Патология в 2-х томах: учебник / под ред. М.А. Пальцева, В.С. Паукова - 2010. - 1024 с.
|
|
|
|
ГЛАВА 21. БОЛЕЗНИ ЖЕНСКИХ ПОЛОВЫХ ОРГАНОВ И МОЛОЧНЫХ ЖЕЛЁЗ
БОЛЕЗНИ ШЕЙКИ МАТКИ
Цервикальная эктопия
Шейка матки делится на влагалищную часть, выстланную многослойным плоским эпителием, и цервикальный канал, покрытый однорядным цилиндрическим эпителием. Граница соединения между многослойным и однослойным эпителием при определённых условиях может смещаться на влагалищную часть. Участки однослойного эпителия имеют красный цвет (под тонким слоем клеток просвечивает богатый сосудами подэпителиальный слой), отличаются по виду от серого плоскоклеточного эпителия влагалищной части шейки матки. Такое смещение называют цервикальная эктопия. В этих участках вместо многослойного плоского эпителия определяют цервикальные железы (рис. 21-1). В очагах цервикальной эктопии может происходить замена однослойного эпителия на многослойный путём врастания многослойного эпителия под однослойный или при плоскоклеточной метаплазии. Зона трансформации - область между первоначальной и вновь образованной границей между многослойным плоским и железистым эпителием. Именно в ней чаще всего наблюдаются предраковые изменения и рак. Для обозначения подобных изменений ранее использовали термины эрозия, псевдоэрозия, эктропион.
Воспалительные заболевания (цервициты)
Содержание раздела "Воспалительные заболевания (цервициты)" смотрите в книге.
Полип эндоцервикса
Полип часто протекает бессимптомно, может сопровождаться выделениями из цервикального канала. Он возникает вследствие очаговой гиперплазии эндоцервикса. Микроскопически представлен фиброзной тканью и эндоцервикальными железами в разном соотношении. В ножке полипа много кровеносных сосудов. Полип выстлан эндоцервикальным эпителием, в котором может наблюдаться плоскоклеточная метаплазия. В строме почти всегда воспалительная инфильтрация. Малигнизация эндоцервикальных полипов наблюдается крайне редко.
Цервикальная интраэпителиальная неоплазия
В шейке матки, особенно в зоне трансформации, может развиваться пролиферация многослойного плоского эпителия с нарушением созревания клеток и развитием клеточной атипии. Такие изменения традиционно называют дисплазия (лёгкая, умеренная, тяжёлая) и рак in situ. Согласно современной терминологии они обозначаются как цервикальная интраэпителиальная неоплазия (cervical intraepithelial neoplasia) - CIN.
• CIN 1 соответствует слабой дисплазии.
• CIN 2 - умеренной.
• CIN 3 включает тяжёлую дисплазию и рак in situ.
Не вызывает сомнения связь CIN с папилломавирусом, причём разные типы папилломавируса обладают различным злокачественным потенциалом.
На основании связи типов папилломавируса с CIN и инвазивным раком их делят на 4 группы:
• Группа низкого риска - папилломавирусы 6, 11, 42-44 типов, вызывающие CIN 1 и не обнаруживаемые при инвазивном раке.
• Группа промежуточного риска - папилломавирусы 33, 35, 51, 52 и 58 типов, обнаруживаются преимущественно при CIN и редко встречаются при инвазивном раке.
• Группа высокого риска, связанная с папилломавирусом 16 типа, который обнаруживается как при CIN 2 и 3, так и при инвазивном раке примерно с одинаковой частотой.
• Группа высокого риска, связанная с папилломавирусами 18, 45 и 56 типов, обнаруживаемыми чаще при инвазивном раке, чем при CIN.
На начальных этапах папилломавирусной инфекции вирусные частицы располагаются эписомально. В дальнейшем они встраиваются в геном клеток многослойного плоского эпителия, что наиболее характерно для вирусов из групп высокого риска. При этом образуются белки Е6 и Е7, инактивирующие гены р53 и Rb, что приводит к бесконтрольной клеточной пролиферации и индуцированию многоступенчатого мутагенеза с тяжёлой геномной нестабильностью.
При микроскопии обнаруживают усиление пролиферации и нарушение дифференцировки многослойного плоского эпителия с появлением клеточной атипии. Пролиферация начинается в базальном и парабазальном слоях с появления в них незрелых клеток, проникающих с разной интенсивностью в промежуточный и поверхностный слои. Митотическая активность повышена, могут наблюдаться атипичные митозы. Нарушение созревания проявляется потерей полярности и дезорганизацией клеток. Ключевым признаком CIN является клеточная атипия, которая характеризуется повышением ядерно-цитоплазматического отношения, гиперхромностью и полиморфизмом ядер с неравномерным распределением хроматина. Другой вариант изменений клеток при CIN отражает цитопатический эффект папилломавируса на многослойный плоский эпителий. Клетки, поражённые папилломавирусом, приобретают характерный вид: ядро крупное, гиперхромное, с грубыми глыбками хроматина, ядерная мембрана утолщена, неправильной формы. Вокруг ядра определяется широкий ободок просветлённой цитоплазмы (рис. 21-2). Поражённую клетку называют койлоцит. При прогрессировании папилломавирусной инфекции и встраивании вирусных частиц в геном клетки признаки койлоцитоза исчезают.
CIN 1 - поражение нижней трети эпителиального пласта; клетки его верхних 2/3 зрелые, но в них могут обнаруживаться дистрофические изменения. Койлоцитоз, даже при отсутствии признаков пролиферации парабазального слоя, также относят к CIN 1.
CIN 2 - наблюдается поражение 2/3 эпителиального пласта. Признаки койлоцитоза выражены слабее.
CIN 3 - диспластические изменения эпителия занимают более чем 2/3 пласта (тяжелая дисплазия) либо полностью всю толщу пласта, но не проникают за базальную мембрану (рак in situ).
Рак шейки матки
Содержание раздела "Рак шейки матки" смотрите в книге.
БОЛЕЗНИ ТЕЛА МАТКИ
Эндометрий состоит из желёз, покровного эпителия и стромы. В нём выделяют два слоя: функциональный и базальный. Базальный слой располагается непосредственно на миометрии, имеет относительно плотную строму, богатую сосудами, его структуры являются основой для регенерации слизистой оболочки после менструации. Функциональный слой находится под непосредственным влиянием половых гормонов и ежедневно подвергается изменениям. Продолжительность менструального цикла составляет обычно 25-30 дней. В первую фазу менструального цикла (фаза пролиферации) происходит пролиферация эндометриальных желёз, обусловленная действием эстрогенов. Фаза секреции развивается после овуляции и определяется действием прогестерона. Характерным признаком этой фазы является появление в клетках секреторных вакуолей, содержащих гликоген, а затем выделение в просвет желёз секрета, содержащего гликоген и кислые гликозаминогликаны. Одновременно с гормонально обусловленной перестройкой эпителиальных структур происходят существенные изменения в строме (рост спиральных артерий, децидуаподобные изменения, лейкоцитарная инфильтрация). При нормальном менструальном цикле изменения эндометрия имеют чёткую последовательность, что позволяет выделять в каждой фазе три стадии - раннюю, среднюю и позднюю. Фаза менструального кровотечения сменяет фазу секреции и делится на стадии десквамации и регенерации.
