами (тромбозом сосудов, их сдавлением) или непосредственным цитолитическим действием повреждающего фактора (например, вируса).

◊  Нарушение адгезии возможно даже при нормальной пролиферации тканей. Этот механизм лежит в основе дизрафий.

•  Пороки, возникающие на поздних этапах внутриутробного развития, после окончания основного органогенеза: остановка развития (гипоплазия), задержка перемещения органа на место его окончательной локализации (крипторхизм), деформации - изменения, связанные с механическими воздействиями (деформация конечностей при маловодии, амниотические перетяжки).

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ ПЛОДА И НОВОРОЖДЁННОГО

Внутриутробные инфекционные болезни бывают вызваны возбудителями, проникшими к плоду от матери до родов (антенатально) или при прохождении ребёнка по родовым путям (интранатально). Инфицирование не менее 10% новорождённых происходит до или во время родов, но лишь небольшая часть из них заболевает (по разным данным, 1-10% инфицированных).

Возбудитель может проникать к плоду трансцервикально (восходящая инфекция) и трансплацентарно (гематогенная инфекция). Реже наблюдают проникновение инфекции из маточных труб при сальпингите (нисходящая инфекция) и амниоцентезе.

Восходящая инфекция

Восходящую инфекцию плода вызывают преимущественно бактерии, реже - хламидии, микоплазмы, уреаплазмы, вирусы, грибы, проникающие к плоду из влагалища и шейки матки. Предрасполагающие факторы развития восходящей инфекции: вульвовагинит, цервицит беременной, преждевременный разрыв плодного пузыря, длительный безводный период, истмико-цервикальная недостаточность. Почти постоянный признак внутриутробной восходящей инфекции - хориоамнионит (воспаление плодных оболочек).

Хориоамнионит (воспаление плодных оболочек) - почти постоянный признак внутриутробной восходящей инфекции.

•  При хориоамнионите действие протеаз лейкоцитов и самих бактерий приводит к преждевременному разрыву оболочек. В ответ на инфекцию возрастает синтез макрофагами оболочек ИЛ-1, 2, 6, 8, а также ФНО и ГМ-КСФ. Эти вещества стимулируют синтез простагландинов децидуальной и амниотической оболочками, ингибируют синтез прогестерона, таким образом, усиливая сократимость матки и стимулируя роды. Поэтому для восходящей внутриутробной инфекции характерны преждевременные роды.

•  Гемолитический стрептококк группы В - источник тяжёлой инфекции у новорождённых, однако редко вызывает воспаление плаценты. Предполагают, что этот микроорганизм способен быстро проникать через оболочки, вызывая минимальный воспалительный ответ.

Морфологические проявления восходящей инфекции: внутриутробная пневмония, гастрит, энтерит, колит, реже поражения кожи и глаз.

Гематогенная инфекция

Гематогенное проникновение инфекции к плоду характерно для вирусных и паразитарных заболеваний. Наиболее частые возбудители гематогенных инфекций плода - цитомегаловирус, вирусы герпеса, парвовирус, токсоплазмы. Бактериальные инфекции, передаваемые гематогенным путём, - листериоз, сифилис и туберкулёз.

При гематогенном заражении возбудитель по пупочной вене попадает в печень плода, оттуда с током крови - в разные органы. У плодов и новорождённых развиваются интерстициальная пневмония, гепатит, менингит, энцефалит, хориоретинит. Для внутриутробных инфекций различной этиологии характерны общие признаки: ранний выраженный фиброз, активное экстрамедуллярное кроветворение, геморрагический синдром, замедленное созревание тканей, задержка внутриутробного роста плода. При морфологическом исследовании обнаруживают характерные для различных возбудителей изменения (гранулёмы при листериозе и туберкулёзе, псевдоцисты и петрификаты при токсоплазмозе, цитомегаловирусные клетки и др.). Возможно формирование врождённых пороков развития. При инфицировании на ранних сроках беременности наступает гибель плода.

Врождённая краснуха

Внутриутробное заражение вирусом краснухи происходит от больной матери в период виремии, что соответствует инкубационному периоду. Путь заражения - гематогенный. Риск поражения плода при заболевании краснухой наиболее высок на ранних сроках беременности. Так, при заболевании в первые 12 нед беременности поражение зародыша происходит в 80% случаев, в 13-14 нед - в 54% случаев, к концу II триместра - лишь в 25% случаев. При заболевании в I триместре возможно развитие спонтанного аборта.

Морфология. Задержка роста плода (пре- и постнатальная), гепатоспленомегалия, геморрагическая сыпь. Характерно развитие множественных врождённых пороков развития (глаз, сердца, ЦНС), глухоты. Микроскопически обнаруживают васкулиты, миокардит, энцефалит, интерстициальную пневмонию, гигантоклеточный гепатит, продуктивный дерматит, множественные очаги экстрамедуллярного кроветворения.

Врождённый листериоз

Возбудитель - Listeria monocytogenes. Заражение матери происходит через молочные продукты и овощи, реже - от больных животных. Возбудитель проникает к плоду чаще трансплацентарно, реже - восходящим путём.

Морфология. Гранулематозный сепсис - наиболее частая форма заболевания плода и новорождённого. Гранулёмы обнаруживают во многих органах (печень, селезёнка, надпочечники, мозговые оболочки, кожа, кишечник), они серо-белого цвета, размером 1-10 мм. Микроскопически видны очаги некроза с множеством грамположительных микроорганизмов, окружённых макрофагами, лимфоцитами и полиморфноядерными лейкоцитами. У глубоко недоношенных плодов клеточная воспалительная реакция не выражена, и в тканях определяют лишь очаги некроза с множеством листерий (рис. 24-6). Более редки локализованные формы листериоза (менингит, пневмония) и септикопиемия с множественными очагами гнойного воспаления.

Рис. 24-6. Врожденный листериоз у 26-недельного плода. Очаги некроза в надпочечнике. Воспалительная реакция выражена слабо. Окраска гематоксилином и эозином (x150).

В плаценте обнаруживают очаги некроза и гранулёмы (при гематогенном инфицировании - преимущественно в строме ворсин, при восходящей инфекции - в децидуальной и водных оболочках).

Внутриутробное заражение листериями может приводить к спонтанным абортам, преждевременным родам.

Врождённый сифилис

Заражение происходит трансплацентарно, чаще при первичном сифилисе у беременной. До 3 мес беременности заболевание развивается редко. Проявления раннего и позднего врождённого сифилиса различны.

•  Ранний врождённый сифилис. Наиболее характерны ринит, макулопапулёзная десквамативная сыпь с везикулами и буллами, гепатоспленомегалия, анемия, остеохондриты. При гистологическом исследовании в тканях находят васкулиты, инфильтраты из плазматических клеток и лимфоидных фолликулов с последующим развитием фиброза. У глубоко недоношенных мёртвых плодов обнаруживают очаги некроза без клеточной воспалительной реакции.

