ГЛАВА 12 ПЕРВИЧНАЯ И ВТОРИЧНАЯ ПРОФИЛАКТИКА АТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКИХ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Под первичной профилактикой понимают мероприятия по предупреждению развития атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Мероприятия направлены на предупреждение появления или устранение факторов риска (ФР) ССЗ, таких, как артериальная гипертония, дислипидемия, курение и др. Первичная профилактика должна быть направлена на изменение стиля жизни популяции и на выявление ФР, стратификацию и выбор лечения у лиц с высоким риском до развития ССЗ.

Вторичная профилактика состоит из медицинских вмешательств и изменений образа жизни, направленных на уменьшение осложнений, частоты рецидивов и прогрессирования болезни у пациентов с уже развившимся ССЗ. Частота сердечно-сосудистых событий у таких пациентов в 5-7раз выше, чем у практически здоровых лиц. В отсутствие лечения риск последующих событий составляет 10% в первый год и по 5% в каждый последующий год. Пациенты с высоким риском, но еще без проявлений кардиологического заболевания также должны привлекаться к мероприятиям по вторичной профилактике. Для пациентов с высоким риском ССЗ особое значение приобретает нормализация состава липопротеидов крови, коррекция повышенного артериального давления. Большинство пациентов этой группы должны получать аспирин в низких дозах (75-150 мг в сутки), а в случаях его непереносимости - кумадин или клопидогрель. У пациентов с ХСН, диабетом, почечной недостаточностью, микроальбуминурией, системным атеросклерозом ингибиторы АПФ или блокаторы ангиотензиновых рецепторов должны рассматриваться как препараты первого выбора. Доказанной и эффективной стратегией вторичной профилактики является изменение образа жизни, включающее модификацию питания, отказ от курения и увеличение аэробных физических нагрузок.

Ключевые слова: сердечно-сосудистые заболевания, первичная профилактика, вторичная профилактика, сердечно-сосудистый риск.

ПЕРВИЧНАЯ ПРОФИЛАКТИКА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Первичная профилактика ССЗ является в основном не воплощенной программой в современном обществе. Результаты анализа деятельности служб, связанных с программой первичной профилактики ССЗ в странах Западной Европы и США, разочаровывают. Эксперты АНА (Американская ассоциация сердца) выделили четыре составляющих неэффективности первичной профилактики (табл. 12.1). Инициирование решения этих проблем на государственном уровне - единственный путь полномасштабного решения проблемы.

. .295 . .296

. . 313 . . 315

. . 331

. .337 . .340 . .346

. . 350 . . 351 . . 353 . . 354 . . 357

В качестве первого шага Американская кардиологическая ассоциация предложила основанное на доказательствах руководство по первичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний и инсульта (American Heart Association Guidelines for Primary Prevention of Cardiovascular Diseases and Stroke: 2002 Update), посвященное оценке факторов риска, модификации образа жизни и фармакологическим вмешательствам с конкретными рекомендациями в отношении отдельных факторов риска (табл. 12.2). Эти факторы риска можно свести в азбуку первичной профилактики (табл. 12.3), которая поможет врачам и медработникам запомнить девять вещей, на которые нужно обратить внимание пациента без симптомов ССЗ.

Таблица 12.1

Препятствия к осуществлению профилактической деятельности

Таблица 12.2

Руководство по первичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний и инсульта

Продолжение табл. 12.2

Продолжение табл. 12.2

Примечание: АД - артериальное давление, ИБС - ишемическая болезнь сердца, ХС-ЛНП - холестерин липопротеидов низкой плотности, ХС-ЛВП - холестерин липопротеидов высокой плотности, ИМТ - индекс массы тела, МНО - международное нормализованное отношение. Pearson et al.

Оценка индивидуального риска

Главная рекомендация «Руководства по первичной профилактике» АНА состоит в том, что риск ССЗ нужно оценивать у всех пациентов на основании тщательного изучения анамнеза, физикального обследования и определенных лабораторных анализов. Такие факторы риска, как курение, неправильное питание, употребление алкоголя, отсутствие физической активности и семейный анамнез ИБС, должны стандартно анализироваться во время каждого визита пациента. Следует регулярно определять физические показатели, включая артериальное давление, пульс (для выявления мерцательной аритмии), рост, вес, индекс массы тела и окружность талии. У всех взрослых старше 20 лет нужно определять такие физиологические показатели, как профиль липидов и глюкоза крови натощак. В идеале оценка риска ИБС не должна быть дорогостоящей или занимать много времени, и она должна быть осуществима вне медицинских учреждений, например на рабочем месте или в аптеке. Эту оценку нужно проводить у здоровых в целом лиц не реже 1 раза в 5 лет и чаще у лиц с высоким риском. Другой важной частью этих рекомендаций является определение целей контроля разных факторов риска (см. табл. 12.3). Определение «желательного уровня» служит в качестве среднего при назначении и расстановке приоритетов поведенческой коррекции. Эти уровни помогают установить цели поведенческих и фармакологических воздействий.

Следующим этапом в оценке факторов риска является расчет количества баллов общего риска у лиц старше 40 лет, чтобы определить коэффициент вклада каждого фактора риска в общий риск ИБС. В Третьем отчете Экспертной группы по выявлению, оценке и лечению высокого холестерина у взрослых (Adult Treatment Panel III) Национальной образовательной программы по повышенному холестерину (NCEP) приводится обновленная таблица для расчета риска. Распределение и суммирование баллов дает оценку 10-летнего риска инфаркта миокарда и смерти от ИБС (табл. 12.4). В Руководстве АНА по первичной профилактике рекомендуется, чтобы 10-летний

Таблица 12.3

Азбука первичной профилактики

Соответствие интенсивности вмешательства уровню риска

Традиционно оценка риска используется, чтобы информировать пациента о важности изменений опасного поведения или о необходимости лечения.

Руководство Национальной образовательной программы по холестерину и Седьмой отчет Объединенного национального комитета по предупреждению, выявлению, оценке и лечению высокого артериального давления (JNC-7) основаны на концепции стратификации риска. В этих руководствах дифференцируются пороговые показатели для начала лечения и цели терапии, в зависимости от количества одновременных факторов риска, как в случае использования ХС-ЛНП для начала лечения и определения его целей (табл. 12.5). Другой пример соотнесения лечения и абсолютного риска - использование аспирина для предупреждения ИБС, при котором существует небольшой, но определенный риск желудочно-кишечного кровотечения и геморрагического инсульта, связанный с аспирином. У лиц с низким риском ИБС риск лечения аспирином перевешивает его пользу, но по мере возрастания риска ИБС до 6-10% и больше за 10 лет польза терапии аспирином перевешивает риск (табл. 12.6). Это явилось основанием для новых рекомендаций по лечению низкими дозами аспирина с целью первичной профилактики у лиц с умеренным или высоким риском ИБС.

Таблица 12.4

Расчет 10-летнего риска NCEP/ATP-III у мужчин и женщин (Фрамингемская точечная оценка)

Стратегии улучшения первичной профилактики в условиях клиники

Таблица 12.5

Пороговые показатели ХС-ЛНП для начала лечения и его цели по NCEP/ATP-III*

Примечание: * Некоторые специалисты рекомендуют применять ХС-ЛНПпонижающие лекарства в этой категории, если уровень ХС-ЛНП <100 не удается достичь с помощью одного только терапевтического изменения образа жизни. Другие предпочитают использовать лекарства, которые главным образом влияют на триглицериды и ХС-ЛВП^Л, например никотиновую кислоту или фибраты. Результаты клинической оценки могут также потребовать отложить лекарственную терапию в этой категории.

t Почти все люди с 0-1 фактором риска имеют 10-летний риск <10%. Таким образом, оценка 10-летнего риска у лиц в 0-1 фактором риска не является необходимой.

ί Факультативная цель для лиц с: а) многочисленными факторами риска или диабетом; b) несколькими факторами риска или курением; с) метаболическим синдромом или низкими ЛВП или d) недавним острым коронарным синдромом.

^Л Экспертная группа по выявлению, оценке и лечению высокого холестерина крови у взрослых.

Таблица 12.6

Оценка вида и степени пользы и вреда, связанных с лечением аспирином*

•  Сахарный диабет.

•  Клинически значимый атеросклероз сонных артерий.

•  Аневризма любого отдела аорты.

•  Болезнь периферических артерий.

Кроме перечисленных клинических состояний, Совет выделил следующие ситуации, к которым применим термин «эквивалент высокого риска ССЗ».

1. Наличие у пациента хронического заболевания почек.

2. Наличие у пациента такого сочетания факторов риска, которое делает расчетный абсолютный риск сердечно-сосудистых событий в срок за 10 лет большим или равным 20%.

3. Пациенты с исходным промежуточным риском (расчетный 10-летний показатель сердечно-сосудистых событий от 6 до 20%), у которых в ходе скрининга был обнаружен новый фактор риска или выявлен признак доклинического атеросклероза:

•  повышенный уровень С-реактивного белка (СРБ) более 3,0 мг/л;

•  оценка выраженности коронарного кальция в баллах;

•  плече-лодыжечный индекс менее 0,9;

•  толщина комплекса «интима-медия» в сонной артерии более 1 мм.

У таких пациентов достоверно в 2-6 раз повышается относительный риск любого сердечно-сосудистого события, соответственно к этим пациентам в повседневной жизни применим термин «эквивалент высокого риска».

Важность внедрения в практику понятия «эквивалент высокого риска» неоспорима, поскольку является методической основой последующих действий врача:

•  всем пациентам с наличием эквивалентов высокого риска необходимо проведение вторичной профилактики;

•  начало вторичной профилактики совпадает с моментом выявления высокого риска.

Наличие эквивалентов высокого риска любого сердечнососудистого заболевания подразумевает начало медикаментозных и немедикаментозных мероприятий вторичной профилактики, несмотря на отсутствие манифестации коронарной болезни сердца, ишемической болезни мозга или поражения периферических артерий.

Модификация факторов риска при вторичной профилактике

Основой проведения вторичной профилактики является модификация факторов риска. Ведущие профессиональные кардиологические ассоциации - Американская кардиологическая ассоциация (American Heart Association, AHA), Американский колледж кардиологии (American College of Cardiology, ACC), Всероссийское научное общество кардиологов (ВНОК) в своих рекомендациях основой вторичной профилактики ССЗ считает коррекцию факторов риска. Во многом положения по коррекции ФР, приведенные в американских Рекомендациях, идентичны ранее изданным европейским Рекомендациям.

Основой вторичной профилактики принято считать коррекцию ФР ССЗ.