Нарушение в чёткой последовательности изменений слизистой оболочки матки приводят к патологии менструального цикла (дисменорея), избыточным кровотечением во время менструации (меноррагия), а также кровотечениям из матки, не связанным с менструальным циклом (метроррагия). Серьёзным проявлением патологии менструального цикла является бесплодие. Нарушения в циклической секреции гормонов могут развиваться при патологии ЦНС, гипофиза, гипоталамуса, надпочечников, наиболее часто они связаны с патологией яичников.
Гиперплазия эндометрия
При гормональном дисбалансе в условиях относительного или абсолютного преобладания эстрогенов в эндометрии могут развиться гиперпластические изменения, некоторые варианты которых являются предраковыми. Основные клинические проявления гиперплазии эндометрия - маточные кровотечения, чаще в пре- и постменопаузе. Матка в большинстве случаев увеличена, эндометрий утолщён. Характерен обильный соскоб. Основным методом для определения характера гиперпластических процессов является морфологический (исследование гистологических препаратов соскобов эндометрия).
Различают простую, сложную, атипические (простая и сложная) гиперплазии, риск малигнизации этих форм существенно отличается, следовательно, другая и тактика лечения больных.
• Простая гиперплазия эндометрия. Характеризуется образованием в слизистой оболочке матки многочисленных желёз различной формы и величины, неравномерно распределённых в строме (рис. 21-3). Нередко наблюдают кистозное расширение желёз, эпителий с признаками пролиферации. Строма богата фибробластами, в ней относительно много лимфоцитов и нейтрофилов, характерно полнокровие сосудов, наличие в них тромбов. Простая гиперплазия обычно регрессирует самостоятельно или после выскабливания эндометрия.
• Сложная (аденоматозная) гиперплазия. Железы становятся более извитыми, количество стромы между ними уменьшается. Выстилка желёз многорядная, местами - многослойная, однако клетки имеют одинаковые размеры и форму, и сохраняется их ориентация по отношению к базальной мембране. Риск развития рака составляет около 3%.
• Простая атипическая гиперплазия. Диагностируется при наличии ветвящихся желёз, выстланных двухили многорядным эпителием, местами образующим сосочковые выросты. Ядра эпителиальных клеток гиперхромные, цитоплазма скудная. Строма плотная, с избыточным содержанием коллагеновых волокон, местами отёчная. Риск малигнизации 8%.
• Сложная атипическая гиперплазия эндометрия. Характеризуется наличием причудливого вида желёз, расположенных близко друг к другу ("спинка к спинке"). Эпителиальные клетки теряют полярность и комплексность, ядра их разной величины и формы, с неравномерным распределением хроматина. Видны многочисленные митозы, в том числе патологические. Строма скудная. Риск развития рака составляет 30%.
Рак эндометрия
Рак эндометрия - одна из наиболее частых злокачественных опухолей женщин. Заболеваемость возрастает в пременопаузе, когда появляются ановуляторные циклы (развитие фолликула не завершается овуляцией), следовательно, не образуется жёлтого тела, продуцирующего прогестерон. При этом в организме женщины развивается относительная гиперэстрогенемия. Риск развития рака эндометрия повышен у небеременевших и нерожавших женщин, при ожирении, сахарном диабете, при приёме эстрогенсодержащих препаратов и эстрогенпродуцирующих опухолях яичников. Средний возраст больных 55 лет. Развитию рака эндометрия предшествуют гиперпластические процессы в эндометрии. Однако примерно в 1/3 случаев рак матки развивается бурно, без предшествующих симптомов гиперплазии. В таких случаях опухоль обычно характеризуется низкой степенью дифференцировки, ранней глубокой инвазией в миометрий и плохим прогнозом.
Новообразование обычно растёт экзофитно, образуя полипообразные выросты в полость матки, реже - диффузно поражает весь эндометрий и прорастает толщу миометрия. Наиболее частая гистологическая форма рака эндометрия - аденокарцинома, которая может быть высоко-, умеренно и низкодифференцированной. На её долю приходится 85% всех раков эндометрия.
Метастазы вначале лимфогенные, затем гематогенные и имплантационные.
Полип эндометрия
Полип эндометрия может протекать бессимптомно, нередко обнаруживается при обследовании женщин с жалобами на маточные кровотечения. Чаще образуется в перименопаузе, возможно развитие в репродуктивном периоде, постменопаузе.
Полипы образуются из базального слоя эндометрия и характеризуются доброкачественной моноклональной пролиферацией мезенхимы, они могут быть одиночными и множественными, размеры варьируют от микроскопических до крупных, в редких случаях занимают всю полость матки. Поверхность полипов желтовато-коричневая, блестящая, гладкая, иногда с изъязвлениями.
Микроскопически полипы представлены фиброзной стромой с неравномерно расположенными в ней железами, нередко кистозно расширенными. Эпителий желёз атрофичный или пролиферативного типа в редких случаях может функционировать, и тогда развиваются секреторные изменения (слабо выраженные). Характерным признаком полипа, имеющим диагностическое значение, является наличие в его основании (ножке) толстостенных извитых сосудов с широким просветом (рис. 21-4). Если в строме полипа обнаруживают гладкомышечные волокна, его называют аденомиоматозным.
В полипах могут развиваться гиперплазия эндометрия, аденокарциномы, саркомы, однако малигнизация наблюдается редко.
Лейомиома матки
Лейомиома - доброкачественная опухоль из гладкомышечной ткани. Она относится к числу наиболее распространённых опухолей органов репродуктивной системы и наблюдается у 15-30% женщин, старше 35 лет. В возрасте до 18 лет миома встречается редко, в периоде постменопаузы опухоль регрессирует. Патогенез миомы не ясен, однако отмечена связь её с заболеваниями и состояниями, сопровождающимися избытком эстрогенов, которые считаются главным стимулятором роста миоматозных узлов.
Клинически миома матки характеризуется болевым синдромом, мено- и метроррагией, дизурическими расстройствами, запорами. Возможно осложнённое течение беременности и родов. Спектр клинических проявлений значительно варьирует в зависимости от количества, размеров, расположения узлов.
Макроскопически миомы представлены единичными или множественными узлами округлой формы, чётко отграниченные от остальной ткани миометрия, размеры их значительно варьируют. На разрезе серовато-белые, волокнистого строения. Чаще всего миоматозные узлы располагаются в теле матки и области дна.
В зависимости от отношения к слоям матки выделяют субмукозные, субсерозные и интрамуральные лейомиомы.
• Субмукозные узлы. Развиваются в непосредственной связи со слизистой оболочкой, являются частым источником маточных кровотечений. Узлы, развивающиеся в области внутреннего зева, вызывают маточные сокращения, что может привести к раскрытию цервикального канала и выходу опухоли во влагалище. Такие опухоли быстро подвергаются некрозу и инфицированию.
• Субсерозная лейомиома. В основном связана с телом матки широким основанием, иногда имеется тонкая питающая ножка и тогда миома очень подвижна. Ножка часто подвергается перекруту, что приводит к некротическим изменениям в узлах.
• Интрамуральная лейомиома. Растёт в толще миометрия и обычно представлена множественными узлами разной величины.
