ГЛАВА 19. БОЛЕЗНЬ ДВИГАТЕЛЬНОГО НЕЙРОНА

Болезнь двигательного нейрона (БДН) - нейродегенеративное заболевание, сопровождающееся гибелью центральных и периферических мотонейронов, неуклонным прогрессированием и летальным исходом. Заболеваемость БДН составляет 2-5 на 100 000 человек в год. Средний возраст начала заболевания 50-70 лет, реже оно возникает у лиц моложе 40 лет.

Патогенез. БДН является мультифакториальным заболеванием, которое развивается в результате взаимодействия генетической предрасположенности и факторов внешней среды. В 10% случаев БДН представлена семейной формой, из которых 25% связаны с мутациями в гене антиоксидантного фермента - медь-цинксодержащей супероксиддисмутазы (СОД-1). Большинство мутаций наследуется по аутосомно-доминантному типу с низкой пенетрантностью. В этих случаях БДН развивается не из-за антиоксидантной недостаточности, а в результате иных патологических свойств мутантного белка СОД-1. У небольшого числа больных со спорадическими формами заболевания выявлены мутации других генов, в частности, относящихся к системам цитоскелета мотонейрона (нейрофиламенты) репарации ДНК, регуляции выживания и программированной клеточной смерти и пр. Фенотип спорадической БДН может развиваться при структурных или функциональных дефектах различных генов, которые являются первичными триггерами механизма дегенерации мотонейронов. Этот механизм запускается при взаимодействии с провоцирующими факторами внешней среды, из которых достоверными считаются пол и возраст. В ряде случаев возможна связь развития БДН с воздействием экзогенных токсинов (тяжелых металлов и др.), механической травмы, вирусных инфекций. Экспериментально подтверждена определенная роль таких звеньев патогенеза, как глутаматная эксайтотоксичность и активация свободнорадикального. Связь развития БДН с инфекционными агентами маловероятна.

Дегенерация мотонейронов клинически проявляется после гибели не менее 80% клеток. Это во многом ограничивает возможности своевременного лечения БДН и требует диагностики болезни на доклинической стадии.

Патоморфология. Выявляют дегенерацию мотонейронов в III и V слоях передних центральных извилин, прилегающих отделах лобных долей, в двигательных ядрах V, VII, X, XII черепных нервов в стволе моз-

га, передних рогах спинного мозга; отмечается дегенерация кортикоспинальных путей на всем их протяжении. Последние две структуры поражаются в наибольшей степени. В разных стадиях дегенерации мотонейронов в них находят патологические включения - базофильные, эозинофильные и тельца Буниной, в состав которых, в частности, входят аномально фосфорилированные структуры цитоскелета и белки системы протеолитической деградации. В проксимальных отделах аксонов мотонейронов формируются аксональные сфероиды. Эти данные позволяют полагать, что в патогенезе БДН имеют значение нарушения аксонального транспорта и деградации белков, возможно, приобретающих в процессе болезни аномальные конформации. В мышцах при БДН отмечают признаки денервационной атрофии.

Клинические проявления. Согласно международным диагностическим критериям, достоверный диагноз БДН устанавливается при сочетании признаков поражения центральных и периферических мотонейронов на трех уровнях ЦНС из четырех возможных (ствол мозга, шейный, грудной и поясничный отделы спинного мозга), прогрессирующего течения заболевания (положительные диагностические критерии), а также при отсутствии объективных расстройств высших психических функций, глазодвигательных и чувствительных расстройств и нарушения функции тазовых органов (отрицательные диагностические критерии).

Выделяют следующие формы БДН: боковой амиотрофический склероз (БАС) (80% случаев), прогрессирующий бульбарный паралич (ПБП) (10%), прогрессирующая мышечная атрофия (8%), первичный боковой склероз (2%). При первых двух наиболее распространенных формах симптомы поражения центральных и периферических мотонейронов сочетаются, а при двух последних имеются только признаки поражения периферических или центральных мотонейронов соответственно. При БАС и ПБП наблюдается сочетание равномерно выраженных симптомов периферического и центрального паралича (классический вариант); симптомы периферического поражения могут превалировать над проявлениями центрального (сегментарно-ядерный вариант); возможно и обратное соотношение с преобладанием центральных двигательных расстройств (пирамидный вариант). В поздних стадиях заболевания, как правило, доминируют признаки периферического паралича.

