ГЛАВА 19. ПОРАЖЕНИЯ МОЗГА ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ КРОВИ

Анемия. Неврологические симптомы при анемии, как правило, возникают вследствие церебральной гипоксии. Они включают раздражительность, вялость, апатию и депрессию. Некоторые анемии отличаются специфичными нарушениями.

Конституциональная апластическая анемия (анемия Фанкони) - синдром с рецессивным наследованием. Он характеризуется сочетанием панцитопении и гипоплазии костного мозга с рядом врожденных аномалий, к которым относятся: пороки развития костной системы, задержка роста, микроцефалия, микрофтальм, птоз, страбизм, глухота и мальформации ушных раковин, почек и сердца. Пигментация кожи в виде коричневых пятен наблюдается примерно в 75% случаев.

Гипопластическая анемия. Ряд осложнений нервной системы связан с применением андрогенов для лечения гипопластической анемии. Пациенты предъявляют жалобы на головную боль; у части из них выявляются отек дисков зрительного нерва и повышение внутричерепного давления. Кроме этого, примерно у 10% пациентов, получающих андрогенную гормональную терапию, обнаруживается тромбоз верхнего сагиттального синуса. Прекращение приема гормонов улучшает состояние пациентов. Патогенез тромбоза, по-видимому, связан с гиперкоагуляцией, вызванной андрогенами.

Наследственные гемоглобинопатии. Серповидно-клеточная анемия - наследственное заболевание крови, которое характеризуется наличием аномального гемоглобина (гемоглобин 5) в эритроцитах в форме серпа или зерна. Больных характеризует астеническое сложение, хроническая гемолитическая анемия, предрасположенность к бактериальным инфекциям и хроническим незаживающим язвам нижних конечностей. Заболевание обычно начинается в раннем детском, дошкольном и младшем школьном возрасте и проявляется кризами, которые сопровождаются лихорадкой и болями в животе или конечностях. Развиваются множественные тромбозы и инфаркты костей и внутренних органов. Неврологические симптомы становятся очевидными в раннем детстве. Они обусловлены чрезмерным разрушением эритроцитов и недостаточ- ностью мозгового кровообращения.

Причина сосудистых нарушений до конца неясна. Основываясь на изучении мозгового кровотока, предполагают два возможных механизма: 1) окклюзию крупных сосудов на основании черепа с

последующим увеличением коллатерального кровотока в области базальных ядер; 2) формирование синдрома мойя-мойя и снижение капиллярного кровотока, которое обусловлено изменением формы эритроцитов. Примерно у 30% пациентов во время серповидноклеточных кризов развиваются неврологические нарушения: эпилептические приступы, головные боли, менингеальные симптомы, гемипарезы, парестезии в конечностях, атаксия, гомонимная гемианопсия. В некоторых случаях они обратимы, в других - формируется стойкий дефект. Отмечаются массивные САК. Ангиография сосудов головного мозга выявляет окклюзию или сегментарное сужение крупных артерий и вен.

Лечение может сыграть роль запуска неврологических нарушений, вызывая рефлекторное сужение артериол в ответ на повышение парциального давления кислорода в крови с последующим развитием отека головного мозга. У пациентов с грубыми неврологическими нарушениями прогноз плохой. У ²/₃ больных развиваются повторные церебральные инфаркты, приводящие к стойкой инвалидизации. Чем меньше возраст ребенка, тем выше риск повторных нарушений. Подавляющее большинство рецидивов (80%) происходит в течение полутора лет после первого эпизода. По данным МРТ примерно у 10% пациентов без инсультов в анамнезе выявляются зоны изменения вещества головного мозга, которые указывают на субклинические инфаркты. Лечение состоит в неотложной гидратации с введением от полуторного до двойного суточного поддерживающего объема жидкости. Необходима также коррекция ацидоза, так как он сам по себе вызывает появление серповидных эритроцитов. Показаны оксигенотерапия, трансфузия эритроцитарной массы до достижения уровня гемоглобина, при котором прекращается синтез серповидноклеточного гемоглобина и происходит разбавление серповидных эритроцитов в кровяном русле. Дети с серповидно-клеточной анемией предрасположены к заболеванию пневмококковым менингитом и развитию свинцовой невропатии при контакте с этим металлом.

