Вопрос 19. Лекарственная устойчивость
1. Осложнение химиотерапии со стороны микроорганизмов Осложнение химиотерапии со стороны микроорганизмов проявляется развитием
лекарственной устойчивости.
В настоящее время лекарственная устойчивость
микроорганизмов-возбудителей различных
заболеваний - не только чисто микробиологическая, но и огромная
государственная проблема (например, смертность детей от стафилококкового сепсиса находится в настоящее время примерно на том же высоком уровне, что и до появления антибиотиков). Это связано с тем, что среди стафилококков - возбудителей различных гнойно-воспалительных заболеваний, - довольно часто выделяются штаммы, одновременно устойчивые ко многим препаратам (5-10 и более). Среди микроорганизмов-возбудителей острых кишечных инфекций до 80 % выделяемых возбудителей дизентерии устойчивы ко многим используемым антибиотикам.
В основе развития
лекарственной устойчивости к антибиотикам и другим химиотерапевтическим препаратам лежат
мутации хромосомных генов или приобретение
плазмид лекарственной устойчивости. Прежде всего, необходимо отметить, что существуют роды и семейства микроорганизмов,
природно-устойчивые к отдельным антибиотикам; в их геноме есть гены, контролирующие этот признак. Для рода ацинетобактер, например, устойчивость к пенициллину является
таксономическим признаком.
Полирезистентны к антибиотикам и многие представители псевдомонад, неклостридиальных анаэробов и другие микроорганизмы. Такие бактерии являются природными банками (хранилищами)
генов лекарственной устойчивости.
Как известно,
мутации, в том числе и по признаку лекарственной устойчивости, спонтанны и возникают всегда. В период массового применения антибиотиков в медицине, ветеринарии и растениеводстве микроорганизмы практически живут в среде, содержащей
антибиотики, которые
становятся селективным фактором, способствующим
отбору устойчивых мутантов, получающим определенные преимущества.
Плазмидная устойчивость приобретается микробными клетками в результате
процессов генетического обмена. Сравнительно высокая частота передачи R-плазмид обеспечивает широкое и достаточно быстрое распространение устойчивых бактерий в популяции, а селективное давление антибиотиков - отбор и закрепление их в биоценозах. Плазмидная устойчивость может быть множественной, т. е. к нескольким лекарственным препаратам, и при этом достигать достаточно высокого уровня.
Биохимическую основу резистентности обеспечивают разные механизмы:
энзиматическая инактивация антибиотиков - этот процесс осуществляется с помощью синтезируемых бактериями ферментов, разрушающих активную часть антибиотиков. Одним из таких широко известных ферментов является бета-лактамаза, обеспечивающая устойчивость микроорганизмов к бета-лактамным антибиотикам за счет прямого расщепления бета-лактамного кольца этих препаратов. Другие ферменты способны не расщеплять, а модифицировать активную часть молекулы антибиотиков, как это имеет место при энзиматической инактивации аминогликозидов и левомицетина;
изменение проницаемости клеточной стенки для антибиотика или подавление его транспорта в бактериальные клетки. Этот механизм лежит в основе устойчивости к тетрациклину;
изменение структуры компонентов микробной клетки, например, изменение структуры бактериальных рибосом сопровождается повышением устойчивости к аминогликозидам и макролидам, а изменение структуры РНК-синтетаз - к рифампицину.
У бактерий одного и того же вида могут реализовываться несколько
механизмов резистентности. В то же время развитие того или другого типа резистентности определяется не только свойствами бактерий, но и химической структурой антибиотика. Так, цефалоспорины 1-го поколения устойчивы к действию стафилококковых бета-лактамаз, но разрушаются бета-лактамазами грамотрицательных микроорганизмов, тогда как цефалоспорины 4-го поколения и имипинемы высокоустойчивы к действию бета-лактамаз и грамположительных, и грамотрицательных микроорганизмов.