•  Поздний врождённый сифилис. Характерны триада Хатчинсона (интерстициальный кератит, глухота, поражение зубов), седловидный нос, саблевидные голени. "Зубы Хатчинсона" возникают из-за гипоплазии жевательной поверхности, при этом шейка зуба шире режущего края; на режущей поверхности - полулунная выемка. Глухота связана с поражением лабиринта, развивается в возрасте 7-14 лет.

Врождённая цитомегаловирусная инфекция

Частота внутриутробного инфицирования цитомегаловирусом - 0,5-2% живорождённых. Наиболее высок риск поражения у первородящих женщин с первичной серонегативной инфекцией во время беременности. Частота инфицирования при этом достигает 50%. У серопозитивных матерей риск инфицирования плода - 0,5%. Заражение может происходить гематогенным и восходящим путями. Риск трансцервикального заражения вирусом возрастает по мере увеличения срока беременности. Клинические симптомы заболевания выявляют менее чем у 25% инфицированных новорождённых.

Клинические симптомы: гепатоспленомегалия, желтуха, гемолитическая анемия, геморрагическая сыпь. Они возникают сразу после рождения или спустя несколько месяцев жизни. Из мочи, спинномозговой жидкости, слюны детей можно выделить цитомегаловирус.

Морфология. Характерно поражение слюнных желёз, лёгких, печени, почек, головного мозга. В органах видны лимфомакрофагальная инфильтрация и характерные поражённые цитомегаловирусом клетки. Цитомегалические клетки очень крупные, с эксцентрично расположенным ядром, вокруг него - просветление, придающее клетке вид "совиного глаза". В ядре и реже цитоплазме - эозинофильные включения. Цитомегаловирусная трансформация происходит, главным образом, в эпителиальных клетках, реже - эндотелии, глии.

Врождённый токсоплазмоз

Возбудитель - Toxoplasma gondii. Заражение происходит трансплацентарно при острой инфекции матери, чаще протекающей бессимптомно. При болезни матери в I триместре риск поражения плода составляет 20%, во II и III триместрах - 40 и 60% соответственно. У 90% детей, инфицированных во II и III триместрах, клинические симптомы отсутствуют.

Для врождённого токсоплазмоза характерна тетрада признаков: гидроили микроцефалия, хориоретинит, судороги, очаги обызвествления в мозге, выявляемые рентгенологически.

Морфология. В головном мозге выявляют очаги некроза с петрификатами, кисты, глиоз, микроцефалию, умеренную гидроцефалию. Со стороны глаз - микрофтальмия, анофтальмия. Микроскопически характерны продуктивно-некротический менингоэнцефалит, хориоретинит, гепатит, пневмония, миокардит. В участках воспаления находят псевдоцисты - шаровидные образования диаметром 20-60 мкм, содержащие множество паразитов.

Врождённый туберкулёз

Заражение плода микобактерией туберкулёза происходит трансплацентарно или восходящим путём при туберкулёзе половых органов матери. Врождённый туберкулёз бывает редко. Клинические симптомы неспецифичны. Морфологически определяют очаги казеозного некроза в печени, селезёнке, фибринозный перитонит. Гистологически характерно преобладание казеозного некроза. Эпителиоидные и гигантские клетки Пирогова-Лангханса находят крайне редко, поэтому диагноз заболевания без бактериологического подтверждения очень сложен.

Пневмонии

Пневмонии могут возникать анте-, интранатально или после родов. К врождённой пневмонии относят случаи заболевания в первые 72 ч жизни. Инфицирование до или во время родов может происходить при аспирации инфицированных околоплодных вод, при этом в лёгких обнаруживают элементы околоплодных вод. Гематогенное инфицирование вызывает развитие интерстициальной пневмонии. Это возможно при врождённой цитомегаловирусной инфекции, токсоплазмозе и других гематогенных инфекциях.

Приобретённые пневмонии новорождённых бывают вызваны разнообразной флорой, чаще - условно патогенной (кишечной, синегнойной палочками, клебсиеллами, протеем и др.).

Макроскопические изменения в лёгких выражены незначительно. Микроскопическая картина при приобретённых пневмониях сходна с изменениями у детей старших возрастов и взрослых. Характерно преобладание некротических изменений, наличие в экссудате незрелых лейкоцитов. Пневмония, возникающая в первые дни жизни ребёнка, может вызывать образование гиалиновых мембран. Их развитие, в отличие от болезни гиалиновых мембран, связано с повреждением альвеолярного эпителия микроорганизмами. Скопления микроорганизмов находят в гиалиновых мембранах при пневмонии.

Сепсис

Сепсис плода и новорождённого возможен при внутриутробном инфицировании и после родов.

•  Внутриутробный сепсис. Характерны желтуха, анемия, гепатоспленомегалия, ДВС-синдром, сохранение очагов экстрамедуллярного кроветворения, миелоз селезёнки и вилочковой железы. При септикопиемии наиболее характерно развитие гнойного менингита, перитонита. Относительно часто при сепсисе развивается остеомиелит, что связано с особенностями кровоснабжения костей новорождённого.

•  Пупочный сепсис - наиболее частый вид сепсиса при постнатальном инфицировании. Первичный септический очаг при пупочном сепсисе - омфалит (воспаление пупочной ямки), артериит и/или флебит пупочных сосудов. При катетеризации пупочной вены, часто производимой новорождённым, возрастает риск развития тромбофлебита пупочной вены, он может стать первичным очагом при пупочном сепсисе. Пупочный сепсис протекает в форме септикопиемии и септицемии.

ГЕМОЛИТИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ НОВОРОЖДЁННЫХ

Гемолитическая болезнь новорождённых (эритробластоз) обусловлена иммунологическим конфликтом между матерью и плодом из-за несовместимости по эритроцитарным антигенам, с чем связано развитие гемолитической анемии и желтухи. Заболевание диагностируют примерно у 0,5% новорождённых.

Причины гемолитической болезни новорождённых: несовместимость по резус-фактору, реже - по антигенам АВ0.

•  Несовместимость по резус-фактору. Среди множества антигенов системы резус основное значение в возникновении конфликта имеет D-антиген. Гемолитическая болезнь развивается, если плод наследует от отца эритроцитарные антигены, отсутствующие в материнском организме. Попадание эритроцитов плода в кровь матери приводит к образованию в её организме антител. Последние, проникая через плаценту к плоду, фиксируются на его эритроцитах и приводят к их гемолизу.