Все известные эпидемиологические исследования показали прямую корреляционную связь между наличием ФР, их комбинацией и ССЗ. Легко понять, что изменение количества ФР приводит к снижению риска ССЗ. Графическое построение этой зависимости в логарифмической шкале показывает, что выстраивается линейная связь, не имеющая очевидного нижнего порога. Главным выводом этой закономерности является следующее положение - любое ограничение любого ФР снижает частоту развития ССЗ на постоянную долю существующего абсолютного риска ССЗ, независимо от исходного уровня этого ФР.

Польза от коррекции ФР определяется не степенью тяжести этого ФР, а исходным абсолютным риском развития ССЗ у пациента.

Легко заметить, что наибольшую пользу можно ожидать в популяции пациентов, имеющих значительное повышение абсолютного риска развития ССЗ - от 2 до 5% в год. Таким образом, повсеместное внедрение коррекции ФР позволит более чем на 40% снизить частоту ССЗ в популяции.

Несмотря на то, что пути коррекции ФР абсолютно ясны, показатели контроля над главными факторами риска ССЗ в развитых странах неудовлетворительны. Лишь примерно у 20% пациентов группы высокого риска удается с помощью вторичной профилактики снизить ХС-ЛПНП до целевого уровня <100 мг/дл. Показатели контроля артериального давления составляют 34% в США и примерно 9% в РФ [Оганов Р.Г., 2004]. Поскольку главные факторы риска обусловливают 75% и больше риска развития сердечно-сосудистых событий, главное внимание при вторичной профилактике должно уделяться достижению оптимального контроля ФР с помощью применения лекарственных препаратов, эффективность и безопасность применения которых была доказана в проведенных клинических исследованиях. Согласно оценкам, ежедневный прием «политаблеток» (а по сути, комбинированных лекарственных препаратов), содержащих ингибитор гидрокси-метил-глутарил-коэнзим А-редуктазы (ГМГКоА) (например, симвастатин 40 мг), три гипотензивных

препарата (диуретик, бета-блокатор и ингибитор ангиотензин-превращающего фермента в обычных дозах), фолиевую кислоту (0,8 мг) и аспирин (75 мг), может снизить частоту рецидивов сердечно-сосудистых событий на 88%.

ОЦЕНКА И СТРАТИФИКАЦИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОГО РИСКА У ЛИЦ С ДОКАЗАННОЙ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА

ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ

Пациенты с развившимся ССЗ или эквивалентом риска ССЗ относятся к группе высокого риска с абсолютным риском ишемических событий, превышающим 2% в год. Однако даже среди лиц с ССЗ абсолютный риск может варьировать в широких пределах (от 2 до 5% в год). Поэтому индивидуальная оценка риска является обязательной, клинически важной процедурой. Стратификация риска у пациентов с имеющимися ССЗ включает разделение пациентов на пять категорий:

1) со стабильной ишемической болезнью сердца (ИБС);

2) с нестабильной стенокардией;

3) с острым инфарктом миокарда;

4) перенесшие операцию аортокоронарного шунтирования;

5) перенесшие чрескожное коронарное вмешательство. Пациенты с эквивалентами риска ССЗ имеют такой же высокий

ближайший риск, однако дальнейшая стратификация риска в этой категории пациентов пока не изучена.

У всех пациентов с установленными ССЗ имеются поражения одной или нескольких артерий и существует высокая вероятность разрыва бляшек и последующего тромбоза. Риск развития сердечнососудистого события после аортокоронарного шунтирования наиболее высок в течение первого года, когда велика вероятность тромбоза шунта.

При оценке будущего риска сердечно-сосудистых событий у пациента с имеющейся ИБС важно учитывать:

•  его медицинский анамнез;

•  данные физикального обследования;

•  результаты электрокардиограммы в 12-ти отведениях;

•  результаты определенных лабораторных анализов.

В ходе Фрамингемского исследования (Framingham Heart Study) были разработаны алгоритмы для определения 2-летнего риска сердечно-сосудистых событий, инсульта и смерти от цереброваскулярных нарушений у женщин и мужчин (табл. 12.7 и 12.8) с уже имеющимися ССЗ. Эти таблицы важны при стратификации исходного риска, но их следует рассматривать только как приблизительное руководство по оценке риска. При прогнозировании может учитываться также клиническая картина, включающая тип боли в груди, а также наличие любых сопутствующих заболеваний (табл. 12.9).

В последние годы появились данные, что стратификацию риска может улучшить оценка нескольких новых ФР - провоспалительных маркеров, особенно у пациентов после сердечно-сосудистого события. В частности, показано, что повышение уровня С-реактивного белка (СРБ) является независимым фактором неблагоприятного исхода. У пациентов, перенесших ИМ и имеющих СРБ выше 10 мг/дл, риск развития нового сердечно-сосудистого события особенно высок. Аналогичным образом высокий показатель коронарного кальция, определяемый с помощью электронно-лучевой компьютерной томографии, и ослабление функции сосудистого эндотелия являются неблагоприятными предикторами у пациентов с уже развившимися ССЗ. Такие пациенты уже рассматриваются как имеющие крайнюю степень риска и должны получать самое интенсивное лечение, какое возможно по всем применяемым инструкциям.

Наибольшую важность для практикующего врача представляют отдельные основные факторы риска, которые являются доказанными долгосрочными предикторами у лиц с развившимися ССЗ. В среднем почти за 10 лет наблюдений Фрамингемского исследования достоверными прогностическими факторами риска повторного инфаркта или смерти от ССЗ у лиц, ранее перенесших ИМ, остаются систолическое артериальное давление, общий холестерин и диабет.

МОДИФИКАЦИЯ ФАКТОРОВ РИСКА

СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ СОБЫТИЙ, ПРИНОСЯЩАЯ

ДОКАЗАННУЮ ИЛИ ВЕРОЯТНУЮ ПОЛЬЗУ ПАЦИЕНТАМ

С ИМЕЮЩЕЙСЯ ИБС

ДИСЛИПИДЕМИЯ

Холестерин как фактор риска при вторичной профилактике

Доказано прогностическое значение уровня холестерина сыворотки и других липопротеидов у пациентов с установленными ССЗ. Данные популяционного наблюдательного исследования показали важность уровня холестерина для прогнозирования рецидива инфаркта и общей смертности у выживших после ИМ пациентов Фрамингемского кардиологического исследования. У пациентов, выживших после ИМ и имеющих уровень холестерина >275 мг/дл, относительный риск повторного ИМ составлял 2,8 по сравнению с выжившими пациентами с уровнем холестерина ниже 200 мг/дл. Эта же зависимость была подтверждена как у мужчин, так и у женщин, а также у пожилых лиц. Аналогичным образом в клиническом исследовании по распространенности повышенного уровня липидов у мужчин с уровнем холестерина >240 мг/дл риск смерти от ССЗ был в 3-4 раза больше, чем у мужчин с уровнем холестерина ниже 200 мг/дл. Относительный риск также был выше при высоком холестерине липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛПНП) и низком холестерине липопротеидов высокой плотности (ХС-ЛПВП) (отношение рисков для каждого показателя около 6,0).

Клинические испытания по вторичной профилактике с использованием ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) еще раз подтвердили важную прогностическую роль липидов крови у пациентов с предсуществующими ССЗ. У пациентов, получавших плацебо в Скандинавском исследовании по выживаемости с применением симвастатина (4S) и клиническом испытании по долговременному лечению правастатином пациентов с ишемической болезнью сердца (LIPID), была обнаружена положительная связь между ХС-ЛПНП и риском последующих серьезных сердечно-сосудистых событий. Однако при лечении статинами прогностическая значимость ХС-ЛПНП, ХС-ЛПВП и триглицеридов имела тенденцию к ослаб-

лению. Это не следует интерпретировать таким образом, что после начала лечения они уже больше не важны. У пациентов, получающих как лекарство, так и плацебо, уровень аполипопротеина В и ХС-неЛПНП оставался прогностическим фактором для риска последующих событий (обычно более сильным, чем ХС-ЛПНП). Поэтому показатели липидов, даже достигнутые при применении лекарств, при вторичной профилактике являются важными детерминантами последующего риска ССЗ.

Таблица 12.7

Риск коронарных событий, инсульта и смерти от цереброваскулярных нарушений у женщин с ишемической болезнью сердца

Продолжение табл. 12.8

К настоящему времени эти исследования продемонстрировали на более чем 50 000 пациентах с ССЗ или эквивалентами риска, что снижение на 20-40% ХС-ЛПНП с помощью статинов снижает риск:

•  серьезных сердечно-сосудистых событий на 30-40%;

•  смерти приблизительно на 20%;

•  инсульта на 10-20%.

Эти эффекты не зависят от возраста (по крайней мере до 82 лет), пола, наличия диабета, почечной функции и других сопутствующих заболеваний и демографических показателей, изученных к настоящему времени. В число других доказанных клинически благоприятных эффектов терапии статинами входят.

•  Возможное облегчение симптомов перемежающей хромоты.

•  Уменьшение частоты ишемии миокарда.

•  Снижение потребности в процедурах реваскуляризации.

•  Снижение частоты тромбоза глубоких вен.

•  Улучшение выживаемости после трансплантации почки/сердца.

•  Замедление прогрессирования стеноза аорты.

•  Возможные антиаритмогенные эффекты, включая уменьшение частоты мерцательной аритмии.

•  Возможное уменьшение почечной недостаточности.

•  Снижение артериального давления.

К настоящему времени остается неизвестным, являются ли благоприятные эффекты, описанные выше, следствием снижения ЛПНП или прямого «плейотропного» действия статинов на сосуды. Статины продемонстрировали большое количество как прямых положительных, так и антиатеросклеротических эффектов. В зависимости от статина и его дозировки, а также используемой методики эксперимента в число этих эффектов входит:

•  Улучшение эндотелиальной функции, повышение уровня оксида азота [NO] и активности NO-синтазы.

•  Увеличение стабильности бляшек и регресс системного атеросклероза.

•  Уменьшение оксидативного стресса и снижение уровня провоспалительных цитокинов (например, снижение уровня супероксида, СРБ, экспрессии молекул адгезии).

•  Противосвертывающие эффекты (повышение уровня ингибитора тканевого активатора плазминогена и снижение уровня ингибитора тканевого активатора плазминогена 1).

•  Ингибирование роста и миграции гладкой мышцы.

•  Уменьшение частоты тромбоза (снижение реактивности тромбоцитов).

Таблица 12.10

Обобщенные рекомендации АНА и АСС по вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболевании, обновленная версия 2001 г.

Примечание: ^t Для многих пациентов с ССЗ следует рассмотреть возможность использования диеты Средиземноморского типа вместо 2-го этапа диеты АНА, поскольку она может быть эффективнее.

ί У всех пациентов с ССЗ, даже если ХС-ЛПНП исходно <100 мг/дл, следует уделять особое внимание назначению статинов (в эквиваленте симвастатина 40 мг ежедневно).