О БАС говорят тогда, когда заболевание начинается с поражения мотонейронов передних рогов спинного мозга, а о ПБП - когда первично поражаются мотонейроны двигательных ядер черепных нервов. По мере

неуклонного прогрессирования болезни при БАС возникают бульбарные, а при ПБП - спинальные нарушения. Однако БАС и ПБП считают отдельными формами болезни в связи с различиями возрастно-половой заболеваемости: БАС вдвое чаще страдают мужчины, а ПБП вдвое чаще страдают женщины. Начало ПБП происходит в среднем позже, чем БАС.

При классическом варианте ПБП первыми симптомами являются бульбарные нарушения - дизартрия и носовой оттенок голоса. Впоследствии дизартрия и дисфония нарастают, появляется дисфагия - расстройства глотания, а также слабость мимической и жевательной мускулатуры. Одновременно с этим отмечаются псевдобульбарные симптомы в виде насильственного смеха и плача, ларингоспазма. При осмотре выявляется сочетание бульбарных и псевдобульбарных симптомов: атрофия и фасцикулярные подергивания языка, парезы мягкого нёба, которые сочетаются с оживлением глоточного рефлекса и рефлексами орального автоматизма. Позже появляются слабость разгибателей шеи, дыхательные расстройства, слабость мышц верхнего плечевого пояса и фасцикулярные подергивания в них в сочетании с оживлением сухожильных рефлексов, повышением мышечного тонуса в конечностях по спастическому типу и появлением патологических рефлексов.

В среднем продолжительность ПБП составляет 2,5 года, смерть наступает от первичной бульбарной остановки дыхания и истощения как осложнения дисфагии. Прогрессирование может быть быстрым и медленным.

При БАС выделяют 4 варианта дебюта: шейный, грудной, поясничный и диффузный. При классическом варианте шейного дебюта БАС первыми симптомами являются атрофия и слабость в кисти с одной стороны и нарушение мелких движений: больным становится трудно застегивать пуговицы, резать пищу, писать. Медленно развивается сгибательная контрактура кисти. В пораженных мышцах возникают фасцикулярные подергивания. Затем развиваются атрофия и слабость в мышцах плечевого пояса, и больным становится трудно одеваться и раздеваться, а также выполнять бытовые операции, требующие поднимания руки выше горизонтальной линии: бриться, причесываться и т.д. Больше поражаются мышцы разгибательной группы (иннервируемые локтевыми, лучевыми и подкрыльцовыми нервами). Первое время симптомы поражения могут быть односторонними, в дальнейшем указанные симптомы появляются в противоположной руке, и у больных развивается верхний смешанный парапарез. При осмотре, помимо фас-

цикуляций, атрофий и слабости мышц, выявляются оживление сухожильных рефлексов, патологические сгибательные рефлексы Якобсо- на-Ласка, Жуковского, Россолимо, иногда - повышение мышечного тонуса по спастическому типу.

Параллельно с этим нарастают скованность и слабость в нижних конечностях, также чаще асимметричные, - больным становится трудно преодолевать длинные расстояния, ходить на пятках, подниматься по лестнице. Больше нарушаются мышцы разгибательной группы (иннервируемые малоберцовыми и бедренными нервами). При осмотре выявляют симптомы смешанного нижнего парапареза - фасцикуляции, атрофии и слабость мышц нижних конечностей наряду с повышением мышечного тонуса по спастическому типу, оживлением сухожильных рефлексов и патологическими стопными рефлексами Бабинского, Оппенгейма, Россолимо, защитными рефлексами Бехтерева-Мари-Фуа. Брюшные рефлексы долго сохранены. Также возникают симптомы слабости мышц спины и живота, дыхательная недостаточность, вызванная слабостью диафрагмы и вспомогательной дыхательной мускулатуры. В дальнейшем присоединяется сочетание бульбарного и псведобульбарного синдромов (примерно у 70% больных). Похудание несколько предшествует развитию дисфагии и не всегда коррелирует с выраженностью мышечных атрофий.

При грудном дебюте БАС первыми симптомами являются фасцикуляции, слабость и атрофии мышц спины и живота - больным трудно нагибаться и стоять. В дальнейшем постепенно развивается смешанный гемипарез с одной стороны, в последующем вовлекающий мускулатуру и противоположной стороны. Брюшные рефлексы выпадают в начальной стадии болезни. Смерть наступает от дыхательных нарушений раньше, чем при шейном дебюте, поскольку сначала поражается вспомогательная, а затем основная дыхательная мускулатура (нарушение ее функций уже не может быть компенсировано вспомогательными мышцами).