Выделяют следующие разновидности лейомиом.
• Простая лейомиома. Имеет идущие в разные направления пучки гладкомышечных клеток с широкой, эозинофильной цитоплазмой (рис. 21-5). Ядра удлинённые, мономорфные, с нежным хроматином. Митозы отсутствуют или единичные. Между пучками гладкомышечных клеток определяется различное количество соединительной ткани. Опухоль с большим количеством фиброзной ткани называют фибромиома.
• Клеточная лейомиома. Наблюдают высокое содержание гладкомышечных клеток по сравнению с окружающим миометрием и слабым развитием соединительной ткани. Клетки мелкие, со скудной цитоплазмой. Признаки клеточного атипизма и очаги некроза отсутствуют. Митозы редки.
• Эпителиоидная лейомиома. Макроскопически представлена единичным узлом жёлтого цвета. Консистенция его мягче, чем простой лейомиомы. Микроскопически различают три разновидности эпителиоидной лейомиомы: лейомиобластома, светлоклеточная и плексиформная. Нередко сочетание разных вариантов строения в одной опухоли.
◊ Лейомиобластома построена из округлых клеток с эозинофильной цитоплазмой и эксцентрично расположенными относительно крупными ядрами (рис.21-6).
◊ Светлоклеточная лейомиома состоит из полигональных светлых клеток с чёткими границами, содержащих гликоген.
◊ Плексиформная лейомиома представлена тяжами и очагами округлых мелких клеток с небольшим количеством цитоплазмы, разделённых фиброзной гиалинизированной стромой.
• Причудливая (симпластическая, плеоморфная, атипическая) лейомиома характеризуется наличием гигантских симпластоподобных клеток с крупными гиперхромными ядрами. Клетки одноили многоядерные, с обильной эозинофильной зернистой цитоплазмой. Они одиночно или группами расположены в опухоли, имеющей строение типичной лейомиомы. Митозы отсутствуют или единичные. Никогда не встречаются патологические митозы.
• Митотически активная лейомиома. Опухоль имеет типичное макро- и микроскопическое строение лейомиомы, но отличается большим числом митозов (5-9 на 10 полей зрения при большом увеличении). Митотически активную лейомиому следует дифференцировать с лейомиосаркомой. В отличие от неё, для миомы не характерны признаки клеточного атипизма, атипичные митозы и очаги некроза.
• Липолейомиома по строению сходна с простой лейомиомой, но содержит также зрелые жировые клетки. Развивается чаще в постменопаузе, встречается редко.
В лейомиомах часто развиваются вторичные изменения - гиалинизация, мукоидная или миксоматозная дистрофия, кальцификация, кистозные изменения, жировая трансформация, некроз и кровоизлияния.
Лейомиосаркома
Лейомиосаркома - злокачественная опухоль тела матки, частота составляет около 1% от всех злокачественных опухолей матки. В большинстве случаев развитие сарком не связано с лейомиомами, но клинические проявления такие же, как при лейомиомах. Обычно опухоль развивается в постменопаузе.
Макроскопически лейомиосаркома плохо отграничена, мягкой консистенции с пёстрой поверхностью разреза от серо-жёлтой до розовой, с очагами некроза и кровоизлияний. Микроскопически опухоль состоит из крупных веретенообразных клеток с резко атипичными ядрами, множеством митозов, многие из которых патологические. Ядра с грубым хроматином, одиночными или множественными крупными ядрышками (рис. 21-7). Часты многоядерные гигантские клетки. Между опухолевыми клетками определяется небольшое количество коллагеновой стромы. Множественные очаги некроза и кровоизлияний. Инвазия в миометрий и сосуды значительно выражена. Диагностическим для лейомиосаркомы считается 10 митозов на 10 полей зрения при большом увеличении или более 5 митозов при наличии выраженного клеточного атипизма. Микроскопическими вариантами лейомиосаркомы являются эпителиоидная и миксоидная лейомиосаркомы.
Опухоль рано даёт гематогенные метастазы, часто рецидивирует. Показатель пятилетней выживаемости не превышает 40%.
Эндометриоз
Эндометриоз - патологический процесс, характеризующийся образованием эктопических очагов ткани эндометрия. Встречается у 10-15% женщин репродуктивного возраста и более чем у 50% женщин с бесплодием, то есть, занимает 3 место (после воспалительных процессов и миомы матки) в структуре гинекологической заболеваемости. Частота этой патологии продолжает нарастать.
Основными теориями происхождения эндометриоза являются метапластическая, имплантационная и дизонтогенетическая.
• Метапластическая теория. Под влиянием гормональных нарушений, воспаления, механической травмы мезотелий брюшины и плевры, эндотелий лимфатических сосудов, эпителий ряда органов трансформируется в эндометриоподобную ткань.
• Дизонтогенетическая теория. Объясняет развитие эндометриоза за счёт формирования эндометриоидной ткани из аномально расположенных остатков мюллерова протока.
• Имплантационная теория. Связывает появление эндометриоидных очагов с имплантатами эндометрия, переместившегося по фаллопиевым трубам до брюшины во время менструации (регургитация).
Считают, что возможна диссеминация тканей из полости матки по кровеносным и лимфатическим сосудам и транслокация эндометрия при хирургических вмешательствах. При эндометриозе наблюдается нарушение гормональной регуляции, это заболевание часто сочетается с гиперплазией эндометрия и миомами матки. Большое значение в развитии эндометриоза придаётся нарушению факторов иммунологической защиты, которые в нормальных условиях уничтожают эктопические эндометриальные клетки. Наибольшее значение отводится макрофагам и NK-клеткам. В последние годы многие исследователи важную роль в возникновении эндометриоза связывают с генетическими факторами.
В зависимости от локализации процесса, выделяют два основных варианта эндометриоза: внутренний эндометриоз (аденомиоз), и наружный эндометриоз.
Аденомиоз
В нормальной матке эндометрий чётко отграничен от миометрия. При аденомиозе фрагменты эндометрия обнаруживаются в толще миометрия. Провоцирующим моментом к началу формирования очагов аденомиоза обычно являются различные внутриматочные вмешательства (диагностические выскабливания, аборты, ручное обследование полости матки после родов). При этом происходит разрушение естественного барьера между базальным слоем эндометрия и миометрием.
Поражение может быть диффузным и очаговым; в зависимости от его глубины и выраженности различают три степени аденомиоза:
1 степень - эндометриальные железы с окружающей стромой располагаются в подслизистом отделе миометрия;
2 степень - поражение распространяется примерно до середины толщи миометрия;
3 степень - поражение всей толщи стенки матки.
Макроскопически стенка матки имеет ячеистое строение, нередко с образованием синюшных "глазков" или ходов, из которых выделяется кровь. Микроскопически в миометрии обнаруживаются эндометриальные железы, окружённые стромой, состоящей из фибробластов и коллагеновых волокон, макрофагов, лимфоцитов (рис. 21-8).
Очаги аденомиоза могут подвергаться циклическим превращениям, в таком случае в миометрии образуются кисты с геморрагическим содержимым. В ряде случаев в очагах гетеротопического эндометрия развиваются гиперпластические изменения, однако малигнизация аденомиоза наблюдается редко.
Основные клинические проявления заболевания: обильные и длительные менструации, болевой синдром, возможно развитие бесплодия.