§ Для всех кардиологических пациентов с ЛПВП <40 мг/дл следует рассмотреть применение лечения, как можно больше повышающего ХС-ЛПВП (фибрат/ниацин), даже при целевых показателях ХС-не ЛПНП и ХС-ЛПНП (изолированно низкий ХС-ЛПВП).

II Для всех пациентов с документированным ССЗ следует рассмотреть возможность использования добавок рыбьего жира (ω-3 жирные кислоты в дозе 1000 мг/день), чтобы, согласно результатам клинических испытаний, снизить вероятность внезапной сердечной смерти.

Для определенных пациентов с высоким риском (недавняя коронарная ангиопластика/стент, болезнь периферических сосудов) следует рассмотреть возможность комбинированного применения аспирина и клопидогреля не менее 1 года.

#Для пациентов, перенесших ИМ и имеющих сниженную фракцию выброса, следует рассмотреть возможность добавления к ингибитору АПФ селективного блокатора альдостероновых рецепторов (спиронолактон/эплери- нон).

•  Исходя из результатов клинических испытаний рутинное применение эстрогенов (гормональная заместительная терапия) и антиаритмической лекарственной терапии не рекомендуются.

•  Убедительных доказательств положительного или отрицательного эффекта антиоксидантной лекарственной терапии в отношении предупреждения ССЗ не имеется.

•  Рекомендации по применению фолиевой кислоты и других лекарств для снижения гомоцистеина в настоящее время нет. Они будут разработаны после завершения нескольких текущих исследований.

W Очень высокий риск включает острый коронарный синдром или ССЗ плюс диабет или серьезные факторы риска, в том числе метаболический синдром.

Предполагается, что биологические механизмы, ответственные за эти плейотропные эффекты, связаны с блокадой метаболизма мевалоновой кислоты. Ингибирование образования нескольких изопреноидных промежуточных продуктов понижает активность ГТФ-связывающих белков (Ras, Rho). Эти G-белки отвечают за активацию факторов, которые являются триггерами воспаления, клеточного роста, оксидативного стресса и в конечном счете ангиогенеза и нестабильности бляшек.

Подавляющее большинство клинических результатов этого лечения являются прямым следствием происходящего в конечном счете снижения ЛПНП. Данные метаанализа показывают, что статины не обеспечивают дополнительного снижения риска сердечно-сосудистых событий сверх снижения за счет уменьшения ЛПНП (равного уменьшению ЛПНП под действием всех остальных липидпонижающих препаратов).

Главной целью должно быть снижение ХС-ЛПНП у всех пациентов группы высокого риска до уровня ниже 100 мг/дл и возможное снижение его до 70 мг/дл у тех, кто отнесен к группе очень высокого риска

* ТИОЖ - терапевтические изменения образа жизни, ХС-ЛПНП - холестерин липопротеидов низкой плотности, ТГ - триглицериды, ОХ - общий холестерин, ХС-ЛПВП - холестерин липопротеидов высокой плотности, ХПН - хроническая почечная недостаточность, ЗСН - застойная сердечная недостаточность, СД - сахарный диабет, DASH - Исследование по диетическим подходам к остановке гипертензии, ИМТ - индекс массы тела, ИМ - инфаркт миокарда, ИАПФ - ингибитор ангиотензин-превращающего фермента, HbA1_c - гемоглобин А1_с.

Статины являются терапией первой очереди, благодаря их хорошей переносимости и доказанной эффективности, а не их предполагаемому плейотропному действию.

Клиническая польза снижения ХС-ЛПНП

Таблица 12.11

Клинические испытания по снижению холестерина с помощью статинов, включающие пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями или эквивалентами риска

§ Число пациентов с ССЗ в ALLHAT-LLT. Процент снижения ХС-ЛПНП приводится для всей когорты пациентов в исследовании. ОШР 1,03 - только для пациентов с ССЗ.

Можно предположить, что польза от применения ХС-ЛПНПпонижающей терапии в современной практике будет значительно большей, чем эффект в клинических исследованиях, приведенных в табл. 12.11. В большинстве приведенных исследований использовались статины первой генерации, которые снижали ХС-ЛПНП только на 20-40% (см. табл. 12.11); современные синтетические статины способны обеспечивать снижение ХС ЛПНП до 60%. В обычной клинической практике было подсчитано, что показатель соблюдения режима лечения статинами уже через 2 года может стать очень низким - до 25-40%. Несоблюдение режима лекарственной терапии снижает клинический эффект.

Оптимальная цель для ХС-ЛПНП при вторичной профилактике

В прошлом утверждалось, что снижение ХС-ЛПНП до уровня <125 мг/дл или более чем на 25% от исходного уровня не приносит никакой дополнительной пользы. Однако данные исследования 4S не подтверждают существования такого порога у этого эффекта. Результаты одного из наиболее важных клинических испытаний по снижению холестерина - «Исследования по защите сердца» (HPS), - опубликованные в последние несколько лет, положили конец этому противоречию. В этом самом крупном до настоящего времени исследовании 20 536 пациентов группы высокого риска в возрасте от 40 до 80 лет, имевшие ССЗ или эквиваленты риска, получали симвастатин в дозе 40 мг/день или плацебо. Через 5 лет ХС-ЛПНП снизился в среднем на 38%. Это привело к снижению общей смертности на 13%, смертности от коронарных событий на 18% и частоты всех крупных сердечно-сосудистых событий (коронарные события и смерть, инсульт, реваскуляризация) на 24%.

Исследование по защите сердца подтвердило факт, наблюдавшийся в большинстве предыдущих исследований, что для получения существенной клинической пользы требуется более 1 года лечения. Был также подтвержден важный факт снижения часто-

ты ишемического инсульта (снижение на 25%). Также сообщалось о нескольких новых находках. Независимо от сопутствующих заболеваний и основного состояния, создающего статус высокого риска, лечение приносило пользу всем пациентам в одинаковой степени. Самое поразительное, что такую же пользу получили 3500 пациентов, поступивших с исходным ХС-ЛПНП почти целевого уровня (<100 мг/дл). Снижение ХС-ЛПНП с 95 до 65 мг/дл было безопасным, не создавало дополнительного риска побочных эффектов или заболеваний и снижало частоту сердечно-сосудистых событий примерно на четверть. Исходя из этих данных в настоящее время целевой уровень ХС-ЛПНП, установленный ATP-III (<100 мг/дл) для пациентов с уже имеющимися ССЗ, поставлен под сомнение. Было показано, что снижение ХС-ЛПНП на 38% принесло пользу всем пациентам с ССЗ (или высоким риском), независимо от исходных значений этого показателя. Результаты этого исследования имеют прямое значение для 13 млн людей с исходным ХС-ЛПНП ниже 129 мг/дл и 5 млн с исходным ХС-ЛПНП ниже 100 мг/дл. В действующих руководствах указывается, что для таких групп лиц применение ХС-ЛПНПпонижающих лекарственных препаратов является факультативным. Однако, исходя из результатов «Исследования по защите сердца», все пациенты группы высокого риска должны получать лечение статинами для снижения ХС-ЛПНП примерно на 30-40%, независимо от их исходных показателей холестерина.

Результаты метаанализа показывают, что большее снижение холестерина принесет еще большую пользу. В 49 рандомизированных исследованиях по клиническим сердечно-сосудистым событиям было изучено относительное снижение отношения шансов при снижении ХС-ЛПНП. После 3-5 лет лечения в клинических испытаниях, где ХС-ЛПНП снизился на 8-27 мг/дл, 28-53 мг/дл и 53 мг/дл и более, было достигнуто уменьшение частоты сердечно-сосудистых событий на 10%, 31% и 50% соответственно. Эти результаты не зависели от того, какой лекарственный препарат использовался для снижения холестерина.

Наконец, несколько экспериментов, проведенных в суррогатной конечной точке, также подтвердили пользу более агрессивного снижения ХС-ЛПНП. Снижение ХС-ЛПНП до 76 мг/дл, достигнутое с помощью аторвастатина в дозе 80 мг/день, и снижение до 110 мг/дл, достигнутое с помощью правастатина в дозе 40 мг/день, по-разному влияло на прогрессирование утолщения интимы-медии за 1 год.

В группе аторвастатина наблюдался достоверный регресс на 0,034 мм, а в группе правастатина - прогрессирование на 0,025 мм. В исследовании с применением агрессивного (снижение ХС-ЛПНП до 86 мг/дл) и обычного (достижение ХС-ЛПНП 140 мг/дл) лечения у пациентов с более выраженным снижением ХС-ЛПНП наблюдалось меньшее прогрессирование роста коронарных бляшек, определявшееся с помощью внутрисосудистого ультразвукового исследования. Наконец, показано, что СРБ снижается при агрессивном лечении в большей степени, чем при обычном. Недавно были опубликованы результаты двух важных исследований, которые убедительно подтверждают концепцию о том, что более агрессивное снижение ХС-ЛПНП ниже обычного целевого уровня 100 мг/дл благоприятно для пациентов группы высокого риска с уже имеющейся коронарной болезнью. В исследовании, где проводилось внутрисосудистое ультразвуковое измерение коронарного атеросклероза, у пациентов, получавших интенсивное лечение (достигнутый ХС-ЛПНП = 79 мг/дл), прогрессирование бляшек было меньше, чем в группе, получавшей обычное лечение (достигнутый ХС-ЛПНП = 110 мг/дл). Клиническая польза агрессивного снижения ХС-ЛПНП была подтверждена исследованием (PROVE-IT). У 4162 пациентов, недавно госпитализированных по поводу острого коронарного синдрома, снижение ХС-ЛПНП до 62 мг/дл (интенсивная терапия) по сравнению со снижением до 95 мг/дл (стандартная терапия) уменьшило отношение рисков для главной комбинированной конечной точки (суммарная смертность; инфаркт миокарда; нестабильная стенокардия, требующая госпитализации; реваскуляризация или инсульт) на 16% в среднем за 24 месяца.

Более агрессивное снижение ХС-ЛПНП ниже стандартного целевого уровня 100 мг/дл значительно ограничивает частоту клинических событий.

Как рано нужно начинать холестеринпонижающее лечение?

Большинство, но не все наблюдательные исследования подтвердили пользу ранней липидпонижающей терапии после сердечнососудистого события. Однако, помимо уменьшения клинических осложнений, раннее начало лекарственной терапии может также улучшить долговременное соблюдение режима лечения и повысить показатель контроля ХС-ЛПНП через 1 год с 6 до 58%.

Признавая эту пользу, АНА/АСС в своих инструкциях по лечению пациентов, перенесших острый коронарный синдром, рекомендуют начинать лечение статинами у пациентов с ХС-ЛПНП выше 100 мг/дл через 24-96 часов после начала нестабильной стенокар- дии/инфаркта миокарда без патологического зубца Q (класс IIa).

