ГЛАВА 14. БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ, ЖЕЛЧЕВЫВОДЯЩЕЙ СИСТЕМЫ И ЭКСКРЕТОРНОЙ ЧАСТИ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Печень с желчевыводящими путями и поджелудочная железа - самые крупные железы пищеварения. Они близки топографически, участвуют в поддержании метаболизма, поэтому заболевания этих органов часто имеют общий патогенез.

БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ

Печень выполняет много функций: трансформацию экзогенных (алиментарных) аминокислот, углеводов, липидов и витаминов; синтез сывороточных белков и жёлчи, детоксикацию и выделение в жёлчь эндогенных продуктов обмена и ксенобиотиков.

В печени синтезируется 95-99% альбуминов, почти все α-глобулины и основная часть β-глобулинов плазмы крови. Это единственный орган, трансформирующий в орнитиновом цикле аммиак (продукт распада аминокислот) в нетоксичную мочевину. Участие гепатоцитов в жировом обмене, в основном, состоит в синтезе липопротеинов, гликопротеинов, фосфолипидов, холестерина, жёлчи и высших жирных кислот. Печень поддерживает нормальную концентрацию глюкозы в крови, осуществляя синтез гликогена, а также глюко- и неоглюкогенез.

Печень содержит купфферовские клетки. Они составляют более половины всех тканевых макрофагов и вместе с гепатоцитами и эндотелиоцитами помогают устранять из крови, доставляемой по воротной вене и печёночной артерии, разнообразные токсичные вещества и микроорганизмы. Дезинтоксикационная функция печени настолько эффективна, что некоторые лекарственные препараты назначают только в ректальных свечах или сублингвально, благодаря чему они сразу попадают в системный кровоток, минуя воротную вену, т.е. не разрушаясь в печени. Стероидные гормоны (глюкокортикоиды, минералокортикоиды, андрогены, эстрогены), йодсодержащие гормоны щитовидной железы, вазопрессин, инсулин, серотонин, гистамин также разрушаются в печени. Этот орган депонирует жирорастворимые витамины А, D, E, К, а также активирует витамин D (25-гидроксилирование). В период внутриутробного развития здесь происходит гемопоэз. Кроме того, печень осуществляет синтез и расщепление гликогена, глюконеогенез, липонеогенез, дезаминирование и трансаминирование аминокислот, синтез большинства факторов коагуляционного гемостаза, гепарина и многих других веществ. Этот орган играет важную роль в пигментном обмене, поддержании параметров кислотно-основного состояния, служит одним из основных депо крови.

Структурно-функциональная единица печени - печёночный ацинус.

Печёночный ацинус образован сегментами прилежащих друг к другу классических гексагональных долек и имеет ромбовидную форму. У его острых углов проходят терминальные печёночные венулы, а у тупых углов - триады портальных трактов, от них внутрь ацинуса распространяются синусоиды. Ток крови в ацинусе направлен из центральных отделов к периферическим. Печёночный ацинус разделяют на следующие зоны:

∨ зона 1 (перипортальная), в ней гепатоциты получают кровь, богатую питательными веществами и кислородом и метаболически более активны, чем паренхиматозные клетки других зон;

∨ зона 2 (срединная или промежуточная);

∨ зона 3 (перивенулярная) удалена от осевых сосудов.

Факторов, способных нарушить работу печени, множество. Это метаболические, токсические, инфекционные (вирусные и микробные), циркуляторные факторы, а также развитие опухолей. Болезни печени чрезвычайно разнообразны. Они могут быть наследственными и приобретёнными, первичными (например, при вирусных гепатитах) и вторичными при генерализованных болезнях (туберкулёз, сепсис, алкогольная болезнь, опухоли другой локализации).

Клинико-лабораторные синдромы часто менее выражены, чем морфологические изменения в печени. Точный диагноз может быть поставлен только с помощью прижизненного морфологического исследования - биопсии печени. Показания к проведению биопсии печени: установление диагноза, определение активности процесса и стадии болезни, оценка эффективности терапии, исключение других видов повреждения.

Для уточнения морфологических изменений и этиологии процесса используют специальные окраски. Так, жировую дистрофию гепатоцитов выявляют с помощью окрашивания замороженных срезов суданом III, накопление железосодержащих веществ - реакцией Перлса, включения вирусных частиц - окраской орсеином по Шиката, а также иммуногистохимическими методами, механизмы клеточных повреждений - с помощью электронной микроскопии. Специальные гистологические окраски позволяют определить наличие соединительной ткани (пикрофуксин по Гизону), амилоида (конго красный), гликогена (ШИК-реакция).

ОБЩИЕ МЕХАНИЗМЫ НАРУШЕНИЯ ФУНКЦИЙ ПЕЧЕНИ

Содержание раздела "Общие механизмы нарушения функций печени" смотрите в книге.

СИНДРОМЫ ПОРАЖЕНИЯ ПЕЧЕНИ

Синдром печёночно-клеточной недостаточности

Характерно повреждение и некроз гепатоцитов. Различают острую и хроническую формы.

•  Причины острой формы: молниеносное (фульминантное) течение вирусного гепатита, лекарственные поражения печени (цитостатики, антибиотики, сульфаниламиды, хлороформ), гепатотропные яды (четырёххлористый углерод, яд бледной поганки, алкоголь, афлатоксины, соединения мышьяка и фосфора), переливание иногруппной крови, стеатоз печени, HELLP-синдром у беременных, септические состояния, ишемические повреждения печени (ДВС-синдром, острая сердечная недостаточность).

•  Причины хронической формы: тяжёлое течение вирусного гепатита, циррозы, опухоли.

Печёночно-клеточная недостаточность имеет три стадии.

•  Стадия 1 (компенсированная): снижение толерантности организма к токсическим воздействиям (например, к алкоголю).

•  Стадия 2. Характерны слабость, непереносимость жирной и белковой пищи, кровоточивость, возможны желтуха, гипоонкотические отёки, снижение либидо. В крови падает концентрация альбуминов, α- и β-глобулинов, холестерина, глюкозы, что обычно сочетается с метаболическим ацидозом, гипергаммаглобулинемией, гиперкетонемией, гиперазотемией (за счёт соединений аммиака). Характерна гипернатриемия и гипокалиемия из-за ослабления внутрипечёночного разрушения альдостерона (гиперальдостеронизм). В крови повышена активность "печёночных" ферментов: аланин- и аспартатаминотрансферазы, глутаматдегидрогеназы.

•  Стадия 3 (терминальная): тяжёлая полиорганная недостаточность, признаки приближающейся печёночно-клеточной комы.

Гепатаргия - синдром, характерный для тяжёлой печёночно-почечной недостаточности или печёночной интоксикации с нервно-психическими нарушениями, появлением печёночного запаха изо рта, возможным развитием печёночной комы.

Синдром портальной гипертензии

Причина - нарушение кровотока по воротной вене. Выделяют следующие варианты.

•  Подпечёночный блок кровотока связан с тромбозом или компрессией (рубцами, опухолью, асцитической жидкостью) воротной вены, а также аномалиями её развития.

•  Внутрипечёночный блок возможен при циррозе (около 70% всех случаев портальной гипертензии), опухолях, эхинококкозе, саркоидозе и других поражениях печени.

•  Надпечёночный блок - затруднение венозного оттока от печени из-за компрессии или тромбоза печёночных вен, правожелудочковой недостаточности, перикардита.

Портальная гипертензия вызывает шунтирование крови через портокавальные анастомозы, расположенные в нижней трети пищевода и кардиальной части желудка, передней брюшной стенке (область пупка), нижней части прямой кишки (система геморроидальных вен). Варикозно расширенные вены могут быть источником кровотечений, иногда смертельных.

Снижение портального кровотока более чем в два раза приводит к асциту. Его развитию способствует высокое гидростатическое давление крови в сочетании с гипоонкией и повышением проницаемости микрососудов. Ослабление внутрипечёночного разрушения альдостерона - причина дополнительных водно-электролитных расстройств (гипернатриемия, гиперволемия, гипокалиемия).

Портокавальное шунтирование приводит к попаданию в системный кровоток токсичных веществ из пищеварительного тракта, нарушению синтеза белка и других функций печени. В наиболее тяжёлых случаях возможна шунтовая кома. Её развитие часто связано с употреблением богатой белками пищи (поступление в кровь продуктов гниения, в норме обезвреживаемых в печени).

Синдром гепатоцеребральной недостаточности

Прогрессирующая энцефалопатия вплоть до развития комы - следствие синдрома печёночно-клеточной недостаточности или портокавального шунтирования. Часто в результате сочетания массивного некроза паренхимы печени с портокавальным шунтированием, например, у больных циррозом печени.

Начальные признаки хронической печёночной энцефалопатии: эмоциональная неустойчивость, головокружение, тремор, снижение интеллекта. По мере ухудшения состояния возникают периоды психо-эмоционального возбуждения, делирия, сменяющиеся глубокой заторможенностью. Затем сознание становится спутанным (сопор). Развиваются дизартрия и атаксия, нарастает тремор, возможны желтуха, кровоточивость. От больных исходит характерный "печёночный" запах, связанный с выделением метилмеркаптана (последний образуется из метионина, накапливающегося из-за нарушения деметилирования в печени). При ухудшении состояния возникают симптомы приближающейся комы.

Стадии печёночной комы

•  Стадия неглубокого коматозного состояния: потеря сознания с сохранением реакции на сильные раздражители, непроизвольное мочеиспускание и дефекация, патологические рефлексы, судороги, артериальная гипотензия.

•  Стадия глубокой комы: арефлексия и полная потеря реакции на раздражители.

Непосредственные причины смерти: отёк головного мозга с дислокацией стволовых структур, отёк лёгких, гнойно-септические осложнения с явлениями острой циркуляторной и почечной недостаточности, кровотечения. Постепенное нарастание симптомов энцефалопатии до развития комы происходит не всегда. При острых вирусных и лекарственных гепатитах, отравлении гепатотропными ядами возможно быстрое возникновение тяжёлых церебральных расстройств без выраженной предшествующей симптоматики.

Патогенез печёночной энцефалопатии основан на действии нейротоксических веществ, прежде всего, аммиака. В норме аммиак, образующийся в толстом кишечнике из продуктов белкового распада, по воротной вене поступает в печень и преобразуется в мочевину в орнитиновом цикле; часть аммиака, не используемого в орнитиновом цикле, идет на синтез глутамина. Однако разрушение более 80% массы печени и/или портокавальное шунтирование вызывают проникновение аммиака в головной мозг через гематоэнцефалический барьер. Поступление в нейроны катионов аммония вызывает энергетическое голодание: в митохондриях снижен синтез АТФ, поскольку часть α-кетоглутарата элиминируется из цикла Кребса (катион аммония связывается с α-кетоглутаратом с образованием глутамина). Кроме того, связывание избытка аммиака и восстановительное аминирование предполагает дополнительный расход АТФ.

Гепатоцеребральную недостаточность усугубляет накопление в крови ароматических аминокислот (фенилаланина, тирозина и триптофана), в норме их метаболизм происходит в печени. Их проникновение через гематоэнцефалический барьер снижает внутримозговой синтез дофамина и норадреналина и, в то же время, способствует накоплению так называемых ложных нейротрансмиттеров. Чрезвычайно опасна общая интоксикация непрямым билирубином и токсичными веществами, поступающими из кишечника (кадаверин, индол, скатол, фенол, путресцин, низкомолекулярные жирные кислоты). При этом выражены кислотно-основные, водно-электролитные (гипокалиемия, гипернатриемия) и гемодинамические расстройства.

Геморрагический синдром

Может возникнуть при некрозе паренхимы печени с последующим снижением синтеза факторов коагуляционного гемостаза, повышением активности фибринолитической (плазминовой) системы. При портальной гипертензии кровотечения происходят из варикозно расширенных вен. Кроме того, портокавальное шунтирование обычно сочетается со спленомегалией и тромбоцитопенией. Нарушение микрососудисто-тромбоцитарного гемостаза проявляется кровоподтёками и петехиальными кровоизлияниями в коже, носовыми и маточными кровотечениями.

Гепатолиенальный синдром

Характерно одновременное увеличение печени и селезёнки, что встречается в 90% случаев при печёночной патологии. Причины гепатомегалии: хронический гепатит (при циррозе увеличение размеров печени может отсутствовать), холестаз, очаговые поражения печени (опухоли, кисты, абсцессы), сердечная недостаточность, системные заболевания крови.

Сопутствующая спленомегалия - следствие тесной связи кровообращения и ретикулогистиоцитарной ткани двух органов. При портальной гипертензии происходит застой крови не только в печени, но и в селезёнке. Первичное поражение этих органов вызывает гиперплазию их ретикулоцитов. Иногда спленомегалии сопутствует гиперспленизм, т.е. повышение функций селезёнки, при этом возникает панцитопения (анемия, тромбоцитопения, лейкопения).

Гепаторенальный синдром

Проявляется острой почечной недостаточностью с олигурией, протеинурией, азотемией на фоне острой печёночно-клеточной недостаточности или, реже, хронической патологии печени (цирроз, портокавальное шунтирование). Развитие синдрома связано, прежде всего, с резким снижением почечного кровотока. При портальной гипертензии это объясняют развитием гиповолемии из-за желудочно-кишечных кровотечений, рвоты, диареи, отёков, что приводит к ишемии коркового слоя и некрозу эпителия канальцев почек. Большое значение имеет токсическое повреждение канальцев при тяжёлой печёночной недостаточности. В случае алкогольного цирроза печени повреждение почек связано с отложением в мезангии иммунных комплексов.

Желтуха

Характерна желтушная окраска кожи, склер, серозных и слизистых оболочек, внутренних органов из-за увеличения содержания билирубина в крови (более 30-40 мкмоль/л, что примерно в два раза выше нормы). Гипербилирубинемия - следствие избыточного синтеза непрямого билирубина, уменьшения его захвата гепатоцитами, нарушения процесса конъюгации в печени, снижения экскреции и транспорта конъюгированного билирубина по желчевыводящим путям.

По механизму развития различают три вида желтух.

•  Надпечёночная (гемолитическая) желтуха может быть вызвана внутрисосудистым гемолизом при гемолитических анемиях, мегалобластной анемии, переливании иногруппной донорской крови, гипопротеинемии.

•  Печёночная (печёночно-клеточная, паренхиматозная) желтуха связана с нарушением метаболизма билирубина в гепатоцитах при гепатитах и других болезнях печени, приводящих к поражению паренхимы. Особую группу составляют печёночные желтухи, вызываемые наследственными ферментопатиями - синдромы Жильбера, Криглера-Найяра, Дабина-Джонсона, Ротора.

•  Подпечёночная (обструктивная, холестатическая) желтуха - результат нарушения оттока жёлчи (обычно обструкция желчевыводящих путей камнем или опухолью).

Однако следует учитывать, что гемолитическая желтуха обычно не сопровождается нарушением функций печени и иногда может быть вариантом нормы (физиологическая желтуха новорождённых из-за функциональной "незрелости" печени). Кроме того, желтуху может имитировать избыточное употребление в пищу моркови (гиперкаротинемия), при этом функции печени также не нарушены, а при осмотре больного отсутствует желтушность склер.

Основной жёлчный пигмент крови здорового человека - непрямой (свободный, неконъюгированный) билирубин, синтезируемый мононуклеарными фагоцитами из гема внеэритроцитарного гемоглобина и, в меньшей степени, гемопротеинов миоглобина и тканевых ферментов (цитохром, каталаза, пероксидаза). Непрямой билирубин нерастворим в воде, его транспорт кровью возможен только в соединении с альбумином (соединение непрямого билирубина с альбумином не проходит через гломерулярный фильтр и не попадает в мочу даже при высокой концентрации в крови). В печени непрямой билирубин после трансмембранного переноса в цитоплазму гепатоцитов конъюгирует с глюкуроновой кислотой с образованием диглюкуронида билирубина под действием глюкуронилтрансферазы. Конъюгированный (связанный, прямой) билирубин растворим в воде, поэтому он через протоки желчевыводящей системы попадает в двенадцатиперстную кишку в составе жёлчи.

В верхнем отделе тонкого кишечника прямой билирубин под действием бактерий превращается в бесцветный уробилиноген. Некоторое количество уробилиногена всасывается в кровь и попадает в воротную вену. Печень разрушает уробилиноген не полностью, поэтому незначительное количество его попадает в системный кровоток и выводится с мочой. Основная часть уробилиногена с пищевыми массами поступает в толстый кишечник и окисляется в стеркобилиноген. Последний выводится с каловыми массами и придаёт им характерную окраску. Часть стеркобилиногена, всасываясь в нижнем отделе толстого кишечника, через систему геморроидальных вен попадает в общий кровоток и удаляется с мочой, окрашивая её в соломенно-жёлтый цвет.

Гипербилирубинемия - результат избыточного синтеза непрямого билирубина, уменьшения его захвата гепатоцитами, нарушения конъюгации в печени, снижения экскреции и транспорта конъюгированного билирубина по желчевыводящим путям. По механизму развития различают основные виды желтух: надпечёночную, печёночную и подпечёночную.

Надпечёночная (гемолитическая) желтуха не связана с печёночной недостаточностью, хотя и обусловлена избытком билирубина в крови. Её причина - первичное усиление распада эритроцитов (внутрисосудистый гемолиз, резорбция гематомы, неэффективный гемопоэз), что резко повышает синтез непрямого билирубина мононуклеарными фагоцитами. Характерный признак гемолитической желтухи - увеличение концентрации в крови непрямого билирубина, поскольку печень не справляется с процессом конъюгации и последующего выведения пигмента через желчевыводящие пути. Из-за отложения свободного билирубина кожа и слизистые приобретают лимонно-жёлтый оттенок, выраженность его зависит от интенсивности гемолиза.

Захват гепатоцитами значительного количества непрямого билирубина усиливает синтез конъюгированного (прямого) билирубина. При этом из-за недостаточной активности глюкуронилтрансферазы наряду с диглюкуронидом в жёлчи иногда появляется нерастворимый в воде моноглюкуронид, что может способствовать образованию жёлчных камней. Поскольку в двенадцатиперстную кишку выделяется большое количество прямого билирубина, в тонком кишечнике возникает много уробилиногена; незначительная часть всосавшегося в систему воротной вены уробилиногена обычно не успевает разрушиться в печени и попадает в системный кровоток и мочу. Из уробилиногена в толстом кишечнике образуется значительно большее по сравнению с нормой количество стеркобилиногена, кал приобретает тёмную, иногда даже дёгтеобразную окраску. Через геморроидальные вены стеркобилиноген в высокой концентрации попадает в системный кровоток, а оттуда в мочу, при этом она приобретает более интенсивную окраску (непрямой билирубин в мочу не попадает, поскольку не проходит через гломерулярный фильтр из-за связи с транспортным альбумином).

Печёночная желтуха связана с поражением гепатоцитов. При этом могут нарушаться различные этапы пигментного обмена. Наиболее часто желтуха вызвана нарушением процесса конъюгации (тяжёлые поражения паренхимы печени при гепатите, циррозе, сепсисе, желтуха новорождённых), реже - нарушением захвата гепатоцитами непрямого билирубина (недостаточность правых отделов сердца, длительное голодание, сепсис) или врождённым дефицитом глюкуронилтрансферазы (синдром Криглера-Найяра, Жильбера). Выделяют паренхиматозные и энзимопатические печёночные желтухи.

Паренхиматозные желтухи имеют три стадии.

Стадия 1 (преджелтушная). Характерен избыток уробилиногена в крови и моче вследствие его недостаточного разрушения, в крови повышена активность аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы и других ферментов печени.