При неосложнённой беременности эритроциты плода проникают в кровоток матери в крайне незначительном количестве, поэтому образование в материнском организме антирезусных антител выражено слабо. Поэтому первая беременность при резус-несовместимости матери и плода, как правило, заканчивается благополучно. Во время родов происходит интенсивное проникновение эритроцитов плода в кровь матери, а затем - активная выработка антител. Предшествующая сенсибилизация матери (повторные роды, аборты, переливание крови), а также осложнённое течение беременности с повреждением плацентарного барьера способствуют развитию более тяжёлых форм болезни.

•  Несовместимость по антигенам АВ0 - вторая по частоте причина гемолитической болезни новорождённых. Гемолитическая болезнь при АВ0-несовместимости возникает почти исключительно у новорождённых от матерей с I (0) группой крови, так как у них иногда определяют анти-А и анти-В IgG без предшествующей очевидной сенсибилизации.

Несовместимость по антигенам АВ0 - вторая по частоте причина гемолитической болезни новорождённых. АВ0-несовместимость бывает примерно у 20-25% беременных, однако лабораторные признаки гемолитической болезни обнаруживают лишь в одном из десяти таких случаев, а формы, требующие терапевтического вмешательства, - лишь в одном из двухсот. Это вызвано следующими причинами:

∨ анти-А и анти-В антитела принадлежат преимущественно к классу IgM, не проникающим через плаценту;

∨ экспрессия А- и B-антигенов на эритроцитах плода невысока;

∨ экспрессия антигенов А и В возможна не только эритроцитами, но и другими клетками, на них частично фиксируются трансплацентарно проникшие антитела.

Патогенез гемолитической болезни связан с двумя процессами, обусловленными избыточным разрушением эритроцитов: анемией и нарушением функций печени.

•  Анемия стимулирует экстрамедуллярный гемопоэз, что приводит к увеличению размеров печени и селезёнки. Анемия вызывает также гипоксическое повреждение сердца и печени. Повреждение миокарда приводит к развитию сердечной недостаточности с последующим возникновением отёков.

•  Нарушение функций печени обусловливает гипопротеинемию, что усиливает отёчность. Образованный при гемолизе непрямой билирубин нерастворим в воде и обладает сродством к липидам. Он легко проникает через гематоэнцефалический барьер, несовершенный у новорождённого, и вызывает токсическое повреждение ЦНС ребёнка. Максимальную концентрацию билирубина наблюдают в подкорковых ядрах, приобретающих жёлтую окраску. Это тяжёлое осложнение гемолитической болезни новорождённых называют ядерной желтухой.

Клинические признаки гемолитической болезни обычно возникают вскоре после рождения, на первой неделе жизни. Однако при высоком уровне антител и наличии во время беременности заболеваний, способствующих нарушению проницаемости плацентарного барьера, гемолитическая болезнь может развиться ещё во внутриутробном периоде. В таком случае она приводит к гибели плода до родов или рождению ребёнка с выраженными проявлениями болезни.

В зависимости от преобладающих патологических изменений выделяют отёчную, желтушную и анемическую формы гемолитической болезни.

•  Отёчная форма гемолитической болезни - наиболее тяжёлая. Характерны анасарка, скопление жидкости в полостях тела, бледность кожи, значительное увеличение печени и селезёнки. Смерть плода наступает от сердечной недостаточности во время беременности или вскоре после рождения.

•  Желтушная форма гемолитической болезни новорождённых наиболее часта. Желтуха развивается на 1-2 сут после рождения. Частое осложнение - ядерная желтуха.

•  Анемическая форма бывает у 10-15% детей с гемолитической болезнью. При этой форме гипербилирубинемия выражена незначительно.

Морфологические изменения при гемолитической болезни зависят от тяжести гемолиза и, следовательно, от клинической формы болезни. Общий для всех форм признак - увеличение печени и селезёнки, обусловленное реакцией на гемолиз и компенсаторным экстрамедуллярным эритропоэзом. Внутрисосудистый гемолиз приводит к образованию гемосидерина и накоплению его в печени, селезёнке, костном мозге, лимфатических узлах (общий гемосидероз). При ядерной желтухе головной мозг отёчен, на разрезе - ярко-жёлтое окрашивание, преимущественно в области базальных ганглиев, таламуса, мозжечка, спинного мозга, реже в области серого вещества головного мозга. Нестойкая пигментация исчезает в течение суток даже при оптимальной фиксации материала. Гистологически диагноз гемолитической болезни новорождённого основан на обнаружении аномально высокой эритропоэтической активности. Повышена активность костного мозга, очаги экстрамедуллярного (т.е. внекостномозгового) кроветворения обнаруживают в печени и селезёнке, лимфатических узлах, почках, лёгких и даже в сердце. При этом в периферической крови возрастает количество ретикулоцитов, нормобластов, эритробластов. Плацента при гемолитической болезни увеличена, бледная. Микроскопически видна выраженная незрелость её ткани и отёчность ворсин. В фетальных сосудах - множество нормобластов.

ПРОЧИЕ БОЛЕЗНИ ПЕРИНАТАЛЬНОГО ПЕРИОДА

Геморрагическая болезнь новорождённых

Геморрагическая болезнь развивается вследствие дефицита витамина К у 0,25-0,5% новорождённых.

Патогенез. Витамин К активирует процессы γ-карбоксилирования остатков глутаминовой кислоты в протромбине (II факторе), проконвертине (VII факторе), антигемофильном глобулине В (IX факторе), факторе Стюарта-Прауэр (Х факторе), плазменных белках С и S, остеокальцине и других белках антисвёртывающей системы. Витамин К плохо проникает через плаценту и уровень его в пуповинной крови всегда ниже, чем в крови матери. При недостатке витамина К в печени происходит образование неактивных факторов II, VII, IX и Х, неспособных связывать ионы кальция и полноценно участвовать в свёртывании крови. Гиповитаминозу К у новорождённого способствуют назначение матери антикоагулянтов непрямого действия, противосудорожных препаратов, антибиотиков широкого спектра действия, гестоз на фоне низкого синтеза эстрогенов, болезни печени и почек матери, недоношенность.

Клинические проявления: мелена, кровавая рвота, кожные геморрагии, носовые кровотечения, кефалогематомы. Ранняя форма геморрагической болезни может начаться ещё внутриутробно, и у ребёнка при рождении обнаруживают кожные геморрагии, кефалогематому, внутричерепные кровоизлияния. Кожный геморрагический синдром бывает особенно выраженным в предлежащей части. Провоцирующие факторы - гипоксия, родовая травма.

Морфологические изменения неспецифичны.

Стойкое фетальное кровообращение у новорождённого

Стойкое фетальное кровообращение у новорождённого (синдром персистирующего фетального кровообращения, персистирующая лёгочная гипертензия) характеризуется сохранением право-левого шунта через артериальный проток и/или овальное окно. При этом возрастает доля венозной крови в системном кровотоке, что приводит к стойкой гипоксемии и цианозу, даже на фоне оксигенотерапии. Частота - один случай на 1500 родов, в отделениях интенсивной терапии новорождённых наблюдают у 2-9% больных.