Внематочный эндометриоз
Внематочный эндометриоз характеризуется наличием фрагментов эндометрия в каких-либо тканях за пределами матки, наиболее часто - в яичниках (до 70% случаев). Эндометриоидные очаги имеют вид мелких красных или белых пятен на поверхности или в толще яичников, кистозных образований. Эндометриоидные кисты в яичниках могут превышать 10 см в диаметре, имеют геморрагическое содержимое, внутренняя поверхность их коричневого цвета ("шоколадные" кисты). Микроскопически они выстланы цилиндрическим или кубическим эпителием, нередко выстилка отсутствует. В строме - обилие сосудов, многочисленные кровоизлияния разной давности, скопления гемосидерина и ксантомных клеток.
Второй по частоте локализацией наружного эндометриоза считают брюшину в области крестцово-маточных связок, крестцово-маточного и прямокишечно-маточного углублений. Описывается эндометриоз кишечника (тонкой, сигмовидной кишки, червеобразного отростка), мочевыводящих путей, лёгких, пупка, рубцов после лапаротомии.
Экстрагенитальные очаги эндометриоза нередко претерпевают циклические изменения, в связи с чем в них периодически развиваются кровоизлияния, и они приобретают синюшно-красный или бурый цвет. Микроскопически в очагах эндометриоза обнаруживают эндометриальные железы, строму, отложения гемосидерина.
Эндометриоидные очаги сопровождаются асептическим воспалительным процессом в окружающих тканях, главным образом, в клетчатке малого таза, в брюшине, что приводит к развитию рубцово-спаечных процессов.
БОЛЕЗНИ МАТОЧНЫХ ТРУБ
Сальпингит
Воспалительные заболевания маточных труб (сальпингиты) вызываются разнообразной флорой. Обычно распространение возбудителей происходит восходящим путём из матки, значительно реже наблюдаются гематогенное и лимфогенное инфицирование. По течению выделяют острые и хронические сальпингиты.
• Острый серозный сальпингит не вызывает выраженной клинической симптоматики. Макроскопически отмечаются отёк и гиперемия стенки трубы. При микроскопическом исследовании отёк, полнокровие и умеренная лейкоцитарная инфильтрация обычно ограничены слизистой оболочкой. При остром гнойном сальпингите маточная труба утолщена, с тусклой поверхностью, покрыта фибринозно-гнойным экссудатом. Из просвета трубы выделяется гной. Микроскопически наблюдаются резкая гиперемия, отёк и инфильтрация стенки трубы полиморфноядерными лейкоцитами. Характерно тяжёлое повреждение эпителия трубы, его дистрофия, некроз, десквамация.
• Хронический сальпингит чаще развивается после перенесённого острого сальпингита. Характерно образование спаек на наружной поверхности маточной трубы и между складками эндосальпинкса. Микроскопически во всех слоях стенки определяются лимфомакрофагальная инфильтрация и склероз, постепенно прогрессирует атрофия мышечного слоя и эпителия.
При облитерации просвета трубы в ней может наблюдаться скопление гнойного экссудата (пиосальпинкс) или транссудата (гидросальпинкс), что сопровождается расширением просвета, вначале гипертрофией, а позже - атрофией мышечной и слизистой оболочек.
Туберкулёз маточных труб развивается при гематогенном распространении микобактерий туберкулёза. Характерна продуктивная реакция с образованием гранулём (рис. 21-9). Воспаление сопровождается выраженным спаечным процессом с формированием непроходимости труб.
Опухоли маточных труб встречаются относительно редко. Среди доброкачественных опухолей - лейомиома и мезотелиома, имеющие такое же строение, как в матке. Злокачественные опухоли ещё более редки. Это аденокарцинома, саркома, карциносаркома. В маточных трубах возможно образование метастазов рака яичников, тела и шейки матки, молочной железы, желудка.
БОЛЕЗНИ ЯИЧНИКОВ
Яичник покрыт однослойным эпителием, под которым лежит соединительно-тканная белочная оболочка. Корковое вещество яичника состоит из соединительной ткани, богатой веретенообразными фибробластоподобными клетками и бедной волокнами. В корковом веществе располагаются фолликулы, находящиеся на разных стадиях развития (примордиальные, созревающие, зрелые, атретические). Зрелый фолликул (пузырчатый фолликул, граафов пузырёк) выстлан фолликулярным многослойным эпителием и называется гранулёза (зернистый слой). Граафов пузырёк имеет соединительно-тканную оболочку, в которой различают внутренний (theca interna) и наружный (theca externa) слои. Пузырчатый фолликул располагается под белочной оболочкой, выпячивая её. В каждом менструальном цикле один фолликул разрывает оболочку и в брюшную полость попадает овоцит второго порядка, который улавливается фимбриями маточной трубы. До овуляции фолликулярный эпителий синтезирует эстрогены, эпителиальные клетки разорвавшегося фолликула начинают продуцировать прогестерон. При этом они увеличиваются в размере и накапливают жёлтый пигмент лютеин. Таким образом формируется менструальное жёлтое тело. В период беременности оно крупнее, чем менструальное, функционирует в течение всей беременности. На месте жёлтых тел после их обратного развития формируется соединительно-тканный рубец (белое тело). Значительное число примордиальных фолликулов не достигает стадии граафова пузырька и атрезируется. Мозговое вещество яичника состоит из соединительной ткани, в которой проходят крупные кровеносные сосуды и нервы.
Воспалительные заболевания яичника
Содержание раздела "Воспалительные заболевания яичника" смотрите в книге.
ОПУХОЛИ ЯИЧНИКА
Известны многочисленные типы новообразований яичников, большинство из которых являются доброкачественными и чаще встречаются у женщин 20-45 лет. На долю злокачественных опухолей яичников приходится около 20%, они наблюдаются обычно после 40 лет. Диагностика злокачественных опухолей яичников на ранних стадиях очень сложна, поэтому для таких больных характерна очень высокая смертность.
К основным типам новообразований яичника относятся опухоли поверхностного эпителия и стромы, опухоли из зародышевых клеток (герминогенные), опухоли полового тяжа и стромы яичника. В яичниках обнаруживают метастазы рака матки, маточных труб, молочной железы, желудка и других органов.
Опухоли поверхностного эпителия и стромы
Опухоли развиваются из эпителия целома и составляют 60% всех новообразований яичников. Среди злокачественных новообразований на долю опухолей поверхностного эпителия приходится 90%. Гистогенез опухолей связан с включением целомической выстилки в корковое вещество яичников. Целом в эмбриогенезе даёт начало эпителию маточных труб, эндометрию и эндоцервиксу, поэтому при развитии опухолей целомическая выстилка может трансформироваться в серозные, эндометриоидные и муцинозные структуры. В зависимости от варианта строения паренхимы выделяют серозные, муцинозные и эндометриоидные опухоли. Опухоль может образовывать кистозные полости (цистаденома), иметь вид фиброзного узла с включением железистых структур (аденофиброма) или сочетать кисты и участки фиброза (цистаденофиброма). Выделяют доброкачественные, пограничные (пролиферирующие опухоли с низким потенциалом злокачественности) и злокачественные опухоли.