Стадия 2 (желтушная). Кроме уробилиногенемии, уробилиногенурии, высокой активности ферментов печени есть признаки холемии, т.е. появление в крови прямого билирубина и жёлчных кислот. Это объясняют частичным попаданием жёлчи в кровеносные капилляры при повреждении паренхимы печени (повышенная проницаемость цитоплазматических мембран гепатоцитов, нарушение оттока жёлчи из-за сдавления жёлчных капилляров отёчными клетками). Моча становится более тёмной из-за появления в ней прямого билирубина, возможно незначительное обесцвечивание каловых масс.

Стадия 3 - тяжёлое поражение печени, больные обычно находятся в прекоматозном или коматозном состоянии. Из-за резкого ослабления конъюгации и усиления гемолиза эритроцитов на фоне общей интоксикации организма повышена концентрация в крови непрямого билирубина. Нарушение синтеза прямого билирубина вызывает снижение его концентрации в крови, исчезновение уробилиногенемии, обесцвечивание каловых масс.

Энзимопатические желтухи наследственно детерминированы, для них характерно относительно доброкачественное клиническое течение.

◊  Синдром Жильбера - наиболее частая патология (диагностируют у 5% населения), передающаяся по аутосомно-доминантному типу. Характерно умеренное повышение содержания непрямого билирубина в крови вследствие снижения его захвата гепатоцитами и последующей конъюгации.

◊  Синдром Криглера-Найяра вызван нарушением конъюгации непрямого билирубина с глюкуроновой кислотой из-за врождённого дефицита глюкуронилтрансферазы. Как и в предыдущем случае, это повышает концентрацию непрямого билирубина в крови, возможно снижение уровня билирубина в жёлчи.

◊  Синдром Дабина-Джонсона связан с нарушением внутриклеточного транспорта и/или экскреции в жёлчные капилляры прямого билирубина, что ведёт к его накоплению в гепатоцитах (на разрезе печень окрашена в тёмный цвет) и частичному попаданию в системный кровоток.

◊  Синдром Ротора обусловлен множественными дефектами захвата и экскреции гепатоцитами билирубина, что обычно вызывает малосимптомную конъюгированную гипербилирубинемию.

Подпечёночная желтуха (холестатическая, обтурационная, механическая) - результат нарушения оттока жёлчи в двенадцатиперстную кишку. Виды обструкции: внутрипечёночная (первичный билиарный цирроз печени, фиброз, опухоли) и внепечёночная (желчнокаменная болезнь, опухоль головки поджелудочной железы, рубцовые спайки). Нарушение транспорта жёлчи вызывает переполнение вышележащих отделов билиарной системы; при этом давление в жёлчных капиллярах всегда повышено, их стенки растягиваются и даже разрываются. Длительное повышение давления в жёлчных протоках вызывает их пролиферацию, что нарушает ток жёлчи.

•  При микроскопии определяются отёчные портальные тракты, перидуктальная инфильтрация лейкоцитами, пролиферация эпителия жёлчных протоков, характерный пенистый вид гепатоцитов из-за накопления в них капель пигментов, разрывы жёлчных канальцев внутри печёночных ацинусов с фагоцитозом жёлчи звёздчатыми клетками, "озёра" жёлчи. При неблагоприятном течении возможно развитие вторичного билиарного цирроза. Макроскопически заметно увеличение размеров печени, на разрезе имеющей зелёный цвет с зеленовато-коричневыми "пробками" в расширенных жёлчных протоках.

•  Для подпечёночной желтухи характерны холемический синдром и синдром ахолии.

◊  Холемический синдром - следствие попадания на фоне холестаза в системный кровоток основных компонентов жёлчи (жёлчных кислот, прямого билирубина, холестерина и др.). Клинические проявления холемии: желтуха (отложение прямого билирубина придаёт коже, слизистым и склерам характерный зеленоватый цвет), кожный зуд (из-за наличия в крови жёлчных кислот), ксантомы (отложения холестерина на фоне гиперхолестеринемии), высокий уровень щелочной фосфатазы в крови (нарушение нормального выделения этого фермента гепатоцитами). Жёлчные кислоты, кроме кожного зуда вызывают вазодилатацию и брадикардию со снижением артериального давления, нервно-психическое возбуждение с последующим угнетением ЦНС, сухожильных рефлексов и болевой чувствительности.

•  Синдром ахолии связан с недостаточным поступлением жёлчи в кишечник, что приводит к обесцвечиванию каловых масс, нарушению внутриполостного пищеварения, стеаторее, дисбиозу, кишечной аутоинтоксикации, гиповитаминозу А, D, Е, К. Нарушение синтеза печёночных факторов коагуляционного гемостаза и дефицит витамина К, способствуют развитию геморрагического синдрома.

Другие печёночные синдромы

Нарушение разрушения гормонов в печени вызывает гиперальдостеронизм, гиперкортицизм и избыток эстрогенов (атрофия яичек, гинекомастия, "печёночные" ладони). Возможны диспепсия (непереносимость жирной и белковой пищи) и поливитаминная недостаточность.

Оценка функций печени

В клинической практике для оценки функций печени используют печёночные пробы. Они включают определение билирубина, сывороточного альбумина, протромбина, аминотрансфераз.

МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ В ПЕЧЕНИ

Различают следующие группы морфологических изменений, возникающих в печени под действием повреждающих факторов:

∨ дистрофия и внутриклеточные накопления в гепатоцитах;

∨ апоптоз и некроз гепатоцитов;

∨ воспалительная инфильтрация;

∨ регенерация;

∨ фиброз и цирроз печени.

Дистрофия и внутриклеточные накопления в гепатоцитах. Токсическое, инфекционное или иммунное повреждение гепатоцитов приводит к набуханию, отёку клеток с комковатым расположением цитоплазмы и большими светлыми пространствами - баллонной дистрофии. Задержка жёлчи в гепатоците может вызвать набухание клетки, цитоплазма при этом принимает пенистый вид. Железо и медь способны накапливаться в жизнеспособных гепатоцитах. В цитоплазме гепатоцитов третьей зоны ацинуса (центральные отделы долек) часто обнаруживают липофусцин. Накопление липидов в гепатоцитах (стеатоз), как правило, не нарушает функцию печени. Появление множества мельчайших липидных капелек, не смещающих ядро, называют мелкокапельным стеатозом. Он возникает при алкогольной болезни, остром ожирении печени у беременных. Появление одной огромной липидной вакуоли, смещающей ядро гепатоцита на периферию цитоплазмы, называют крупнокапельным стеатозом. Его находят при алкогольной болезни, ожирении, сахарном диабете, вирусном гепатите С. При болезнях накопления гликогена в гепатоцитах откладывается гликоген.

Апоптоз и некроз гепатоцитов может быть вызван любым повреждением печени. Апоптоз - иммунологически опосредованная (путём стимуляции APO-рецепторов) гибель гепатоцита. При этом отдельные гепатоциты уменьшаются в размерах, нарастает интенсивность эозинофилии цитоплазмы, ядро сморщивается и фрагментируется. Возникает округлое эозинофильное, иногда с базофильными вкраплениями апоптозное тельце. Оно выталкивается в перисинусоидальное пространство Диссе и в течение короткого времени подвергается фагоцитозу макрофагами и гепатоцитами. Воспаление при этом не развивается. В печени различают ишемический коагуляционный и литический некроз гепатоцитов.

•  При ишемическом коагуляционном некрозе гепатоциты интенсивно окрашены и уменьшены в размере, "мумифицированы", ядра часто сморщены.

•  При литическом некрозе, наоборот, происходит осмотический отёк цитоплазмы, набухание и разрушение клеток.

Независимо от типа некроза в окружающей ткани печени появляется воспалительная инфильтрация. В зависимости от площади и топографии различают следующие варианты некроза гепатоцитов:

∨ центрилобулярный (сливающийся) - некроз гепатоцитов вокруг центральных печёночных вен;

∨ перипортальный (ступенчатый) - некроз гепатоцитов пограничной пластинки и первой зоны ацинуса (периферических отделов долек);

∨ фокальный (пятнистый) - некроз небольших групп гепатоцитов, разбросанных в разных отделах ацинуса;

∨ мостовидный - некроз большого количества гепатоцитов с образованием "перемычек" между соседними дольками, возможна центро-центральная, портоцентральная и порто-портальная локализация очагов некроза;

∨ субмассивный - некроз большей части ацинуса;

∨ массивный - некроз большей части паренхимы печени.

При последних двух вариантах, как правило, развивается острая печёночно-клеточная недостаточность.

Воспалительная инфильтрация в печени. Повреждение печени, обычно протекающее с накоплением в строме клеток гематогенного и гистиогенного происхождения и развитием острого или хронического воспаления, называется гепатитом. Воспаление обычно вызвано некрозом гепатоцитов, однако накопление и дегрануляция клеток воспалительного инфильтрата, а также выделение цитокинов часто приводят к вторичному некрозу гепатоцитов. Состав воспалительного инфильтрата зависит от этиологии процесса. Бактериальная инфекция протекает с лейкоцитарной инфильтрацией, в тяжёлых случаях возможно образование абсцессов печени. Употребление этанола ведёт к накоплению лейкоцитарного инфильтрата. При иммунных повреждениях (вирусные гепатиты В и С) в инфильтрате обнаруживают, в основном, лимфоциты и макрофаги, иногда - плазматические клетки (аутоиммунный гепатит). Инфильтрат может возникать только в портальных трактах, только в паренхиме печени или повсеместно. Повреждение, вызванное инородными телами, микроорганизмами, лекарствами может привести к гранулематозному воспалению.

Регенерация. Регенераторный потенциал печени чрезвычайно велик. Гепатоциты пролиферируют путём митоза. Вследствие этого утолщаются печёночные балки, иногда с очагами дезорганизации. Регенерацию стимулирует некроз гепатоцитов. Если при некрозе соединительнотканный каркас органа не был повреждён, возможно практически полное восстановление структуры печени. При повреждении и воспалении возможна регенерация и пролиферация жёлчных протоков. Это приводит к увеличению количества срезов жёлчных протоков в границах портальных трактов.

Фиброз и цирроз. Соединительная ткань в печени образуется в результате некроза, воспаления или прямого токсического действия повреждающего фактора. В настоящее время фиброз считают изначально необратимым. В синтезе коллагена участвуют фибробласты портальных трактов и трансформированные в миофибробласты клетки Ито (в ацинусах), они в норме накапливают липиды и участвуют в метаболизме витамина А. Накопление коллагена в пространстве Диссе нарушает прерывность стенки синусоида и снижает перфузию гепатоцитов плазмой. Морфологически стенка синусоида приобретает сходство с капилляром (капилляризация синусоидов). Накопление соединительной ткани может происходить в портальных трактах, стенках терминальных печёночных вен (флебосклероз), вокруг отдельных клеток (перицеллюлярный фиброз). При прогрессирующем фиброзе печень дробится на узелки из регенерирующих гепатоцитов, окружённых соединительной тканью (цирроз печени). При циррозе регенерация гепатоцитов нарушена и может привести к нестабильности генома и мутациям, что предрасполагает к опухолевой трансформации в печени.

В зависимости от сочетания морфологических изменений различают следующие группы болезней печени: стеатоз и другие виды патологических накоплений, прогрессирующий некроз гепатоцитов, гепатиты, циррозы, опухоли.

МАССИВНЫЙ ПРОГРЕССИРУЮЩИЙ НЕКРОЗ ПЕЧЕНИ

Содержание раздела "Массивный прогрессирующий некроз печени" смотрите в книге.

ГЕПАТИТ

Гепатит - диффузное воспаление ткани печени различной этиологии, проявляющееся дистрофическими и некротическими изменениями паренхимы, воспалительной инфильтрацией стромы и паренхимы. Гепатиты бывают первичные и вторичные (развивающиеся при других заболеваниях).

•  По этиологии первичные гепатиты чаще бывают вирусными, алкогольными, лекарственными, аутоиммунными. Наибольшее значение имеют вирусный и алкогольный гепатиты.

•  По течению различают гепатиты острые (до 6 мес) и хронические (свыше 6 мес).

Вторичный гепатит (неспецифический реактивный) имеет чрезвычайно разнообразную этиологию: инфекция (цитомегаловирус, жёлтая лихорадка, брюшной тиф, малярия, дизентерия, туберкулёз, сепсис), интоксикация (при тиреотоксикозе, употреблении гепатотропных ядов), поражение желудочно-кишечного тракта (гастриты, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, колиты), системные заболевания и т.д.

Патологическая анатомия острого и хронического гепатитов различна.

Острый гепатит

Содержание раздела "Острый гепатит" смотрите в книге.

Хронические гепатиты

Самая частая причина - различные виды гепатотропных вирусов. Имеют манифестное или бессимптомное течение более шести месяцев. Характерно диффузное дистрофическое и воспалительное поражение печени с гистиолимфоцитарной инфильтрацией портальных полей, фиброз междольковой и внутридольковой стромы, гиперплазия купфферовских клеток с сохранением дольковой структуры печени. Печень, как правило, увеличена и уплотнена. Капсула её очагово или диффузно утолщена, белесовата. Ткань печени на разрезе пёстрая.

Классификация хронического гепатита.

Современная классификация хронического гепатита рекомендована Международным конгрессом гастроэнтерологов в Лос-Анджелесе (1994 г.) и учитывает этиологию, степень активности процесса, стадию заболевания.

•  Этиология. Выделяют вирусный, аутоиммунный, лекарственный и криптогенный (неустановленной этиологии) хронический гепатит. Некоторые российские патологоанатомы считают, что к хроническому гепатиту следует отнести также алкогольный, наследственный гепатит (при недостаточности α₁-антитрипсина и болезни Вильсона), гепатит смешанной этиологии.

•  Степень активности процесса определяют с помощью индекса гистологической активности (ИГА, индекса Knodell). В биоптате печени морфолог оценивает перипортальные и мостовидные некрозы (0-10 баллов), внутридольковые фокальные некрозы и дистрофию гепатоцитов (0-4 балла), воспалительный инфильтрат в портальных трактах (0-4 балла), фиброз (0-4 балла). ИГА от 1 до 3 баллов соответствует хроническому гепатиту с минимальной активностью. При нарастании активности (ИГА 4-8 баллов) говорят о мягком течении хронического гепатита. ИГА 9-12 баллов соответствует хроническому гепатиту умеренной активности, 13-18 баллов - тяжёлому течению хронического гепатита. Все хронические гепатиты считают активными.

При определении степени активности гепатита обычно учитывают его внепечёночные (системные) проявления, особенно при вирусном и аутоиммунном гепатите. Внепечёночные проявления хронического гепатита, отражающие активность болезни, обусловлены как иммунокомплексными реакциями, так и их сочетанием с реакцией гиперчувствительности замедленного типа. У больных описаны узелковый периартериит, гломерулонефрит, артралгии, экзантема типа крапивницы, макулопапулёзная сыпь. Порой такая разнообразная клиническая картина маскирует патологию печени.

•  Стадия хронического гепатита определяется полуколичественной оценкой выраженности фиброза печени. Цирроз печени - необратимая стадия хронического гепатита. Оценивают также активность цирроза.

Иногда при хроническом гепатите обнаруживают холестаз, выраженный в разной степени, признаки холангита и холангиолита (воспаление желчевыводящих путей), инфильтрацию и склероз паренхимы и стромы, дистрофические и некротические изменения гепатоцитов. Это - холестатический гепатит.

Исход гепатита зависит от характера и течения, распространённости процесса, степени поражения печени, её репаративных возможностей. В лёгких случаях возможно полное восстановление структуры печени. При субмассивном и массивном некрозе, как и при тяжёлом течении хронического гепатита развивается цирроз печени.

Вирусные гепатиты

Вирусные гепатиты - одна из сложнейших медицинских и социальных проблем из-за их широкого распространения и неблагоприятного исхода. Часто после перенесённой острой инфекции формируется хронический гепатит (особенно при гепатите С), возможно развитие цирроза печени, кроме того, доказана связь между гепатоцеллюлярной карциномой и вирусами гепатита В, С.

В настоящее время известно пять гепатотропных вирусов, названных по буквам английского алфавита от A до E. Ежегодно этот список дополняют, так, недавно были идентифицированы вирусы F, G, TTV, вызывающие парентеральный гепатит. Кроме того, существует группа неуточнённых вирусных гепатитов, при них пока не идентифицирован ни один известный вирус. В таких случаях для обозначения заболевания используют термин гепатит ни А, ни В, ни С.

Гепатиты А и Е относят к болезням с фекально-оральным (энтеральным) механизмом передачи. Носительство и хроническое течение, как правило, не возникает.

Все вирусные гепатиты при манифестном течении имеют четыре периода:

∨ инкубационный, от 2 до 26 нед;

∨ продромальный (преджелтушный) с неспецифическими симптомами;

∨ желтушный, или период развёрнутых клинических проявлений;

∨ период реконвалесценции.

Клинико-морфологические формы острого вирусного гепатита:

∨ циклическая желтушная, классическое проявление вирусного гепатита А;

∨ безжелтушная, встречается в 80% случаев вирусного гепатита С и в 70% - вирусного гепатита В;

∨ субклиническая (инапарантная);

∨ молниеносная (фульминантная), с массивным прогрессирующим некрозом гепатоцитов;

∨ холестатическая, с вовлечением в процесс мелких жёлчных протоков.

Вирусный гепатит А

Вирусный гепатит А (HAV, болезнь Боткина) - острая энтеровирусная циклическая инфекция с преимущественно фекально-оральным механизмом заражения.

Этиология и эпидемиология. Вирус гепатита А (HAV) относят к семейству Picornaviridae. Источник инфекции - чаще всего, пациенты с бессимптомной (субклинической) формой, безжелтушным и стёртым течением заболевания. Основной механизм заражения - фекально-оральный, пути передачи - водный, пищевой и контактно-бытовой. Восприимчивость к HAV высока. Около 80% заболевших - дети моложе 15 лет. Распространён повсеместно. Заболеваемость HAV выше в летне-осенний период.

Патогенез. После заражения HAV из кишечника попадает в кровь и далее в печень, где после фиксации к рецепторам гепатоцитов проникает в них. Репликация вируса происходит в гепатоцитах. На стадии первичной репликации отчётливых повреждений гепатоцитов не обнаруживают. Новые поколения вирусов через жёлчные канальцы поступают в кишечник и выделяются с фекалиями. Часть вирусов проникает в кровь, вызывая симптомы продромального периода. Дальнейшие повреждения гепатоцитов обусловлены, по-видимому, не репликацией и прямым цитопатическим действием вируса, а запускаемыми им иммунопатологическими механизмами. Участие всех звеньев иммунной системы (усиление продукции интерферона и антител, активация естественных и антителозависимых киллеров) приводит к быстрому накоплению противовирусных антител, способствующих прекращению репликации вируса и очищению от него организма с полным выздоровлением.

Патологическая анатомия. В период разгара HAV в печени выявляют гидропическую дистрофию гепатоцитов, воспалительные (лимфо-макрофагальные) инфильтраты преимущественно в перипортальной зоне печёночных долек и портальных трактах, некробиотические процессы (коагуляционный и колликвационный некроз гепатоцитов, апоптозные тельца). Исход процесса - склероз портальных трактов и очаговый внутридольковый склероз на месте погибших гепатоцитов.

Клиническая картина. Проявления HAV разнообразны. Болезнь обычно имеет лёгкое циклическое течение с небольшой желтухой (холурия - потемнение мочи, ахолия кала - его осветление) и неспецифическими симптомами (токсическим, гриппоподобным, диспепсическим, астеновегетативным). Печёночные тесты изменены. У большинства инфицированных болезнь протекает в безжелтушной, часто субклинической форме. Молниеносная форма возможна в 0,1% случаев. Диагноз подтверждают при обнаружении в сыворотке крови специфических маркёров - противовирусных антител класса IgM (анти-HAV IgM) с помощью иммуноферментного анализа (ИФА). Благодаря развитию молекулярно-биологических методов исследования стало возможным определение специфических вирусных нуклеиновых кислот - РНК HAV, что также подтверждает диагноз. Заболевание оставляет пожизненный иммунитет, обусловленный антителами анти-HAV IgG.