Возможны следующие причины лёгочной гипертензии.

•  Малые мышечные ветви лёгочной артерии после рождения не расправлены из-за перинатального стресса (кровотечения, гипогликемии, гипокальциемии, аспирации мекония, гипоксии, инфекции). Вначале развивается спазм сосудов, позже - склероз стенок сосудов, что препятствует вазодилатации.

•  Задержка внутриутробного созревания сосудов приводит к гипертрофии мышечного слоя артерий ацинуса и распространению мышечного слоя на дистальные лёгочные артериолы. Это способствует сохранению высокого сосудистого сопротивления и гипертензии. Такие изменения обнаруживают в сосудах у новорождённых, подвергавшихся внутриутробной гипоксии, при ряде врождённых пороков сердца. Более чем в 30% случаев эти изменения имеют идиопатический характер. Лёгочные сосуды с гипертрофированной мышечной стенкой чрезвычайно подвержены спазму под влиянием гипоксии и ацидоза.

•  При врождённой диафрагмальной грыже происходит одновременное недоразвитие лёгких и лёгочных сосудов с гипертрофией мышечного слоя артериол.

Морфология. Характерна мускуляризация ацинарных ветвей лёгочной артерии (в норме в этих ветвях мышечные клетки частично или полностью отсутствуют). Правый желудочек гипертрофирован.

Некротический энтероколит

Характерно язвенно-некротическое поражение кишечника. Заболевание развивается преимущественно у глубоко недоношенных детей. Предрасполагающие факторы: пренатальная гипоксия, синдром дыхательных расстройств, катетеризация пупочной вены.

В процесс бывают вовлечены все отделы кишечника, за исключением двенадцатиперстной кишки. Поражённая кишка расширена, изменённые участки коричневатые, с кровоизлияниями, в стенке кишки - воздух. Брюшина покрыта фибрином. Микроскопически видны отёк, кровоизлияния, тотальный некроз слизистой с переходом на мышечную оболочку. Воспалительная инфильтрация незначительна.

Ряд авторов ведущую роль в развитии некротического энтероколита придают инфекции и относят это заболевание к инфекционным.

Неиммунная водянка плода

Неиммунная водянка плода - проявление заболеваний, не обусловленных иммунологическим конфликтом и вызывающих отёки плода. Выделяют следующие причины неиммунной водянки плода.

•  Хромосомные аномалии: триплоидия, трисомия 21 (синдром Дауна), моносомия Х (синдром Шерешевского-Тернера).

•  Генные болезни: дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, гомозиготная α-талассемия, синдромы Пена-Шокея, Нунан, синдром множественных птеригиумов, ахондрогенез, ахондроплазия, танатофорная карликовость.

•  Сердечно-сосудистая система: врождённые пороки сердца, нарушения сердечного ритма, тромбоз полой вены, артерио-венозные шунты.

•  Аномалии грудной полости: врождённый кистозный аденоматозный порок лёгких, диафрагмальная грыжа, асфиктическая дисплазия грудной клетки.

•  Инфекции: вирусный панкардит Коксаки, врождённый сифилис, цитомегалия, токсоплазмоз.

•  Мочеполовая система: пороки развития почек и уретры, врождённый нефротический синдром.

•  Хориоангиома плаценты.

•  Синдром плацентарной трансфузии.

Морфологические проявления зависят от причины неиммунной водянки. Основные патогенетические механизмы отёков: сердечная недостаточность, гипопротеинемия, анемия. Наблюдают генерализованные отёки (анасарку) и водянку полостей. В отличие от гемолитической болезни плода, нет повышения эритропоэтической активности.

Синдром плацентарной трансфузии

Синдром плацентарной трансфузии (фето-фетальный трансфузионный синдром) - осложнение многоплодной беременности. Синдром развивается в случаях, когда два близнеца имеют общую плаценту (монохориальная плацента), при образовании в плаценте глубоких артериовенозных анастомозов. При этом долька плаценты одного из близнецов получает артериальную кровь из своей собственной части плаценты, а отток крови происходит в вены части плаценты, принадлежащей другому близнецу. В случае одностороннего направления таких анастомозов развивается синдром фето-фетальной трансфузии: один близнец - донор, другой - реципиент.

Близнецы значительно отличаются размерами и массой, уровнем содержания гемоглобина. У близнеца-донора возникают анемия, гипотрофия, у близнеца-реципиента - гиперволемия, полицитемия, гипертрофия сердца, отёки. Различны и объёмы амниотической жидкости, что проявляется в многоводии у близнеца-реципиента и маловодии у близнеца-донора. Синдром фето-фетальной трансфузии вызывает высокую смертность близнецов, в первую очередь, близнецов-доноров.

ОПУХОЛИ ДЕТСКОГО ВОЗРАСТА

Опухоли у детей значительно более редки, чем у взрослых. Злокачественные опухоли детского возраста составляют всего 2% всех злокачественных опухолей. Однако среди причин смерти у детей они стоят на одном из первых мест. В экономически развитых странах смертность детей от злокачественных опухолей занимает второе место после несчастных случаев и составляет 10%.

Опухоли детского возраста имеют следующие особенности.

•  Частое возникновение из эмбриональных тканей в результате нарушения формирования органов и тканей в период внутриутробного развития (дизонтогенетические опухоли). Так, 85% злокачественных опухолей детей до 1 года представлено дизонтогенетическими опухолями.

•  Связь развития опухолей (онкогенеза) с пороками развития (тератогенезом). У 30% детей с опухолями различной этиологии диагностируют пороки развития. Опухоль Вильмса и гепатобластома часто сочетаются с гемигипертрофией, опухоли ЦНС - с пороками развития мозга, опухоли половых органов - с пороками половых органов.

•  Роль генетических факторов в развитии опухолей детского возраста. Известно более 100 наследственных синдромов, предрасполагающих к развитию опухолей у детей. Доказано, что в этиологии ряда врождённых опухолей генетические факторы играют основную роль. Наследственный характер установлен для ретинобластомы, нефробластомы, нейробластомы.

•  Доброкачественные опухоли у детей более часты, чем злокачественные, в отличие от взрослых. Доброкачественные опухоли составляют более 80% опухолей у детей до 14 лет.

•  Среди злокачественных опухолей у детей преобладают опухоли кроветворной ткани и ЦНС. Рак диагностируют относительно редко (не более 6%), в то время как у взрослых рак - самая частая злокачественная опухоль. Среди экстракраниальных злокачественных опухолей наиболее часты саркомы.