Серозные опухоли
Среди серозных опухолей 50% составляют доброкачественные, 15% - пролиферирующие и 35% - злокачественные опухоли.
Серозная цистаденома состоит из одной или нескольких кист, заполненных светлой прозрачной жидкостью. Внутренняя поверхность кист гладкая или с небольшими сосочками. Выстилка серозной цистаденомы представлена высоким цилиндрическим реснитчатым эпителием. В крупных цистаденомах эпителий становится уплощенным. Вариантом опухоли является серозная папиллома, сосочки которой выстланы таким же эпителием. Аденофиброма характеризуется разрастанием фиброзной ткани, в которой расположены мелкие кисты, выстланные серозным эпителием.
Серозная цистаденокарцинома проявляется многочисленными сосочками, инвазией солидных и железистых структур в стенку кисты и ткань яичника. Клетки имеют выраженный атипизм, митотическая активность повышена. В серозных цистаденомах часто обнаруживаются псаммомные тельца (округлые слоистые образования, содержащие соли кальция).
Муцинозные опухоли
Муцинозные опухоли встречаются реже, чем серозные и составляют около 10% первичных эпителиальных опухолей яичников. Доброкачественные муцинозные опухоли обычно односторонние. 20% муцинозных цистаденокарцином двусторонние.
Муцинозная цистаденома многокамерная имеет гладкую светло-серую тонкую стенку, содержит вязкую слизь. Киста выстлана высоким цилиндрическим эпителием эндоцервикального типа, в цитоплазме которого содержится слизь (рис. 21-10). Реснички в эпителии муцинозных цистаденом отсутствуют.
Муцинозная цистаденокарцинома характеризуется наличием кист, солидных участков опухолевой ткани, очагов кровоизлияний и некроза и распространением опухоли за пределы капсулы. Эпителий опухоли пролиферирует с признаками атипии и низким содержанием слизи. Выстилка кист многорядная, встречаются железистые структуры и солидные пласты клеток, инвазирующие ткань яичника.
При муцинозных опухолях возможно скопление в брюшной полости желеобразных масс - псевдомиксома брюшины. При этом происходит механическое нарушение функции органов брюшной полости, могут формироваться спайки, возможна спаечная непроходимость кишечника. Развитие псевдомиксомы не зависит от степени злокачественности опухоли.
Эндометриоидные опухоли яичников
Эндометриоидные опухоли в большинстве случаев развиваются из поверхностного эпителия de novo, лишь иногда они возникают из очагов эндометриоза. Большинство таких опухолей являются злокачественными. Карцинома может быть кистозной или кистозно-солидной. Она имеет сходство с аденокарциномой эндометрия и может быть высоко-, умеренно и низкодифференцированной.
Светлоклеточная опухоль
Светлоклеточная опухоль встречается редко, состоит из поверхностного эпителия яичников, который характеризуется наличием крупных клеток с обильной светлой цитоплазмой. Большинство таких опухолей злокачественные, имеющие солидное или кистозное строение.
Опухоль Бреннера
Злокачественная опухоль Бреннера состоит из двух компонентов. Строма напоминает фиброму яичника, в ней расположены группы клеток эпителия переходного типа, напоминающего эпителий мочевыводящих путей. Опухолевые клетки обычно располагаются солидными гнёздами, в которых иногда образуются полости, выстланные цилиндрическим эпителием муцинозного типа. Опухоль содержит структуры переходно-клеточного и плоскоклеточного рака.
Опухоли яичников из зародышевых клеток
Опухоли из зародышевых (герминогенных) клеток многочисленные, могут состоять из недифференцированных клеток, напоминать по строению экстраэмбриональные структуры или содержать зрелые и незрелые ткани, производные одного или более эмбриональных листков. Наиболее частыми опухолями данной группы являются тератомы.
Зрелая тератома
Зрелая тератома состоит из производных двух или трёх зародышевых листков с преобладанием тканей эктодермального происхождения. Тератома составляет до 50% всех опухолей яичников. Возраст больных колеблется от 12 до 70 лет. Новообразование в виде однокамерной кисты, чаще односторонняя, содержит сальный материал и волосы. Стенка плотная, выстилка тусклая, кожистого вида. Иногда в толще стенки обнаруживают зубы, хрящ и очаги обызвествления. Выстилка кисты представлена обычно многослойным плоским эпителием, под которым определяют сальные железы и волосяные фолликулы. В зрелой тератоме можно обнаружить также разнообразные производные других зародышевых листков, чаще всего - кость, хрящ, структуры щитовидной железы и нервной ткани.
Незрелая тератома
Незрелая тератома встречается значительно реже и составляет 3% от всех тератом. Средний возраст больных - 18 лет. Она имеет вид односторонней солидной опухоли, реже - солидно-кистозной. Узел опухоли мягкий, бугристый, на разрезе серо-розового или белесоватого цвета, с очагами некроза и кровоизлияниями. Определяется незрелая ткань с признаками дифференцировки в сторону различных зародышевых листков, преимущественно нервная, хрящевая ткань и производные мезодермы. Составляющие опухоль ткани обладают разной степенью зрелости. Незрелый компонент представлен нервной тканью. Опухоль растёт быстро и нередко даёт метастазы.
Монодермальная (специализированная) тератома
Монодермальная тератома имеет два основных морфологических варианта - струму и карциноид. Струма яичника представлена тканью щитовидной железы нормального строения, но могут встречаться участки аденоматоза или зоба. Карциноид яичника по строению чаще всего напоминает карциноиды желудочно-кишечного тракта. Опухоль может сопровождаться развитием карциноидного синдрома. Озлокачествление карциноида яичника наблюдается крайне редко.
Дисгерминома
Опухоль чаще односторонняя, встречается в возрасте 20-40 лет. Её размеры значительно варьируют - она может быть несколько сантиметров в диаметре или заполнять всю полость малого таза. Описаны дисгерминомы массой более 5 кг. Консистенция эластичная у маленьких опухолей и мягкая у более крупных. Цвет от серо-розового до светло-коричневого. Опухоль состоит из крупных округлых или полигональных клеток, имеющих сходство с зародышевыми клетками примордиальных фолликулов. Цитоплазма содержит гликоген. Группы опухолевых клеток окружены тонкими прослойками соединительной ткани, которая содержит скопления лимфоцитов. Дисгерминома является злокачественной опухолью, однако течение её менее агрессивное, чем у других злокачественных зародышевоклеточных опухолей. Она поздно даёт метастазы, хорошо поддаётся лучевой терапии. Прогноз относительно благоприятный.
Опухоль эндодермального синуса
Опухоль желточного мешка злокачественная опухоль, которая развивается из недифференцированных мультипотентных эмбриональных клеток, формирующих структуры, напоминающие экстраэмбриональные ткани и производные мезодермы. Встречается в возрасте 20-40 лет, но может поражать детей до 10 лет. Опухоль почти всегда односторонняя, большая (обычно более 10 см в диаметре), рыхлая. На разрезе - серо-жёлтая, с кровоизлияниями и кистозными изменениями. Строение разнообразное, могут наблюдаться микрокистозный, солидный, альвеолярно-железистый, миксоматозный и другие варианты. Тельца Шиллера-Дюваля - типичный признак обнаружения опухоли, периваскулярные образования, состоящие из окружающей капилляр узкой полосы соединительной ткани, покрытой слоем кубических эпителиоподобных клеток. Эти тельца напоминают почечные клубочки, и называются также гломерулоподобными. Клетки опухоли дают положительную реакцию на α-фетопротеин и α1-антитрипсин. Опухоль рано метастазирует с обширной диссеминацией брюшной полости. Прогноз неблагоприятный.