Осложнения: рецидивы заболевания, обострения, поражение желчевыводящих путей.

Исход обычно благоприятный. В 90% случаев происходит полное выздоровление. У остальных диагностируют остаточные явления в виде склероза печени, астеновегетативного (постгепатитного) синдрома, поражения билиарной системы (дискинезии, холецистита) при нормальных печёночных тестах.

Иногда течение заболевания меняет одновременное инфицирование или суперинфекция другими гепатотропными вирусами.

Профилактика. Детям, контактировавшим с больным, и беременным по эпидемиологическим показаниям вводят донорский иммуноглобулин. Существуют инактивированные моновакцины и дивакцины (А/В) для активной профилактики HAV.

Вирусный гепатит Е

Этиология. Возбудитель вирусного гепатита Е (HEV) принадлежит к неклассифицированным вирусам, геном представлен одной нитью РНК.

Эпидемиология. Источник инфекции - больные острой формой HEV. Механизм передачи - фекально-оральный. Основной путь передачи - водный, чаще через открытые водоемы. Для HEV характерны эпидемии и вспышки заболевания. Восприимчивость к HEV всеобщая, однако чаще болеют лица в возрасте 15-29 лет.

Патогенез изучен недостаточно, его основным звеном считают цитопатическое действие вируса. Не исключено участие иммунных механизмов.

Клиническая картина. Заболевание напоминает HAV, может иметь как манифестную (желтушную и безжелтушную), так и бессимптомную форму. Инкубационный период 15-60 дней, продромальный - 1-10 дней. Желтушный период, по сравнению с другими гепатитами, достаточно короткий (до 15 дней). Заболевание обычно протекает в лёгкой форме, в первую неделю характерна желтуха, ноющие боли в правом подреберье, признаки холестаза. Через 2-4 нед происходит обратное развитие симптомов и выздоровление.

Исходы. Хроническое течение редко. Смертность составляет 0,5-3,0%. Исключение - беременные женщины во II-III триместре. У них болезнь может протекать в тяжёлой, даже фульминантной форме, смертность достигает 20%. Неблагоприятное течение HEV отмечают также у больных хроническими гепатитами В и С.

Гепатиты В, С и D имеют парентеральный механизм передачи (через кровь, её препараты, жидкости организма).

Вирусный гепатит В

Вирусный гепатит В (HBV) может протекать в форме моноили микст-инфекции при одновременном или последовательном заражении несколькими гепатотропными вирусами.

Острый вирусный гепатит В

Этиология. HBV вызывает вирус гепатита В (HBV) из семейства Hepadnaviridae диаметром 42-45 нм, содержащий циркулярную двухцепочечную ДНК. В состав полного вириона (частицы Дейна) входят наружная липопротеиновая оболочка, внутренняя оболочка и нуклеокапсид. Последний включает ДНК, фермент ДНК-полимеразу и несколько протеинов (вирусных антигенов): HB_cAg - сердцевинный (ядерный) антиген, HB_eAg - антиген репликации, HB_xAg - наименее изучен.

HB_cAg обладает протеинкиназной активностью, необходимой для фосфорилирования белков, и высокой иммуногенностью, с ней связан адекватный иммунный ответ организма при циклическом течении острого HBV. HB_eAg связан с HB_cAg, это маркёр репликации вируса и высокой ДНК-полимеразной активности. HB_xAg активирует экспрессию всех генов вируса и синтез вирусных протеинов. Предположительно, он вызывает злокачественную трансформацию клеток печени. Наружная оболочка вируса представлена HВ_sAg - поверхностным ("австралийским", так как он впервые был обнаружен у аборигенов Австралии) антигеном. В зоне, предшествующей S-антигену, расположены pre S1 и pre S2 протеины, отвечающие за прикрепление и проникновение вируса в клетки печени. HBV обладает мутационной изменчивостью, с чем могут быть связано ациклическое течение заболевания. Кроме обычного "дикого" HBV-варианта, существуют мутантные формы: вариант "Сенегал", при котором сохранена продукция HВ_sAg, но не выявляют антитела к HB_cAg, вариант HBV_e(-), когда не находят HB_eAg и др.

Только полный вирион (частица Дейна) несёт инфекционное начало. Вирус чрезвычайно устойчив к физическим и химическим факторам: низким и высоким температурам, многократному замораживанию и оттаиванию, ультрафиолетовым лучам, длительному воздействию кислот.

Эпидемиология. Основные источники инфекции при HBV - лица с бессимптомными и клинически выраженными острыми и хроническими формами болезни, в том числе, с циррозом печени. У этих лиц вирус присутствует в крови и биологических субстратах: слюне, моче, сперме, влагалищном секрете, менструальной крови и др. Однако наиболее эпидемиологически значимы пациенты с хроническим течением HBV. Для заражения достаточно 10^-6-10^-7 мл крови, содержащей вирус.

Гепатитом В, по данным ВОЗ, страдает более двух миллионов человек во всём мире, число носителей - более 350 млн. Чаще всего болеют взрослые люди (пик заболеваемости - возраст 20-49 лет). Три четверти населения Земли живёт в регионах с высокой заболеваемостью. В странах Африки и Азии, где большинство заболевших гепатитом В было инфицировано в детстве, погибает до 25% пациентов. В этих регионах рак печени как следствие гепатита В - одна из причин смертности от онкологических заболеваний. Вирусом гепатита В может быть заражено до 10% всего населения.

Ежегодно около четырёх миллионов человек заболевает острым гепатитом В, от последствий хронического гепатита В погибает один миллион человек (25% носителей HBV). В последние годы благодаря вакцинации против гепатита В заболеваемость им стала меньше.

Основной механизм передачи инфекции - парентеральный. Пути передачи могут быть естественными, поэтому HBV сохраняется в природе, и искусственными.

•  Естественные пути передачи вирусного гепатита В:

∨ половой - при половых контактах, особенно гомо- и бисексуальных (вероятность передачи вируса партнёру 30%);

∨ вертикальный - от матери с бессимптомной или манифестной инфекцией плоду (ребёнку), инфицирование чаще происходит во время родов;

∨ бытовое парентеральное инфицирование через бритвенные приборы, маникюрные принадлежности, зубные щетки, мочалки и др.

•  Искусственный путь передачи (парентеральный) - проникновение вируса через повреждённую кожу, слизистые оболочки при лечебно-диагностических и других манипуляциях (инъекции, операции, переливание крови и её препаратов, эндоскопические процедуры, пирсинг, татуаж).

Группы риска по гепатиту В:

∨ лица, имеющие много половых партнёров или с ранее установленным диагнозом инфекции, передающейся половым путём;

∨ мужчины, имеющие гомосексуальные контакты;

∨ половые партнёры инфицированных лиц;

∨ лица, употребляющие внутривенно наркотические препараты;

∨ члены семьи больного с хроническим гепатитом В;

∨ дети инфицированных матерей;

∨ медицинские работники (хирурги, акушеры-гинекологи, патологоанатомы, лица, контактирующие с кровью);

∨ больные, получающие гемодиализ, частые переливания крови или её компонентов.

Восприимчивость людей к HBV высокая. Наиболее чувствительны дети первого года жизни. Реконвалесценты имеют длительный, возможно, пожизненный иммунитет.

Патогенез. При попадании HBV в организм возникает первичная виремия (циркуляция вируса в крови). Вирус накапливается в клетках печени (гепатоцитах, купфферовских клетках), мононуклеарных фагоцитах костного мозга, крови, лимфатических узлов, селезёнки. HBV не цитотоксичен. Его внедрение в организм вызывает первичный иммунный ответ. Если последний адекватен, происходит элиминация вируса, у больного диагностируют безжелтушную форму HBV (в 70% случаев).

При недостаточном иммунном ответе происходит вторичная генерализация процесса. HBV с помощью белковых молекул HB_sAg адсорбируется на гепатоцитах, и ДНК вируса проникает в клетку.

Фазы течения HBV:

∨ репликативная - репликация HBV в гепатоцитах без встраивания генома вируса в геном клетки;

∨ интегративная, когда происходит встраивание фрагмента или всего генома вируса в геном гепатоцита.

Интеграция генома HBV в геном гепатоцита - один из механизмов развития персистирующих (ациклических) форм течения HBV и первичной гепатоцеллюлярной карциномы.

Патогенез повреждения гепатоцитов может включать перекрёстную сенсибилизацию клеток иммунной системы собственными антигенами гепатоцитов, как за счёт схожести антигенов гепатоцита и вируса, так и за счёт реакции иммунных клеток с вирусным белком и белком гепатоцита, содержащим в себе вирусный белок.

Все антигены HBV и антитела к ним - маркёры инфекционного процесса. Их различные сочетания характеризуют стадию заболевания. Маркёры активной инфекции - HB_sAg, HB_eAg, анти-HB_c IgM, специфическая вирусная ДНК и ДНК-полимераза. После завершения инфекции в крови определяют анти-HB_s и анти-HB_c IgG. Длительная персистенция HB_sAg и HB_eAg свидетельствует о возможном развитии хронического процесса.

Патологическая анатомия. Печень становится большой и красной. В ткани печени определяют некрозы гепатоцитов (пятнистые, перипортальные, центрилобулярные, мостовидные, субмассивные и массивные). Гепатоциты находятся в состоянии гидропической и баллонной дистрофии, часть из них - в состоянии апоптоза с образованием телец Каунсильмена. В портальных трактах и ацинусах выявляют обильную инфильтрацию (преимущественно лимфоциты, макрофаги, небольшое количество лейкоцитов). Заметны гиперплазия и очаговая пролиферация купфферовских клеток, а также регенерирующие гепатоциты. Возможен холестаз.

Иногда при HBV в печени возникают субмассивные и массивные некрозы гепатоцитов. Это фульминантная, или быстропрогрессирующая форма болезни. Клинически для неё характерно развитие острой печёночной недостаточности, часто смерть больного. Если пациент выживает, у него формируется постнекротический цирроз печени.

Холестатическая форма HBV протекает с поражением внутрипечёночных жёлчных протоков (холангитом), образованием в них жёлчных пробочек, накоплением билирубина в гепатоцитах (пенистый вид цитоплазмы).

Маркёры присутствия вируса в клетке:

∨ иммуногистохимические - реакция со специфическими антителами;

∨ гистохимические (орсеин по Шиката) - выявление HB_sAg в цитоплазме инфицированных гепатоцитов;

∨ морфологические (гематоксилин и эозин) - матово-стекловидная цитоплазма гепатоцитов при накоплении избытка HB_sAg в гладкой эндоплазматической сети, песочные ядра гепатоцитов (при наличии HbcAg в ядрах определяют вакуоли с мелкими эозинофильными включениями).

Клиническая картина. По цикличности течения различают следующие формы HBV.

•  Циклическая (в том числе, бессимптомная, безжелтушная, желтушная, с холестатическим синдромом).

•  Персистирующая (в том числе, носительство HBV, хронический HBV в интегративной фазе).

•  Прогрессирующая:

∨молниеносный (фульминантный) гепатит;

∨подострый гепатит;

∨хронический HBV в репликативной фазе (в том числе, с циррозом печени).

•  Сочетание с другими гепатотропными вирусами.

Субклиническую форму обычно диагностируют случайно, при этом в крови пациентов могут быть обнаружены ДНК вируса гепатита В, антигены HBV и антитела к ним, биохимические признаки поражения печени.

Клиническое проявление острого HBV - острая циклическая желтушная форма с цитолитическим синдромом. Болезнь имеет классическое фазовое течение. В конце преджелтушного периода увеличиваются печень и селезёнка, возникают признаки холестаза, иногда поражения кожи (васкулит, уртикарная экзантема). Длительность и выраженность желтушного периода обычно соответствует тяжести болезни. Характерны симптомы интоксикации, кожный зуд, диспепсические расстройства. Как правило, выявляют увеличение печени, больше левой доли. Пальпация её болезненна, консистенция эластическая или плотно эластическая, поверхность гладкая. Сокращение размеров печени на фоне прогрессирующей желтухи и нарастающей интоксикации - неблагоприятный признак некроза паренхимы. Плотная консистенция печени, особенно правой доли, заострённый край, сохраняющиеся после исчезновения желтухи, - симптомы хронизации заболевания.

Безжелтушная форма HBV напоминает преджелтушный период острой циклической формы. Несмотря на более лёгкое течение, часто имеет затяжной характер. Нередки случаи хронической инфекции.

Для острой циклической формы с холестатическим синдромом характерно преобладание и длительное существование признаков холестаза.

Осложнения HBV: обострения и рецидивы заболевания, геморрагический и отёчно-асцитический синдром, острая печёночная недостаточность, печёночная энцефалопатия (прекома, кома), ассоциированная инфекция (воспаление жёлчных протоков, пневмония, флегмона кишки, сепсис).

Течение HBV-инфекции и исходы HBV. Выздоровление может быть полным или с остаточными явлениями (постгепатитный синдром, дискинезия жёлчных путей, гепатофиброз). Хронизация происходит у 5-10% больных, преимущественно мужчин. Существует риск развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. В США ежегодно регистрируют около 1200 случаев HBV-индуцированной гепатоцеллюлярной карциномы. Факторы риска хронизации HBV: лёгкое течение заболевания, высокая репликативная способность вируса (высокий титр ДНК HBV, наличие HB_eAg), слабый иммунный ответ (CD4+/CD8⁺‹3).

Профилактика направлена на прерывание естественных и искусственных путей передачи инфекции. Эффективны только вакцины (плазменные и генно-инженерные). Вакцинация против HBV включена в календарь детских прививок, кроме того, вакцинация необходима лицам, входящим в группы риска.

Хронический гепатит В

Хронический гепатит В наиболее изучен. Он может трансформироваться из острого, клинически выраженного гепатита, протекающего длительно в виде обострений и рецидивов. Однако чаще хронический гепатит В развивается из безжелтушных, стёртых и бессимптомных форм, когда трудно выделить острую фазу заболевания.

В патогенезе хронического гепатита основную роль играют интеграция вируса в геном клетки, его активная репликация в период обострения, характер иммунного ответа организма. Больные хроническим гепатитом В, наряду со "здоровыми" носителями HB_sAg - основной источник инфекции.

Патологическая анатомия. Для хронического гепатита умеренной активности, мягкого течения характерны слабо или умеренно выраженная гидропическая и баллонная дистрофия гепатоцитов, немногочисленные апоптозные тельца (тельца Каунсильмена), пятнистые и/или перипортальные некрозы гепатоцитов. Обнаруживают слабую или умеренную лимфо-макрофагальную инфильтрацию как паренхимы (рис. 14-1), так и портальных трактов, гипертрофию и пролиферацию купфферовских клеток, выраженный в разной степени склероз (фиброз) портальных трактов.

Рис. 14-1. Гидропическая дистрофия гепатоцитов и внутридольковый лимфомакрофагальный инфильтрат при вирусном гепатите B. Окраска гематоксилином и эозином (x400).

Для хронического гепатита тяжёлого течения характерны выраженная гидропическая и баллонная дистрофия гепатоцитов; многочисленные апоптозные тельца, пятнистые, сливающиеся, мостовидные и перипортальные некрозы гепатоцитов, выраженная гипертрофия и пролиферация купфферовских клеток, склероз портальных трактов.

При всех вариантах течения хронического гепатита В можно обнаружить прямые маркёры HBV-инфекции (матово-стекловидные гепатоциты и песочные ядра гепатоцитов).

Клиническая картина. Хронический гепатит В низкой или умеренной активности может протекать с обострениями, когда клинические симптомы и лабораторные показатели более выражены, и ремиссиями.

Симптомы хронического гепатита В тяжёлого течения разнообразны. Варианты хронического гепатита в зависимости от преобладающей симптоматики:

∨ цитолитический с синдромом хронической печёночной энцефалопатии;

∨ холестатический;

∨ аутоиммунный с системными нарушениями;

∨ смешанный.

Появление асцита, расширение геморроидальных вен, вен нижней трети пищевода, кардии желудка и передней брюшной стенки свидетельствует о формировании у больного с хроническим гепатитом В тяжёлого течения цирроза печени.

Осложнения: печёночная энцефалопатия, кровотечения (из расширенных вен пищевода, желудочно-кишечное, геморроидальное), флегмона кишки, асцит, перитонит, сепсис и др.

Вирусный гепатит D

Этиология. Вирусный гепатит D (HDV, гепатит дельта) вызывает мелкий (30-37 нм) сферический вирус (HDV), состоящий из генома (РНК-HDV) и белка, кодирующего синтез специфического δ-антигена. Уникальность HDV состоит в том, что он дефектен, его репликация зависит от вируса-помощника - HBV, практически это вирус вируса. Репродукция HDV и реализация его патогенных свойств возможна лишь в организме, инфицированном HBV. Поэтому больные хроническим HBV и носители HB_sAg имеют повышенный риск инфицирования HDV. Молекула HDV состоит из оболочки HBV (HB_sAg) и нити РНК-HDV. При этом активность HBV снижена, так как он лишён своих поверхностных компонентов.

Эпидемиология. Источники инфекции - больные острым и хроническим HDV, как манифестной, так и субклинической формами. Механизм и пути передачи, по-видимому, такие же, как при HBV. Наибольшее число инфицированных среди наркоманов (52%) и больных гемофилией. Есть сведения о высоком риске заражения половым путём.

Патогенез. HDV обладает выраженным цитопатическим действием и разрушает гепатоциты.

Клиническая картина. HDV обнаруживают только у лиц, инфицированных HBV, в виде острой коинфекции или суперинфекции. Заболевание протекает тяжёлее, чем моноинфекция, преимущественно в среднетяжёлой форме. Высок риск развития тяжёлой и фульминантной форм. Существенная особенность - двухфазное течение болезни с клинико-ферментным обострением. Выражен цитолитический синдром. Период реконвалесценции более длительный. Выздоравливают 90% больных, у 10% развивается хронический гепатит В+D.

Суперинфекция - острая дельта-вирусная инфекция у вирусоносителя или больного HBV. Такой гепатит наиболее тяжёл и прогностически неблагоприятен. Характерны отёчно-асцитический и геморрагический синдромы, гепатоспленомегалия, нарушение белково-синтетической функции печени, многоволновое течение болезни с повторными обострениями, ранняя хронизация в 70-80% случаев с быстрым развитием цирроза печени. В 20% случаев болезнь имеет фульминантное течение с летальным исходом. Летальность может достигать 5-20%.

Профилактика такая же, как при HBV. Вакцина против HBV защищает и от HDV. Лица, имеющие антитела к HB_sAg после перенесённого заболевания или вакцинации, не заболевают HDV.

Вирусный гепатит С

Этиология. Вирусный гепатит С (HCV) вызывает мелкий вирус семейства Flaviviridae, содержащий одну цепочку РНК.

Геном вируса гепатита С (HCV) кодирует образование структурных и неструктурных белков вируса. К первым относят нуклеокапсидный белок С (core protein) и оболочечные (envelope) - Е₁ и Е₂/NS₁ гликопротеины. В состав неструктурных белков (NS₂-NS₅) входят ферментативно активные протеины. На все эти белки в организме больного вырабатываются антитела (анти-HCV), определяемые иммунохимическими методами. По существующим классификациям выделяют 6, 11 и более генотипов HCV и более 100 его подтипов.