•  Критерии характеристики злокачественных и доброкачественных опухолей не всегда применимы к детским опухолям. Так, резко выраженный клеточный атипизм и полиморфизм возможен у детей при ряде доброкачественных опухолей надпочечников. Многие доброкачественные опухоли у маленьких детей могут расти очень быстро (например, невусы, гемангиомы). В таких опухолях, несмотря на их доброкачественный характер, находят большое число митозов. Инфильтрирующий рост типичен для ювенильной фибромы, капиллярной гемангиомы, лимфангиомы. Напротив, злокачественные опухоли в первые годы жизни ребёнка иногда растут очень медленно. Нефробластома и нейробластома обычно имеют тонкую капсулу и вначале растут в её пределах.

•  Уникальная способность ряда опухолей детей к "дозреванию": превращение нейробластомы в ганглионейрому, злокачественной гепатобластомы - в доброкачественную аденому, тератобластомы - в тератому. Это совершенно необыкновенное явление, противоречащее характерной для злокачественных опухолей теории опухолевой прогресии, до конца не объяснено. "Дозревание" возможно в опухолях из эмбриональных тканей, задержавшихся в развитии по сравнению с другими тканями ребёнка, или из стволовых недифференцированных (камбиальных) клеток.

•  Особенности метастазирования. 1/3-1/2 сарком мягких тканей детей метастазирует лимфогенно, что противоречит классическому представлению о гематогенном метастазировании сарком. Напротив, эмбриональные гепатобластомы дают первые метастазы не в регионарные лимфатические узлы, а в лёгкие. Большинство опухолей ЦНС не метастазирует за пределы черепа.

•  Прогноз при злокачественных опухолях у детей в целом более благоприятен, чем у взрослых. Это заставляет уделять больше внимания уменьшению неблагоприятных последствий и отдалённых эффектов химио- и лучевой терапии у выживших детей, включая развитие вторичных опухолей.

КЛАССИФИКАЦИЯ ОПУХОЛЕЙ У ДЕТЕЙ

При классификации опухолей у детей не всегда можно применить принятый для опухолей взрослых гистогенетический принцип, так как дизонтогенетические опухоли могут состоять из элементов разных зародышевых листков.

В зависимости от происхождения выделяют следующие типы опухолей у детей:

∨ дизонтогенетические;

∨ опухоли из камбиальных эмбриональных тканей;

∨ опухоли, возникающие по типу опухолей взрослых.

От опухолей следует отличать опухолеподобные состояния.

•  Гетеротопия (хористома) - микроскопически нормальные клетки или ткани, расположенные в другом органе или в зоне того же органа, где их быть не должно. Например, в стенке толстой кишки или желудка обнаруживают очажки ткани поджелудочной железы, в лёгких, почках, яичниках - клетки надпочечников и др. Гетеротопии, как правило, не имеют клинического значения и могут быть ошибочно приняты за новообразования.

•  Гамартома - опухолевидное локальное разрастание тканей, характерных для данного органа. Гамартомы - пограничные образования между пороками развития и опухолями, граница между ними нечёткая. Так, одни исследователи считают гемангиомы, лимфангиомы, рабдомиомы сердца, аденомы печени гамартомами, другие - истинными опухолями.

ДОБРОКАЧЕСТВЕННЫЕ ОПУХОЛИ

Содержание раздела "Доброкачественные опухоли" смотрите в книге.

ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ ОПУХОЛИ

Наиболее часто злокачественные опухоли у детей развиваются в кроветворной системе, нервной ткани, мягких тканях, костях, почках. Распределение опухолей по органам резко отличается от взрослых, у них наиболее частая локализация опухолей - кожа, лёгкие, молочные железы, предстательная железа, толстая кишка. Частота встречаемости различных злокачественных опухолей сильно зависит от возраста ребёнка. Злокачественные опухоли у детей чаще всего дизонтогенетические. Микроскопически они, в основном, имеют признаки, специфические для органа, где развилась опухоль. Такие опухоли часто обозначают словом бластома: нефробластома, нейробластома, ретинобластома (табл. 24-4).

Таблица 24-4. Злокачественные опухоли детского возраста

Опухоли 

Частота (% от всех опухолей детей) 

Лейкозы 

30 

Лимфомы, в том числе, лимфогранулематоз 

14 

Нейробластома 

6,8 

Рабдомиосаркома 

6,5 

Опухоль Вильмса 

5,2 

Медуллобластома 

Ретинобластома 

2,7 

Гепатобластома 

0,9 

Нейробластома

Нейробластома - наиболее частая солидная детская опухоль, развивающаяся за пределами ЦНС. Частота нейробластомы составляет 6-8 случаев на миллион детей. Среди всех новообразований у детей она составляет 14%. В 85-90% нейробластомы обнаруживают у детей моложе 5 лет. У девочек нейробластома бывает несколько реже и имеет лучший прогноз, чем у мальчиков.

Существует наследственная предрасположенность к развитию нейробластомы. Частота опухоли повышена у близнецов и сибсов, при синдроме Видеманна-Бекуита, нейрофиброматозе.

У маленьких детей опухоль, как правило, обнаруживают случайно при пальпации живота или рентгенологическом обследовании по поводу других заболеваний. У старших детей опухоль в большинстве случаев, к сожалению, диагностируют лишь при проявлении отдалённых метастазов. Диагностика нейробластомы основана на клинических и морфологических данных. Результаты биохимических и цитогенетических исследований помогают в диагностике, но недостаточно специфичны. В крови пациентов увеличена концентрация катехоламинов, в 90% повышено их выделение с мочой. В клинической практике используют определение суточной экскреции ванилилминдальной и гомованилиновой кислот.

Нейробластома развивается из клеток неврального гребешка. Наиболее частая (до 40%) локализация - мозговое вещество надпочечников и параспинальные ганглии, реже - область таза, шеи, груди. У взрослых нейробластомы изредка находят в области головы, шеи, ног.

Морфология. Макроскопически нейробластома имеет вид узла, его размеры могут значительно варьировать. Часть нейробластом чётко отграничена от окружающих тканей и может иметь тонкую капсулу, другие обладают выраженным инфильтрирующим ростом и быстро прорастают окружающие ткани (почки, почечную и нижнюю полую вены, аорту). На разрезе опухоль представлена мягкими серыми тканями, напоминающими вещество мозга. В крупных опухолях нередки очаги некроза, кровоизлияния, петрификаты. Гистологическая картина нейробластомы зависит от степени дифференцировки опухоли. В большинстве случаев опухоль состоит из мелких лимфоцитоподобных клеток с тёмными ядрами и скудной цитоплазмой, расположенных солидными пластами (рис. 24-7). Более дифференцированные опухолевые клетки имеют эозинофильные нейрофибриллярные отростки и расположены в фибриллярной строме. Иногда в опухолях наблюдают формирование псевдорозеток в виде венчика клеток, окружающих эозинофильные скопления нейрофибрилл. При электронной микроскопии в опухолевых клетках видны нейросекреторные гранулы и нервные отростки с микротрубочками. Дальнейшая дифференцировка приводит к образованию клеток типа ганглиозных - крупных клеток с широким ободком эозинофильной цитоплазмы, большим пузырьковидным ядром с хорошо выраженными ядрышками, в ткани опухоли увеличено количество фибриллярной стромы. Опухоль с законченной дифференцировкой представлена зрелыми ганглиозными клетками, окружёнными пучками соединительной ткани, нервных волокон, шванновскими клетками. Такие опухоли называют ганглионейромами. Опухоль может иметь участки с разной дифференцировкой, поэтому диагноз ганглионейромы устанавливают лишь при анализе множества срезов из разных участков опухоли. Ряд нейробластом подвергается дифференцировке и дозревает до ганглионейром или спонтанно регрессирует. Регрессия чаще происходит при маленьких размерах опухоли. Метастазы наблюдают в 50% случаев нейробластом у детей до 1 года и в 70% случаев в более старшем возрасте. Наиболее характерны метастазы в лимфатические узлы, костный мозг, кости, печень, подкожную клетчатку.