Врожденная гемолитическая анемия с эритроцитарным гликолизом сочетается с неврологическим дефицитом, чаще всего с задержкой развития. При дефиците пируваткиназы неврологические нарушения наблюдаются только вследствие ядерной желтухи. Дефицит эритроцитарной фосфоглицераткиназы (сцепленное с полом наследование) вызывает гемолитическую анемию различной тяжести и сопровождается медленно прогрессирующими экстрапирамидными

расстройствами, характеризующимися тремором покоя, дистонией конечностей и гиперлордозом. Дефицит триозефосфатизомеразы также сопровождается прогрессирующими неврологическими нарушениями с началом в раннем детском возрасте. Клинические проявления: дистония, тремор, поражение мотонейронов спинного мозга и пирамидного пути. Психическое развитие, как правило, не нарушено. Дефицит эритроцитарной гексокиназы может вызывать тяжелую задержку психического развития.

Талассемия. При талассемии неврологические нарушения встречаются редко. У 20% пациентов, гомозиготных по талассемии, выявляются миалгии, миопатия с мышечной слабостью в проксимальных отделах нижних конечностей, гипорефлексией и первичномышечными изменениями на ЭМГ. Высокие дозы дефероксамина, используемые для связывания железа у пациентов с талассемией, могут вызывать токсические расстройства: снижение остроты зрения, потерю цветового зрения, глухоту и патологические изменения слуховых и зрительных вызванных потенциалов. После отмены препарата возможно частичное или полное восстановление.

Компрессия спинного мозга наблюдается в результате экстрамедуллярного гематопоэза. В этих случаях показана лучевая терапия позвоночника.

Полицитемия осложняется неврологическими симптомами вследствие стаза крови, аноксии и ишемии. Наиболее часто встречающиеся симптомы: головная боль, парестезии, системное головокружение, шум в ушах, эпилептические припадки и нарушения зрения. Внутричерепные кровоизлияния встречаются редко. Тромбозы мозговых сосудов иногда развиваются в неонатальном периоде, если полицитемия не распознается вовремя и, следовательно, не предпринимаются меры по ее лечению. Сочетание у новорожденного полицитемии и гипогликемии увеличивает риск неврологических нарушений, которые проявляются в возрасте от 1 до 3 лет.

Периферическая невропатия, как правило, носит субклинический характер и выявляется только при ЭНМГ. Прогноз улучшается после частичного обменного переливания крови.

Нарушения свертываемости крови, пурпура и другие геморрагические состояния. Дефицит фактора VIII в 10% случаев осложняется внутричерепным кровоизлиянием (иногда после травмы), которое является основной причиной смерти у пациентов с этим заболеванием. Еще у 50% больных отмечается субдуральное или эпиду-

ральное кровоизлияние. После травмы продолжительность светлого промежутка до появления неврологических симптомов варьирует от нескольких часов до 4 дней в зависимости от локализации, интен- сивности кровотечения и возраста ребенка. Любая травма головы у ребенка с гемофилией требует неотложного проведения КТ головного мозга. При обнаружении кровоизлияния и отсутствии улучшения в течение нескольких часов проводят заместительную терапию (введение отсутствующего фактора) и эвакуацию гематомы. Необходимость оперативного вмешательства мотивируется тем, что при интракраниальном кровоизлиянии активируется фибринолитическая система, вызывая распад тромба и возобновление кровотечения. Также рекомендуется антифибринолитическая терапия транексамовой кислотой - конкурентным ингибитором плазминогена и плазмина (0,1- 0,15 г/кг в сутки). Спинномозговая пункция, если таковая показана, откладывается до завершения заместительной терапии, чтобы избежать спинального эпидурального или субарахноидального кровотечения.

Дефицит фактора IX. Клиническая картина аналогична таковой при дефиците фактора VIII. Внутричерепное кровоизлияние возникает редко, как правило, спонтанно, как и при дефиците фактора VII и болезни Виллебранда.