Опухоли полового тяжа и стромы яичника
Эта группа опухолей происходит из стромы яичника, которая развивается из половых тяжей эмбриональных гонад. Они могут состоять из клеток гранулёзы, теки, клеток Сертоли, Лейдига, фибробластов в любых сочетаниях и с различной степенью дифференцировки.
Гранулёзоклеточная опухоль взрослого типа
Гранулёзноклеточная опухоль возникает в постменопаузе, пик заболеваемости приходится на 50-55 лет. Клетки опухоли в большинстве случаев синтезируют эстрогены, в связи с чем характерным клиническим проявлением являются нарушения менструального цикла у женщин детородного возраста и кровянистые выделения у женщин в постменопаузе. Повышение секреции эстрогенов сопровождается гиперплазией эндометрия примерно у половины женщин, в 5% развивается высокодифференцированная аденокарцинома эндометрия. Средний диаметр опухоли 12 см. Она бывает солидной или кистозной, консистенция зависит от соотношения неопластических клеток и фибротекоматозной стромы. Цвет опухоли серо-белый или жёлтый, в ней часто наблюдаются кровоизлияния. В 12% случаев первым клиническим проявлением гранулёзоклеточной опухоли являются острые боли в животе в связи с разрывом гематомы и развитием гемоперитонеума. Новообразование состоит из мономорфных клеток средних размеров, сходных с клетками гранулёзы. Ядра овальные или округлые, в них определяются продольные щели, придающие ядрам вид кофейных зёрен. Опухолевые клетки могут образовывать микро- и макрофолликулярные, инсулярные, трабекулярные структуры или расти солидными пластами. Обычно в одной опухоли можно найти участки с разными вариантами роста. При микрофолликулярном варианте обнаруживаются тельца Коля-Экснера, в которых клетки гранулёзы располагаются вокруг мелких пространств, заполненных эозинофильным материалом. Для гранулёзоклеточной опухоли характерны рецидивы, иногда возникающие через 10-20 лет после удаления первичного узла. Малигнизация наблюдается у 5-25% больных, обычно после рецидива.
Гранулёзоклеточная опухоль ювенильного типа
Опухоль ювенильного типа встречается в возрастном интервале от 1 до 30 лет и сопровождается признаками преждевременного полового созревания девочек. Клетки опухоли крупные, с округлыми гиперхромными ядрами, с явлениями лютеинизации, растут солидными пластами или образуют фолликулярные структуры. Наблюдается клеточный полиморфизм и относительно много митозов. Прогноз при данном типе опухоли относительно благоприятный.
Текома
Текома развивается из текаклеток с признаками лютеинизации. Чаще болеют женщины, начиная с периода пременопаузы, но 10% опухолей встречаются у больных до 30 лет. В большинстве случаев опухоль односторонняя, солидная, серая или жёлтая, плотной консистенции. Микроскопически она состоит из овальных или округлых клеток с широкой цитоплазмой, содержащей липиды, окружённых пучками гиалинизированной стромы. Текома может обладать как эстрогенной, так и андрогенной активностью, или быть гормонально неактивной.
Фиброма
Фиброма яичников состоит из веретенообразных клеток и пучков коллагеновых волокон в разных сочетаниях, плотная, белесоватая. При больших размерах опухоли развивается асцит, в ряде случаев может быть гидроторакс. Синдром Мейгса - сочетание опухоли яичника, гидроторакса и асцита.
Андробластомы
Андробластомы развиваются из клеток Сертоли (сустентоцитов) и клеток Лейдига (гландулоцитов), входящих в состав мужского яичка. Чаще наблюдаются у молодых женщин. Это односторонние, солидные опухоли серого или жёлто-коричневого цвета. Опухолевые клетки формируют трубочки или тяжи, расположенные в опухолевой строме. При умеренной степени дифференцировки очертания трубочек становятся нечёткими, а в низкодифференцированных опухолях клетки расположены беспорядочно. Более чем в половине случаев опухоли гормонально активны и продуцируют андрогены, реже - эстрогены. Признаки эндокринной активности (аменорея, гирсутизм, вирилизация) исчезают через несколько месяцев после удаления опухоли. Прогноз определяется главным образом степенью дифференцировки опухолевых клеток.
Вторичные (метастатические) опухоли встречаются в яичнике очень часто, особенно метастазы рака желудка (опухоль Крукенберга), рака толстой кишки, молочной железы, меланомы. В отдельных случаях клинические проявления метастаза в яичники на несколько лет опережает симптоматику первичного очага. Обычно метастатическое поражение яичника двустороннее, узлы множественные. В сосудах яичника обнаруживаются массивные эмболы из опухолевых клеток.
БОЛЕЗНИ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Острый мастит
Острый мастит вызывают гноеродные бактерии, проникающие через протоки в ткань молочной железы. Чаще заболевание развивается в послеродовом периоде, чему способствуют стаз молока в расширенных протоках и трещины соска, часто возникающие у кормящих женщин. Через трещины проникают бактерии в протоки молочной железы. Такой мастит обычно носит характер гнойного, с формированием одного или нескольких абсцессов. Вирусные инфекции могут сопровождаться развитием негнойного воспаления, который характеризуется лимфогистиоцитарной инфильтрацией ткани молочной железы и иногда сопровождается образованием макрофагальных гранулём с гигантскими клетками инородных тел в ответ на некроз жировой ткани.
Эктазия протоков молочной железы
Эктазия развивается у пожилых женщин. В расширенных протоках скапливаются секрет и слущенный эпителий, что сопровождается признаками хронического воспаления - ретенционный мастит. Стенка протоков утолщена, густо инфильтрирована плазматическими клетками, лимфоцитами, нейтрофилами и макрофагами. Расширенные протоки содержат густой богатый липидами материал, в котором можно обнаружить кристаллы холестерина и ксантомные клетки. В окружающей строме обнаруживаются гранулёмы инородных тел; иногда протоки и окружающая ткань замещаются соединительной тканью. Эктазию протоков молочной железы можно ошибочно принять за опухоль, так как она сопровождается уплотнением ткани молочной железы, деформацией и втяжением соска.
Жировой некроз
Жировой некроз ткани молочной железы развивается после хирургических вмешательств, травм, облучения или при воспалении. В поражённой железе определяется серовато-белая зона плотной ткани, с кашицеобразным содержимым в центре. Микроскопически видны поля некроза, окружённые макрофагами, содержащими липиды, и нейтрофилами. Впоследствии участок некроза замещается рубцовой тканью.
Фиброзно-кистозные заболевания
Фиброзно-кистозные заболевания (кистозная мастопатия, кистозная болезнь молочной железы) являются самой частой патологией железы. При кистозных заболеваниях обнаруживают узел или несколько узлов, которые иногда болезненны при пальпации. Такие изменения встречаются более чем у 10% женщин в возрасте 35-40 лет.