Рис. 24-7. Нейробластома. Опухоль состоит из мелких лимфоцитоподобных клеток с тёмными ядрами и скудной цитоплазмой. Клетки расположены солидными пластами. Окраска гематоксилином и эозином (x350).

Прогноз при нейробластоме зависит от множества факторов. Существуют маркёры, помогающие определить прогноз опухоли.

•  Возраст и стадия заболевания. Наилучший прогноз имеют дети до 1 года независимо от стадии заболевания. Их выживаемость составляет 85-90%, а у детей с нейробластомой I-II стадии достигает 98%. У детей старше 1 года прогноз значительно хуже. При III-IV стадиях заболевания выживаемость не превышает 10%.

•  Делеция короткого плеча хромосомы 1 дистальнее p32, приводящая к потере супрессорного гена нейробластомы. Это наиболее типичная цитогенетическая аномалия при нейробластоме, однако, она возможна и при других злокачественных опухолях. Описаны случаи потери гетерозиготности длинного плеча хромосом 13 и 14, значение такой генетической гетерогенности неясно.

•  Амплификация онкогенов N-myc и N-ras свидетельствует о неблагоприятном прогнозе. Множественные копии N-myc (до 300) обнаруживают при диссеминации опухоли. Для опухолей с доброкачественным течением амплификация N-myc нехарактерна. Однако иногда при единственной копии наблюдают быстрое прогрессирующее течение. Таким образом, важно не простое увеличение количества копий, а уровень экспрессии гена.

•  Плоидность опухолевых клеток. Известно сочетание гипердиплоидии с плохим прогнозом, анеуплоидии - с благоприятным.

•  Высокий уровень экспресии гена Trk увеличивает выживаемость больных. Дифференцировка нейробластов в более зрелые ганглиозные клетки частично происходит за счёт действия фактора роста нервов, его рецептор кодирован протоонкогеном Trk.

•  Повышение активности нейронспецифической энолазы, лактатдегидрогеназы сыворотки крови, а также уровень ферритина указывают на неблагоприятный прогноз нейробластомы.

Ретинобластома

Ретинобластому диагностируют у одного из 20 тыс. новорождённых, она составляет 2,5-4,5% всех злокачественных опухолей у детей. Может быть одно- и двусторонней, одно- и многоочаговой, часто бывает врождённой. Возможна спонтанная регрессия ретинобластома, как и других опухолей у детей.

Описаны семейные и спорадические случаи ретинобластомы. Ненаследственные случаи ретинобластомы всегда односторонние и одноочаговые. Семейные (наследственные) случаи составляют около 50%, опухоль при этом обычно двусторонняя, часто многоочаговая. Больные с генетическими формами ретинобластомы имеют предрасположенность к развитию и других видов злокачественных новообразований. Ретинобластомы чаще возникают в возрасте до 4 лет.

Развитие ретинобластомы связано с мутацией гена Rb, расположенного в хромосоме 13q14. Этот ген кодирует ядерный белок, блокирующий выход клетки из G1-фазы клеточного цикла и участвующий в дифференцировке клеток. В генетически детерминированных случаях дети рождаются с одним нормальным и одним дефектным геном Rb (унаследован от одного из родителей или результат новой мутации в зародышевых клетках). Мутация второго гена - соматическая, она происходит в сетчатке. При ненаследственных (спорадических) случаях обе мутации соматические. Таким образом, в клетке сетчатки, дающей начало ненаследственной ретинобластоме, должны возникнуть две соматические мутации. Поскольку уровень соматических мутаций низок, пациенты со спорадическими случаями имеют лишь единичный очаг опухоли.

У пациентов с семейной ретинобластомой повышен риск развития остеосарком и других опухолей мягких тканей. Инактивация гена Rb обнаружена также в мелкоклеточном раке лёгкого, раке мочевого пузыря, молочной и предстательной желёз.

Клинические проявления ретинобластомы разнообразны. Первые признаки ретинобластомы: беловатое свечение зрачка, расширение зрачка и ослабление его реакции на свет, косоглазие. У больных снижена острота зрения. При прорастании сосудистой оболочки возникают боль в глазу, отёк роговицы. Нередко развитие воспалительных процессов (иридоциклит, увеит). Вследствие отёка орбитальной клетчатки развивается экзофтальм. При распространении ретинобластомы в полость черепа присоединяются мозговые симптомы.

Ретинобластома развивается из клеток нейроэпителиального происхождения. Опухоль расположена в задней камере глаза как одиночное или множественное сосочковое образование розовато-белого цвета, с очагами некроза и петрификатами. Гистологически опухоль представлена мелкими округлыми клетками с гиперхромными ядрами и скудной цитоплазмой, иногда образующими лентовидные структуры. Более дифференцированные формы опухоли содержат кубические или невысокие призматические клетки, формирующие истинные розетки Флекснера-Винтерштейнера (рис. 24-8). Такие клетки содержат образования, напоминающие фоторецепторы. Вначале опухоль расположена в пределах сетчатки, по мере роста она разрушает стекловидную пластинку, распространяясь на сосудистую оболочку и стекловидное тело, может заполнить всю полость глазного яблока, разрушить костные стенки глазницы. По ходу зрительного нерва опухоль может прорасти в полость черепа. Метастазирует ретинобластома лимфогенно и гематогенно. Наиболее частая локализация лимфогенных метастазов - околоушные, подчелюстные, шейные лимфатические узлы, гематогенных - кости черепа и трубчатые кости конечностей, печень. Возможна спонтанная регрессия опухоли с обызвествлением и выраженной воспалительной реакцией.

Рис. 24-8. Ретинобластома. Опухолевые клетки образуют истинную розетку с хорошо выраженной внутренней мембраной. Окраска гематоксилином и эозином (x400).