Дефицит антитромбина III. Антитромбин III - основной физиологический антагонист тромбина и других факторов тромбообразования. Чаще встречаются повторные венозные тромбозы. Введение гепарина неэффективно. Иногда низкий уровень антитромбина III встречается при нефротическом синдроме и заболеваниях печени, усиливая при этих состояниях гиперкоагуляцию.

Дефицит протеина С. Протеин С - витамин-К-зависимый фактор, который подавляет гемостатические реакции. Гомозиготный дефицит ведет к распространенным тромбозам и смерти в неонатальном периоде.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия - нарушение функционирования стволовых клеток костного мозга с эпизодами гемолитической анемии и тромбозов в основном в венозной системе. Часто развиваются тромбозы сагиттального и других внутричерепных синусов.

Тромбоцитопеническая пурпура. Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура - острое самостоятельно купирующееся заболевание. Внутричерепные кровоизлияния встречаются редко. У пациентов с хронической формой часто снижена успеваемость и нарушено

поведение; грубые изменения на ЭЭГ встречаются примерно в 50% случаев. Как считается, это связано с множественными капиллярными микрокровотечениями. Риск внутричерепного кровоизлияния у ребенка с тромбоцитопенической пурпурой возрастает с повышением температуры тела до фебрильных цифр.

Болезнь Шенлейна-Геноха сопровождается неврологическими осложнениями у 1-8% пациентов, как правило, вследствие гипертензии, васкулита и поражения почек. Отмечаются головные боли и нарушения поведения, эпилептические приступы, очаговый неврологический дефицит, в частности гемипарез, афазия, хорея, атаксия и корковая слепота. Может страдать периферическая нервная система (мононев- ропатия, полирадикулоневропатия).

Геморрагическая болезнь новорожденных может привести к паренхиматозному или субарахноидальному кровоизлиянию, формированию субдуральной гематомы. Это заболевание чаще развивается у детей на грудном вскармливании, которые после рождения не получали профилактически витамин К. Беременные, принимающие антиэпилептические препараты, особенно предрасположены к вынашиванию потомства с симптоматической геморрагической болезнью.

Неврологические осложнения новообразований лимфоидной, кроветворной тканей.

Острые лейкозы. В структуре онкологических заболеваний детского возраста острые лейкозы по частоте занимают 1-е место, причем большинство составляет острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ). С введением агрессивной терапии лейкозов увеличивается частота и тяжесть неврологических осложнений, обусловленных токсическим действием терапии, а их диагностика и лечение приобретают все большее значение. Неврологические осложнения лейкозов разделяются на 2 типа: к первому относятся нарушения, обусловленные самим лейкемическим процессом, вторые связаны с нейротоксическим действием лекарственных средств и ионизирующего излучения.

До 90-х гг. прошлого столетия (до начала интенсивной программной терапии в нашей стране) в структуре неврологических нарушений преобладали: 1) сосудистые нарушения, обусловливающие тромбозы, размягчения, кровоизлияния; 2) инфильтрация лейкемическими клетками периферических и черепных нервов, корешков, оболочек и вещества головного и спинного мозга; 3) разрастание лейкемических масс в эпидуральной клетчатке с последующим сдавлением спинного мозга; 4) изменения реактивного характера в нервных клетках, волокнах

и глии. С введением интенсивной химиотерапии, сочетающейся с краниальным или краниоспинальным облучением, в структуре неврологических осложнений все больше преобладает второй тип изменений. Поражения нервной системы затрагивают все ее уровни, включая кору большого мозга, отмечаются на всех этапах лечения и сроках ремиссии и носят как обратимый, так и необратимый характер.

Неврологические осложнения, связанные с системным введением отдельных лекарственных средств.