Эпидемиология HCV. Механизм и пути передачи во многом сходны с HBV. Источник инфекции - больные острыми и хроническими формами HCV. Чаще всего заражение происходит парентерально, особенно при переливании крови и её препаратов, у больных гемофилией. HCV считают одним из основных факторов развития посттрансфузионного гепатита. Тестирование доноров, консервированной крови и её препаратов на HCV обязательно.

У наркоманов, вводящих препараты парентерально, риск инфицирования HCV особенно велик. У этой категории лиц анти-HCV обнаруживают в 75-83% случаев.

Передача возбудителя в быту при гетеро- и гомосексуальных контактах, от инфицированной матери к новорождённому возможна, но значительно реже, чем при HBV.

Патогенез. Вирус попадает в организм так же, как и HBV, хотя, по некоторым данным, может проникать через неповреждённую кожу. HCV обладает гепатотропностью, в организме человека он реплицируется преимущественно в гепатоцитах, оказывая на них прямое цитопатическое действие. Белки HCV могут индуцировать апоптоз гепатоцитов. Повреждение гепатоцитов может быть связано со специфическим или неспецифическим иммунным ответом организма. Часть вирусов, по современным представлениям, может реплицироваться, как и при HBV, в клетках системы мононуклеарных фагоцитов, в частности, в мононуклеарных клетках периферической крови.

HCV обладает слабой иммуногенностью, что определяет замедленный, неинтенсивный T-клеточный и гуморальный ответ иммунной системы на инфекцию. В острой стадии HCV сероконверсия возникает на 1-2 мес позже признаков цитолиза (повышение активности аланинаминотрансферазы). Лишь через 2-10 нед от начала заболевания в крови больных обнаруживают антитела к ядерному антигену вируса класса М, затем G. Однако они обладают слабым вируснейтрализующим действием. Антитела к неструктурным белкам HCV в острой фазе инфекции обычно не выявляют. В крови в течение острой стадии болезни (при реактивации - в хронической стадии) определяют вирусную РНК. Антиген HCV (HCAg) в сыворотке крови не обнаруживают. Устойчивость HCV к специфическим факторам иммунитета связана с его способностью к ускользанию от иммунологического надзора. Один из механизмов ускользания - реплицирование HCV с высоким уровнем мутаций, в результате в организме присутствует множество постоянно изменяющихся антигенных вариантов вируса (квазивиды). Таким образом, слабая иммунная реакция и мутационная изменчивость вируса во многом обусловливают высокую частоту хронизации HCV (примерно у 50-70% больных, преимущественно женщин).

Патологическая анатомия. Для HCV характерно сочетание следующих признаков: выраженная гетерогенность (полиморфизм) гепатоцитов, их жировая, гидропическая и баллонная дистрофия, апоптозные тельца. Некрозы гепатоцитов выражены слабо, преобладают перипортальные и пятнистые, в портальных трактах и паренхиме находят лимфоидные агрегаты, иногда со светлыми зародышевыми центрами, гипертрофию и пролиферацию купфферовских клеток, увеличение количества лимфоцитов в синусоидах, иногда расположение лимфоцитов в виде цепочек; поражение жёлчных протоков с их деструкцией и последующей пролиферацией, изредка эпителиоидно-клеточные гранулёмы.

Клиническая картина. Инкубационный период в среднем 6-8 нед. Выделяют острую и хроническую стадии болезни. Последняя включает латентную фазу и фазу реактивации.

Острый гепатит С

Острый HCV чаще протекает бессимптомно, своевременная диагностика значительно затруднена. Манифестное течение бывает лишь в 10-20% случаев.

Для продромального периода характерен диспептический синдром (снижение аппетита, тошнота), нередко слабость, недомогание. В период разгара желтуха часто отсутствует, а если развивается, то выражена умеренно, интоксикация незначительная. Острый HCV протекает гораздо легче, чем HBV и даже HAV, преимущественно в лёгкой, редко в среднетяжёлой форме, с умеренным повышением активности аминотрансфераз (в 5-20 раз).

Исходы. Острая стадия HCV может закончиться выздоровлением со стабильным исчезновением РНК вируса. Однако в 75-80% случаев развивается хроническая стадия HCV, при этом латентная фаза предшествует фазе реактивации. Продолжительность латентной фазы - 10-20 лет, в этот период объективные признаки хронического гепатита отсутствуют. В крови больных обнаруживают анти-HC_сIgG, анти-HCV NS₄ и периодически - HCV-РНК.

Фаза реактивации соответствует повышению репликативной активности HCV и клинически соответствует манифестной острой стадии болезни. У больных отмечают признаки астеновегетативного синдрома, нередко субфебрилитет, гепатоспленомегалию, повышение активности аминотрансфераз сыворотки крови в 2-5 раз, иногда внепечёночные поражения. Так же, как и HBV, HCV способствует развитию цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы.

Хронический гепатит С

Хронический гепатит C имеет множество клинических и морфологических проявлений - от минимально активных форм до тяжёлых прогрессирующих с развитием цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы. У 50% пациентов хронический гепатит формируется после перенесённого острого гепатита С. Закономерна последовательность: острый гепатит - хронический гепатит - цирроз печени - рак печени. У 30% больных в анамнезе отсутствует острая инфекция. Причина поздней диагностики - длительное течение хронического гепатита C с минимальными клиническими и биохимическими признаками активности процесса.

Морфологические изменения в печени при хроническом гепатите C нередко не соответствуют клинико-биохимическим, даже цирроз печени может протекать бессимптомно. От момента заражения до появления первых признаков инфекции проходит длительный латентный период. Первые клинические и лабораторные признаки хронического гепатита обнаруживают через 10-15 лет после заражения, цирроза печени - через 20-21 год, гепатоцеллюлярной карциномы - через 23-29 лет. Факторы, способствующие более быстрому прогрессированию болезни: возраст старше 50 лет, угнетение иммунной системы, хронический алкоголизм, наркомания, инфицирование другими гепатотропными вирусами (В, D, С), вирусом Эпстайна-Барр, ВИЧ. HCV в три раза чаще бывает причиной гепатоцеллюлярного рака, чем HBV. У 50-55% больных есть признаки хронического поражения печени: гепатомегалия, астенический синдром, периодическое повышение активности аланинаминотрансферазы в 1,5-2 раза. Внепечёночные проявления присутствуют у 40-45% больных.

Профилактика направлена на прерывание путей передачи вируса, как и при гепатите B. Лиц, имеющих анти-HCV, отстраняют от донорства пожизненно. Вакцины против HCV не разработаны.

Вирусный гепатит G

Этиология. Вирусный гепатит G (HGV) вызывает вирус гепатита G (HGV), содержащий в геноме одноцепочечную РНК и значительно менее изменчивый, чем HCV. Выделяют пять генотипов HGV.

Эпидемиология. Источники инфекции - больные острыми и хроническими формами HGV. Путь передачи парентеральный. HGV чаще диагностируют в сочетании с гепатитами В, С и D (24-37% случаев, при этом он не отягощает течение болезни), чем в виде моноинфекции. К группе повышенного риска относят, прежде всего, инъекционных наркоманов и лиц, украшающих себя татуировкой. Распространён HGV повсеместно, но для некоторых регионов (Западная Африка) эта инфекция эндемична.

Клинические проявления HGV ближе всего к HCV, однако менее выражены. При манифестном течении преобладают безжелтушные и стёртые варианты.

Исходы. Возможно как выздоровление с полной элиминацией вируса, так и хронизация. Взгляды на роль HGV в возникновении цирроза и рака печени противоречивы. Предполагают, что сочетание HGV с HCV и HBV повышает риск развития этой патологии.

Хронический гепатит G

С хроническим гепатитом G (HGV) связывают тяжёлые прогрессирующие формы инфекции. В 75% случаев острой суперинфекции HGV развивается хронический гепатит. У больных с тяжёлым течением HGV маркёры активной HGV-инфекции присутствуют в 79-86% случаев. Возможно, HBV вызывает хроническую инфекцию с низкой или умеренной активностью, а высокая активность процесса обусловлена присоединением HGV. HGV, по-видимому, приводит к быстрому формированию цирроза печени.

Гепатиты, вызываемые малоизученными вирусами

В середине 90-х годов группа исследователей во главе с J.N. Simons методом репрезентативного дифференциального анализа с использованием ПЦР выделила новые вирусы GBV-A и GBV-B из крови заражённого агентом GB. Последний был получен из крови, сохранявшейся замороженной с начала 60-х годов и принадлежавшей врачу с инициалами GB, заболевшему неверифицированным в то время гепатитом. Было установлено, что эти РНК-содержащие вирусы принадлежат к семейству Flaviviridae, как и HCV, HGV, но это вирусы обезьян.

В 1997 г. японскими исследователями был открыт ДНК-содержащий вирус TTV (transfusion transmitted virus). Было описано пять случаев посттрансфузионного гепатита, развившегося у пациентов через 8-11 нед после переливания крови, с выделением TTV-DNA. Установлено наличие трёх генотипов и девяти подтипов вируса. Недавно этот тип вируса получен в России от здоровых лиц и больных гепатитом неустановленной этиологии.

В 1999 г. итальянские учёные от больного ВИЧ-инфекцией с признаками поражения печени выделили ДНК-содержащий вирус - SEN. По их мнению, этот вирус может быть найден у 3% больных гемофилией, 40-60% инъекционных наркоманов и 60% больных гепатитом неясной этиологии.

невирусные Инфекционные заболевания печени

Возбудителями этих заболеваний могут быть бактерии, спирохеты и простейшие.

Бактерии часто вызывают гнойное воспаление. Механизм развития - обычно восходящая инфекция или аутоинфекция желчевыводящих путей, т.е. восходящий холангит. Самый частый возбудитель - аутогенная E. coli. Наиболее важным предрасполагающим фактором считают закупорку желчевыводящих путей. При этом возникает гнойный холангит, когда гной окрашен жёлчью. Возможно образование абсцессов в ткани печени при распространении воспаления на паренхиму.

При тромбофлебите, возникающем вокруг очага гнойного воспаления в брюшной полости (например, при абсцедирующем аппендиците, инфицированном дивертикулите толстой кишки), могут развиться множественные абсцессы печени. Это результат микробной эмболии в системе воротной вены или восходящего пилефлебита (воспаления воротной вены). У новорождённых с пупочным сепсисом процесс распространяется через вены пупочного сплетения во внутрипечёночные ветви портальной вены.

Лептоспироз (желтушный лептоспироз, болезнь Васильева-Вейля). Возбудитель - спирохета Leptospira icterohaemorrhagiae, проникающая в организм человека через кожу, дыхательный или пищеварительный тракт. В природе в эндемических очагах заболевание переносят крысы. Чаще всего заболевают рабочие на водоочистных сооружениях и полях орошения, земледельцы и рыболовы. Инкубационный период заболевания 10-15 дней. Характерны конъюнктивит, геморрагический диатез, желтуха, повреждение эпителия почечных канальцев, очаговый некроз миокарда и скелетных мышц, лимфоцитарный менингит. Микроскопически в печени находят очаговую дистрофию и повышенную митотическую активность гепатоцитов, очаговые некрозы, холестаз, кровоизлияния. Смертность при лептоспирозе составляет 15%. При летальном исходе на первой неделе заболевания в лёгких выявляют геморрагическую консолидацию (уплотнение). Смерть в более поздние сроки наступает от почечной недостаточности.

Туберкулёз (см. главу 17). Специфическое туберкулёзное поражение печени реже, чем других органов. Однако при гематогенном диссеминировании в печени могут появляться просовидные (милиарные) бугорки желтовато-белого цвета. Крупные очаги с казеозным некрозом в центре крайне редки.

Сифилис (см. главу 17). При врождённом и приобретённом сифилисе поражение печени достаточно часто. При врождённом сифилисе в печени чаще развивается диффузный перицеллюлярный фиброз, видны многочисленные спирохеты. При вторичном сифилисе в печени выявляют характерные милиарные гранулёмы. При третичном сифилисе часто обнаруживают гуммы. Обширное рубцевание с деформацией органа после заживления гумм получило название дольчатая печень (hepar lobatum).

Паразитарные поражения

•  Шистосомоз. Инфицирование Schistosoma mansoni и S. japonicum приводит к фиброзу печени - самой важной причине портальной гипертензии в эндемических очагах.

•  Амёбиаз. Амёбный абсцесс печени, вызванный Entamoeba histolytica, возможен при амёбной дизентерии.

•  Малярия. Плазмодии первоначально развиваются в гепатоцитах и иногда паразитируют в них многие годы. В эритроцитарную фазу шизогонии купфферовские клетки фагоцитируют клетки красной крови с созревающим возбудителем. Происходит выраженная гипертрофия и гиперплазия клеток Купффера в них накапливаются многочисленные тёмно-коричневые гранулы малярийного пигмента гемозоина.

•  Описторхоз. Происходит поражение желчевыводящих путей ларвами китайского печёночного червя Opisthorchis sinensis. Характерна аденоматозная гиперплазия эпителия жёлчных протоков, что расценивают как фоновое изменение для холангиоцеллюлярной карциномы. Эту опухоль часто встречают в эндемических очагах описторхоза.

•  Аскаридоз - результат попадания в кишечник круглого червя Ascaris lumbricoides. Часто находят у детей в Африке, на Дальнем Востоке. Примерно у каждого третьего аскариды проникают в общий жёлчный проток, вызывая его обструкцию и холангит.

Гранулематозные поражения печени возможны при многих заболеваниях с образованием неказеозных гранулём. Некоторые из этих заболеваний первичны для печени (шистосомоз). Однако в большинстве случаев гранулёмы в печени - результат генерализованных процессов, например, саркоидоза, грибковых инфекций, риккетсиозов, паразитарных инвазий. Описаны гранулёмы аллергического и лекарственного генеза.

Неспецифический реактивный гепатит

Неспецифический реактивный гепатит - вторичный гепатит, развивающийся при многих заболеваниях. Он отражает реакцию печени на воздействие негепатотропных вирусов и токсинов.

Этиология. Неспецифический реактивный гепатит могут вызвать эндогенные и экзогенные факторы. Часто он сопровождает заболевания желудочно-кишечного тракта (язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, демпинг-синдром и другие пострезекционные синдромы, рак желудка, заболевания жёлчного пузыря, неспецифический язвенный колит, панкреатит), системные заболевания (системная красная волчанка, ревматизм, ревматоидный артрит, узелковый периартериит, склеродермия, дерматомиозит), гемолитические анемии, эндокринные заболевания (тиреотоксикоз, сахарный диабет). Реактивные изменения печени возможны при острых и хронических инфекционных заболеваниях, вызываемых бактериями, вирусами, риккетсиями, лептоспирами, гельминтами, токсических повреждениях, ожогах, гранулематозах, после операций. Неспецифический реактивный гепатит описывают также у больных злокачественными опухолями различной локализации до метастазирования в печень.

Патогенез болезни связывают с нарушением обезвреживания в печени разнообразных токсинов и антигенов, поступающих с током крови по воротной вене или печёночной артерии.

Патологическая анатомия. Видны умеренный полиморфизм гепатоцитов, их очаговая белковая (гидропическая, баллонная) и жировая дистрофия, пятнистые или реже сливающиеся некрозы гепатоцитов в третьей зоне ацинуса, очаговая лимфогистиоцитарная инфильтрация с небольшим количеством нейтрофилов. Портальные тракты отёчны, слабо или умеренно инфильтрированы лимфоцитами, гистиоцитами, нейтрофилами, умеренно склерозированы.

Клиническое течение у большинства больных бессимптомное. Возможны незначительные отклонения печёночных проб (аспартатаминотрансфераза, аланинаминотрансфераза, билирубин крови, щелочная фосфатаза). Прогноз благоприятный.

К аутоиммунным поражениям печени относят аутоиммунный гепатит, первичный билиарный цирроз, первичный склерозирующий холангит.

Аутоиммунный гепатит

Аутоиммунный гепатит имеет хроническое течение. Этиология не установлена. В 70% случаев возникает у молодых женщин. Наряду с поражением печени, в сыворотке крови находят аутоантитела (антинуклеарные, к микросомальному антигену печени и почек, специфическому печёночному протеину, гладкой мускулатуре), повышение IgG. В зависимости от выявляемых антител выделяют три типа аутоиммунного гепатита со сходными морфологическими проявлениями. Серологические маркёры вирусных гепатитов отрицательны. Более чем у половины пациентов выявляют HLA-B8. В 10% случаев заболевание начинается как острый гепатит, у остальных начало заболевания стёртое. Признаки декомпенсированного цирроза печени к моменту постановки диагноза имеют 10-20% больных.

Патологическая анатомия аутоиммунного гепатита чаще соответствует тяжёлому хроническому гепатиту. Выражен полиморфизм гепатоцитов, их гидропическая и баллонная дистрофия, очаговые (пятнистые) некрозы гепатоцитов. Определяют регенерирующие гепатоциты с двумя и более ядрами. Характерно наличие лимфо-макрофагальных инфильтратов с большим количеством плазматических клеток, появление в портальных трактах лимфоидных фолликулов, а рядом с ними - макрофагальных гранулём. Инфильтрат из портальных трактов часто выходит в первую зону ацинуса, разрушая пограничную пластинку и образуя перипортальные (ступенчатые) некрозы. В первой зоне ацинуса образуются розетки гепатоцитов (рис. 14-2). Иногда возникает пролиферация жёлчных протоков и холестаз. В портальных трактах заметна пролиферация фибробластов и склероз. Активное течение аутоиммунного гепатита приводит к развитию мелкоузлового цирроза печени.

Рис. 14-2. Аутоиммунный гепатит. Ступенчатые некрозы, розетки гепатоцитов в первой зоне ацинуса. Окраска гематоксилином и эозином (x200).

Клиническая картина. У большинства пациентов течение заболевания непрерывное от первых симптомов до летального исхода. Обострения проявляются желтухой, анорексией, болью в животе, лихорадкой, геморрагическим синдромом, гепатомегалией, иногда спленомегалией.

Прогноз при аутоиммунном гепатите серьёзнее, а частота перехода в цирроз печени выше, чем у больных хроническим вирусным гепатитом.

Лекарственный гепатит

В печени происходит метаболизм и детоксикация большинства лекарственных препаратов и химических веществ, поступающих из окружающей среды, поэтому всегда существует угроза её повреждения. Механизмы повреждения: прямое токсическое действие на печень (яд бледной поганки), образование активных токсинов из ксенобиотиков (тетрациклин, салицилаты), иммунные механизмы, когда лекарства или метаболиты, действуя как гаптены, превращают обычные белки гепатоцита в иммуногены (галотан).

Повреждение печени может сразу проявиться печёночной недостаточностью в случае некроза гепатоцитов, холестаза, выраженного воспаления. Не исключено постепенное развитие печёночно-клеточной недостаточности, имеющей вначале малосимптомное течение. Хронический лекарственный гепатит неотличим клинически и морфологически от хронического вирусного гепатита. Только серологические маркёры вирусной инфекции позволяют различить эти заболевания. Кроме того, лекарственный гепатит излечим после отмены препарата.

АЛКОГОЛЬНОЕ ПОРАЖЕНИЕ ПЕЧЕНИ

Граница между безопасным и рискованным потреблением алкоголя, по данным экспертов, составляет около 30 г/день чистого алкоголя для мужчин и 16 г/день для женщин. Систематическое превышение этой дозы ведёт к появлению соматических заболеваний, прямо или косвенно обусловленных алкоголем. При этом возможно развитие алкогольного поражения печени: стеатоза, гепатита, фиброза и цирроза печени.