Прогноз. Успех лечения во многом зависит от возраста ребёнка. У детей до 1 года смертность составляет 7%, у более старших детей - около 20%. При этой опухоли, ограниченной пределами глазного яблока, шанс выздоровления наибольший по сравнению с другими злокачественными опухолями. Ранняя диагностика значительно улучшает прогноз, при этом возможны органосохраняющие операции с сохранением зрения. При распространении ретинобластомы за пределы глазного яблока прогноз значительно хуже. Больные с ретинобластомой умирают, как правило, от метастазов. Описаны случаи развития остеосаркомы глазницы после лучевой терапии ретинобластомы.

Опухоль Вильмса

Опухоль Вильмса (нефробластома). Частота нефробластомы составляет 7,8 случаев на 1 млн детей в возрасте от 1 до 14 лет. Опухоль редко бывает у детей до 6 мес и после 5 лет. Наибольшую частоту наблюдают в возрасте 2-3 года.

Опухоль Вильмса существует в виде спорадических, семейных и ассоциированных с синдромами форм. Большинство пациентов с опухолью имеют нормальный кариотип, однако в ряде случаев есть связь с делецией 11р13, где расположен ассоциированный с опухолью ген WT-1. WT-1 - ген опухолевой супрессии, его продукт - регулятор фактора транскрипции, связывающегося с ДНК. Белок WT-1 экспрессируют почки и половые железы плода. Трансгенные мыши с отсутствием обеих копий локуса WT-1 имеют агенезию почек. При опухоли Вильмса обнаружены и другие аномалии: мутация гена WT-2, расположенного в коротком плече хромосомы 11 дистальнее локуса гена WT-1, потеря гетерозиготности длинного плеча хромосомы 16. Часто сочетание опухоли Вильмса с врождёнными пороками развития.

Синдромы, ассоциированные с опухолью Вильмса.

•  WAGR-синдром (Wilms’ tumour, aniridia, genital anomalies, mental retardation) включает пациентов с аниридией, аномалиями половых органов и умственной отсталостью. Риск развития опухоли Вильмса у таких больных составляет 33%. При WAGR-синдроме выявлена мутация аутосомно-доминантного гена с локализацией 11р13. Проксимальнее его, также в районе р13 расположен ген WT-1. Во многих случаях у пациентов с WAGR-синдромом есть спорадическая делеция генетического материала в области 11р13, включающая оба локуса.

•  Синдром Дени-Драша - дисгенезия половых желёз (мужской псевдогермафродитизм) и нефропатия, приводящая к почечной недостаточности. У большинства пациентов развивается опухоль Вильмса. Генетическая аномалия у этих пациентов также локализована в 11р13, однако она представлена не делецией, а негативной доминантной мутацией гена WT-1, что нарушает способность ДНК к связыванию.

•  Синдром Видеманна-Бекуита - увеличение размеров внутренних органов (висцеромегалия), гемигипертрофия, кисты мозгового слоя надпочечников, аномально большие клетки коры надпочечников и высокий риск развития опухоли Вильмса. У этих пациентов повреждён локус 11р15.5 (ген WT-2), расположенный дистальнее локуса гена WT-1. Функция гена WT-2 неясна. У больных со спорадическими случаями синдрома Видеманна-Бекуита выявлена потеря материнских аллелей в сочетании с отцовской дисомией в локусе 11р15.5, что указывает на роль геномного импринтинга в генезе опухоли. Кроме того, повышена частота развития гепатобластомы, рака коры надпочечников, рабдомиосарком, опухолей поджелудочной железы.

Клиническая картина нефробластомы. Как правило, опухоль Вильмса проявляется впервые как объёмное образование в брюшной полости, случайно обнаруженное родителями или педиатром. Возможны боли в животе, обычно связанные с кровоизлиянием в опухоль, в 20% случаев - кровь в моче, чаще микрогематурия. Может развиться непроходимость кишечника. У ряда больных возникают симптомы, связанные с секрецией опухолью ренина: артериальная гипертензия, жажда и полиурия. К сожалению, у большинства больных при выявлении опухоли уже обнаруживают метастазы в лёгкие. Лечение опухоли Вильмса комбинированное, хирургическое с пре- и послеоперационной химио- и лучевой терапией.

Морфология. Макроскопически нефробластома, как правило, - большой одиночный узел, чётко отграниченный от ткани почки. На разрезе опухоль мягкой консистенции, серовато-розовая, с очагами некроза, кровоизлияниями и кистами. Многоочаговое и двустороннее поражение бывает в 10% случаев.

Микроскопически опухоль Вильмса представлена производными нефрогенной ткани на разных стадиях дифференцировки. Для опухоли характерно сочетание бластемного, эпителиального и стромального компонентов.

•  Бластемный компонент - округлые мелкие клетки с гиперхромными ядрами и узким ободком цитоплазмы.

•  Эпителиальный компонент - трубочки различного вида, отражающие стадии дифференцировки нефрона, реже - клубочки (рис. 24-9).

Рис. 24-9. Опухоль Вильмса, эпителиальный компонент. Эпителиальные клетки образуют трубочки, напоминающие различные стадии дифференцировки нейрона. Окраска гематоксилином и эозином (x150).

•  Стромальный (мезенхимальный) компонент - рыхлая незрелая соединительная ткань (рис. 24-10), в ней - участки гладких и поперечно-полосатых мышц, жировая ткань, хрящ и кости.

Рис. 24-10. Опухоль Вильмса, мезенхимный компонент. Рыхлая незрелая соединительная ткань. Окраска гематоксилином и эозином (x150).

Наличие в опухоли дифференцированных тканей не влияет на прогноз. Единственный гистологический признак, свидетельствующий о плохом прогнозе, - наличие в опухоли анаплазии. Применительно к опухоли Вильмса понятие анаплазии означает появление клеток с увеличенными гиперхромными полиморфными ядрами и патологическими митозами. Метастазирует опухоль как лимфогенно, так и гематогенно. Лимфогенные метастазы - в лимфатические узлы ворот почки и парааортальные, далее в лимфатические узлы ворот печени и мезентериальные. Гематогенные метастазы - преимущественно в лёгкие. Метастазы в кости не характерны, в отличие от других опухолей почек. В ткани метастазов, как правило, преобладают неэпителиальные компоненты опухоли.

Во многих случаях опухоли Вильмса, а также при врождённых и наследственных аномалиях в почках находят очаги примитивных, недифференцированных клеток, формирующих тубулярные метанефрогенные структуры. В отличие от опухоли Вильмса, стромальных и эпителиальных структур в них не находят, митозы очень редки. Это очаги называют нефробластоматозом. В почках, удалённых по поводу опухоли Вильмса, такие очаги обнаруживают в 20-44% случаев. Их считают предшественниками опухоли Вильмса, однако известно, что в большинстве случаев очаги персистирующей бластемы в почках не приводят к развитию опухоли.