Исследования по лечению дислипидемии при метаболическом синдроме (повышенные триглицериды и низкий ХС-ЛПНП)

Метаболический синдром - это комплекс факторов риска, причинно связанных с избирательной тканевой инсулинорезистентностью, вегетативным дисбалансом, системным воспалением (повышение уровня цитокинов/молекул адипоцитарного происхождения) и дисфункцией сосудистого эндотелия. В руководстве ATP-III приводится клинически полезное определение, согласно которому у пациента ставится диагноз метаболического синдрома, если у него присутствует не менее трех из следующих факторов.

•  Абдоминальное ожирение (женщины: >35 дюймов в талии; мужчины: >40 дюймов в талии).

•  Пограничный или высокий уровень триглицеридов (значения натощак >150 мг/дл).

•  Низкий ХС-ЛПВП (женщины: <50 мг/дл, мужчины: <40 мг/дл).

•  Повышенный уровень глюкозы натощак, >110 мг/дл. У большинства пациентов с клиническим сахарным диабетом 2-го типа (даже при достаточном лечении) имеется значительная инсулинорезистентность и метаболический синдром.

•  Артериальное давление 130/85 мм рт.ст. и выше. Сюда также включаются пациенты, получающие медикаментозное лечение по поводу гипертензии и поддерживающие свое давление ниже этого уровня.

Метаболический синдром обычно связан с повышенными показателями атерогенного аполипопротеина В100, более мелкими частицами ЛПНП фенотипа В и снижением уровня ХС-ЛПВП. ХС-ЛПВП остается сильным независимым прогностическим фактором будущих сердечно-сосудистых событий у пациентов группы высокого риска, независимо от достигнутого уровня ХС-ЛПНП, даже при активном лечении статинами. В «Исследовании по лечению

ХС-ЛПНП» Департамента по делам ветеранов (VA-HIT) были получены наиболее убедительные данные в поддержку добавления фиброевой кислоты, если показатели ХС-ЛПНП находятся на целевом уровне при одновременно низком уровне ХС-ЛПВП. Добавление гемфиброзила в дозе 1200 мг/день к традиционной терапии повышало ХС-ЛПВП на 6%, тогда как уровень ХС-ЛПНП достоверно не изменялся (оставался ниже исходного показателя <140 мг/дл). Это приводило к снижению на 22 и 31% частоты рецидивов кардиологических событий и ишемического инсульта соответственно.

Статистически показано, что эта клиническая польза с наибольшей вероятностью была результатом повышения ХС-ЛПВП, а не снижения триглицеридов. Эти данные обеспечивают обоснование эмпирическому наблюдению о том, что между ХС-ЛПВП и ССЗ (снижение на 3% риска ССЗ на каждый 1% повышения ХС-ЛПВП) существует более тесная связь, чем между ХС-ЛПНП и ССЗ (увеличение риска ССЗ на 1% на 1,0-1,5% прироста ХС-ЛПНП).

В исследовании по антиатеросклеротическому лечению ХС-ЛПНП (HATS) были приведены наиболее надежные доказательства в поддержку назначения комбинации статина и ниацина пациентам группы высокого риска с дислипидемией при метаболическом синдроме. Хотя изначально HATS планировалось как исследование по ангиографическому контролю за регрессом атеросклеротических бляшек за 3 года у 160 пациентов, в нем было выявлено выраженное уменьшение частоты клинических событий на фоне комбинированной терапии. Объединенная частота сердечно-сосудистых событий в группе симвастатин+ниацин была на 90% меньше, чем в группе плацебо. По данным предыдущих исследований, ожидаемое снижение частоты событий на фоне одного симвастатина должно было составлять от 30 до 40%.

Для пациентов группы высокого риска следует рассматривать возможность добавления ниацина к стандартной терапии для повышения ХС-ЛПВП (если исходно ХС-ЛПВП <40 мг/дл), даже если ХС-ЛПНП находятся на целевом уровне.

ПЕРСПЕКТИВЫ ПОВЫШЕНИЯ УРОВНЯ ХС-ЛПВП

ИЗМЕНЕНИЕ ОБРАЗА ЖИЗНИ

Физические упражнения

Регулярные аэробные нагрузки позволяют увеличить уровень ЛПВП на 3-9% у здоровых людей, ведущих малоподвижный образ жизни. Наиболее выраженное увеличение уровня ЛПВП наблюдается при частых упражнениях низкой интенсивности (например, пять 30-минутных нагрузок в неделю или три 60-минутных). Уровень ЛПВП возрастает не менее чем после 8 недель регулярных нагрузок, хотя изменения могут наступать и через 2 года.

Снижение веса может быть ключевым моментом для повышения уровня ЛПВП. В одном рандомизированном контролируемом исследовании у лиц, которые гуляли или бегали трусцой 10 миль в неделю, но не теряли вес, не было выявлено значимых различий в уровне ЛПВП по сравнению с контролем.

Отказ от курения

Курение ассоциируется со снижением уровня ЛПВП [Ellison, 2004] и увеличением активности CETP. После прекращения курения уровень ЛПВП возрастает в среднем на 4 мг/дл (0,10 ммоль/л).

Контроль массы тела

Ожирение ассоциируется со снижением уровня ЛПВП и повышением уровня ТГ. Метаанализ, изучавший связь между снижением массы тела и уровнем ЛПВП, показал, что со снижением массы тела на каждый килограмм уровень ЛПВП повышается на 0,35 мг/дл (0,009 ммоль/л) у лиц, которые добивались стабильного снижения массы тела (p<0,01).

Употребление алкоголя

Умеренное употребление алкоголя увеличивает уровень ЛПВП, что может быть связано с увеличением удаления ХС из клеток и этерификации ХС в плазме. Метаанализ показал, что употребление 30 г этанола в день (1 алкогольная единица) увеличивает уровень ЛПВП

в среднем на 4 мг/дл, независимо от вида алкогольного напитка. Лица, употребляющие от 1 до 3 алкогольных единиц в день, имеют более высокие уровни ЛПВП и низкий риск инфаркта миокарда, чем те, которые употребляют меньшее количество, даже с учетом других факторов риска. Таким образом, представляется, что умеренное употребление алкоголя (не более 1-2 алкогольных единиц в день) полезно для большинства людей с низким уровнем ЛПВП. Однако риск, ассоциирующийся с этой рекомендацией, может превосходить пользу у лиц с нарушением печеночной функции или с потенциальной склонностью к привыканию.

Употребление жиров

Уровни ЛПНП и ЛПВП снижаются при уменьшении употребления в пищу животных жиров. В исследовании Meksawan и соавт. сравнивались сбалансированные по калорийности диеты, отличавшиеся по содержанию жира. Лица, которые употребляли низкожировую диету (19% от общего числа калорий за счет жира), имели меньшие уровни ЛПВП и аполипопротеина А! чем те, которые питались пищей с высоким содержанием жира (50% от общего числа калорий - за счет жира) - 54 мг/дл [1,40 ммоль/л] против 63 мг/дл [1,63 ммоль/л] и 118 мг/дл [3,05 ммоль/л] против 127 мг/дл [3,28 ммоль/л], соответственно (p<0,005).

Взаимодействие между генами и средовыми факторами может значительно влиять на нормализацию уровней ЛПВП, связанную с модификацией образа жизни. Так, влияние физических упражнений может особенно зависеть от индивидуальных генетических особенностей (например, имеют значение полиморфизм генов CETP и эндотелиальной липазы).

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Известны лишь 3 класса лекарственных препаратов, которые способны повышать уровень ЛПВП; они включают в себя никотиновую кислоту (ниацин), фибраты и в меньшей степени - статины.

Ниацин

Ниацин (никотиновая кислота или витамин B3) - наиболее эффективный препарат для повышения уровня ЛПВП. Ниацин вызывает повышение концентрации ЛПВП на 20-35% 7]. В исследовании Coronary Drug Project было показано достоверное снижение смертности и частоты развития ИМ после 5 лет лечения ниацином у людей, уже перенесших ранее инфаркт миокарда. К сожалению, для достижения подобного действия приходится использовать большие дозы лекарства - 1,5-3 г в день. Это сопряжено с многочисленными побочными эффектами, которые включают в себя гиперемию кожи, диспепсические явления, гипергликемию, гиперурикемию и гепатотоксичность.

Фибраты

Терапия фибратами приводит к увеличению уровня ЛПВП на 10-25%. В исследованиях Helsinki Heart Study и Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial было показано увеличение уровня ЛПВП на 10 и 6% соответственно и выраженное снижение уровней ТГ у лиц без симптомов сердечно-сосудистых заболеваний, а также у пациентов с первичной дислипидемией и ИБС. Пациенты были рандомизированы для получения гемфиброзила (1200 мг/день) или плацебо. Гемфиброзил значительно снижал риск коронарных событий (34%) и комбинированных конечных точек: коронарная смерть, нефатальный инфаркт миокарда и инсульт (24%). Последующий анализ результатов Veterans Affairs Trial показал, что именно увеличение уровней ЛПВП, а не изменение уровней ЛПНП или ТГ, предсказывало снижение риска коронарных событий.

R.S. Birjmohun и соавт. был выполнен метаанализ рандомизированных контролируемых исследований фибратов и ниацина, опубликованных между 1966 г. и февралем 2004 г. В него вошли данные из 53 исследований (16 802 пациентов) с фибратами и 30 исследований (4749 пациентов) с ниацином. Модель со случайными уровнями факторов показала увеличение уровня ЛПВП на 10% для фибратов и на 16% для ниацина. Фибраты снижали риск больших коронарных событий на 25%, в то время как ниацин, согласно существующим в настоящее время представлениям, обеспечивает 27% снижения риска.

Статины

В дополнение к снижению уровня ЛПНП, статины увеличивают

уровень ЛПВП на 2-18%.

При этом различные препараты обладают различной эффективностью. Самое интересное, что действие статинов на уровни ЛПНП и ЛПВП не коррелирует. Так, в рандомизированном исследовании, сравнивавшем эффекты симвастатина и аторвастатина у пациентов с повышенными уровнями ЛПНП (максимальная доза 80 и 40 мг соответственно, оттитрованная по уровням ЛПНП), было зарегистрировано наибольшее увеличение уровней ЛПВП (9% против 7%, P<0,001) и уровней АроA-I (6% против 3%, P<0,001) у пациентов, принимавших симвастатин.

Розувастатин имеет некоторые преимущества в воздействии на этот показатель. При прямом сопоставлении этого лекарства с различными дозировками других статинов во многих исследованиях отмечено большее увеличение уровня ЛПВП на фоне розувастатина. Так, в исследовании COMETS (A COmparative study with rosuvastatin in subjects with METabolic Syndrome) при сопоставлении с аторвастатином у больных с метаболическим синдромом на фоне розувастатина (10 и 20 мг) средний прирост ЛПВП составил 10%, тогда как на фоне аторвастатина (10 и 20 мг) - лишь 6%.