Алкогольный стеатоз печени

Стеатоз иначе называют жировой дистрофией, ожирением печени. Под действием этанола в гепатоците происходит накопление жирных кислот (подавлено их окисление в цикле лимонной кислоты, увеличена концентрация α-глицерофосфата), эфиров холестерина (возрастает синтез и снижается катаболизм холестерина). Это вызывает ожирение гепатоцитов, полностью обратимое при прекращении приёма алкоголя (абстиненции). Употребление даже небольшого количества алкоголя приводит к развитию мелкокапельного стеатоза. Значительный приём алкоголя вызывает крупнокапельный стеатоз. Изначально эти изменения происходят в третьей зоне ацинуса, но со временем могут захватить весь ацинус.

Макроскопически печень увеличена, иногда до 4-6 кг, мягкая, жёлтого цвета, с сальным блеском на разрезе, передний край закруглён. Такую печень называют "гусиной".

Гистологически при окраске гематоксилином и эозином во всех зонах ацинуса в цитоплазме гепатоцитов выявляют крупные, круглые, как бы штампованные, оптически пустые вакуоли (липидные капли). Ядра гепатоцитов смещёны на периферию цитоплазмы, распластаны. Клетки напоминают перстень, поэтому их называют перстневидными (терминология, но не строение клетки совпадает с опухолью). Для выявления жировой дистрофии замороженные срезы окрашивают суданом III в оранжевый цвет.

Алкогольный гепатит

Алкогольный гепатит - острое заболевание печени, обусловленное алкогольной интоксикацией. Однако некоторые гепатологи настаивают на существовании хронического алкогольного гепатита как самостоятельной нозологической формы, предлагая считать изменения в печени результатом повторных атак острого гепатита после алкогольных эксцессов.

Этиология и патогенез. Алкогольный гепатит возникает после 3-5 лет систематического употребления алкоголя, но только у 35% больных алкоголизмом. Один из механизмов поражения печени - прямое цитопатическое действие ацетальдегида (основного метаболита этанола). Эта молекула связывается с гемоглобином, альбумином, тубулином, актином (основными белками цитоскелета гепатоцита), трансферрином, коллагеном I и II типов, цитохромом P_450-2E1 с образованием стабильных соединений. Последние могут длительно сохраняться в ткани печени, несмотря на завершение метаболизма этанола.

Патологическая анатомия. Печень плотная, бледная, с красноватыми или окрашенными жёлчью участками, размер её обычный или несколько увеличен, на разрезе часто видны мелкие узелки и фиброз - начальные признаки цирроза.

Острый алкогольный гепатит. Характерны очаговые некрозы гепатоцитов, их жировая и баллонная дистрофия, внутриклеточные эозинофильные включения (цитокератиновые промежуточные филаменты, или алкогольный гиалин, или тельца Мэллори, описанные также при первичном билиарном циррозе, болезни Вильсона, хроническом холестазе, печёночноклеточных опухолях). Видна лейкоцитарная инфильтрация вокруг погибающих гепатоцитов, особенно содержащих алкогольный гиалин, соединительная ткань вокруг центральных вен (перивенулярный фиброз), отдельных гепатоцитов (перицеллюлярный фиброз) и в портальных трактах, признаки холестаза.

Хронический алкогольный гепатит чаще имеет минимальную активность или мягкое течение. Морфологическая картина такая же, как при остром гепатите, кроме того, нарастает перивенулярный и перицеллюлярный фиброз, начинают формироваться портоцентральные септы.

Прогноз. В случае острого алкогольного гепатита в неизменённой печени при отмене алкоголя и адекватной терапии структура органа может восстановиться полностью или возникает фиброз стромы. При частых эпизодах острой алкогольной интоксикации заболевание прогрессирует в мелкоузловой цирроз печени (у 30% больных алкогольным гепатитом).

Алкогольный фиброз печени

Существование этой формы алкогольной болезни печени признают не все гепатологи. Однако при повторных алкогольных эксцессах до формирования цирроза в печени развивается фиброз своеобразной локализации: вокруг центральных вен (перивенулярный) и отдельных гепатоцитов (перицеллюлярный).

ЦИРРОЗ ПЕЧЕНИ

Цирроз печени - хроническое полиэтиологическое прогрессирующее заболевание с портальной гипертензией и печёночно-клеточной недостаточностью. Термин цирроз печени (от греч. kirrhos - рыжий) ввёл Р. Лаэннек в 1819 г., описывая плотную бугристую печень рыжего цвета у больного алкоголизмом. Цирроз печени - необратимый диффузный процесс с наличием паренхиматозных узелков, окружённых соединительнотканными септами. Происходит перестройка архитектоники печени (нарушение долькового и балочного строения), сосудистой и лимфатической систем с образованием внутри- и внепечёночных анастомозов, желчевыводящей системы. Для цирроза печени наиболее характерны диффузный характер поражения, паренхиматозные узлы и фиброзные перегородки, соединяющие портальные тракты с центральными венами (портоцентральные септы).

Распространённость. Статистические данные немногочисленны, однако цирроз печени входит в первую десятку причин смерти в мире. Заболеваемость хроническим гепатитом и циррозом печени в европейских странах растёт.

Смертность от цирроза печени, по данным ВОЗ, к концу ХХ в. в Болгарии, Финляндии, Нидерландах, Норвегии, Англии возросла и достигла 10 случаев на 100 тыс. населения. В Дании, Греции, Швейцарии смертность выше - 10-20 на 100 тыс. населения, а во Франции, Португалии, Австрии, Италии, Люксембурге, Испании превышает 20 на 100 тыс. жителей. В экономически развитых странах цирроз печени входит в число шести основных причин смерти лиц в возрасте 35-64 лет, смертность от него постоянно растёт. В США эта патология занимает четвёртое место среди причин смерти у лиц старше 40 лет, в Германии десятое место среди населения в целом.

Классификация цирроза печени сложна тем, что один морфологический тип заболевания может быть вызван разными причинами, а одна причина - привести к разным морфологическим изменениям. Первая классификация циррозов печени принята V Панамериканским конгрессом гастроэнтерологов в 1956 г. Тогда были выделены следующие клинико-морфологические типы цирроза печени:

∨ постнекротический;

∨ портальный;

∨ билиарный (с обтурацией внепечёночных жёлчных путей или без неё);

∨ смешанный.

Термины постнекротический и портальный цирроз печени характеризуют общие морфогенетические пути развития заболевания, однако не говорят о его этиологии и патогенезе.

Полная характеристика цирроза печени у больного должна определять прогноз заболевания и тактику лечения. В 1974 г. Всемирная ассоциация по изучению болезней печени (Акапулько), а в 1978 г. ВОЗ рекомендовали морфологическую классификацию, основанную на минимуме критериев. В классификацию входят следующие формы:

∨ мелкоузловая (микронодулярная);

∨ крупноузловая (макронодулярная);

∨ неполная септальная;

∨ смешанная.

Этиология. Основное требование новой классификации цирроза печени, поддержанное Всемирным конгрессом гастроэнтерологов в Лос-Анджелесе (1994 г.), - указание этиологии.

•  В зависимости от определённости причин выделяют циррозы печени установленной, спорной и неустановленной этиологии.

Выяснение этиологии основано на эпидемиологических, клинических, лабораторных и морфологических данных.

•  В зависимости от роли наследственности циррозы могут быть наследственными и приобретёнными.

◊  Приобретённые циррозы печени установленной этиологии: токсический (в 30-35% случаев - алкогольный), инфекционный (в 15-20% случаев - вирусный), билиарный (с поражением внутри- и внепечёночных жёлчных протоков), обменно-алиментарный, дисциркуляторный (при застойной сердечной недостаточности), смешанного генеза.

◊  Наследственные циррозы - поражение печени при гемохроматозе, болезни Вильсона-Коновалова, недостаточности α₁-антитрипсина и др..

Этиологические факторы цирроза печени следующие.

•  Алкоголизм - одна из основных причин цирроза печени. Это подтверждает увеличение смертности от печёночной недостаточности при росте потребления алкоголя. Установлено дозозависимое токсическое действие алкоголя на гепатоциты. В последние десятилетия растёт число женщин и молодых людей, больных алкогольным циррозом печени.

•  Вирусные гепатиты В, С, D также способствуют развитию цирроза печени. Возможен как переход острого вирусного гепатита с обширными некрозами паренхимы в цирроз печени, так и медленное развитие цирроза печени при хроническом вирусном гепатите с умеренной или высокой активностью. Основную роль в развитии вирусного цирроза печени играет HCV-инфекция. Часто к развитию цирроза приводит сочетание у одного больного нескольких гепатотропных вирусов, например, HBV и HDV, HBV и HCV, особенно при употреблении алкоголя.

•  Генетические нарушения обмена веществ. Доказана связь между циррозом печени и недостаточностью α₁-антитрипсина как у детей, так и у взрослых гомозиготных носителей. α₁-Антитрипсин - гликопротеин, синтезируемый гепатоцитами, ингибирует трипсин, эластазу, коллагеназу, химотрипсин и плазмин. Механизм развития цирроза при α₁-антитрипсиновой недостаточности неизвестен. Возможно, недостаточность α₁-антитрипсина в сыворотке крови и отложение его в гепатоцитах делают печень особенно чувствительной к повреждению другими веществами, например, алкоголем. Характерна обструкция слизью жёлчных и панкреатических протоков и развитие билиарного цирроза печени.

•  Галактоземия. Врождённое отсутствие галактозо-1-фосфат уридилтрансферазы - редкое заболевание, проявляющееся галактоземией и ведущее к раннему детскому циррозу. В печени обнаруживают выраженную жировую дистрофию, активную регенерацию гепатоцитов, часто крупноузловой цирроз. Выражены клинические симптомы портальной гипертензии. Патогенез этого цирроза неясен.

•  Болезни накопления гликогена. Недостаточность амило-1,6-гликозидазы приводит к развитию гликогеноза IV типа и вызывает цирроз печени у детей раннего возраста.

•  Химические вещества и лекарственные препараты. Прямое гепатотоксическое действие оказывают четырёххлористый углерод, диметилнитроксолин, метотрексат, растительные яды и др. Из лекарственных препаратов гепатотоксичны метилдопа, изониазид, аминосалициловая кислота, препараты, содержащие мышьяк, большие дозы пропранолола, цитостатики и др. Они способны вызвать тяжёлый гепатит, но редко приводят к циррозу. Иногда у больных, перенёсших массивный или субмассивный некроз, может развиться крупноузловой цирроз печени.

•  Обструкция жёлчных протоков. Любой процесс, нарушающий проходимость крупных внутри- и внепечёночных жёлчных протоков, может вызвать вторичный билиарный цирроз.

•  Хроническая сердечно-сосудистая недостаточность с длительным венозным застоем в печени, особенно при недостаточности трёхстворчатого клапана, может привести к циррозу печени. Цирроз возможен на фоне констриктивного перикардита или, крайне редко, окклюзии печёночных вен.

•  Алиментарный дисбаланс - редкая причина цирроза печени при наложении еюно-илеального анастомоза, применяемого для лечения ожирения.

•  Цирроз печени неустановленной этиологии составляет 12-40% случаев. К нему относят аутоиммунный, первичный билиарный, криптогенный циррозы, в том числе, в Индии у детей в возрасте от 6 мес до 5 лет.

◊  В последние годы отвергнуты в качестве самостоятельной причины цирроза печени приобретённый сифилис, малярия, другие хронические инфекции и интоксикации. Не доказано развитие цирроза печени при шистосомозе.

•  Наследственность. Связь с развитием цирроза печени не доказана, однако есть сообщения о семейных циррозах.

Морфогенез. Пусковой механизм развития цирроза печени - дистрофия и некроз гепатоцитов при воздействии различных факторов. Гибель гепатоцитов стимулирует их пролиферацию и появление узлов-пролифератов (ложных долек), окружённых со всех сторон соединительной тканью. Начинается капилляризация синусоидов, нарушающая взаимодействие гепатоцитов с клетками стенки синусоида. Кровоток в ложных дольках затруднён, поэтому кровь устремляется в печёночные вены в обход узлов-регенератов. Этому способствует образование в соединительнотканных прослойках, окружающих ложные дольки, прямых сосудов (шунтов) между разветвлениями воротной и печёночных вен (внутрипечёночные портокавальные шунты). Нарушения микроциркуляции в ложных дольках усугубляют гипоксию паренхимы, ведут к нарастанию дистрофии и некроза гепатоцитов. На этих процессах основано развитие печёночно-клеточной недостаточности.

Морфология. Макроскопически различают следующие виды цирроза печени: крупноузловой (макронодулярный), мелкоузловой (микронодулярный), неполный септальный, смешанный. Критерий - размеры узлов-регенератов и септ. Этот принцип классификации не отражает этиологию и прогноз процесса.

•  Крупноузловой (макронодулярный) цирроз печени. Характерны узлы-регенераты разной величины, от 3 мм до 5 см в диаметре. Неправильной формы перегородки часто бывают широкими и выглядят, как рубцы. Они могут включать несколько сближенных триад (цирроз после коллапса стромы). Размеры печени бывают нормальными, но чаще уменьшены, особенно после массивных некрозов и грубых рубцовых деформаций. Этот цирроз возможен после субмассивного и массивного токсического некроза печени, фульминантной формы вирусного гепатита В, хронического гепатита В умеренной или высокой активности.

•  Мелкоузловой (микронодулярный) цирроз печени. Узлы-регенераты одинакового размера, диаметром 1-3 мм. Мелкие ложные дольки сочетаются с перегородками одинаковой ширины. Печень нормальных размеров или даже увеличена, особенно при выраженном стеатозе. Частые причины: алкоголизм, обструкция жёлчных протоков, нарушенный отток венозной крови от печени, гемохроматоз, индийский детский цирроз. Отмечают, что мелкоузловой вариант характерен для начала болезни, а крупные узлы - для более поздних стадий.

•  Неполный септальный цирроз печени. Признаки регенерации в узлах не очень выражены, между крупными узлами - тонкие, иногда неполные фиброзные перегородки, связывающие соседние портальные тракты. Часть таких септ может слепо заканчиваться в паренхиме. Типичных ложных долек нет. Эта форма - одна из ранних стадий цирроза печени.

•  Смешанный (крупно-мелкоузловой) цирроз диагностируют, если количество мелких и крупных узлов приблизительно одинаково.

Гистологически различают следующие виды цирроза печени: монолобулярный, мультилобулярный, мономультилобулярный. Критерий - особенности строения узлов-регенератов.

•  Монолобулярный цирроз печени. Узлы-регенераты состоят из части одной раздробленной на фрагменты дольки. Макроскопически этой форме соответствует мелкоузловой цирроз.

•  Мультилобулярный цирроз печени. Узлы-регенераты состоят из фрагментов нескольких долек. Макроскопически соответствует крупноузловому циррозу.

•  Мономультилобулярный цирроз печени - сочетание первых двух видов. Макроскопически соответствует смешанному циррозу.

По морфогенезу различают постнекротический, портальный и смешанный цирроз печени.

•  Постнекротический цирроз печени - результат массивных некрозов гепатоцитов (сливающихся центрилобулярных, мостовидных портопортальных, портоцентральных).

◊  В участках некроза после резорбции детрита происходит спадение (коллапс) стромы, разрастание соединительной ткани с образованием широких фиброзных полей (септ), сближение портальных триад друг с другом и центральными венами. При микроскопии в одном поле зрения можно видеть более трёх триад, что патогномонично для постнекротического цирроза печени. Узлы-регенераты состоят из делящихся гепатоцитов (крупных с несколькими ядрами), возможна дистрофия гепатоцитов (белковая при вирусном гепатите В, жировая при токсическом поражении). Нередко заметна пролиферация холангиол, холестаз. Постнекротический цирроз печени развивается быстро (иногда в течение нескольких месяцев) и связан с различными причинами (фульминантная форма вирусного гепатита В, массивный некроз печени при токсическом повреждении и др.). Печень уменьшена в размерах, плотной консистенции, поверхность крупноузловая. На разрезе паренхима образована узлами разных размеров, превышающими 3 мм в диаметре, разделёнными плотными широкими сероватыми прослойками соединительной ткани. Гистологически нормальное строение печени нарушено, видны узлы-регенераты разных размеров, окружённые со всех сторон соединительной тканью, радиальной ориентации балок нет, центральная вена отсутствует или смещёна к периферии. Узлы-регенераты разделены широкими соединительно-тканными прослойками, в них заметны сближенные триады, лимфо-макрофагальная инфильтрация, пролиферирующие жёлчные протоки. Гидропическая и баллонная дистрофия гепатоцитов, множество регенерирующих клеток.

◊  Клинически для постнекротического цирроза характерны ранняя печёночно-клеточная недостаточность и поздняя портальная гипертензия.

•  Портальный цирроз печени - следствие внедрения в дольки фиброзных септ из портальных трактов и/или центральных вен, что ведёт к соединению центральных вен с портальными полями и появлению мелких ложных долек.

◊  Характерна однородность микроскопической картины: тонкопетлистая соединительнотканная сеть, малые размеры ложных долек. Цирроз печени обычно бывает финалом хронического алкогольного гепатита или вирусного гепатита С, что определяет характер дистрофии гепатоцитов и инфильтрата. На ранних стадиях болезни печень увеличена в размерах, плотной консистенции, поверхность мелкоузловая, размеры узлов не более 3 мм, узлы ярко-жёлтые, разделены тонкими прослойками сероватой плотной соединительной ткани. В финале заболевания печень может уменьшаться в размерах, приобретать коричнево-красный цвет, размер узлов 3-10 мм. Микроскопически нормальное строение печени нарушено, видны мелкие мономорфные узлы-регенераты (ложные дольки), разделённые узкими прослойками соединительной ткани. Жировая и белковая дистрофия гепатоцитов, в их цитоплазме иногда находят алкогольный гиалин (тельца Мэллори). Кроме того, происходит инфильтрация септ, пролиферация жёлчных протоков.

◊  Портальный цирроз печени развивается в течение нескольких лет. Типичны ранние признаки портальной гипертензии и поздняя печёночно-клеточная недостаточность. Истинным портальным циррозом называют первичный билиарный цирроз, в его основе - негнойный деструктивный холангит и холангиолит.

•  Смешанный цирроз имеет признаки как постнекротического, так и портального цирроза печени.

Пары терминов "макронодулярный"/"постнекротический" и "микронодулярный"/"портальный" соответствуют друг другу, однако это не синонимы.

Клиническая картина цирроза печени, в большинстве случаев, яркая, хотя примерно у 20% больных цирроз долго бывает бессимптомным. В 20% случаев цирроз печени диагностируют посмертно.

Ранняя диагностика цирроза печени сложна из-за неясности жалоб и объективных симптомов. Это заболевание нарушает функцию многих органов, поэтому одна морфологическая форма может давать разнообразную симптоматику. Ранние и стойкие симптомы большинства больных: плохое самочувствие, утомляемость, слабость, отсутствие аппетита, похудание, боль в животе.

•  Гепатолиенальный синдром - увеличение печени (гепатомегалия) и селезёнки (спленомегалия), сопровождает любой цирроз печени. Спленомегалия вызвана выраженным венозным застоем, диффузным полнокровием и фиброзом красной пульпы, значительным количеством артериовенозных шунтов, способствующих дальнейшему нарушению портальной гемодинамики. Консистенция печени и селезёнки достаточно плотная, их размер зависит от стадии болезни и не всегда отражает тяжесть процесса. При далеко зашедшем циррозе с выраженной печёночно-клеточной недостаточностью печень уменьшена.

•  Гиперспленизм - частый спутник гепатолиенального синдрома представляет собой снижение количества форменных элементов в крови (лейкопению, тромбоцитопению, анемию) и увеличение количества клеток в костном мозге. В периферической крови отмечают не только тромбоцитопению, но и низкую адгезивность тромбоцитов. Геморрагический синдром при циррозе печени возникает на фоне этих изменений. Анемия различного генеза бывает часто.