Метотрексат. Неврологические осложнения при внутривенном введении высоких доз (ВД) метотрексата (МТХ) [1 г/м² и более] без лучевой терапии и прямого введения препаратов в цереброспинальную жидкость встречаются сравнительно редко. Сонливость, общая слабость, спутанность сознания, реактивные эпилептические припадки или симптомы повышенного внутричерепного давления могут развиться во время или через несколько часов после введения ВД МТХ примерно у 10-15% пациентов. В то же время субклинические нейротоксические нарушения ЦНС, по-видимому, встречаются гораздо чаще. На это указывают изменения биоэлектрической активности мозга у большей части детей, субклинические изменения плотности белого вещества головного мозга на МРТ, субклиническое изменение метаболизма глюкозы, выявленное в группе детей с острым лимфобластным лейкозом с помощью ПЭТ после введения высоких доз метотрексата.

Цитозин арабинозид. Системное введение высоких доз цитозин арабинозида (более 2,4 г/м²) сопровождается мозжечковыми расстройствами в виде динамической и статической атаксии, скандированной речи, нистагма, а также сомноленцией, обусловленной диффузными корковыми нейротоксическими нарушениями. В некоторых случаях мозжечковые расстройства носят необратимый характер. При патологоанатомическом исследовании описаны гибель клеток Пуркинье и нейронов зубчатого ядра, глиоз мозжечка. Также наблюдаются эпилептические приступы, поражение отводящего нерва и личностные нарушения. Известно о случае сенсорной аксональной невропатии, не полностью регрессировавшей, связанной с введением высоких доз цитозин арабинозида. Сенсорная невропатия проявляется синдромом «беспокойных ног».

L-аспарагиназа - фермент, катализирующий превращение L-аспа- рагина в аспарагиновую кислоту. В результате истощения запасов L-аспарагина нарушается синтез протеинов и гликопротеидов, что приводит к гибели бластной клетки. Этот фермент распределяется в

основном в интраваскулярном пространстве и не обнаруживается в цереброспинальной жидкости. В ранних клинических исследованиях комбинированной терапии ОЛЛ с применением L-аспарагиназы тяжелые осложнения ЦНС выявлялись менее чем в 10% случаев. У детей отмечались сонливость или спутанность сознания, случаи тромбоза церебральных артерий, иногда необратимого характера, эпилептические приступы, головная боль, парезы. В некоторых случаях неврологические осложнения отмечались примерно через 1 нед после завершения курса L-аспарагиназы. На КТ или МРТ головного мозга можно выявить очаги пониженной плотности, соответствующие сосудистым бассейнам. Общая частота ОНМК, вызванного L-аспарагиназой при лечении ОЛЛ, составляет приблизительно 2-3%. Риск повторного инсульта при введении препарата невысок, но его не стоит недооценивать. К настоящему времени среди антинеопластических лекарственных средств, применяемых для лечения лейкоза, L-аспарагиназа является наиболее нейротоксичным препаратом, в значительной степени определяющим смертность и инвалидизацию.

Винкристин - растительный алкалоид, добываемый из барвинка. Механизм цитостатической активности, по-видимому, связан с ингибированием формирования микротубул в митотическом веретене, что ведет к остановке деления клетки на стадии метафазы.

Винкристин вызывает периферическую полиневропатию почти у всех пациентов, но ее выраженность зависит от общей дозы и длительности терапии. Сначала возникает угнетение ахилловых реф- лексов, затем появляются парестезии в пальцах кистей и стоп, не сопровождающиеся нарушением болевой, дискриминационной, вибрационной чувствительности и мышечно-суставного чувства. При продолжении применения препарата развиваются миалгии, мышечная слабость и нарушения чувствительности. Мышечная слабость наиболее выражена в передней группе мышц голеней и разгибателях кистей и пальцев; преимущественно страдают нижние конечности. Продолжение курса винкристина часто вызывает тяжелую генерализованную мышечную слабость, в некоторых случаях доходящую до тетраплегии. Мышечные атрофии не развиваются. Восстановление нарушенных функций при винкристино- вой полиневропатии начинается после отмены препарата. Первыми исчезают парестезии, затем нормализуются двигательные функции и чувствительность. Восстановление угнетенных глубоких сухожильных рефлексов происходит очень медленно и иногда не полностью.

У большинства пациентов легкие неврологические симптомы, такие как чувство онемения в кончиках пальцев кистей и стоп, могут оставаться в течение нескольких месяцев после отмены препарата. ЭМГ выявляет аксональную полиневропатию.