Прогноз. У детей с односторонней опухолью, не прорастающей капсулу, частота выздоровлений превышает 90%, у пациентов с отдалёнными лимфогенными или гематогенными метастазами - около 60%. У детей с двусторонней опухолью прогноз, вопреки ожиданию, достаточно благоприятный.

Гепатобластома

Частота гепатобластомы - 1 случай на 100 тыс. детей до 15 лет. Среди опухолей детского возраста она составляет не более 5%. Мальчики заболевают в 1,5 раза чаще девочек. Более половины случаев выявления опухоли происходит в возрасте до 2 лет.

У детей с гепатобластомами описывают ряд хромосомных аномалий, менее постоянных, чем при нейробластоме [потеря гетерозиготности 11р15.5, изохромосома i(8q), трисомия 20, трисомия 2, мутация гена р53 в кодоне 249]. Описаны семейные случаи гепатобластомы. Возможно сочетание опухоли с рядом заболеваний и состояний: гемигипертрофией, семейным полипозом толстой кишки, меккелевым дивертикулом. Не обнаружено связи опухоли с приёмом матерью во время беременности гепатотоксических веществ (алкоголя, нитрозаминов, эстрогенов), а также с гепатитом, перенесённым во время беременности. В то же время, существуют указания на связь гепатобластомы с фетальным алкогольным синдромом.

Клинические проявления гепатобластомы. Обычно опухоль обнаруживают случайно при пальпации живота. Сопутствующее повышение содержания α-фетопротеина в крови используют для диагностики опухоли и выявления рецидивов. Реже опухолевые клетки синтезируют хорионический гонадотропин, что может вызвать преждевременное половое созревание. Типично развитие выраженного тромбоцитоза в связи с синтезом опухолью тромбопоэтина.

Обычно гепатобластома развивается в правой доле печени, иногда в обеих долях. Опухоль имеет вид плотного многоузлового образования желтовато-коричневого цвета, может быть окружена капсулой. Часто возникают очаги некроза с образованием кистозных полостей и кровоизлияний.

Морфология. Микроскопическая картина зависит от степени зрелости опухолевых клеток, соотношения эпителиального и мезенхимального компонентов опухоли. Эпителиальный компонент опухоли может быть представлен крупными светлыми клетками с круглым ядром, напоминающими нормальные гепатоциты плода. Клетки образуют колонки, такие участки бывает трудно отличить от нормальной печени плода. В менее зрелых опухолях клетки с меньшим ободком цитоплазмы нередко образуют тубулярные структуры; в таких опухолях часты митозы. Анапластические формы гепатобластомы могут быть крупно- и мелкоклеточными.

Иммуногистохомически в гепатобластомах обнаруживают α-фетопротеин, в ряде случаев - рецепторы трансферрина. Возможный маркёр - печёночный белок, связывающий жирные кислоты.

Прогноз. При сочетании хирургического лечения и комбинированной химиотерапии 18-месячная выживаемость достигает 80%. На прогноз влияет плоидность (диплоидные опухоли имеют лучший прогноз по сравнению с гиперплоидными). Вероятно, как и при других эмбриональных опухолях, у маленьких детей прогноз лучше.

СИНДРОМ ВНЕЗАПНОЙ СМЕРТИ МЛАДЕНЦЕВ

Синдром внезапной смерти младенцев - внезапная гибель ребёнка моложе 1 года в случае, когда причины гибели неясны даже после тщательного посмертного исследования. Больной ребёнок может умереть внезапно при отсутствии клинически выраженных признаков заболевания.

Возможные причины внезапной смерти: инфекционные болезни, врождённые пороки сердца, нарушения сердечной проводимости, врождённые и приобретённые нарушения ЦНС с судорогами и приступами апноэ, опухоли мозга, заболевания и состояния, протекающие с гипогликемией, механическая асфиксия, отравления, травмы. Если при патологоанатомическом исследовании или сборе анамнеза выявляют признаки перечисленных заболеваний и состояний, то такие случаи не относят к синдрому внезапной смерти ребёнка.

Частота синдрома внезапной смерти составляет 1-5 случаев на 1000 живорождённых. В настоящее время частота имеет тенденцию к росту, так как очень высокий риск развития синдрома внезапной смерти отмечают у глубоко недоношенных детей, число их растёт в связи с успехами выхаживания. Пик частоты синдрома - период 2-6 мес.

Выделяют факторы риска со стороны матери и плода.

•  Факторы риска со стороны матери: возраст моложе 20 лет, низкое социально-экономическое положение, короткий промежуток между беременностями, многоплодная беременность, курение, приём наркотиков и алкоголя, инфекции мочевых путей во время беременности.

•  Факторы риска со стороны плода: недоношенность, низкая масса тела при рождении, мужской пол, внутриутробная гипоксия, нарушение терморегуляции (гипо- и гипертермия), предшествующие приступы апноэ, перенесённая незадолго до смерти респираторная инфекция.

Этиология и патогенез Единой точки зрения на этиологию и патогенез синдрома внезапной смерти не существует. Наиболее распространена теория апноэ, согласно ей остановка дыхания - основной механизм наступления смерти. Апноэ центрального генеза связывают с незрелостью дыхательных центров новорождённого, его повышенной чувствительностью к гипоксии, гиперкапнии, изменению температуры тела и другим факторам. Кроме того, установлено, что у детей до 6 мес затруднено переключение носового дыхания на ротовое, особенно во время сна. Поэтому при отёке или гиперсекреции слизи в носоглотке может возникнуть механическая обструкция дыхательных путей.

Однако теория апноэ не может объяснить все случаи синдрома внезапной смерти ребёнка. Другими возможные причины внезапной смерти: аномальное развитие глии в области ствола мозга, в зонах, ответственных за функцию сердечно-сосудистой и дыхательной систем, нарушение реакции организма на гипоксию и гиперкапнию, нарушение сна, патология сердца, врождённые нарушения метаболизма.

Морфология. У детей, умерших от синдрома внезапной смерти, наблюдают морфологические изменения, отражающие танатогенез (механизм наступления смерти). Как правило, выявляют признаки гипоксии: тёмную жидкую кровь, диапедезные кровоизлияния, дистрофию паренхиматозных клеток. Иногда у детей, умерших внезапно, при вскрытии обнаруживают очевидную причину смерти, связанную с тяжёлым заболеванием, не диагностированным клинически (менингококковой инфекцией, бронхопневмонией, врождённым пороком сердца) или не имеющим клинических проявлений (аневризмой артерий головного мозга). Эти случаи не относят к синдрому внезапной смерти ребёнка. Их частота - 15-25% всех случаев внезапной смерти.

Патология в 2-х томах: учебник / под ред. М.А. Пальцева, В.С. Паукова - 2010. - 1024 с.

LUXDETERMINATION 2010-2013