•  Желтуха - один из основных симптомов цирроза, вызван неспособностью гепатоцитов к метаболизму билирубина, уровень последнего в сыворотке отражает степень повреждения клеток печени. Кроме того, желтуха может быть показателем гемолиза. Однако цирроз печени с массивными некрозами паренхимы иногда протекает без желтухи.

•  Повышение температуры тела от нескольких дней до нескольких недель наблюдают при выраженной активности и декомпенсации цирроза.

•  Варикозное расширение вен пищевода, желудка, кишечника, в том числе, двенадцатиперстной кишки - один из частых симптомов цирроза печени, а кровотечение из них - наиболее серьёзное осложнение. Венозные коллатерали, включая мезентериальные, выявляемые только при ангиографии или оперативном вмешательстве, могут стать источником массивных кровотечений с летальным исходом. Реже возможны менее интенсивные кровотечения из геморроидальных вен. Недостаточность кардии желудка приводит к выпадению расширенных вен пищевода и при забрасывании желудочного сока провоцирует пищеводные кровотечения.

•  Хронический гастрит при циррозе печени часто вызван воздействием токсичных продуктов и факторами, возникающими при портальной гипертензии. У 10-18% больных диагностируют эрозивные и язвенные поражения желудка и двенадцатиперстной кишки.

•  Гепатопанкреатический синдром возникает часто, так как при циррозе печени обычно поражена и поджелудочная железа, что можно объяснить общностью крово- и лимфообращения, гормональной регуляции, общими путями оттока жёлчи и панкреатического сока.

•  Синдром недостаточности всасывания обусловлен нарушением эмульгирования жиров из-за ограниченного поступления в кишечник жёлчных кислот, размножением патогенной микрофлоры в тонком кишечнике, в частности, колиформных бактерий, выделяющих экзотоксин. Изменение функций печени, портальная гипертензия, патология желудка и поджелудочной железы нарушают всасывание веществ кишечной стенкой.

•  Эндокринные нарушения также сопровождают цирроз печени, большинство их выражено нерезко. Однако при декомпенсированном циррозе часты нарушения половой функции: изменение либидо и потенции, типа оволосения туловища. У больных повышен уровень тестостерона в крови за счёт его связанной, т.е. гормонально-неактивной фракции. В декомпенсированной стадии концентрация тестостерона, наоборот, снижена, а уровень глобулина, связывающего половые гормоны, нарастает. Его образование стимулирует продукцию эстрогенов. Повышение содержания эстрадиола - причина гипогонадизма и феминизации у больных циррозом печени. Нарушения углеводного обмена бывают у 50% больных.

•  Сердечно-сосудистая система также страдает при поражении печени, однако механизм этого неясен.

•  Центральная нервная система. При циррозе печени отмечают психические расстройства, связанные с длительной интоксикацией и развитием токсической энцефалопатии. Астения особенно часта и может быть первым клиническим симптомом цирроза печени.

•  Синдром портальной гипертензии. Развитие его связано с повышенной сопротивляемостью току крови из-за диффузного разрастания соединительной ткани в печени и нарушения обычной циркуляции крови и лимфы. Клинические проявления: асцит, образование портокавальных и кавакавальных анастомозов (нижняя треть пищевода и кардиальный отдел желудка, вены передней брюшной стенки, геморроидальное сплетение), спленомегалия.

Течение цирроза печени обычно хроническое прогрессирующее. Сроки развития зависят от этиологии. Так, при наложении еюно-илеального анастомоза, врождённой атрезии жёлчных путей цирроз развивается в течение нескольких месяцев, вирусный и вторичный билиарный цирроз - в течение 1,5-5 лет, алкогольный и первичный билиарный - в течение 5-15 лет, цирроз печени при гемохроматозе - ещё медленнее. Обострения могут быть вызваны сопутствующими заболеваниями, злоупотреблением алкоголем, нарушением режима и др. Иногда возможны длительные ремиссии и стабилизация процесса.

вирусный цирроз печени

Цирроз печени может быть непосредственным исходом острого вирусного гепатита, однако проявиться лишь спустя 2-15 лет после начала заболевания. Клиническая картина в период обострения напоминает острую фазу вирусного гепатита: желтуха, астеновегетативный и диспепсический синдромы, лихорадка. Желтуха при вирусном циррозе умеренная, но стойкая, гипербилирубинемия сохраняется, несмотря на проводимую терапию.

Функциональная недостаточность печени при вирусном циррозе возникает рано и совпадает с периодами обострений. Кровотечения из расширенных вен пищевода бывают чаще, чем при циррозах другой этиологии. Асцит появляется на поздних стадиях болезни, однако реже, чем при алкогольном циррозе печени. У большинства больных обнаруживают спленомегалию и гиперспленизм.

Из лабораторных данных характерен высокий уровень белка плазмы, гипопротеинемия характерна лишь в конечной стадии. Значительно уменьшено содержание альбуминов, резко повышен уровень глобулинов, особенно их γ-фракции. Уровень общего холестерина, протромбина, мукополисахаридов обычно понижен. В развёрнутой стадии болезни резко возрастает уровень аминотрансфераз сыворотки и активность печёночных ферментов.

Течение вирусного цирроза печени бывает непрерывно и медленно прогрессирующим с периодами длительной стабилизации.

В развёрнутой стадии с системными проявлениями обнаруживают кожные высыпания, серозиты, аменорею, гипоплазию половых органов, гирсутизм, симптомы сахарного диабета, желтуху, лихорадку, боли в животе, сосудистые звездочки, гепато- и спленомегалию, гиперспленизм. При переходе в терминальную стадию нарастают печёночно-клеточная недостаточность и асцит, присоединяется бактериальная инфекция. Причина смерти большинства больных - печёночная кома, реже осложнения портальной гипертензии.

Алкогольный цирроз печени

Иначе называют лаэннековским, мелкоузловым, монолобулярным. Развивается у 8-20% интенсивно пьющих людей, чаще мужчин в срок от 5 до 20 лет. Характерен прогрессирующий фиброз печени, когда тонкие прослойки соединительной ткани (септы) вторгаются в ацинус со стороны, как центральных вен, так и портальных трактов, дробя паренхиму на мелкие фрагменты одинаковых размеров (мономорфные). Эти фрагменты, окружённые соединительной тканью, с радиальной ориентацией балок, узловой регенерацией гепатоцитов, без центральной вены называют ложными дольками, или узлами-регенератами. Цирроз печени формируется быстро и протекает наиболее злокачественно при сочетании алкоголизма и вирусного гепатита.

Основывать диагноз алкогольного цирроза печени только на данных анамнеза трудно, так как многие пациенты скрывают свое пристрастие к алкоголю. Важны неврологические и соматические проявления алкоголизма. В зависимости от степени печёночно-клеточной недостаточности и портальной гипертензии говорят о компенсированном и декомпенсированном циррозе печени. О его активности судят по клиническим проявлениям, данным гистологического и биохимического исследования. Начальная стадия алкогольного цирроза чаще всего бессимптомная, однако, при осмотре часто выявляют значительное увеличение печени. Преобладает синдром портальной гипертензии. Увеличение селезёнки обнаруживают значительно позднее, а асцит значительно раньше, чем при вирусном поражении печени. Иногда асцит - причина первого обращения к врачу.

Значительно раньше, чем при вирусном циррозе печени, присоединяются признаки гиповитаминоза, недостаточность экскреторной функции поджелудочной железы, нарушение всасывания в кишечнике, резкое похудание. Цирроз печени при алкоголизме часто сочетается с полиневритом, миопатией, атрофией мышц, контрактурой Дюпюитрена, увеличением околоушных желёз, выпадением волос, атрофией яичек, что связано с действием хронической алкогольной интоксикации на многие органы и системы.

Признаки терминальной стадии алкогольного цирроза печени: крайнее истощение больных (кахексия), тяжёлая печёночно-клеточная недостаточность, желтуха, геморрагический синдром, лихорадка, стойкий асцит. Серьёзное осложнение алкогольного цирроза - кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода с последующей печёночной комой. Возможно развитие гепаторенального синдрома, пневмонии или перитонита. Функциональные пробы печени обычно изменены незначительно. Отмечают гиперпротеинемию, умеренную гипергаммаглобулинемию, повышение активности аминотрансфераз не более чем в 3-4 раза по сравнению с нормой, увеличение уровня IgA.

Анемия - частый признак алкогольного цирроза печени. Причины её разнообразны: кровопотери, обусловленные эрозивным гастритом, геморроем, угнетение алкоголем кроветворения в костном мозге (гипопластический тип); нарушение всасывания, метаболизма и алиментарный дефицит фолиевой кислоты (мегалобластический тип), нарушение обмена пиридоксина и связанная с ним недостаточность синтеза гема (сидероахрестический тип), повышенный гемолиз эритроцитов.

Морфологические признаки активности цирроза печени: большое количество ступенчатых, пятнистых, сливающихся и мостовидных некрозов, выраженная гидропическая и баллонная дистрофия гепатоцитов, розетки гепатоцитов, обилие очаговых и/или лимфогистиоцитарных инфильтратов как в ложных дольках, так и в фиброзных септах. Возможно утолщение трабекул в результате регенерации гепатоцитов, появление новых соединительнотканных септ, дробящих ложные дольки на более мелкие фрагменты.

Осложнения цирроза печени: печёночно-клеточная недостаточность, печёночная энцефалопатия и кома, кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода и/или желудка, кишечника, тромбоз в системе воротной вены, гепаторенальный синдром, развитие гепатоцеллюлярной карциномы. Нередки инфекционные осложнения, особенно при алкогольном циррозе: пневмония, спонтанный перитонит при асците, сепсис.

Желудочно-кишечные кровотечения (у 45% больных) и печёночная энцефалопатия (в 67% случаев) - самые частые осложнения цирроза печени. Источник кровотечения - варикозно расширенные вены нижней трети пищевода или кардиального отдела желудка, реже - эрозивный гастрит, эзофагит, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки. Имеют значения нарушения свертывающей системы крови и резкое повышение давления в системе воротной вены. У 34% больных смертельный исход может наступить после первого кровотечения.

Инфекционные осложнения бывают на фоне гиперспленизма с гранулоцитопенией и метаболических нарушений. Течение инфекций обычно смазанное, атипичное. Упорная лихорадка у больных циррозом печени требует исключить пневмонию, сепсис, бактериальный эндокардит, в редких случаях туберкулёз.

В последнее десятилетие участилось развитие рака печени на фоне цирроза. По данным исследователей, такая трансформация была выявлена у 29% больных, причём в 75% случаев был выявлен гепатоцеллюлярный, а в 25% - холангиоцеллюлярный рак.

Прогноз при циррозе печени зависит от её функционального состояния, этиологии, наличия осложнений. Цирроз печени принято считать необратимым заболеванием, однако, в последнее время появились сообщения о возможности регрессии фиброзных септ, особенно у больных гемохроматозом.

•  Декомпенсированный цирроз. Через 3 года остаются в живых 11-40% больных. Продолжительность жизни больных с асцитом редко превышает 3-5 лет. Летальность при развитии печёночной комы 80-100%, при перитоните - 50%. Однако показатели зависят и от этиологии заболевания.

•  Цирроз как исход вирусного гепатита B. Пятилетняя выживаемость - около 55%, при бессимптомном неактивном течении может превышать 70%. Причины смерти - обычно печёночно-клеточная недостаточность (80%) и/или гепатоцеллюлярная карцинома (40%). Ухудшает прогноз присоединение HDV-инфекции.

•  Цирроз как исход вирусного гепатита С имеет неопределённый прогноз. Прогрессирование медленное. Летальность 2-5% в год связана с развитием портальной гипертензии, печёночной недостаточности или гепатоцеллюлярной карциномы (частота развития опухоли - 3-4% в год). Декомпенсированный HCV-цирроз - одна из частых причин трансплантации печени (до 40% всех трансплатаций).

•  Алкогольный цирроз печени. Течение обычно благоприятное, особенно после прекращения приёма алкоголя, налаживания питания и приёма витаминов. Среди продолжающих выпивать четырёхлетняя выживаемость составляет менее 50%, а среди прекративших употребление алкоголя - более 70-75%. Однако даже в далеко зашедшей стадии возможна компенсация тяжёлых функциональных нарушений печени. Возможна трансформация алкогольного цирроза в цирроз-рак в 5-15% случаев.

Билиарный цирроз печени

Причина билиарного цирроза - длительный внутриили внепечёночный холестаз. Различают следующие варианты заболевания.

•  Первичная билиарная болезнь с прогрессирующим разрушением жёлчных протоков и уменьшением их числа (дуктопения). К ней относят первичный билиарный цирроз и первичный склерозирующий холангит.

•  Вторичный билиарный цирроз в результате длительной или повторной закупорки крупных жёлчных протоков.

Первичный билиарный цирроз

Хроническое гранулематозное деструктивное воспаление междольковых и септальных жёлчных протоков аутоиммунной природы, приводящее к длительному холестазу, на поздних стадиях - к формированию цирроза печени. Распространённость заболевания невелика (23-50 больных на 1 млн взрослого населения, 6-12% среди всех циррозов печени). В последние годы заболеваемость первичным билиарным циррозом в развитых странах растёт.

Этиология заболевания неизвестна, установлена лишь его неинфекционная природа. Определённую роль играют генетические факторы. Описаны случаи семейных заболеваний, однако частота их невелика - 1-7%. У больных первичным билиарным циррозом преобладают генотипы HLA-DR2, DR3, DR4. Возможно, развитию заболевания способствует недостаточность иммуносупрессорной системы.

Патогенез. Основное значение в развитии первичного билиарного цирроза имеют аутоиммунные клеточные реакции по типу "трансплантат против хозяина". Мишень иммунной агрессии -антигены главного комплекса гистосовместимости (HLA) эпителия внутрипечёночных жёлчных протоков. В результате происходит их повреждение, а также перекрёстные аутоиммунные реакции с антигенами других тканей и органов. Это предположение подтверждают данные о чрезвычайно высокой плотности антигенов гистосовместимости на мембранах билиарного эпителия, сходстве многих клинико-лабораторных, морфологических проявлений первичного билиарного цирроза и болезни "трансплантат против хозяина".

В патогенезе заболевания имеют значение нарушения в субпопуляциях T-лимфоцитов: концентрация и активность хелперов повышены, супрессоров - понижены. Степень этих нарушений коррелирует с выраженностью воспалительного инфильтрата в печени. Особенно велико содержание T-хелперов в зоне пролиферации холангиол портальных трактов, где находят большое количество B-лимфоцитов, секретирующих иммуноглобулины.

Морфология. Печень несколько увеличена, зеленоватого цвета, на поздних стадиях с мелкогранулярной поверхностью. Лимфатические узлы в воротах печени увеличены. Морфологически выделяют следующие стадии первичного билиарного цирроза печени:

∨ дуктальная - хронический негнойный деструктивный холангит;

∨ дуктулярная - пролиферация жёлчных протоков и перидуктальный фиброз;

∨ фиброз стромы при наличии воспалительной инфильтрации паренхимы печени;

∨ цирроз печени.

Клиническая картина. Болеют преимущественно женщины старше 35 лет. Мужчины заболевают лишь в 10-15% случаев. Средний возраст больных 53 года. Ранние проявления: кожный зуд, пигментация кожи, желтуха, ксантелазмы, внепечёночные знаки, гепато- и/или спленомегалия, неспецифические симптомы.

Кожный зуд - наиболее характерный ранний симптом болезни. Вначале он имеет перемежающийся характер, затем становится постоянным, усиливаясь после тёплой ванны и ночью. Зуд без желтухи может быть причиной длительного лечения пациента по поводу неустановленного "кожного заболевания".

На начальных стадиях болезни, особенно у женщин возникает тёмно-коричневая пигментация кожи, вначале в области лопаток, а затем диффузная. Её связывают с отложением меланина в эпидермисе.

Признаки развёрнутой стадии: прогрессирующее ухудшение состояния больного, лихорадка, уменьшение кожного зуда при нарастании желтухи, пигментация и огрубение кожи, очаги депигментации, сходные с витилиго, сыпь. Печень становится огромной, занимает оба подреберья. Появляются признаки портальной гипертензии, однако асцит бывает редко, только в терминальной стадии болезни.

Для первичного билиарного цирроза печени характерны многочисленные системные поражения, проявляющиеся изменением экзокринных желёз (слёзных, слюнных, поджелудочной железы), почек (тубулоинтерстициальный нефрит, гломерулонефрит), сосудов (васкулит), желудочно-кишечного тракта (дуоденит, папиллит). Синдром Шёгрена выявляют у 70-100% больных. Поражение глаз может долго существовать без вовлечения слюнных желёз и наоборот. Проявление полигландулярного синдрома - секреторная недостаточность поджелудочной железы, вызывающая стеаторею. Изменения костей проявляются резорбцией костной ткани с системным остеопорозом, остеомаляцией. В лёгких выявляют избыточное развитие соединительной ткани, связанное с поражением печени (недостаток α₁-антитрипсина). Эндокринные нарушения у большинства больных затрагивают функцию яичников (аменорея, дисменорея).

Часто сочетание первичного билиарного цирроза печени с другими хроническими заболеваниями, преимущественно аутоиммунными: склеродермией (3-18% случаев), системной красной волчанкой, ревматоидным артритом (10%), тиреоидитом Хашимото (18-32%), миастенией, целиакией взрослых, поперечным миелитом и др. С развитием иммунодефицитного состояния, особенно на фоне иммуносупрессивной терапии связывают частое возникновение злокачественных опухолей внепечёночной локализации у этих больных.

Осложнения первичного билиарного цирроза: печёночно-клеточная недостаточность, кровотечения, переломы костей, образование камней в жёлчном пузыре, развитие холангиоцеллюлярной карциномы (чаще у мужчин).

Прогноз первичного билиарного цирроза зависит от стадии болезни. С момента появления первых клинических признаков происходит постепенное, на протяжении 10-12 лет прогрессирование процесса. В терминальной стадии нарастает печёночно-клеточная недостаточность, возникают асцит, гепаторенальный синдром, энцефалопатия. Летальный исход чаще вызывают кровотечение из варикозно расширенных вен, печёночная кома, септицемия.

Первичный склерозирующий холангит

Хроническое заболевание с прогрессирующими воспалительными и фиброзными изменениями внутри- и внепечёночных жёлчных протоков, приводящими к их стенозу и облитерации. Заболевание диагностируют обычно в возрасте 30-40 лет, 90% больных - женщины. Известно несколько наследуемых форм. У больных выявляют гликопротеины HLA-B8, HLA-DR3, HLA-DRw 52a.

Клиническая картина нарастает постепенно, в течение нескольких лет: боли в правом верхнем квадранте живота, подпечёночная желтуха, кожный зуд. Позже присоединяется печёночно-клеточная недостаточность и/или портальная гипертензия. В 30% случаев выявляют болезнь Крона, язвенный колит. Диагноз первичного склерозирующего холангита подтверждает холангиография: множественные короткие участки стеноза или мешковидные расширения по ходу внутри- и внепечёночных жёлчных протоков, приобретающих чёткообразный вид.

Гистологически выявляют облитерацию жёлчных протоков, перидуктальный фиброз, воспаление и исчезновение протоков. Изменения приводят к мелкоузловому монолобулярному циррозу печени. Прогноз неопределённый. У 10-15% больных развивается холангиокарцинома.