Применение винкристина в схемах лечения лейкоза у детей приводит и к преходящей вегетативной невропатии. Наиболее частые симптомы: запор, боль в животе из-за паралича подвздошной кишки. Нарушения мочеиспускания (от легких затруднений до полного паралича мочевого пузыря) также отмечены у пациентов, получавших винкристин. Как и диспептические симптомы, нарушения мочеиспускания могут встречаться при отсутствии симптомов периферической полиневропатии. Могут развиваться ортостатическая гипотензия, брадикардия, что указывает на повреждение блуждающего нерва.

Поражение черепных нервов встречается редко. Наиболее часто возникают птоз и офтальмоплегия, сочетающиеся с периферической полиневропатией. Иногда поражаются зрительный, тройничный и лицевой нервы. Развитию полиневропатии могут предшествовать орофациальные боли, обусловленные поражением тройничного и языкоглоточного нервов. В целом изолированное поражение черепных нервов (без тяжелой сопутствующей полиневропатии) у детей с ОЛЛ при лечении винкристином указывает на рецидив в виде нейролейкоза и является показанием для проведения диагностической спинномозговой пункции.

О нейротоксическом взаимодействии винкристина с другими цитостатическими препаратами известно недостаточно.

Другие антинеопластические лекарственные средства (препараты платины, таксол, гидразин сульфат, антибиотики тетрациклинового ряда, этопозид, противовирусные препараты) также могут вызывать поражения периферической нервной системы - сенсорно-моторную аксональную невропатию, сенсорную невропатию.

Неврологические осложнения введения антинеопластических лекарственных средств в цереброспинальную жидкость. Наиболее частая форма нейротоксичности при прямом введении в ЦСЖ метотрексата - острый обратимый асептический (химический) менингит, характеризующийся головной болью, тошнотой, рвотой, лихорадкой, болью в спине, головокружением, ригидностью затылочных мышц, плеоцитозом в ЦСЖ и симптомами повышения внутричерепного давления. Клиническая картина менингита разворачивается от нескольких часов до 2 сут после введения препарата. Частота возникновения

этого осложнения колеблется от 5 до 40% случаев. На его появление влияют кумулятивная доза МТХ, схема введения, взаимодействие между цитостатическими препаратами, в частности между МТХ и цитозин арабинозидом.

Подострая энцефалопатия редко встречается во время курса лечения лейкозов, но у некоторых пациентов носит необратимый характер. Она характеризуется поражением черепных нервов, атаксией, нарушением зрения, эпилептическими приступами и в тяжелых случаях - снижением уровня сознания до комы. Клиническая картина развивается от нескольких дней до 1-2 нед после начала курса МТХ.

Сообщается о единичных случаях хронической прогрессирующей демиелинизирующей энцефалопатии, которая развивается через месяцы и годы после курсов лечения МТХ в сочетании с краниальной радио- терапией. Энцефалопатия характеризуется деменцией, спастическим параличом, эпилептическими приступами и даже комой.

Миелопатия, проявляющаяся преходящей или необратимой параплегией после интратекального введения МТХ (или в сочетании с цитозин арабинозидом), встречается редко. Наиболее частая токсическая реакция при интратекальном введении цитозин арабинозида - химический менингит, схожий с менингитом, вызываемым МТХ. Сообщается о тяжелых реакциях с реактивными эпилептическими приступами и преходящей нижней параплегией. Выявлена связь между степенью токсичности и кумулятивной дозой цитозин арабинозида, а также с частотой введения препарата.

Комбинированная нейротоксичность химиотерапии и краниального облучения. Изолированное применение краниальной или краниоспинальной лучевой терапии в дозе 24 Гр не сопровождается проявлениями острой нейротоксической реакции, за исключением тошноты и рвоты. Отсроченная лучевая реакция проявляется синдромом сомноленции, который развивается примерно у ²/₃ детей через 5-7 нед после завершения курса облучения. Синдром сомноленции характеризуется загруженностью, тошнотой и общим недомоганием продолжитель- ностью 1-3 нед и более выражен у детей до 3 лет и подростков. С уменьшением дозы облучения уменьшается выраженность клинических проявлений, но не изменяется их частота. У некоторых пациентов встречаются анорексия, раздражительность, лихорадка, дисфагия, атаксия и отек ДЗН. Острые и подострые токсические изменения со стороны ЦНС после курса краниального облучения и инратекального введения химиопрепаратов встречаются редко.