Простое фиброзно-кистозное изменение характеризуется наличием кист различного размера, выстланных эпителием апокринового типа - крупными полигональными клетками с обильной зернистой эозинофильной цитоплазмой, мелкими круглыми гиперхромными ядрами. Эпителий может образовывать сосочки. В крупных кистах выстилка нередко атрофируется. Строма, окружающая кисты, имеет признаки фиброза.
Фиброзно-кистозные изменения могут сопровождаться эпителиальной гиперплазией, при которой в протоках и альвеолах обнаруживают многослойные солидные, криброзные ("решётчатые") или ворсинчатые структуры. В очагах гиперплазии эпителия могут наблюдаться признаки атипии. Атипическая эпителиальная гиперплазия является предраковым состоянием.
Склерозирующий аденоз - вариант фиброзно-кистозной болезни, при которой наблюдается пролиферация эпителия альвеол и миоэпителия в сочетании с внутридольковым фиброзом. Микроскопически в молочной железе определяются окружённые фиброзной стромой гнёзда из многочисленных мелких протоков и альвеол, выстланных пролиферирующим эпителием и миоэпителием. Процесс обычно захватывает одну или несколько долек и имеет достаточно чёткие границы. Заболевание обычно протекает доброкачественно.
Фиброз молочной железы как изолированное заболевание встречается редко. Обычно он сочетается с образованием кист и/или эпителиальной гиперплазией.
Радиальный рубец характеризуют образованием в ткани молочной железы рубца звёздчатой формы, маленьких размеров, может не определяться при пальпации. Более крупные очаги имеют вид плотного участка неправильной формы с желтоватыми прослойками, и могут быть ошибочно приняты за рак. Микроскопически центр рубца представлен облитерированными протоками и гиалинизированным коллагеном, часто с массивным отложением эластических волокон. Вокруг этого очага располагаются тубулярные структуры, выстланные эпителием и миоэпителием с признаками гиперплазии. Окружающие дольки и протоки располагаются вокруг рубца в виде радиальных тяжей конусовидной формы. Радиальный рубец является источником рака молочной железы. Риск малигнизации определяется степенью гиперплазии и дисплазии эпителия.
ОПУХОЛИ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Фиброаденома
Фиброаденома частая доброкачественная опухоль молочных желёз, встречается, начиная с подросткового возраста, но чаще выявляется у женщин 30-40 лет. Аденома представлена безболезненным плотным одиночным узлом с чёткими границами, растёт медленно и её размеры не превышают 3 см. Она не имеет истинной капсулы, но легко "вылущивается" из ткани молочной железы. В редких случаях фиброаденома бывает множественной, при этом некоторые узлы могут достигать 20 см в диаметре. На разрезе опухоль серовато-белая. В ней иногда определяются очаги гиалиноза, ослизнения, кальцификаты. Микроскопически опухоль представлена протоками и фиброзной стромой. Выделяют два основных гистологических варианта фиброаденом молочной железы: интраканаликулярный и периканаликулярный.
• Интраканаликулярный вариант. Пролиферирующая строма сдавливает железистые структуры, которые приобретают вид щелей или ветвящихся полос (рис. 21-11).
• Периканаликулярный вариант. Строма концентрически окружает протоки, железистые полости при этом имеют округлую или овальную форму.
В большинстве случаев при условии полного хирургического удаления фиброаденома не рецидивирует. Риск малигнизации опухоли низкий. Прогноз при интра- и периканаликулярной фиброаденоме одинаково благоприятный.
Филлоидная (листовидная) опухоль
Листовидная опухоль имеет эпителиальный и мезенхимальный компоненты, однако строма опухоли характеризуется повышенной клеточностью и образует листовидные структуры. Филлоидная опухоль встречается относительно редко, составляя 0,3-1% от всех первичных опухолей молочной железы. Обычно диагностируется у женщин 40-50 лет. Макроскопически опухоль представлена хорошо отграниченными плотными массами, на разрезе она жёлто-коричневая или серая, с щелями, напоминающими прожилки листа. Микроскопически определяются протоки, выстланные эпителиальными и миоэпителиальными клетками, в которые интраканаликулярно врастает строма, образуя типичные листовидные структуры. В большинстве случаев опухоль имеет доброкачественный характер, однако нередко после удаления наблюдают рецидивы. Описаны также пограничные и злокачественные филлоидные опухоли, при этом в большинстве случаев злокачественной трансформации подвергается стромальный компонент.
Внутрипротоковая папиллома
Образуется в протоках молочной железы. Она имеет вид сосочкового образования с фиброваскулярными выростами, покрытыми двуслойной выстилкой, состоящей из эпителиальных и миоэпителиальных клеток (рис. 21-12). Клинически проявляется серозными или кровянистыми выделениями из соска. Опухоль чаще одиночная, прогноз благоприятный. В ряде случаев, обычно в молодом возрасте, наблюдают образование множественных внутрипротоковых папиллом, при которых риск развития рака повышается в 4-6 раз.
Рак молочной железы
Рак молочной железы - самая частая злокачественная опухоль женщин и составляет 22% всех случаев рака. Наиболее высок риск развития в странах с высоким уровнем жизни, где частота превышает 26%. Чаще раком молочной железы заболевают женщины в возрасте 40-60 лет.
Этиология многофакторная, она включает гормональный дисбаланс, репродуктивные факторы, особенности образа жизни. Риск развития опухоли наиболее высок у женщин с длительным репродуктивным периодом (с ранним наступлением первой менструации и поздней менопаузой), у нерожавших или родивших после 30 лет, больных с гормонально активными опухолями яичников и после лечения эстрогенами. Ранние беременность и роды, полноценное кормление грудью снижают риск развития рака молочной железы.
Высокая частота онкологических заболеваний в развитых странах обусловлена комплексом факторов, которые эксперты ВОЗ объединяют в понятие "западный образ жизни". Это высококалорийная диета, богатая жирами и белками, низкая физическая активность, как следствие - ожирение и развитие инсулинорезистентности. Данные факторы опосредованно через повышение уровня инсулина и инсулиноподобного фактора роста приводят к увеличению периферического синтеза эстрогенов и снижению уровня глобулина, связывающего половые гормоны. Это, в свою очередь, приводит к увеличению содержания в плазме биодоступных эстрогенов. Западный образ жизни подразумевает и ряд упомянутых выше репродуктивных факторов (поздние роды, отказ от кормления грудью).
Анализ факторов риска указывает на ведущую роль повышения уровня эстрогенов при развитии рака молочной железы, что стимулирует пролиферацию и ингибирует апоптоз эпителия. Риск рака молочной железы повышается при некоторых экзогенных воздействиях (облучении, приёме алкоголя, оральных контрацептивов, заместительной гормональной терапии в менопаузу и др.), но влияние этих факторов менее значимо.
При раке молочной железы велика роль генетических факторов. Семейный характер этого рака прослеживается больше, чем при раках другой локализации. Вероятность его развития у женщины повышена в 2,6 раз, если у её матери или сестры аналогичный рак развился до наступления менопаузы. При раке, развившемся в постменопаузе, риск повышен в 1,8 раз.