При диффузном дебюте БАС симптомы одновременно начинаются на двух уровнях и более, чаще спинальных, обычно асимметрично. Как правило, преобладают признаки поражения периферических мотонейронов. В начале заболевания резко выражены утомление и дыхательные нарушения. Характерно выраженное снижение массы тела еще до развития дисфагии, значительно превышающее потерю мышечной массы. Смерть наступает от дыхательной недостаточности.

Течение заболевания прогрессирующее. В среднем продолжительность БАС составляет 3,5 года, хотя возможно и быстрое, и медленное его развитие.

Диагностика и дифференциальная диагностика. Диагноз БДН подтверждается с помощью электромиографии (ЭМГ), выявляющей генерализованный денервационный процесс.

При игольчатой ЭМГ на трех уровнях (голова или шея, рука, нога) в наиболее пораженных мышцах определяется спонтанная активность в виде потенциалов фасцикуляций, фибрилляций и положительных острых волн, а также тенденция к увеличению длительности, амплитуды и количества фаз потенциалов двигательных единиц (признаки нейрональной денервации). В начальных стадиях болезни спонтанная активность с преобладанием фасцикуляций сочетается со снижением длительности потенциалов двигательных единиц. При стимуляционной электронейромиографии (ЭНМГ) на трех уровнях отмечаются снижение амплитуд М-ответов, замедление проведения по двигательным волокнам периферических нервов, но не более чем на 30%, сохранность потенциалов действия нервов и скоростей проведения по чувствительным волокнам, увеличение соотношения амплитуд Н-рефлекса и М-ответа в икроножных мышцах, что отражает пирамидную недостаточность. Отсутствуют первичные «блоки проведения» по двигательным волокнам периферических нервов.

При транскраниальной магнитной стимуляции выявляются снижение возбудимости центральных мотонейронов и увеличение времени центрального проведения по кортико-спинальным трактам. При глобальной (интерференционной, поверхностной) ЭМГ в покое выявляют потенциалы фасцикуляций, следующие с частотой 1-2 Гц в начальных стадиях болезни (рис. 19.1). В дальнейшем потенциалы фасцикуляций учащаются, а амплитуда и частота интерференционной кривой максимального усилия снижаются.

При помощи МРТ исключают другие заболевания со сходной клинической картиной, в первую очередь компрессии спинного мозга опухолью или грыжей диска.

БДН необходимо дифференцировать от других нервно-мышечных заболеваний. Отсутствие первичных «блоков проведения» и признаков нейрональной денервации в клинически не пораженных мышцах, наличие пирамидной симптоматики и патологии черепных нервов позволяет исключить мультифокальную моторную полинейропатию с блоками проведения - редкое аутоиммунное медленно прогрессирующее заболевание. Выраженные «нейрональные» изменения в мышцах при отсутствии парезов в них и медленное прогрессирование процесса позволяют отличить БДН от доброкачественных генерализованных заболеваний мотонейронов - спинальных

Рис. 19.1. Глобальная электромиография кисти у больного прогрессирующим бульбарным параличом. В покое, тонических пробах и расслаблении регистрируются потенциалы фасцикуляций с частотой 1-2 Гц. Амплитуда и частота кривой максимального усилия в норме

амиотрофий. Отличить БДН от дебюта миастении или синдрома Ито- на-Ламберта помогают результаты ритмической стимуляции двигательных нервов (миастенические пробы будут отрицательными). Иногда встречается синдром доброкачественных фасцикуляций (миокимии) у молодых людей без какойлибо другой неврологической симптоматики. БДН дифференцируют от первично-мышечных заболеваний - дистрофической миотонии Штейнерта-Куршмана, заболеваний периферических нервов и спинного мозга при дефиците витамина В₁₂, миелопатии при СПИДе, системных заболеваний (гипертиреоз, гиперпаратиреоз).

Лечение. Цель лечения состоит в замедлении прогрессирования патологического процесса и уменьшении выраженности его отдельных симптомов. Определенный эффект наблюдается при применении пресинаптического ингибитора высвобождения глутамата рилутека, особенно при его раннем назначении. Возможно использование антиоксидантных препаратов, витаминов, карнитина, креатина.

Паллиативная терапия включает устранение болевого синдрома, вызванного мышечными спазмами (крампи). С этой целью назначают карбамазепин по 100-200 мг 2-3 раза в сутки. При повышении мышечного тонуса применяют миорелаксанты (баклофен, сирдалуд).

Нарушения глотания требуют кормления больного через назогастральный зонд или установки гастростомы. При дыхательных нарушениях проводится ИВЛ.