Максимальное увеличение ЛПВП отмечено при лечении дозами 20 и 40 мг (до +18% и +15% соответственно), иначе говоря, эффект этого лекарства приближается к действию фибратов.

В марте этого года опубликованы результаты недавно закончившегося исследования ASTEROID (A Study to Evaluate the Effect of Rosuvastatin on Intravascular Ultrasound-Derived Coronary Atheroma Burden). Главной целью исследования была оценка динамики развития атеросклеротических бляшек в коронарных артериях с использованием внутрисосудистого УЗИ при применении розувастатина в дозе 40 мг/день, кроме того, оценивались изменения липидного спектра крови. В исследовании приняли участие 507 пациентов, включенных в период с ноября 2002 по октябрь 2003 г., и получивших как минимум 1 дозу исследуемого препарата. Средний прирост уровня ЛПВП после 24 месяцев лечения составил 14,7% (P<0,001). Одновременно с этим впервые в исследованиях со статинами зарегистрирована достоверная регрессия коронарного атеросклероза.

При использовании статинов возможен регресс коронарного атеросклероза.

Комбинированная терапия

У некоторых пациентов с низкими уровнями ЛПВП различные препараты, действующие на уровень липидов, могут использоваться в комбинации. Исследование HATS (The HDL Atherosclerosis Treatment Study) показало, что комбинация низкой дозы симвастатина (от 10 до 20 мг/день) и высокой дозы ниацина (от 2 до 4 мг/день) значимо повышает уровни ЛПВП (на 26%) по сравнению с плацебо у пациентов с уровнями ЛПВП 40 мг/дл или менее, уровнями ЛПНП 145 мг/дл (3,75 ммоль/л) или менее и уровнями ТГ менее 400 мг/дл (4,52 ммоль/л). В группе, леченной комбинацией симвастатин-ниацин, стеноз коронарных артерий, документированный при ангиографии, умеренно регрессировал на протяжении 3 лет (0,4% против увеличения в группе плацебо на 3,9%, P <0,001).

В исследовании ARBITER (The Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol 2 study), в которое вошли лица с установленным диагнозом ИБС, уровнем ЛПВП менее 45 мг/дл (1,16 ммоль/л) и ЛПНП менее 130 мг/дл (3,36 ммоль/л), было показано, что добавление ниацина замедленного действия (1000 мг/сут) к терапии статином по сравнению с плацебо увеличивает средний

уровень ЛПВП на 21%.

Новые группы препаратов

Некоторые новые группы препаратов, которые могут быть использованы для повышения уровня ЛПВП, находятся в стадии изучения.

Последние исследования на животных продемонстрировали, что ингибирование CETP - молекула, которая играет центральную роль в метаболизме ЛПВП, может увеличивать уровни ЛПВП на 50%. CETP представляет собой плазменный гликопротеин, образующийся в печени. Он циркулирует в крови, связываясь главным образом с ЛПВП. Главная функция CETP - обеспечивать транспорт эфиров холестерина из ЛПВП в ЛОНП и ЛПНП в обмен на ТГ. С другой стороны, ингибирование CETP приводит к увеличению ЛПВП путем заметного замедления катаболизма АпоA-I и A-II.

Первый фармакологический ингибитор CETP для использования у людей был разработан в Японии. JTT-7 (Akros Pharma) представ-

ляет собой тиоэфир, который ингибирует CETP. Когда этот препарат давали кроликам с индуцированным диетой атеросклерозом (средняя концентрация ХС в плазме 200 мг/дл) в течение 6 месяцев, JTT-705 ингибировал активность CETP на 95% с увеличением ЛПВП на 90% и снижением остальных фракций ХС на 40%. Эти изменения липидного профиля сопровождались уменьшением выраженности атеросклероза аорты на 80%.

JTT-7 изучался в 4-недельном рандомизированном исследовании в дозах 300, 600 и 900 мг/сут у 198 здоровых людей с мягкой гиперлипидемией. Самая высокая доза вызывала снижение активности CETP на 37% и увеличение ЛПВП на 34%, снижение ЛПНП на 7%, уровень ТГ не изменялся. В настоящее время препарат JTT-7 проходит II фазу клинических испытаний.

Второй ингибитор CETP, торцетрапиб (Pfizer), также проходит фазу клинических испытаний. В первом исследовании I фазы пять групп, по 8 молодых добровольцев в каждой, получали 10, 30, 60 и 120 мг в день и 120 мг торцетрапиба дважды в день в течение 14 дней. Все дозы хорошо переносились. Ингибирование CETP увеличивалось с возрастанием дозы, приводя к увеличению ЛПВП от 16 до 91%. Уровень общего ХС значимо не изменялся. При применении максимальной дозы уровень ЛПНП уменьшался на 42%.

Известно, что тиазолидинодионы (одобренные в настоящее время для лечения диабета) и новый класс препаратов, известный как глитазары (находится под наблюдением Food and Drug Administration), способны активировать PPARa, однако их роль в лечении низких уровней ЛПВП пока уточняется.

Биоинженерные молекулы, такие как рекомбинантный аполипопротеин A-I Milano, вызывают регрессию бляшек на животных моделях. В плацебоконтролируемом исследовании на 47 субъектах 5 еженедельных инфузий АпоA-I Milano вызвали умеренную регрессию коронарного атеросклероза по данным внутрисосудистого УЗИ.

Наиболее многообещающей является в/в инфузия экзогенных ЛПВП, а именно восстановленных частиц, содержащих ApoA-I и фосфатидилхолин (молярное отношение 1:150). У здоровых добровольцев назначение восстановленных ЛПВП вызывало увеличение продукции пре-ЛПВП («незрелые» ЛПВП дисковидной формы), выход ХС из периферических тканей и его выделение с фекалиями. У пациентов с гиперхолестеринемией инфузия восстановленных ЛПВП (80 мг/кг в течение 4 ч) приводила как к увеличению концент-

раций ЛПВП на 70%, так и к нормализации вазодилататорного ответа на ацетилхолин или нитропруссид натрия.

национальные руководства и клинические рекомендации по лечению дислипидемии

при вторичной профилактике

В настоящее время общепринятым руководством в мировой практике является NCEP ATP-III. Достижение в нем цели лечения основано главным образом на коррекции уровня ХС-ЛПНП - липопротеинов, наиболее тесно связанных с развитием атеросклероза. Определение целевых показателей терапии основано на риске сердечно-сосудистых событий. Повышенный риск требует достижения более низкого уровня ХС-ЛПНП. Наиболее высок риск у пациентов с уже развившимися ССЗ или эквивалентами риска ССЗ. Следовательно, все пациенты, которым требуется снижение холестерина для вторичной профилактики ССЗ, попадают в категорию наиболее агрессивной ХС-ЛПНП-понижающей терапии. Для этой группы пациентов рекомендуемый целевой показатель ХС-ЛПНП составляет менее 100 мг/дл. Для достижения этой цели многим пациентам группы высокого риска может потребоваться лечение двумя или тремя препаратами. В связи с высоким риском у этих пациентов обычно оправдана монотерапия высокими дозами статинов или комбинированная терапия, несмотря на небольшое увеличение риска потенциальных побочных эффектов. В этой ситуации у пациентов следует вести тщательное наблюдение за появлением клинических симптомов миалгии и повышенного уровня в сыворотке печеночных ферментов - ALT и креатинфосфокиназы.

На основании результатов «Исследования по защите сердца» (HPS) и PROVE-IT оптимальный целевой уровень ХС-ЛПНП при вторичной профилактике у пациентов группы очень высокого риска (например, с острым коронарным синдромом, ССЗ в сочетании с диабетом или метаболическим синдромом) недавно был снижен до 50-70 мг/дл. Имеются самые убедительные доказательства того, что все пациенты с ССЗ или эквивалентом риска должны получать терапию статинами для снижения ХС-ЛПНП приблизительно на 30-40% (в эквиваленте симвастатина в дозе 40 мг/день), независимо

от исходного уровня ХС-ЛПНП (даже если он <100 мг/дл). Остается неясным, каков оптимальный уровень ХС-ЛПНП, однако показано, что снижение ХС-ЛПНП до 50-70 мг/дл приносит клиническую пользу по сравнению со снижением ХС-ЛПНП до <100 мг/дл. В недавно обновленной версии рекомендаций ATP-III указано, что, если пациент относится к группе очень высокого риска, то для достижения ЛПНП <70 мг/дл следует проводить даже еще более агрессивную терапию.

После того как достигнута главная цель - уровень ХС-ЛПНП <100 мг/дл (все пациенты должны получать терапию статинами, в особенности пациенты группы очень высокого риска, у которых оптимальная цель лечения составляет ХС-ЛПНП <70 мг/дл), следует рассмотреть второстепенные цели, включая триглицериды и ХС-ЛПВП. ATP-III не дает рекомендаций по современным целевым показателям для этих липопротеидов при вторичной профилактике, однако даются рекомендации по контролю ХС-не ЛПВП. ХС-не ЛПВП (общий холестерин - ЛПВП) включают аполипопротеин В100-содержащие атерогенные липиды (ХС-ЛПНП, липопротеиды промежуточной плотности, липопротеин (а) и остатки очень низкой плотности). В большинстве исследований было показано, что этот показатель лучше, чем ХС-ЛПНП, прогнозирует будущий риск ССЗ как на фоне терапии, так и без нее. Нередко у пациентов с метаболическим синдромом или комбинированной гиперлипидемией уровень ХС-ЛПНП бывает целевым (<100 мг/дл), но из-за низкого уровня ХС-ЛПВП и/или высоких триглицеридов уровень ХС-не ЛПВП остается неоптимальным. Цель - ХС-не ЛПВП составляет целевой уровень ХС-ЛПНП + 30 мг/дл. Следовательно, при вторичной профилактике цель для пациентов с метаболическим синдромом или изолированным низким уровнем ХС-ЛПВП состоит в достижении ХС-не ЛПВП до <130 мг/дл. Для пациентов с очень высоким риском целевой уровень ХС-не ЛПВП составляет <100 мг/дл. Эта цель может быть достигнута либо путем интенсификации терапии статинами (у некоторых пациентов), либо путем добавления комбинированного лечения (ниацин или фибраты) для повышения ХС-ЛПВП или снижения триглицеридов, когда это клинически целесообразно. При комбинировании статинов с другими липид-понижающими препаратами, в особенности фибратами, нужно соблюдать определенную осторожность из-за незначительного повышения риска миозита. Однако в связи с высоким риском у пациентов, нуждающихся во

Рис. 12.1. Алгоритм липидпонижающей терапии у пациентов группы высокого риска.