Вторичный билиарный цирроз

Заболевание чаще возникает при длительном холестазе на уровне крупных внутри- и внепечёночных жёлчных протоков. Этиологические факторы: желчнокаменная болезнь, послеоперационные и воспалительные сужения (стриктуры) жёлчных путей, индуративный панкреатит, первичные и метастатические опухоли гепатопанкреодуоденальной зоны, паразитарные заболевания печени и жёлчных путей (эхинококкоз печени, аскаридоз, описторхоз), реже кисты внутрипечёночных жёлчных протоков, вторичный склерозирующий холангит, у детей - врождённая билиарная атрезия, киста общего жёлчного протока, другие врождённые пороки развития жёлчных путей. Наиболее благоприятный фон для развития цирроза печени - неполная обструкция жёлчного протока. Формирование цирроза происходит в среднем в течение 3-18 мес после нарушения его проходимости.

В морфогенезе вторичного билиарного цирроза важную роль играет расширение внутрипечёночных жёлчных протоков. Вначале видна извитость мелких жёлчных протоков, выстланных цилиндрическим билиарным эпителием, очаговые некрозы гепатоцитов в центральных, а затем в периферических отделах долек. Перипортальные некрозы на большом протяжении образуют озёра жёлчи. Они возникают вследствие заброса жёлчи из внутрипечёночных жёлчных протоков и служат отличием от внутрипечёночного холестаза. При инфицировании (восходящем из двенадцатиперстной кишки или гематогенном) возникает полиморфноклеточная (с примесью значительного количества нейтрофильных лейкоцитов) инфильтрация портальных трактов. На фоне гнойного холангита могут развиться острые абсцессы печени и значительные перипортальные некрозы. Прогрессирование процесса вызывает фиброз и формирование соединительнотканных септ, соединяющих портальные зоны с центрами долек. Очаговая или узловая регенерация гепатоцитов нарушает дольковую структуру, формируется билиарный мелкоузловой монолобулярный цирроз.

Клинически вторичный билиарный цирроз может проявляться эпизодами желтухи, кожного зуда, однако часто его развитие замаскировано симптомами основного заболевания.

Причины смерти: печёночно-клеточная недостаточность или вторичная инфекция (двусторонняя бронхопневмония, абсцедирование, сепсис).

ГЕМОХРОМАТОЗ

Гемохроматоз впервые описан Труссо в 1871 г. как комплекс симптомов (сахарный диабет, пигментация кожи, цирроз печени), связанный с накоплением железа в организме. Термин гемохроматоз введён Реклингхаузеном (1890 г.) и отражает одну из черт болезни - бурую окраску кожи и органов из-за отложения в них гемоглобиногенных пигментов. Сегодня гемохроматоз включает многообразные заболевания, имеющие в основе цирроз или фиброз печени с повышенным накоплением железа в организме.

Болезни, связанные с повышенным накоплением железа в печени, имеют следующие критерии:

∨ повышенное поглощение железа, что ведёт к его адсорбции и накоплению;

∨ цирроз и фиброз печени с преимущественным накоплением железа в клетках паренхимы, в меньшей степени - в купфферовских клетках;

∨ отложение железа в других органах, включая поджелудочную железу, сердце, гипофиз.

Часть исследователей считает необходимым начинать лечение на ранней стадии болезни, когда находят отложение железа в гепатоцитах без признаков цирроза и фиброза, если пациенты принадлежат к семьям с наследственным нарушением обмена железа. Раннее выявление и лечение больных может предупредить осложнения гемохроматоза. Доказано, что отложение железа в гепатоцитах токсично, в то время как его накопление в зрелых ретикулоэндотелиоцитах безопасно для клеток.

Идиопатический гемохроматоз

Идиопатический гемохроматоз (сидерофилия, первичный гемохроматоз, наследственная болезнь накопления железа, бронзовый диабет, пигментный цирроз) - наследственно обусловленное нарушение обмена веществ с высоким поглощением железа в кишечнике и первичным отложением в гепатоцитах. Повышенное депонирование железа в гепатоцитах ведёт к фиброзу, нарушению архитектоники печени вплоть до цирроза. В других органах, особенно эндокринных железах, сердце, коже, слизистых оболочках, поджелудочной железе также обнаруживают морфологические изменения, связанные с отложением железа.

Патогенез основан, по-видимому, на генетическом дефекте ферментных систем, регулирующих всасывание железа в кишечнике при нормальном поступлении его с пищей. Заболевание передаётся аутосомно-рецессивным путём.

Эпидемиология. В странах Средней Европы идиопатическим гемохроматозом страдает 0,01-0,07% жителей, в США - 0,001-0,1% всего населения. Мужчины болеют в 10 раз чаще, чем женщины, обычно в возрасте 40-60 лет, женщины - в период менопаузы.

Морфология. Кожа и внутренние органы ржаво-бурого или шоколадного цвета. В коже пигмент выявляют в макрофагах дермы и фибробластах, увеличено количество меланина в меланоцитах. Особенно сильно пигментирована печень. При микроскопическом исследовании гепатоциты, особенно перипортальные, заполнены гемосидерином, дающим положительную реакцию Перлса. В значительно меньшем количестве гемосидерин выявляют в звёздчатых ретикулоэндотелиоцитах. Постепенно количество пигмента в гепатоцитах нарастает, уменьшается активность их ферментов, развиваются некробиотические и некротические процессы. На поздних стадиях болезни гемосидерин появляется в эпителиальных клетках жёлчных протоков, канальцев, соединительной ткани. На месте погибших гепатоцитов разрастается фиброзная ткань, образуя септы. Септы со временем рассекают паренхиму на небольшие фрагменты, образуются мелкие монолобулярные ложные дольки. Исход процесса - преимущественно микронодулярный цирроз печени, переходящий в макронодулярный. Характерная особенность цирроза при идиопатическом гемохроматозе - широкие перегородки из зрелой соединительной ткани, окружающие ложные дольки.

В поджелудочной железе, помимо отложения пигмента, обнаруживают межуточное воспаление и фиброз, а также атрофию островкового аппарата. Изменения селезёнки - результат цирроза печени. Кроме селезёнки, отложение пигмента находят в миокарде, гипофизе, надпочечниках, щитовидной и паращитовидной железах, яичниках, синовиальных тканях суставов.

Клиническая картина. Начало болезни постепенное, характерные симптомы возникают лишь через 1-3 года. В развёрнутой стадии характерна классическая триада: пигментация кожи и слизистых оболочек, цирроз печени, сахарный диабет. Диагностика идиопатического гемохроматоза основана на лабораторных и морфологических критериях. Заболевание подтверждают показатели обмена железа: повышение уровня железа сыворотки и насыщения железом трансферрина (более 50% при норме 16-45%), повышенный уровень ферритина в сыворотке крови. Экскреция железа с мочой (десфералевая проба) в норме не превышает 1,5 мг/сутки, у нелечённых больных после внутримышечного введения 0,5 г десфераля возрастает до 10 мг.

Диагноз подтверждает выявление в биоптате печени выраженного отложения гемосидерина, дающего положительную реакцию Перлса. Однако гистологическое исследование не позволяет отличить идиопатический гемохроматоз от вторичного гемосидероза печени. Это возможно только при количественном определении железа в ткани печени (спектрофотометрический метод). При этом содержание железа у больных идиопатическим гемохроматозом превышает 1,5% сухой массы печени.

Прогноз. Течение болезни длительное, особенно у пожилых людей. Своевременно начатая терапия продлевает жизнь на несколько десятилетий. Пятилетняя выживаемость после лечения в 2,5-3 раза выше, чем у нелеченных больных. Основные причины смерти - печёночно-клеточная недостаточность и пищеводно-желудочное кровотечение при циррозе печени. Частота развития первичного рака печени среди больных гемохроматозом составляет 6-42%. Таким пациентам важно контролировать уровень α-фетопротеина и проводить ультразвуковое исследование печени. Другие причины летального исхода - сердечная недостаточность, диабетическая кома, интеркуррентные заболевания.

ЦИРКУЛЯТОРНЫЕ РАССТРОЙСТВА В ПЕЧЕНИ

Печень имеет обильное двойное кровоснабжение, интенсивный внутриорганный кровоток и мощный венозный отток. Нарушение гемодинамики на любом из этих этапов влияет на структуру органа, хотя клинически может какое-то время быть малоили бессимптомным.

Нарушения притока крови

Обструкция и тромбоз печёночной артерии. Благодаря двойному кровоснабжению (a. hepatica, v. porta) инфаркты печени редки. Однако нарушение кровотока во внутрипечёночных ветвях a. hepatica вследствие тромбоза, эмболии или сдавления их опухолью может привести к развитию инфаркта печени. Он имеет неправильную форму, цвет бледно-жёлтый или тёмно-красный из-за пропитывания венозной кровью. Нарушение кровотока в стволе a. hepatica не вызывает ишемического некроза всего органа. При неизменённой печени кровоснабжения из v. porta достаточно, кроме того, артериальная кровь поступает в печень ретроградно по добавочным сосудам.

Обструкция и тромбоз портальной вены проявляются болью в животе, асцитом и другими признаками портальной гипертензии. Асцит обычно массивный, устойчивый к лечению. Часто бывают инфаркты кишечника. Причины внепечёночного нарушения кровотока в v. porta: перитонит с пилефлебитом в бассейне портальной вены (дивертикулит, аппендицит), метастазы опухоли в лимфатические узлы ворот печени со сдавлением v. porta, панкреатит с тромбозом селезёночной вены и ростом тромба в v. рorta, тромбоз после хирургических операций на органах брюшной полости, пупочный сепсис новорождённых.

Нарушение циркуляции крови в печени наиболее часто вызывает её цирроз. Механическая окклюзия синусоидов возможна также при серповидно-клеточной анемии, ДВС-синдроме, лимфомах, лейкозах. Окклюзия синусоидов тромбами или опухолевыми клетками нарушает ток крови, развиваются некроз гепатоцитов и фульминантная печёночно-клеточная недостаточность.

Системные циркуляторные повреждения печени возникают при острой и/или хронической сердечно-сосудистой недостаточности.

•  Правожелудочковая недостаточность вызывает венозный застой в центральных отделах долек (в третьей зоне ацинуса). Печень увеличена в размерах, цианотична (с поверхности разреза обильно стекает тёмная венозная кровь), края закруглены. Микроскопически определяют застой крови вокруг терминальных печёночных вен. Со временем происходит атрофия гепатоцитов третьей зоны ацинуса, истончение печёночных балок.

•  Левожелудочковая недостаточность приводит к снижению кровотока в печени и гипоксии с развитием некрозов гепатоцитов третьей зоны ацинуса (центрилобулярных некрозов). Возможна недостаточность одновременно обоих желудочков, особенно в терминальной фазе. В этом случае сочетание морфологических изменений приводит к формированию так называемой мускатной печени. Макроскопически печень увеличена в размерах, плотная, с гладкой поверхностью и закруглёнными краями. На разрезе паренхима пёстрая из-за чередования мелких тёмно-красных, слегка западающих участков с желтовато-коричневыми, что напоминает рисунок мускатного ореха. Микроскопически в центральных отделах долек видны атрофия и некроз гепатоцитов, резкое полнокровие центральных вен, синусоидов центральных отделов долек. На периферии долек кровенаполнение синусоидов нормальное, жировая дистрофия гепатоцитов, иногда их компенсаторная узелковая гиперплазия. Возможна небольшая желтуха, умеренное повышение активности трансаминаз в сыворотке крови.

Нарушения оттока крови

Содержание раздела "Нарушения оттока крови" смотрите в книге.

ОПУХОЛИ ПЕЧЕНИ

Среди первичных опухолей печени доброкачественные опухоли составляют 5%, остальные 95% - злокачественные опухоли эпителиального и мезенхимального происхождения.

Доброкачественные новообразования

Наиболее часто представлены кавернозной гемангиомой, реже диагностируют гепатоцеллюлярную аденому, аденому внутрипечёночных жёлчных протоков.

•  Кавернозная гемангиома развивается чаще у женщин, принимающих оральные контрацептивы. Макроскопически представлена отдельными синюшно-красными мягкими узлами, не превышающими 2 см в диаметре, на разрезе имеет губчатый вид, часто локализуется непосредственно под капсулой. Гистологически опухоль образована сосудистыми полостями разного размера, выстланными эндотелием, заполненными кровью или тромбами, имеет фиброзную капсулу. Строма состоит из тонких соединительнотканных перегородок.

•  Гепатоцеллюлярная аденома (гепатома) - редкая опухоль, чаще возникает у молодых женщин, использующих оральные контрацептивы, однако при отмене препарата возможно обратное развитие. Опухоль состоит из множественных узлов, заключённых в капсулу. Они часто располагаются на ножке вне печени, могут иметь разные размеры (до 30 см) и цвет на разрезе (пёстрый, жёлто-коричневый с зелёными очагами). Строение опухоли иногда напоминает пласты и балки нормальной печени, часто бывает трабекулярным или тубулярным. Возможен некоторый полиморфизм ядер и клеток, накопление большого количества гликогена в цитоплазме, что придаёт ей просветлённый вид. Внутри аденомы жёлчные капилляры сохранены, но жёлчные протоки отсутствуют, как и портальные тракты. Опухоль имеет хорошее кровоснабжение, первым симптомом может стать кровотечение.

•  Аденома внутрипечёночных жёлчных протоков - ещё более редкое заболевание. Опухоль располагается под капсулой, выглядит как чётко ограниченный узел диаметром до 1 см. Гистологически представлена мелкими жёлчными протоками в фиброзной строме.

Первичные злокачественные опухоли печени

В 85% случаев представлены гепатоцеллюлярной карциномой, в 5-10% - холангиоцеллюлярной аденокарциномой. Чрезвычайно редки мезенхимальные опухоли (гемангиосаркома, гепатобластома).

Гепатоцеллюлярная карцинома

Гепатоцеллюлярная карцинома (гепатоцеллюлярный рак) - злокачественная опухоль, развивающаяся из гепатоцитов. Заболеваемость имеет географические различия, что объясняют употреблением в пищу зерна и другого сырья, заражённого афлатоксинами (продуктами обмена плесневого гриба Aspergillus flavus), а также носительством HB_sAg, инфицированием HBV и HCV. Большинство заболевших (70-80%) - мужчины. В 70-80% случаев опухоль возникает на фоне цирроза печени, преимущественно крупноузлового. Доказана связь вирусного гепатита В и гепатоцеллюлярной карциномы.

Клинически отмечают внезапное ухудшение состояния, боли в правом верхнем квадранте живота, там же иногда можно пальпировать опухоль, прогрессирует печёночно-клеточная недостаточность. У 85% больных уровень α-фетопротеина в сыворотке крови превышает 10 нг/мл. Прогноз неблагоприятный, 90% пациентов погибают в течение 6 мес.

Формы гепатоцеллюлярной карциномы: узловая, массивная; диффузно-инфильтративная.

Опухоль представлена одним или множеством узлов бледно-коричневого или зелёного цвета (так как клетки гепатоцеллюлярной карциномы могут продуцировать жёлчь). Масса печени увеличена до 2-3 кг. В большинстве случаев гепатоцеллюлярная карцинома имеет трабекулярное строение. Опухолевые клетки более крупные, чем гепатоциты, с обильной эозинофильной цитоплазмой и выраженным в разной степени клеточным атипизмом. Иногда обнаруживают внутриклеточные включения - тельца Мэллори, гранулы α₁-антитрипсина. Клетки образуют двух-, трёх- или многоядерные трабекулы и тяжи. Между ними видны синусоиды, иногда жёлчные капилляры. В опухоли постоянно присутствуют участки некроза, кровоизлияния, иногда холестаз. Гепатоцеллюлярная карцинома также может иметь железистое, ацинарное (псевдожелезистое), компактное (солидное) строение, иногда низкую дифференцировку с признаками анаплазии и гигантскими многоядерными атипичными клетками. Гепатоцеллюлярная карцинома растёт инвазивно, характерно прорастание в вены, часто тромбоз воротной вены. Метастазирует гематогенно в 50% случаев.

По системе TNM стадии гепатоцеллюлярного рака обозначают следующим образом:

Т₁ - одиночный раковый узел диаметром менее 2,0 см, не прорастающий в сосуды;

Т₂ - одиночный узел менее 2,0 см, но прорастающий в сосуды, либо одиночный узел не прорастающий в сосуды диаметром более 2,0 см, либо множественные узлы одной доли менее 2,0 см без прорастания сосудов;

Т₃ - одиночная опухоль более 2,0 см или множественные новообразования одной доли, каждое не более 2,0 см, прорастающие в окружающие ткани;

Т₄ - множественные раковые узлы, прорастающие в крупные ветви портальной или печёночной вены.

Холангиоцеллюлярный рак

Холангиоцеллюлярный рак (холангиоцеллюлярная аденокарцинома, холангиокарцинома, рак жёлчных протоков) - злокачественная опухоль из эпителия жёлчных протоков, возникает преимущественно у пациентов старше 60 лет. Более редка, чем гепатоцеллюлярная карцинома. Чаще выявляют на Востоке, что может быть связано с глистной инвазией (Opistorchis sinensis). Описаны случаи холангиоцеллюлярного рака после применения торотраста (контрастное вещество для рентгенологического исследования).

Морфология. Опухоль имеет вид плотного белесоватого узла, возможен мультицентрический рост. Гистологически определяют железистые, сосочковые, тубулярные структуры, выстланные атипичным кубическим или высоким цилиндрическим эпителием. Холангиоцеллюлярному раку свойственно слизеобразование. Строма обычно хорошо развита, с широкими соединительнотканными прослойками. Холангиоцеллюлярный рак гистологически напоминает аденокарциному другого органа, поэтому для постановки диагноза необходимо исключить метастатическое поражение печени. Метастазирует лимфо- и гематогенно.

Гепатобластома

Опухоль раннего детского возраста, по-видимому, врождённая, характерно сочетание с разнообразными врождёнными пороками, повышение уровня α-фетопротеина в крови. Чаще всего локализуется в правой доле печени, на разрезе пёстрая из-за сосудистых полостей, заполненных кровью, зон некроза и кровоизлияний. По строению эта опухоль бывает следующих видов.

•  Эпителиальная гепатобластома. Паренхима представлена мелкими овальными (эмбриональными) и/или гепатоцитоподобными светлыми и тёмными (фетальными) клетками.

•  Эпителиально-мезенхимальная гепатобластома. Помимо паренхимы есть развитая строма с островками остеоидной, хондроидной и даже мышечной ткани.

Гемангиосаркома

Чаще обнаруживают у мужчин пожилого возраста на фоне цирроза печени. Развитию опухоли способствует контакт с торотрастом, мышьяком или мономером винилхлорида. Макроскопически в печени выявляют несколько красноватых узлов без чётких границ, напоминающих кавернозную гемангиому. Многочисленные сосудистые полости и участки солидного строения образованы вытянутыми клетками. Характерен клеточный атипизм и полиморфизм, клетки причудливой формы с большим количеством ядер, фигурами митоза.

Вторичное метастатическое поражение печени

Диагностируют значительно чаще других опухолей. Наиболее часто в печень метастазируют опухоли желудочно-кишечного тракта, лёгких, молочных желёз, почек. Печень увеличена в размерах, иногда весит несколько килограммов, поверхность бугристая. Паренхима замещена множеством округлых серо-белых узлов разного размера с чёткой границей. Даже при замещении опухолью до 80% ткани органа, печёночно-клеточная недостаточность возникает редко.

ПОРОКИ РАЗВИТИЯ ПЕЧЕНИ

К порокам развития печени относят врождённые кисты и врождённый фиброз печени.

•  Врождённые кисты печени редки, обычно им сопутствует поликистоз почек. Количество и величина кист различны, их выстилка представлена кубическим, реже уплощённым эпителием.