2. Борьба с лекарственной устойчивостью Для
борьбы с лекарственной устойчивостью, т. е. преодоления резистентности микроорганизмов к химиопрепаратам,
существует несколько путей:
создание новых химиотерапевтических средств, отличающихся механизмом антимикробного действия (например, созданная в последнее время группа химиопрепаратов - фторхинолоны) и мишенями,
постоянная ротация (замена) используемых в данном лечебном учреждении или на определенной территории химиопрепаратов (антибиотиков),
комбинированное применение бета-лактамных антибиотиков в комбинации с ингибиторами бета-лактамаз (клавулановая кислота, сульбактам, тазобактам),
и главное - соблюдение принципов рациональной химиотерапии.
Принципы рациональной химиотерапии, к сожалению, очень часто не соблюдаются, хотя
достаточно просты и состоят в следующем:
химиотерапия должна назначаться строго по показаниям, т. е. только в тех случаях, когда без нее нельзя обойтись,
химиотерапия должна назначаться с учетом противопоказаний, например, повышенной чувствительности или аллергической реакции к препаратам той или иной группы. Выбор препарата для химиотерапии может проводиться в различных вариантах возникающих ситуаций.
при этиологически расшифрованных заболеваниях выбор препарата должен определяться с учетом чувствительности возбудителя (антибиотикограмма), выделенного от данного конкретного больного в результате бактериологического исследования.
при выделении возбудителя без определения его чувствительности к химиопрепаратам, или при эмпирической инициальной химиотерапии заболевания с не идентифицированным, но предполагаемым возбудителем выбор препарата для химиотерапии должен основываться на показателях антибиотикочувствительности соответствующих микроорганизмов - наиболее вероятных возбудителей данной нозологической формы заболевания по данным литературы, или при ориентации на данные о региональной чувствительности тех или иных инфекционных агентов-возбудителей данного заболевания.
лечение должно проводиться строго по схеме, рекомендованной для выбранного химиопрепарата (способ и кратность введения препарата, длительность лечения), а также с учетом коэффициента увеличения концентрации препарата в целях создания эффективных концентраций препарата непосредственно в органах и тканях (примерно 4 МПК - минимальная подавляющая концентрация, определенная, по возможности, методом серийных разведений).
длительность приема химиопрепаратов должна составлять как минимум 4-5 дней в целях профилактики формирования устойчивости возбудителя к данному препарату, а также формирования бактерионосительства.
при дерматомикозе, кандидозе и трихомониазе влагалища с целью предупреждения рецидивов лечение продолжают в течение 2-4 недель после исчезновения симптомов заболевания.
химиотерапию желательно дополнить применением средств, способствующих повышению активности защитных механизмов макроорганизма (принцип иммунохимиотерапии).
весьма эффективны при проведении химиотерапии комбинации препаратов с различными механизмами и спектром действия. Например, в настоящее время в гинекологической практике в России широко используется для местного лечения вагинитов неясной этиологии препарат полижинакс, представляющий собой комбинацию неомицина, полимиксина и нистатина.
кроме того, при эмпирической терапии, т. е. при неизвестной чувствительности возбудителей, желательно комбинировать препараты с взаимодополняющим спектром действия - для расширения спектра действия фторхинолонов на анаэробы и простейшие во многих случаях рекомендуется их комбинация с метронидазолом (трихополом), обладающим бактерицидным действием по отношению к этим микроорганизмам.
Однако при
комбинированном применении препаратов необходимо учитывать несколько факторов:
лекарственную совместимость предполагаемых к совместному использованию химиопрепаратов. Например, совместное назначение тетрациклинов с пенициллинами противопоказано, так как тетрациклины уменьшают бактерицидное действие пенициллинов;
возможность того, что препараты, содержащие одно и то же вещество в качестве активного действующего начала, могут носить различные торговые названия, так как выпускаются разными фирмами и могут быть дженериками (препаратами, производимыми по лицензии с оригинала) одного и того же химиопрепарата. Например, комбинированный препарат из сульфаниламидов и триметоприма - котримоксазол, в странах СНГ больше известен как бисептол или бактрим, а один из фторхинолонов - ципрофлоксацин известен в СНГ и широко применяется в практике как ципробай, цифран, квинтор, неофлоксацин;
комбинированное применение антибиотиков повышает риск развития дисбаланса нормальной микрофлоры.