* Пациенты группы очень высокого риска - уже развившееся ССЗ плюс: 1) несколько факторов риска или диабет; 2) выраженные факторы риска или курение; 3) метаболический синдром или низкий уровень ХС-ЛПВП или 4) недавно перенесенный острый коронарный синдром. t Комбинация фибрата и статина: применять с осторожностью.

вторичной профилактике, соотношение риска и пользы обычно бывает в пользу попытки применения комбинированного липидпонижающего лечения для достижения целевых уровней липидов, когда это необходимо. В рекомендациях ATP-III поощряется рассмотрение возможности повышения уровня ХС-ЛПВП у пациентов с высоким риском, если он остается ниже 40 мг/дл, даже когда ХС-не ЛПВП находятся на целевом уровне (изолированно низкий уровень ХС-ЛПВП). Однако текущие инструкции АНА/АСС по лечению пациентов, перенесших острый коронарный синдром, рекомендуют добавлять терапию фибратами/ниацином (класс I) у пациентов с изолированным низким уровнем ХС-ЛПВП. Предлагаемый алгоритм лечения дислипидемии при вторичной профилактике приводится на рис. 12.1.

АРТЕРИАЛЬНОЕ ДАВЛЕНИЕ И ГИПЕРТЕНЗИЯ

Гипертензия как фактор риска при вторичной профилактике

Как систолическое, так и диастолическое АД имеет непрерывную, ступенчатую, независимую и этиологически достоверную связь с развитием ССЗ. Систолическое и пульсовое давление могут быть даже важнее, чем диастолическое давление. У пациентов с уже развившимся ССЗ гипертензия постоянно создает повышенный риск прогрессирования заболевания и рецидива нежелательных событий.

Клинические исследования по контролю АД у пациентов с ССЗ при вторичной профилактике

Данных плацебоконтролируемых клинических испытаний по лечению гипертензии при вторичной профилактике практически нет. Однако в одном исследовании была продемонстрирована польза комбинированного лечения ингибитором ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ) в сочетании с диуретиком для предупреждения рецидива инсульта (снижение на 28%) и сердечно-сосудистых событий (снижение на 26%) у лиц, перенесших инсульт (Объединенная группа PROGRESS). Ранние исследования установили, что как кратковременное, так и длительное применение β-адреноблокаторов улучшает прогноз после ИМ за многолетний период наблюдения.

В целом их результаты показывают, что длительная терапия адреноблокаторами снижает общую смертность приблизительно на 20% при объединенном относительном риске смерти 0,77. Самый последний регрессионный метаанализ подтвердил полученный результат - снижение частоты событий на 23%. Трудно определить, что играет роль - снижение АД или прямое кардиопротекторное действие β-адреноблокаторов. Тем не менее, лечение β-блокаторами остается стандартом терапии для всех пациентов, перенесших ИМ (с сердечной недостаточностью или без нее) и/или имеющих симптоматическую ишемическую болезнь сердца (ИБС). Аналогичным образом данные клинических испытаний убедительно подтверждают пользу ИАПФ для всех пациентов, перенесших ИМ и имеющих нарушения функции сердца. Анализ показывает, что ИАПФ снижают частоту сердечно-сосудистых событий у пациентов группы высокого риска с нарушенной функцией левого желудочка приблизительно на 23%.

Подгруппы крупных клинических испытаний и метаанализы

Анализ подгрупп Программы по выявлению гипертензии и последующему наблюдению (HDFP) у лиц, имевших признаки ССЗ в начале исследования, свидетельствует в поддержку лечения повышенного АД. Всем пациентам подгрупп с ССЗ в группе ступенчатой терапии АГ снижение уровня АД привело к снижению риска развития сердечно-сосудистых событий по сравнению с пациентами группы сравнения.

Контроль АД сам по себе оказывает благоприятное влияние на частоту развития сердечно-сосудистых событий у пациентов с ССЗ.

В HDFP не изучался вопрос о том, какое антигипертензивное лекарство (лекарства) следует применять у пациентов с ССЗ для снижения АД. Позднее в исследовании ALLHAT сравнивали эффективность снижения риска ССЗ с помощью тиазидных диуретиков и более новых препаратов (амлодипин, лизиноприл, доксазоцин). Результаты ALLHAT позволяют предположить, что снижение АД важнее, чем используемый класс препаратов. Кроме того, в исследовании ALLHAT было еще раз доказано, что большинству пациентов с гипертензией для достижения целевого уровня АД требуется два

препарата и более, а пациентам с сахарным диабетом, сердечной недостаточностью и/или почечной недостаточностью часто требуется 3-4 препарата. Целевое систолическое АД было достигнуто у большего числа пациентов, чем диастолическое АД. В ALLHAT только две трети пациентов достигли цели, несмотря на применение нескольких препаратов. Таким образом, главный вывод, касающийся практического врача, полученный в исследовании, состоит в том, что большинству пациентов группы высокого риска с АГ для достижения целевого АД требуется комбинированная лекарственная терапия, и что одним из препаратов в схеме должен быть тиазидный диуретик.

Вывод самого крупного к настоящему времени метаанализа, включавшего более 149 000 пациентов, состоял в том, что снижение сердечно-сосудистого риска на фоне всех антигипертензивных препаратов зависит только от изменения уровня АД. Данных о более высокой смертности от ССЗ при использовании блокаторов кальциевых каналов, даже у пациентов с сердечно-сосудистой патологией (что еще раз подтверждено в исследовании ALLHAT), не имеется. Кроме того, было показано, что ИАПФ уменьшают частоту событий так же эффективно, как более старые препараты.

Таким образом, предположение, что антигипертензивные препараты нового поколения (ИАПФ и антагонисты кальция) будут влиять на прогноз у пациентов с ССЗ, оказывая дополнительный эффект помимо антигипертензивного, требует своего доказательства.

Эффекты новых лекарственных препаратов, не зависящие от артериального давления

Плейотропные эффекты гипотензивных препаратов.

Ингибиторы АПФ.

В ряде исследований было показано, что блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) оказывает прямое защитное действие на сердечно-сосудистую систему. Поскольку в тканях (сер- дце/сосуды/атерома) у многих пациентов группы высокого риска наблюдается активация локальной (тканевой) РААС, применение ИАПФ может принести особенную клиническую пользу.

ИАПФ обладают большим количеством плейотропных антиатеросклеротических эффектов, которые, по-видимому, не зависят от снижения АД.

• Улучшение эндотелиальной функции.

•  Уменьшение оксидативного стресса (например, снижение активности НАДФ-оксидазы).

•  Уменьшение сосудистого воспаления и уровня молекул адгезии.

•  Ингибирование митогенеза.

•  Регресс атеросклеротических бляшек и гипертрофии левого желудочка в большей степени, чем на фоне старых препаратов.

•  Ограничение протеинурии в большей степени, чем на фоне старых препаратов.

•  Снижение частоты впервые выявляемого сахарного диабета.

•  Улучшение фибринолиза.

Как указывалось ранее, ИАПФ показаны всем пациентам со сниженной фракцией выброса. Однако их благоприятное действие может распространяться за пределы этой категории пациентов. В «Исследовании по оценке предупреждения кардиологических исходов» (НОРЕ) проводилась проверка эффективности ИАПФ у пациентов группы высокого риска без сердечной недостаточности.⁸⁸ У 9297 взрослых лиц с диабетом или заболеванием сосудов и нормальной фракцией выброса рамиприл в дозе 10 мг/день через 4,5 года снижал объединенную частоту сердечно-сосудистых событий (ИМ, инсульт, смерть от ССЗ) на 22% по сравнению с плацебо. Этот благоприятный эффект наблюдался во всех группах пациентов и дополнял эффект всех традиционных средств вторичной профилактики. Статистический анализ показал, что лишь небольшую часть снижения риска (40% благоприятного эффекта по инсультам и 25% - по ССЗ) можно объяснить наблюдавшимся очень маленьким снижением АД (³/₂ мм рт.ст.). В целом клинический эффект объяснялся плейотропным действием ИАПФ рамиприла. Дальнейшие исследования расширили список плейотропных эффектов рамиприла, добавив в него снижение частоты инсульта, летального/нелеталь- ного ИМ, прогрессии стенокардии или ее проявления, потребности в коронарной реваскуляризации и впервые выявленного диабета.

В недавно завершившемся исследовании EUROPA, в котором сравнивали эффект периндоприла и плацебо у пациентов со стабильной коронарной болезнью и без сердечной недостаточности, были получены аналогичные результаты. Несколько продолжающихся исследований по применению ИАПФ и блокаторов ангиотензиновых рецепторов у пациентов группы высокого риска (ONTARGET) должны помочь определить истинную клиническую значимость предполагаемых АД-независимых эффектов этих препаратов.

Антагонисты кальция.

В ряде исследований доказано положительное влияние применения антагонистов кальция на течение атеросклеротического процесса.

Целевое артериальное давление

В клиническом испытании по оптимальной терапии гипертензии (НОТ) сравнивали эффективность и безопасность интенсивного и обычного снижения АД. Исследование включало 3080 пациентов с имеющимся ССЗ. Самая низкая частота крупных сердечно-сосудистых событий наблюдалась при среднем диастолическом давлении 82,6 мм рт.ст. Исследование НОТ представило первое доказательство, полученное в рандомизированном контролируемом клиническом испытании, того, что снижение диастолического давления ниже обычных целевых значений <90 мм рт.ст. безопасно (отсутствие эффекта J-кривой) и благоприятно для определенной подгруппы пациентов с высоким риском. Агрессивное снижение диастолического давления до целевого уровня ниже 80 мм рт.ст. ограничивает частоту сердечно-сосудистых событий примерно у половины пациентов с сахарным диабетом.

Учитывая сказанное выше, JNC-7 рекомендовала определенные целевые показатели АД, включая:

•  систолическое давление ниже 140 мм рт.ст. и диастолическое - ниже 90 мм рт.ст. у пациентов с неосложненной гипертензией, в том числе уже имеющих ССЗ;

•  систолическое давление ниже 130 мм рт.ст. и диастолическое - ниже 80 мм рт.ст. у пациентов с диабетом или хронической сердечной недостаточностью.

Возможно, что снижение частоты клинических событий, наблюдавшееся в исследованиях HOPE и EUROPA, на самом деле отражают пользу агрессивного снижения АД самого по себе (даже если пациенты начинали лечение с уровня <140/90 мм рт.ст.) у пациентов группы высокого риска с атеросклерозом.

Руководства и клинические рекомендации по лечению гипертензии при вторичной профилактике

В Седьмом отчете Объединенной национальной комиссии по предупреждению, выявлению, оценке и лечению высокого артериального давления (JNC-7) опубликованы рекомендации по лечению пациентов с ССЗ и АГ.

Рис. 12.2. Алгоритм лечения гипертензии у пациентов группы высокого риска. ИАПФ - ингибитор ангиотензин-превращающего фермента; БАР - блокатор ангиотензиновых рецепторов; АД - артериальное давление; САРА - селективный антагонист рецепторов альдостерона; ХПН - хроническая почечная недостаточность. * Пациент с ССЗ или эквивалентом риска.