В развитии рака молочной железы важное значение придаётся генам: BRCA1, локализованному в 17q21 и BRCA2, локализованному в 13q12.3. Продукты этих генов участвуют в репарации ДНК и в регуляции клеточного цикла. Суммарно риск развития рака молочной железы у женщины с мутацией генов BRCA1 или BRCA2 составляет 50-60%. У 50% больных раком молочной железы выявлены соматические мутации гена p53, у 20% - гена Rb. Высока также частота амплификации генов HER2/neu, int-2, c-ras, c-myc.
Клиническая картина рака молочной железы проявляется наличием пальпируемых узлов, иногда болезненных. При врастании в фасцию грудной клетки узел становится фиксированным. Прорастание опухоли в подкожную клетчатку сопровождается деформацией железы, появлением на коже грубых втяжений. Вовлечение в процесс лимфатических сосудов, дренирующих молочную железу, приводит к лимфедеме, что сопровождается появлением симптома "лимонной корки". Поражение большого числа лимфатических сосудов и узлов сопровождается выраженным отёком, гиперемией, болезненностью молочной железы. Относительно часто рак сопровождается её деформацией, втяжением соска и выделениями из него.
Основными формами рака молочной железы являются неинфильтрирующий рак (внутрипротоковый и дольковый рак in situ), инфильтрирующий рак, болезнь Педжета соска.
• Внутрипротоковый рак. Характеризуется ростом атипичного эпителия в пределах протоков (рис. 21-13). Опухолевые клетки не инвазируют окружающую строму, однако могут распространяться по протокам (интраканаликулярно). Выделяют несколько форм внутрипротокового рака в зависимости от характера роста, основные из них: солидный, папиллярный, криброзный рак и комедокарцинома.
• Дольковый рак in situ. Характеризуется пролиферацией однотипных клеток со светлой цитоплазмой и округлыми ядрами с отчётливо выраженными ядрышками. Округлые агрегаты клеток обнаруживаются в концевых отделах терминальных протоков (рис. 21-14).
• Инвазивный протоковый рак. Самая частая форма инвазивного рака молочной железы. Составляет 65-80% раков данной локализации. Чаще всего он протекает в форме скирра (фиброзный рак). Опухоль имеет вид плотного узла, на разрезе напоминающего сырой картофель. Микроскопически группы атипичных клеток в виде пластов, тяжей, трубочек располагаются в фиброзной строме.
• Медуллярный рак. Мягкий серо-красный узел с участками некроза. Опухоль построена из крупных полиморфных клеток, образующих пласты и тяжи, разделённые небольшими прослойками стромы. Характерна выраженная лимфоцитарная инфильтрация стромы с примесью плазматических клеток.
• Коллоидный рак. Относительно редок, преобладает у пожилых женщин. Мягкий опухолевый узел имеет вид бледного голубовато-серого желатина. Микроскопически видны "озёра" слизи, в которых имеются группы опухолевых клеток.
• Инвазивный дольковый рак. Составляет 3-10% всех случаев рака молочной железы. Опухоль плотно-эластичная или плотная, на разрезе серая или белая. В 20% поражение двустороннее. Опухолевые клетки мелкие, относительно мономорфные, формируют тяжи или цепочки, инфильтрирующие фиброзную строму, иногда образуют солидные скопления.
• Болезнь Педжета соска. Характеризуется наличием злокачественных эпителиальных клеток среди многослойного плоского эпителия соска и кожи околососковой области (ареолы). Опухолевые клетки (клетки Педжета) имеют крупное ядро и широкий ободок светлой или оптически пустой цитоплазмы. В большинстве случаев в подлежащей ткани молочной железы обнаруживается протоковый рак in situ или инвазивный протоковый рак, реже - дольковый рак. Иммуногистохимические исследования показали, что клетки Педжета имеют тот же фенотип, что клетки подлежащего протокового рака и отличаются от клеток многослойного плоского эпителия, в котором они расположены.
Предполагается несколько механизмов появления опухолевых клеток в пласте многослойного эпителия:
∨ интраэпителиальная миграция раковых клеток в эпидермис;
∨ непосредственное прорастание протокового рака в сосок и ареолу;
∨ неопластическая трансформация мультипотентных клеток, локализованных в базальном слое выстилки молочных протоков и эпидермиса.
Болезнь Педжета проявляется экземоподобными изменениями ареолы и соска, серозным и геморрагическим отделяемым из него. Позже появляется изъязвление, иногда полностью разрушающее сосок.
Метастазирование рака молочной железы. Основной путь оттока лимфы - подмышечные лимфатические узлы. Метастазы рака молочной железы обнаруживают в подмышечных, околоключичных, шейных, подлопаточных лимфатических узлах. Из внутренних квадрантов грудной железы часть лимфы поступает в средостение (окологрудинные лимфатические узлы), а при локализации опухоли в нижних отделах - в лимфатические узлы брюшной полости.
Гематогенные метастазы в лёгкие наблюдают у 60-70% больных. В 30-40% поражаются печень и кости. Иногда отдалённые метастазы проявляются через много лет после радикального удаления опухоли. Пациенток нельзя считать выздоровевшими в течение 15-20 лет.
Прогноз и отдалённые результаты лечения при раке молочной железы определяются многими факторами. Благоприятен прогноз при размере первичной опухоли менее 2 см. Существенно влияет характер вовлечения в процесс лимфатических узлов. При раке без метастазов в подмышечные лимфатические узлы пятилетняя выживаемость составляет 80%, при наличии метастазов в 2-3 лимфоузла - 50%, при метастазах в 4-5 лимфатических узлов - 21%.
Выживаемость больных значительно различается в зависимости от гистологического типа и степени зрелости рака. Тридцатилетняя выживаемость при внутрипротоковом раке составляет 74%, при папиллярном раке - 65%, коллоидном - 58%, при инфильтрирующем протоковом - 34%.
Высокий индекс митотической активности, анэуплоидия раковых клеток являются индикаторами плохого прогноза. Худший прогноз имеют также опухоли с амплификацией онкогенов, особенно c-erb B2. Продукт этого гена онкопротеин HER-2/neu является рецептором факторов роста из семейства тирозин-киназных рецепторов. Сверхэкспрессия этого белка является индикатором плохого прогноза опухоли. "Золотым стандартом" для определения сверхэкспрессии HER-2/neu является реакция флюоресцентной гибридизации in situ, однако нередко на практике используется более простой и дешевый иммуногистохимический метод определения рецептора в ткани опухоли. Определение HER-2/neu необходимо также для решения вопроса о назначении герцептина - лекарственного препарата, представляющего собой моноклональные антитела к HER-2/neu.
На тактику лечения и прогноз влияет наличие или отсутствие в опухолевой ткани рецепторов к эстрогенам и прогестерону. Их определение производится в опухолевой ткани иммуногистохимическим методом. Опухоли с высоким содержанием эстрогеновых рецепторов имеют лучший прогноз. Наличие рецепторов является важным прогностическим признаком для эффекта антиэстрогенной терапии. Наилучший ответ на гормональное лечение наблюдается у опухолей, имеющих рецепторы к эстрогенам и прогестерону.
Иммуногистохимический метод исследования с цитокератинами 8 и 18 используется для определения микрометастазов в лимфатических узлах. Другими возможными прогностическими маркёрами при раке молочной железы являются рецепторы к эпидермальному фактору роста, ТФР-α, bcl-2, p27.