•  Врождённый фиброз печени расценивают как вариант врождённых кист. Описаны семейные случаи заболевания. Часто сопутствуют кистозные изменения почек. В портальных зонах возникают тяжи и пласты плотной фиброзной ткани, содержащие расширенные и/или сдавленные жёлчные протоки. Тяжи фиброзной ткани внедряются в паренхиму в разных направлениях. Паренхима сохраняет обычное строение. Частые осложнения: портальная гипертензия, холангит.

•  Очаговая нодулярная гиперплазия печени - доброкачественное заболевание из группы гамартом. Проявляется очаговой гиперплазией гепатоцитов с формированием узелков, окружённых фиброзными прослойками.

ПОРАЖЕНИЯ ПЕЧЕНИ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ

Наиболее часто поражение печени при преэклампсии. Также возможны острое ожирение и внутрипечёночный холестаз.

•  Преэклампсия - разновидность гестоза беременных, проявляется гипертензией, протеинурией, отёками, нарушением коагуляции, ДВС-синдромом (см. главу 22). Поражение печени - компонент HELLP-синдрома (включает гемолиз, повышение активности печёночных ферментов в сыворотке, тромбоцитопению). Печень обычных размеров, бледная, плотная. На разрезе видны мелкие очаги кровоизлияний. Гистологически в синусоидах первой зоны ацинуса определяют отложения фибрина, в перисинусоидальном пространстве Диссе - кровоизлияния, мелкоочаговые некрозы гепатоцитов первой зоны ацинуса. Редко обнаруживают обширные подкапсульные кровоизлияния.

•  Острое ожирение печени обычно наблюдают в III триместре беременности. В тяжёлых случаях оно приводит к смерти от печёночной недостаточности. Заболевание связывают с нарушением белкового синтеза в гепатоцитах, их вторичным ожирением. Возникает диффузная мелкокапельная жировая дистрофия гепатоцитов. При электронной микроскопии выявлена локализация липидных капель в гладкой и шероховатой эндоплазматической сети гепатоцитов.

•  Внутрипечёночный холестаз обычно диагностируют в III триместре беременности. Проявляется кожным зудом, потемнением мочи, иногда диареей и желтухой. Уровень билирубина в сыворотке (чаще связанного) редко превышает 5 мг/мл. Активность щелочной фосфатазы несколько повышена. В биоптатах печени выявляют признаки небольшого холестаза, слабый липофусциноз гепатоцитов. Механизм холестаза: недостаточная инактивация циркулирующих эстрогенов печенью, нарушение секреторной функции гепатоцитов, метаболизма жёлчных кислот и портального кровообращения. Заболевание может иметь семейный характер. При выраженном холестазе прибегают к стимуляции преждевременных родов, так как у женщины (особенно при повторных родах) повышен риск образования жёлчных камней, развития мальабсорбции, повреждения плода.

ПОРАЖЕНИЯ ПЕЧЕНИ У ДЕТЕЙ

Наиболее тяжёлые поражения печени у детей - гепатит новорождённых и синдром Рейе.

•  Гепатит новорождённых - полиэтиологическое заболевание. Он может быть вызван вирусами HAV, HBV, цитомегаловирусом, вирусами простого герпеса и кори. Иногда гепатит новорождённых расценивают как идиопатический. Наиболее яркий признак такого гепатита - гигантоклеточная трансформация гепатоцитов, когда часть клеток содержит до 30-40 ядер и имеет мелкозернистую цитоплазму.

•  Синдром Рейе диагностируют у детей до 10-летнего возраста. Он проявляется инфекцией верхних дыхательных путей, судорогами, рвотой, лихорадкой, нарушением сознания вплоть до комы. Летальность 25%. Этиология заболевания неизвестна, доказана связь с приёмом аспирина. Печень, как правило, увеличена, выражена мелкокапельная жировая дистрофия гепатоцитов. Сходные изменения описаны в клетках коры головного мозга и кардиомиоцитах.

ПОСТТРАНСПЛАНТАЦИОННЫЕ ПОРАЖЕНИЯ ПЕЧЕНИ

После трансплантации органов возможно поражение печени в результате лекарственной токсичности, реакция "трансплантат против хозяина", а также неиммунологическое повреждение пересаженной печени.

•  Лекарственная токсичность вызывает поражение паренхимы печени у каждого второго пациента, перенёсшего пересадку костного мозга. Обычно перед операцией проводят специальную нейтрализацию печени с помощью лекарственных препаратов. Клинические проявления лекарственной токсичности: увеличение массы тела, небольшая гепатомегалия, отёки, асцит, гипербилирубинемия, снижение выделения натрия с мочой. Морфологически определяют очаги некроза гепатоцитов, признаки холестаза. Исход зависит от тяжести повреждения печени, сопутствующих инфекций, наличия циркуляторных осложнений.

•  Реакция "трансплантат против хозяина" бывает острой (в течение 10-50 дней после пересадки костного мозга) или хронической (более чем через 100 дней после операции).

◊  Острая реакция. Повреждение гепатоцитов вызвано прямым воздействием лимфоцитов донора. Выявляют выраженное в разной степени диффузное повреждение гепатоцитов, лимфо-макрофагальную инфильтрацию портальных трактов и жёлчных протоков.

◊  Хроническая реакция. Повреждение, воспаление и фиброз ограничены пределами портальных трактов. Повреждение захватывает не только эпителий жёлчных протоков, но и ветви воротной вены, где развивается лимфоцитарная инфильтрация, пролиферативные изменения внутренней оболочки.

•  Неиммунологическое повреждение пересаженной печени - некроз и отторжение эндотелия синусоидов. Затем возникает гидропическая и баллонная дистрофия гепатоцитов центров долек, мелкоочаговые некрозы, холестаз. При более тяжёлом поражении выражена инфильтрация портальных трактов, пролиферация эпителия жёлчных протоков и фиброз портальных трактов. Возможны тромбоз ветвей печёночной артерии и/или воротной вены, закупорка жёлчных протоков.

ЗАБОЛЕВАНИЯ ЖЁЛЧНОГО ПУЗЫРЯ И ЖЁЛЧНЫХ ПРОТОКОВ

Заболевания жёлчного пузыря и жёлчных протоков (желчнокаменная болезнь, холецистит, холангит) в России диагностируют у 30-38 человек на 100 тыс. населения, преимущественно у женщин 55-70 лет.

ЖЕЛЧНОКАМЕННАЯ БОЛЕЗНЬ

Камни в жёлчном пузыре (холелитиаз) обнаруживают у 10-20% взрослого населения развитых стран. Более 80% носителей камней десятилетиями не имеют никаких жалоб. Остальные пациенты отмечают чувство тяжести, постоянные или спастические боли (колики) в правом подреберье, тошноту, горечь во рту, эпизоды желтухи при закупорке жёлчного протока камнем.

Факторы риска камнеобразования: пожилой возраст, женский пол, повторные роды, сахарный диабет, ожирение, применение оральных контрацептивов, резекция подвздошной кишки, наследственные факторы.

Предрасполагающие факторы: изменение состава жёлчи и её застой в жёлчном пузыре, инфекции желчевыводящих путей.

По составу различают следующие камни:

∨ холестериновые (чисто холестериновые и смешанные, соответственно на 50-100% состоящие из кристаллического моногидрата холестерина);

∨ пигментные;

∨ кальциевые.

Холестериновые камни составляют 80% всех камней при желчнокаменной болезни, более часты смешанные холестериновые камни.

Механизм камнеобразования состоит из двух этапов: образования органической матрицы и кристаллизации солей.

Макроскопически жёлчный пузырь увеличен, стенка его утолщена, уплотнена, слизистая оболочка имеет зернистый вид. В просвете пузыря - большое количество некрупных, в основном, не более 1 см светло-коричневых камней. На распиле отчётливо видно слоистое строение с чередованием слоёв тёмно-коричневых (жёлчные пигменты) и бледно-коричневых (холестерин). Чистые холестериновые камни обычно одиночны, округлой формы, бледно-жёлтого цвета, диаметром до 3 см и более, не тонут в воде. На распиле видны радиально расположенные кристаллы холестерина. Пигментные камни, как правило, множественные, тёмно-коричневые или чёрные, неправильной многоугольной формы, с неоднородной поверхностью, могут быть хрупкими или твёрдыми.

ХОЛЕЦИСТИТ

Содержание раздела "Холецистит" смотрите в книге.

ОПУХОЛИ ЖЁЛЧНОГО ПУЗЫРЯ И ЖЕЛЧЕВЫВОДЯЩИХ ПРОТОКОВ

Доброкачественные опухоли исключительно редки, бывают эпителиальными (аденома, папиллома) и мезенхимальными (фиброма, липома), имеют типичное строение. Злокачественные опухоли - карциномы жёлчного пузыря и жёлчных протоков.

•  Карцинома жёлчного пузыря - редкая опухоль из эпителия жёлчного пузыря. Зона малигнизации чаще всего в дне или шейке пузыря. Встречается после 50 лет, у женщин в 3-4 раза чаще, чем у мужчин. В возрасте до 40 лет развивается у лиц с язвенным колитом или семейным аденоматозным полипозом. Клинические проявления неспецифичны, напоминают хронический холецистит, поэтому заболевание диагностируют поздно. Макроскопически опухоль может расти в виде бугристых или сосочковых масс, либо диффузно в стенку пузыря. В последнем случае она неотличима от хронического холецистита. Опухоль рано прорастает стенку пузыря, может врастать в соседние органы (печень). Гистологически характерно строение аденокарциномы, иногда - плоскоклеточного рака, что может быть результатом предшествовавшей плоскоклеточной метаплазии эпителия жёлчного пузыря.

•  Карцинома жёлчных протоков возникает из эпителия жёлчных протоков у лиц старше 70 лет, несколько чаще у женщин. У пациентов с язвенным колитом уже в возрасте 40-50 лет риск развития карциномы выше в 10 раз. Макроскопически опухоль имеет вид узла, сосочковых разрастаний или растёт диффузно, часто в окружающие ткани. Несмотря на медленный рост, из-за своей стратегической локализации опухоль рано проявляется подпечёночной желтухой, болями, быстрым снижением веса. Возможна локализация в дистальной трети общего жёлчного протока (в области Фатерова соска) или в зоне слияния правого и левого печёночных жёлчных протоков. Микроскопически опухоль имеет строение аденокарциномы.

ПОРОКИ РАЗВИТИЯ ЖЕЛЧЕВЫВОДЯЩИХ ПУТЕЙ

Выделяют пороки развития жёлчных протоков и жёлчного пузыря.

Пороки развития жёлчных протоков: атрезия, гипоплазия, расширение протока, дивертикулы, удвоение протоков, смещение их устья.

•  Атрезия жёлчных протоков - отсутствие в них просвета, может быть вызвана нарушением эмбриогенеза жёлчных протоков на стадии реканализации. Может сопровождаться аплазией и атрезией жёлчного пузыря. Наиболее характерный признак - выраженная желтуха при ахоличном стуле.

•  Гипоплазия жёлчных протоков - крайне редкое заболевание, когда жёлчные протоки представляют собой тонкие тяжи с узким просветом, не обеспечивающим эвакуацию жёлчи.

•  Врождённое расширение общего жёлчного протока (кистозное расширение, киста) возникает из-за отсутствия мышечной оболочки стенки протока при его сужении или перегибе в дистальной части. Осложнения: перфорация стенки кисты с развитием жёлчного перитонита, образование свищей между протоками и полыми органами.

•  Дивертикулы жёлчных протоков описаны в единичных случаях.

•  Удвоение жёлчных протоков редко бывает истинным, чаще место соединения правого и левого печёночных протоков смещено дистально. Протоки могут самостоятельно впадать в двенадцатиперстную кишку или соединяться в нижней трети печёночно-двенадцатиперстной связки.

Пороки развития жёлчного пузыря: врождённые изменения его величины, формы и положения. Они составляют 6-8% всех аномалий человека.

•  Аплазия (агенезия) жёлчного пузыря - полное его отсутствие, обусловленное отсутствием зачатка пузыря или его гибелью в эмбриональном периоде.

•  Гипоплазия жёлчного пузыря - резкое уменьшение его размеров. При этом чрезвычайно редком пороке жёлчный пузырь представлен небольшим расширением начального отдела пузырного протока. Гистологически в нём обнаруживают сложные трубчатые железы.

•  Атрезия жёлчного пузыря - отсутствие в нём полости при нарушении эмбриогенеза жёлчных путей на стадии вакуолизации. Жёлчный пузырь имеет вид фиброзного тяжа.

•  Удвоение жёлчного пузыря - результат образования двух клеточных закладок органа из одной общей. Один из двух пузырей расположен обычно, другой может быть смещён в борозду круглой связки, паренхиму печени, стенку желудка и др. Пузырные протоки при удвоении жёлчного пузыря объединены или идут раздельно. Неполное удвоение жёлчного пузыря проявляется образованием продольной перегородки в его просвете.

•  Дивертикулы возникают при перетяжке жёлчного пузыря эмбриональными тяжами или дефектах мышечной оболочки.

•  Аномалии расположения (дистопии) жёлчного пузыря более часты, их обнаруживают в 3% всех вскрытий. При дистопии жёлчный пузырь может располагаться в области левой доли печени, её задней поверхности или круглой связки.

Пороки развития жёлчного пузыря могут не проявляться клинически или осложняться холециститом, желчнокаменной болезнью, заворотом пузыря.

БОЛЕЗНИ ЭКЗОКРИННОЙ ЧАСТИ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Поджелудочная железа за сутки выделяет 600-700 мл щелочного, обогащённого бикарбонатами сока, содержащего основные пищеварительные ферменты: протеолитические (трипсин, химотрипсин, карбоксипептидазы А и В, карбоксилэстеразу, эластазу, коллагеназу, рибонуклеазу, дезоксирибонуклеазу), липолитические (липазу, фосфолипазу) и амилолитические (амилазу, эстеразу, лактазу). При этом сама поджелудочная железа не подвергается аутолизу, потому что активация основных ферментов полостного пищеварения происходит после их выделения в экскреторные протоки, преимущественно в двенадцатиперстной кишке. В неактивном виде происходит секреция трипсина (активация дуоденальной энтерокиназой), химотрипсина, эластазы, карбоксипептидазы В, липазы (активация жёлчными кислотами), фосфолипазы (активация в кишечнике трипсином).

Основную роль в регуляции синтеза и выделения панкреатического сока играют секретин и холецистокинин (панкреозимин) - гормоны, выделяемые слизистой двенадцатиперстной кишки при попадании в неё кислого содержимого желудка. Эффекты этих гормонов, достигающих поджелудочной железы с током крови, дополняют друг друга: секретин увеличивает выделение поджелудочного сока с высоким содержанием бикарбонатов и низкой ферментной активностью, а холецистокинин стимулирует секрецию самих пищеварительных ферментов.

Основные заболевания, нарушающие внешнесекреторную функцию поджелудочной железы, - панкреатит и опухоли.

ПАНКРЕАТИТ

Содержание раздела "Панкреатит" смотрите в книге.

ОПУХОЛИ ЭКЗОКРИННОЙ ЧАСТИ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Эпителиальные опухоли поджелудочной железы делят на злокачественные, доброкачественные и пограничные.

Злокачественные опухоли

Рак поджелудочной железы

Занимает пятое место среди причин смерти от злокачественных новообразований, причём показатели заболеваемости (один случай на 10 тыс. населения) и смертности почти равны. Пятилетняя выживаемость составляет всего 1%.

Факторы риска:

∨ возраст старше 60 лет (у лиц моложе 50 лет крайне редко);

∨ курение (повышает вероятность заболевания в 2,5 раза);

∨ постоянное употребление пищи, богатой жирами и белками, недостаток овощей;

∨ хронический панкреатит;

∨ мужской пол (мужчины болеют в 1,3 раза чаще, чем женщины);

∨ мутации генов BRCA2 и CDRN2A.

Опухоль возникает из эпителия протоков или в 1-2% случаев из ацинарных клеток, в связи с этим локализуется в области головки (60-68% случаев), реже в теле (15-23%) или хвосте (4-5%) железы. Макроскопически опухоль имеет вид плотного, серо-белого узла диаметром до 5-10 см, хотя возможно и диффузное поражение железы. Рак чаще имеет строение аденокарциномы с развитой стромой, однако изредка возможны и другие варианты (недифференцированный, ацинарно-клеточный, железисто-плоскоклеточный и др.).

Клинические проявления: обтурационная желтуха (сдавление общего жёлчного протока), боли (периневральное прорастание), синдром мальабсорбции, мигрирующий тромбофлебит (синдром Труссо). Часто к моменту выявления опухоль успевает прорасти в другие органы (двенадцатиперстную кишку, общий жёлчный проток) и метастазировать в регионарные лимфатические узлы. Гематогенные метастазы (прежде всего, в печень) редки. Особенно длительное скрытое течение типично для опухоли тела или хвоста поджелудочной железы.

Стадии опухолевого роста по системе TNM:

Т₁ - опухоль не выходит за пределы поджелудочной железы;

Т₂ - опухоль прорастает в двенадцатиперстную кишку, общий жёлчный проток, окружающие ткани;

Т₃ - опухоль достигает желудка, толстой кишки, селезёнки, магистральных кровеносных сосудов.

Поджелудочная железа поражается чаще вторично, как результат метастазирования из других органов.

Панкреатобластома

Другое название злокачественной опухоли - инфантильный рак поджелудочной железы. Обнаруживают обычно у мальчиков моложе 15 лет. Составляет около 0,5% всех новообразований поджелудочной железы. У взрослых исключительно редка.

Морфология. Светло-серый мягкий узел диаметром до 18 см с участками некроза и обызвествления обычно расположен в головке органа. Опухоль состоит из разделённых прослойками фиброзной ткани долек и гнёзд атипичного ацинарного плоского (иногда ороговевающего) эпителия и небольшого количества эндокринных клеток. Метастазирует панкреатобластома преимущественно лимфогенно, однако почти в трети случаев возможны гематогенные метастазы в печень.

Клинические проявления: боли в животе, похудание, диарея, повышение уровня α-фетопротеина в крови, иногда повышение синтеза адренокортикотропного гормона с развитием синдрома Иценко-Кушинга. Средняя выживаемость больных после радикальной операции составляет четыре года благодаря хорошему эффекту химиотерапевтического лечения.

Доброкачественные опухоли

Развиваются из протокового эпителия в 1-2% случаев всех новообразований железы, в основном, у пожилых женщин. Макроскопически видны единичные инкапсулированные одноили многокамерные узлы, расположенные в теле или хвосте железы. Мелкие или крупные кисты заполнены серозной жидкостью или слизью (серозная и муцинозная цистаденома, соответственно), выстланы клетками однорядного кубического или уплощённого эпителия, содержащего гранулы гликогена. Опухоли растут медленно, обычно бессимптомно, достигая более 10 см в диаметре. Малигнизация цистаденом редка (серозная или муцинозная цистаденокарцинома).

Зрелая тератома - доброкачественная опухоль поджелудочной железы, развивается из всех трёх зародышевых листков. Тератома имеет вид инкапсулированного одноили многокамерного узла диаметром до 12 см. Кисты выстланы однорядным реснитчатым или многослойным плоским эпителием и содержат придатки кожи, элементы зубов, хряща, кости, глии (дермоидные кисты).

Пограничные опухоли

Так называют новообразования с неопределённым уровнем злокачественности. К ним относят муцинозную цистаденому с умеренной дисплазией эпителия, внутрипротоковую папиллярно-муцинозную цистаденому с умеренной дисплазией эпителия, солидно-псевдопапиллярную опухоль. Все они имеют строение цистаденом с умеренной диффузной или очаговой дисплазией, сосочковыми выростами эпителия, фигурами митозов.

В поджелудочной железе редко развиваются неэпителиальные опухоли: лимфомы, ангиомы, шванномы и их злокачественные аналоги.