** Пациентам с расслоением или аневризмой аорты может принести пользу снижение АД до <120/80 мм рт.ст.

Препаратами первого выбора являются: β-адреноблокаторы и ИАПФ после ИМ, β-адреноблокаторы и ИАПФ у пациентов с ССЗ и нарушением функции левого желудочка, а также блокаторов альдостероновых рецепторов с систолической дисфункцией, при их переносимости (исследование EPHESUS).

Блокаторы ангиотензиновых рецепторов можно использовать вместо ИАПФ при сердечной недостаточности у пациентов с непереносимостью.

Пациенты с диабетом, в особенности с альбуминурией или почечной недостаточностью, должны получать либо ИАПФ, либо блокатор ангиотензиновых рецепторов. Для достижения целевого АД для больных диабетом <130/80 мм рт.ст. обычно требуется 3-4 лекарственных препарата (RENAAL).

Для всех остальных пациентов группы высокого риска приемлемы любые классы антигипертензивных препаратов (и их комбинации). Предлагаемый алгоритм представлен на рис. 12.2.

ГЕМОСТАЗ И АНТИТРОМБОТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ

Метаанализ, проведенный Группой совместных исследований по антитромботической терапии, подтвердил, что лечение антитромботическими препаратами эффективно при вторичной профилактике ССЗ. Более чем у 200 000 пациентов группы высокого риска в 287 исследованиях антитромботические препараты снижали частоту серьезных сосудистых явлений и инсульта на четверть, а нелетального ИМ - на одну треть. Доказательства того, что высокие дозы аспирина (>325 мг/день) эффективнее, чем низкие и промежуточные дозы (75-150 мг/день), не имеется. Эффективность доз ниже 75 мг/день остается неясной. Также имеется мало данных в пользу того, что другие антитромботические препараты и/или комбинации лекарств могут быть эффективнее. У большинства пациентов группы высокого риска польза от ежедневного приема низких доз аспирина для предупреждения сердечно-сосудистых событий значительно перевешивает небольшой дополнительный риск серьезных кровотечений.

В нескольких исследованиях сравнивали антагонист АДФ-рецепторов клопидогрель, отдельно или в комбинации с аспирином, и традиционную терапию аспирином. В клиническом испытании по сопоставлению клопидогреля и аспирина у пациентов с риском

ишемических событий (CAPRIE) в группе клопидогреля наблюдалось достоверное снижение на 8,7% относительного риска инсульта, ИМ и сосудистой смерти вместе взятых по сравнению с аспирином. Профиль побочных эффектов в обеих лечебных группах был одинаковым. В связи со значительно более низкой стоимостью аспирина и относительно небольшой дополнительной пользой клопидогреля аспирин в низких дозах остается препаратом выбора при вторичной профилактике у большинства пациентов [105]. Исследования показывают, что у пациентов группы высокого риска с диабетом [105], а также с болезнью периферических сосудов польза клопидогреля по сравнению с аспирином может быть более выраженной.

В исследовании по применению клопидогреля при нестабильной стенокардии для предупреждения рецидивирующих событий (CURE) сравнивали клиническую эффективность комбинации клопидогреля с аспирином и одного аспирина у 12 562 пациентов непосредственно после острого коронарного события. В среднем через 9 месяцев относительный риск рецидива сердечно-сосудистых событий в группе комбинированной терапии по сравнению с группой одного аспирина составил 0,80 (Р <0,001). Этот благоприятный эффект наблюдался во всех группах пациентов. В дополнительном исследовании (PCI-CURE) уже доказанная эффективность такой же комбинированной терапии была подтверждена у пациентов, также подвергшихся чрескожному коронарному вмешательству. Как видно из результатов ранних исследований, противосвертывающая терапия варфарином после коронарного события также может быть эффективна при вторичной профилактике. Первоначальные исследования показали, что варфарин, один или в комбинации с аспирином, хотя и поддерживает субтерапевтический уровень противосвертывания (МНО 1,2-1,8), но не превосходит монотерапии аспирином. Однако позднее в исследовании по применению варфарина, аспирина или обоих препаратов после инфаркта миокарда опубликованы противоположные данные. У 3630 пациентов сравнивали применение аспирина (75 мг/день) + варфарина (среднее МНО 2,2) и одного варфарина (МНО 2,8) или одного аспирина (160 мг/день). В группе комбинированной терапии через 4 года наблюдалось достоверное снижение на 29% относительного риска комбинированных сердечнососудистых событий по сравнению с группой, принимавшей только аспирин. Варфарин сам по себе снижал частоту последующих событий на 19% по сравнению с монотерапией аспирином. Важным бла-

гоприятным эффектом, наблюдавшимся в группе варфарина, было снижение частоты нелетальных повторных инфарктов и тромбоэмболических инсультов. Как и ожидалось, у пациентов, получавших варфарин, встречаемость эпизодов малых и больших кровотечений была в 4 раза выше. До настоящего времени ни в одном исследовании не изучалась эффективность клопидогреля в виде монотерапии или в комбинации с аспирином и системным антикоагулянтом для снижения частоты сердечно-сосудистых событий. Однако недавно завершившееся исследование ESTEEM доказало, что новый прямой ингибитор тромбина (ксимелагартан) в сочетании с аспирином более эффективно предупреждает рецидивы, чем один аспирин (отношение рисков = 0,76). В настоящее время продолжаются исследования, в которых изучаются новые противосвертывающие препараты.

Рекомендации по антитромботической терапии

Протоколы по вторичной профилактике широко рекомендуют пожизненное применение низких доз аспирина (75-160 мг/день) всем пациентам с высоким риском (включая пациентов с эквивалентами риска ССЗ и/или с развившимися ССЗ). Хотя «оптимальная доза» аспирина неизвестна, дозы в диапазоне от 75 до 160 мг/день оказались одинаково эффективными и создавали меньший риск кровотечений, чем более высокие дозы. Аспирин рекомендуется для первичной профилактики в связи с его низкой стоимостью и безопасностью, а также потому что другие препараты не обладают выраженным преимуществом. Пациентам, которые не могут переносить аспирин, рекомендуется клопидогрель в дозе 75 мг/день или варфарин (МНО 2,0-3,0). Варфарин может быть также применяться вместо аспирина у пациентов, перенесших ИМ и имеющих дисфункцию левого желудочка, с высоким риском эмболизации артерий. Возможность применения комбинации аспирин + клопидогрель следует рассматривать у отдельных пациентов группы очень высокого риска и в течение не менее 1 года после острого коронарного события и/или после чрескожного коронарного вмешательства. Оптимальная продолжительность комбинированной терапии в этих условиях в настоящий момент неизвестна.

Аспирин, клопидогрель и варфарин применяются для вторичной профилактики ССЗ.

На рис. 12.3. представлен алгоритм антитромботической и противосвертывающей терапии у пациентов группы высокого риска.

Рис. 12.3. Алгоритм антитромботической и противосвертывающей терапии у пациентов группы высокого риска. ОКС - острый коронарный синдром; ЧКВ - чрескожное коронарное вмешательство; БПА - болезнь периферических артерий

КУРЕНИЕ

Как активное, так и пассивное курение повышает риск ССЗ. Курение сигарет ухудшает ССЗ, увеличивая ФР. Ангиографические исследования обнаружили, что курение сопровождается прогрессированием атеросклероза. Курение вызывает повышение уровня фибриногена, активности тромбоцитов и вязкости крови, повышение сосудистого тонуса, способствует развитию дисфункции эндотелия, снижению уровня ХС-ЛПВП. В ответ на курение повышаются АД, ЧСС и симпатический тонус.

Рандомизированных контролируемых клинических испытаний по вторичной профилактике ССЗ путем прекращения курения не проводилось. Однако результаты наблюдательных исследований чрезвычайно убедительно подтверждают необходимость отказа от курения при вторичной профилактике. Один из таких анализов проводился у пациентов с ангиографически документированным атеросклерозом в исследовании по операциям на коронарных артериях (CASS). Анализ подгрупп в CASS показал, что пожилым пациентам и женщинам отказ от курения приносит такую же пользу, как и более молодым лицам и мужчинам. У пациентов с коронарным риском всех уровней отказ от курения приводил к клиническому улучшению течения болезни. Данные CASS подтвердили результаты более ранних исследований о том, что прекращение курения снижает как частоту сердечно-сосудистых событий, так и суммарную смертность во всех группах пациентов с ССЗ.

Аналитический обзор влияния курения на здоровье пациентов с ССЗ также убедительно подтверждает пользу отказа от курения. Так, данные, полученные в 20 исследованиях, показали, что у пациента, бросившего курить, ФР смерти снижается на 36% по сравнению с теми, кто продолжает курить. На благоприятный эффект отказа от курения не влияют демографические характеристики пациента - возраст, пол, этническое происхождение и применяемые лекарственные препараты.

Отказ от курения влияет на здоровье не меньше, а возможно, и больше, чем все современные лекарства, применяемые при вторичной профилактике.

Для достижения полного отказа от курения следует использовать по мере необходимости лекарственные препараты, никотинзаместительную терапию и консультирование по прекращению курения. Кроме того, в инструкциях АСС/АНА рекомендуется поощрять членов семьи пациента с ССЗ также бросить курить, чтобы устранить хорошо известный негативный эффект пассивного воздействия таба- ка/дыма.

ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ ОБРАЗА ЖИЗНИ

Благоприятный эффект различной диетотерапии изучался у пациентов с имеющимися ССЗ. В нескольких исследованиях было показано небольшое положительное действие модификаций питания у пациентов с развившимся заболеванием сердца. Наиболее крупный, всесторонний анализ 147 публикаций показал, что три типа диеты могут предупреждать/замедлять прогрессию ССЗ.

1. Замена гидрогенизированных насыщенных жиров насыщен- ными/трансжирами.

2. Увеличение потребления ω-3 жиров из рыбы, добавление рыбьего жира или растительных источников ω-3 жиров (α-линоленовая кислота).

3. Диета, богатая фруктами, овощами, орехами и цельными злаками.

Этот анализ показал, что простое снижение процента энергии, поступающей из жира, не улучшает состояние сердечно-сосудистой системы. Этот вывод подтверждается результатами другого обзора, который выявил лишь небольшое благоприятное действие диеты со строгим ограничением жира. Напротив, более ранние исследования по низкожировым диетам в сочетании с другими изменениями образа жизни продемонстрировали снижение коронарного риска. В исследовании на 409 пациентах с ССЗ в группе тех, кто получал «максимальное» лечение, состоявшее в диете с очень низким содержанием жира (<10 г/день) и агрессивной холестерин-понижающей медикаментозной терапии, было достигнуто наибольшее снижение частоты рецидивов сердечно-сосудистых событий. В этой группе «максимальной» терапии коронарные события наблюдалась с частотой 6,6% за 5 лет, а у пациентов, получавших другие лекарственные

препараты или только диету 2-го этапа АНА - 20,3%. Эти результаты показали аддитивную пользу диеты с очень низким содержанием жира на фоне холестерин-понижающей фармакотерапии.