Структурные изменения ЦНС у детей с ОЛЛ связаны в основном с краниальным облучением и характеризуются тремя основными чертами: атрофией коры, кальцификацией, очагами пониженной плотности белого вещества. Высказывается предположение, что высокая частота расширения ликворной системы на фоне полихимиотерапии обусловлена не атрофическим процессом, а обратимым уменьшением объема паренхимы головного мозга в результате дегидратирующего действия глюкокортикоидов, составляющих основу всех современных схем лечения ОЛЛ.

Факторы риска кальцификации головного мозга - женский пол и возраст ребенка младше 5 лет. Очаги пониженной плотности белого вещества, выявляемые при КТ, как правило, носят обратимый характер, и частота их выявления уменьшается при продолжении ремиссии. Частота выявления очагов пониженной плотности вещества примерно одинакова после курсов химиотерапии и после сочетания химиотерапии и облучения. В подавляющем большинстве случаев клинические симптомы поражения ЦНС при очагах пониженной плотности белого вещества на КТ отсутствуют, то есть структурные изменения ЦНС являются субклиническими. МРТ в Т₂-режиме лучше визуализирует измения белого вещества, чем КТ.

Когнитивные нарушения у детей с лейкозами. В последнее время все большее значение придается поздним эффектам терапии лейкозов, особенно токсическим влияниям на ВПФ. Снижение когнитивных функций создает препятствия к овладению школьными навыками. При этом основной жалобой родителей являются трудности при обучении в школе. У детей снижается настроение, нарушается самооценка, появляются неадекватные поведенческие реакции. Это способствует развитию асоциального поведения, затрудняет получение профессиональной подготовки, отражаясь на качестве жизни. Для выявления и квалификации таких осложнений используются нейропсихологические методики, а также различные тесты способностей, в частности измерение коэффициента интеллекта. У детей с острыми лейкозами во время длительной ремиссии выявляют высокую частоту дефицита памяти, зрительно-пространственных нарушений и дефицита внимания. Основными этиологическими факторами резидуальных нарушений у этих пациентов являются краниальное облучение и его взаимодействие с химиотерапией. Имеет значение возраст, в котором ребенок подвергается краниальному облучению: чем он меньше, тем тяжелее в последующем развивается интеллектуальный дефицит. Таким образом,

химиотерапия оказывается по сравнению с краниальным облучением более щадящим способом лечения острых лейкозов по отношению к когнитивным функциям.

Лимфосаркома и болезнь Ходжкина. Неврологические осложнения лимфом, как правило, обусловлены инфильтрацией ЦНС и менингеальных оболочек и с высокой степенью вероятности указывают на неблагоприятный прогноз. Данные осложнения сравнительно редко встречаются в детском возрасте. В клинической картине на первое место выступают симптомы повышения внутричерепного давления. Несмотря на профилактическую терапию, ЦНС поражается у 20% детей с лимфомой Беркитта. Нижняя параплегия в результате инвазии гранулематозными массами эпидурального спинального пространства, поражения черепных нервов и инфильтрация менингеальных оболочек - самые частые неврологические осложнения. Прогноз неблагоприятный даже при химиотерапии и лучевой терапии. Неврологические осложнения болезни Ходжкина связаны с инфильтрацией основания полости черепа, менингеальных оболочек с распространением на черепные нервы. Внутричерепные гранулемы наблюдаются редко. Как и при острых лейкозах, при лимфомах иногда развиваются прогрессирующая мультифокальная энцефалопатия, острый диссеминированный демиелинизирующий процесс с летальным исходом. Нейротоксическое действие терапии при лимфомах выражено в значительно меньшей степени.