Таким образом, эффективность диеты с низким содержанием жира остается неопределенной. Современные рекомендации АНА по терапевтическим изменениям образа жизни при вторичной профилактике предлагают всем пациентам начинать с низкожировой диеты 2-го этапа АНА.

Исследования, в которых использовалось повышение содержания в рационе ω-3 жиров, доказали благоприятный кардиологический эффект. В число этих исследований входили клиническое испытание по диете и повторным инфарктам, индийский эксперимент по выживанию после инфаркта и кардиологическое исследование по лионской диете. Наиболее убедительные данные были получены в крупном профилактическом исследовании GISSI-3 у 11 324 пациентов с установленной коронарной болезнью. Ежедневная добавка капсулы, содержащей 1 г суммарных ω-3 жиров, на 15% снижала частоту обобщенного показателя сердечно-сосудистых событий у пациентов, уже получающих стандартные кардиопротекторные препараты. Большая часть этого благоприятного эффекта была обусловлена снижением на 55% частоты внезапной смерти в течение 4 месяцев после начала терапии¹³¹; снижения частоты нелетальных ИМ в этом исследовании не наблюдалось. Это показывает, что рыбий жир предупреждает сердечную смерть главным образом за счет антиаритмического эффекта. Данные в пользу длительного (>1 года) применения рыбьего жира после ИМ менее убедительны, чем данные в пользу его краткосрочного применения. Учитывая совокупность этих данных, в самом последнем обращении АНА к пациентам с ССЗ рекомендуется получать 1 г ω-3 жиров в день. Добавка из жирной рыбы предпочтительнее; однако капсулы концентрированных ω-3 жиров являются приемлемой альтернативой.

ω-3 жиры рекомендуются для вторичной профилактики ССЗ

Способность переносить физическую нагрузку является одним из наиболее сильных прогностических факторов долговременного клинического исхода как у здоровых лиц, так и у пациентов группы высокого риска с ССЗ. Например, среди 3679 пациентов с отклонениями от нормы результатов нагрузочной пробы или с известным ССЗ

единственным и лучшим предиктором смерти является максимальная физическая работоспособность в метаболических эквивалентах. Увеличение максимальной работоспособности на 1 метаболический эквивалент улучшает выживание на 12%. Также было показано, что физические упражнения и кардиологическая реабилитация снижают частоту рецидивов сердечно-сосудистых событий у пациентов, перенесших ИМ. Последний метаанализ программ физической реабилитации, включавших 8440 пациентов, продемонстрировал улучшение исхода в среднем через 2,4 года. После 2-6 месяцев контролируемых физических нагрузок общая и сердечно-сосудистая смертность снизилась на 27 и 31% соответственно. Частота нелетального ИМ не уменьшилась, что показывает, что клиническая польза была обусловлена антиаритмическим эффектом или ишемическим прекондиционированием. Кардиологическая реабилитация также приводила к значительному улучшению сердечных симптомов и других показателей качества жизни. Программы контролируемых физических упражнений должны входить в состав всех программ вторичной профилактики и кардиологической реабилитации у пациентов с известным ССЗ или перенесших ИМ. Наиболее приемлемой является ходьба.

ВОЗМОЖНАЯ И ВЕРОЯТНАЯ ПОЛЬЗА МОДИФИКАЦИИ ФАКТОРОВ РИСКА

Сахарный диабет

Диабет создает повышенный риск сердечно-сосудистых явлений и смерти у пациентов с ССЗ. Он связан с ухудшением прогноза у женщин и, как показали некоторые исследования, с более высоким риском коронарных событий, чем при развившихся ССЗ. В частности, имеется мало данных о контроле глюкозы крови и сердечно-сосудистых конечных точках при вторичной профилактике. Небольшое европейское исследование с применением инсулинотерапии продемонстрировало снижение на 29% смертности у пациентов, перенесших ИМ, с гемоглобином 7,1% по сравнению с теми, у кого этот показатель составлял 7,6%. Небольшое уменьшение частоты макрососудистых событий, наблюдавшееся в крупных клинических

испытаниях по первичной профилактике с использованием интенсивного контроля глюкозы, в особенности с помощью метформина у пациентов с избыточным весом, может также иметь место у пациентов с уже развившимся заболеванием. В самое последнее время в клиническом испытании у 1429 пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе, получавших акарбозу для снижения постпрандиальной гликемии, было продемонстрировано значительное уменьшение (относительный риск на 49%) частоты сердечно-сосудистых событий в группе активного лечения по сравнению с группой плацебо.

Недавнее исследование на 80 пациентах с диабетом подтвердило важность агрессивного воздействия на несколько факторов риска. Интенсивная терапия снижает частоту сердечно-сосудистых осложнений на 53% по сравнению с обычным лечением.¹⁴⁷ Предстоит установить, применимы ли эти данные к пациентам с диабетом и развившимися ССЗ.

НОВЫЕ ФАКТОРЫ РИСКА

В табл. 12.12 приводится частичный список новых факторов риска ССЗ и предполагаемых способов воздействия на них, которые определены к настоящему времени. Воздействие на эти факторы изучается в большом количестве текущих и находящихся на стадии планирования клинических испытаний. Сегодня не существует рекомендаций по воздействию на эти факторы при вторичной профилактике. Однако по мнению экспертов особого внимания заслуживают гомоцистеин и клинически эффективное применение антибиотиков в лечении таких пациентов, поскольку за последние несколько лет появились предварительные данные об этих двух новых факторах риска.

Таблица 12.12

Новые факторы сердечно-сосудистого риска и способы лечения

Примечание: * ЛПВП - липопротеиды высокой плотности; ЛПНП - липопротеиды низкой плотности; БАР - блокатор ангиотензиновых рецепторов.

Повышенный уровень гомоцистеина связывают с заболеваемостью и смертностью у пациентов с уже имеющимися ССЗ. Что играет роль - сам гомоцистеин или другие, связанные с ним факторы (общий цистеин, уровень фолиевой кислоты, тетрагидробиоптерин, метилтетрагидрофолатредуктаза) - остается неясным. К настоящему моменту результаты завершившихся исследований с применением фолиевой кислоты и витаминов группы В остаются неоднозначными. В заявлении Научного совета АНА обращается внимание практикующих кардиологов на возможную пользу лечения повышенного уровня гомоцистеина с помощью добавок витаминов группы В.

Имеющиеся данные клинических испытаний по применению антибиотиков для вторичной профилактики ССЗ противоречивы. Наиболее крупные и недавние клинические испытания по приме-

нению азитромицина у 1439 пациентов с ССЗ и рокситромицина у 872 пациентов, перенесших острый ИМ, не выявили пользу терапии макролидами. При этом ряд исследователей считает, что эти антибиотики направлены против латентной или персистирующей инфекции Chlamydia pneumoniae в сосудистой системе. В исследовании по еженедельному применению цитромакса для лечения атеросклероза и связанных с ним нарушений (WIZARD) этот макролид назначался пациентам, перенесшим ИМ и находящимся в стабильном состоянии, курсом на 3 месяца, при этом было отмечено снижение риска ССЗ. В настоящее время рекомендаций по назначению антибиотиков пациентам с ССЗ не имеется.

ВМЕШАТЕЛЬСТВА БЕЗ ДОКАЗАННОЙ ПОЛЬЗЫ

Гормональная заместительная терапия

Несмотря на эпидемиологические свидетельства, к настоящему времени клинические испытания не доказали пользы гормональной заместительной терапии для сердечно-сосудистой системы. Исследование по заместительной терапии эстрогенами/прогестином и сердцу (HERS) представило первые данные, полученные в крупном рандомизированном клиническом испытании, по влиянию гормональной заместительной терапии у женщин с уже имеющейся болезнью сердца. В исследовании HERS было обнаружено, что у женщин в постменопаузе с сохранной маткой в течение 4 лет наблюдения применение эстрогена (в виде конъюгированного конского эстрогена) и прогестина (в виде мелдроксипрогестерона ацетата постоянно и ежедневно) не предупреждало дальнейших сердечных приступов и смерти от ССЗ. Хотя частота сердечно-сосудистых событий в первый год была существенно выше, в последние годы обнаружилась тенденция к улучшению. Поэтому в своем последнем заявлении АНА не выражает поддержку применению гормональной заместительной терапии у женщин в постменопаузе для предупреждения ССЗ ни при первичной, ни при вторичной профилактике.

Антиоксиданты

Несмотря на первоначальный энтузиазм ранних клинических испытаний, последние метаанализы, включавшие пациентов с ССЗ и без них, не продемонстрировали снижения смертности после добавления пациентам витамина Е или витамина С. Применение β-каротина реально привело к незначительному увеличению смертности. Кроме того, не наблюдалось снижения ни одного конечного сердечно-сосудистого показателя. Несколько крупных исследований по вторичной профилактике также продемонстрировали отсутствие пользы включения антиоксидантов в комбинированную терапию. В крупном исследовании по защите сердца ежедневный прием антиоксидантных добавок (витамин Е 600 мг, витамин С 250 мг, β-каротин 20 мг) не снизил смертность от любых причин, смертность от сосудистых заболеваний, частоту нелетального ИМ, коронарной смерти, инсульта и реваскуляризации. Более того, недавние результаты HATS продемонстрировали, что применение комбинированной антиоксидантной терапии может ослабить способность симвастатина-ниацина снижать ХС-ЛПНП.

Исходя из отсутствия доказанной пользы, научный совет Американской кардиологической ассоциации в своем последнем заявлении не рекомендует использование антиоксидантов как для первичной, так и для вторичной профилактики ССЗ.

Заместительную гормональную терапию и антиоксиданты не рекомендуется применять для первичной или вторичной профилактики ССЗ.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Пациенты с развившейся болезнью сердца или эквивалентами риска ССЗ имеют высокий риск острых коронарных событий (от 2 до 5% в год). Убедительная клиническая польза от модификации глобальных факторов риска при вторичной профилактике теперь, несомненно, доказана. Многоплановое, агрессивное воздействие на все установленные факторы риска следует начинать у большинства пациентов группы высокого риска без промедления. В час-

тности, следует обратить внимание на контролирование ХС-ЛПНП, ХС-ЛПВП и АД с помощью лекарственных препаратов и терапевтических изменений образа жизни по мере необходимости. Обязательны также полный отказ от курения, применение антитромботической терапии, назначение соответствующей диеты и аэробные физические упражнения.