ГЛАВА 13. ЗАБОЛЕВАНИЯ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРИТЕЛЬНОЙ СИСТЕМЫ

НЕДОСТАТОЧНОСТЬ ПИЩЕВАРЕНИЯ

Деятельность пищеварительной системы - сложный, отрегулированный процесс, направленный на удовлетворение энергетических и пластических потребностей организма. Эта задача обеспечивается выполнением ряда функций: пищеварительной, секреторной, моторной, всасывающей, экскреторной, барьерной. Нарушение пищеварения может происходить под влиянием ряда причин экзогенной и эндогенной природы. Алиментарные факторы - нарушение ритма приёма пищи, переедание, недостаточное пережёвывание или чрезмерная механическая обработка пищи, злоупотребление грубой, острой, горячей едой, неполноценное питание, приём недоброкачественной пищи. Инфекционные факторы также влияют на развитие заболеваний желудочно-кишечного тракта, поскольку под влиянием патогенных микроорганизмов возникают не только так называемые кишечные инфекции, но и хронический гастрит, язвенная болезнь. Прямое повреждающее действие на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта оказывают физические (механическая травма, лучевая энергия), химические (кислоты, щёлочи, лекарственные средства, алкоголь, никотин, соли тяжёлых металлов, продукты обмена, накапливающиеся в организме при почечной и печёночной недостаточности), биологические факторы (антигены, аутоантитела). Заболевания ЦНС и вегетативного отдела нервной системы, болезни эндокринной и сердечно-сосудистой системы, печени, почек часто сопровождают нарушения пищеварения.

НАРУШЕНИЯ АППЕТИТА

Аппетит - эмоциональное ощущение, связанное со стремлением человека к определённой пище. Расстройства аппетита включают:

∨ повышение аппетита (гиперрексия);

∨ снижение аппетита (гипорексия);

∨ полную потерю аппетита (анорексия);

∨ извращение аппетита (парарексия).

Гиперрексия характеризуется интенсивным чувством голода, при этом её физиологическая форма соответствует объективной потребности в пище. Патологическая гиперрексия вызывает чувство голода, не соответствующее энергетическим потребностям организма, что приводит к избыточному потреблению пищи. Она встречается при некоторых психических заболеваниях (маниакально-депрессивный психоз, неврозы), снижении интеллекта (олигофрения), органических поражениях головного мозга (эпидемический энцефалит, травмы головного мозга, опухоли гипофиза, гипоталамуса). У больных язвенной болезнью, хроническим гастритом с желудочной гиперсекрецией аппетит повышается. Характерно развитие гиперрексии при некоторых эндокринных заболеваниях: сахарном диабете, гипертиреозе, гиперинсулинизме. Повышение потребления пищи - фактор риска развития атеросклероза, сахарного диабета, ожирения.

Гипорексия и анорексия часто сопутствуют органическим нарушениям центра аппетита на уровне гипоталамуса или высших анализаторов в коре больших полушарий, что возможно при травмах, воспалениях, опухолях головного мозга, инсультах. Заболевания эндокринных желёз (недостаточность передней доли гипофиза, надпочечников, гиперпаратиреоз) также сопровождаются снижением аппетита. Возможно развитие анорексии при экзогенных (тяжёлые инфекции, отравление ртутью, свинцом, алкоголем) и эндогенных интоксикациях (аммиак, индол, скатол). В острых стадиях инфекционных заболеваний, при острых отравлениях анорексия может иметь защитный характер.

Нередко снижение аппетита имеет условнорефлекторный характер, когда при приёме пищи возникают такие признаки как боль, рвота, метеоризм и т.д. Снижение секреторной активности желудка часто сопровождается этой формой нарушения аппетита.

Анорексия может иметь психогенную природу и возникать на фоне психического заболевания (шизофрения или депрессивный психоз) либо как самостоятельный невроз. Особой формой является анорексия, проявляющаяся в сознательном ограничении пищи с целью похудания. Снижение аппетита, развивающееся при тяжёлой сердечной недостаточности, приводит к кахексии.

Последствиями длительной анорексии являются объективные симптомы недостаточности питания: прогрессирующее снижение массы тела, уменьшение подкожного жирового слоя и объёма мышечной ткани, слабость, умеренная гипотермия. Типичными являются также признаки гиповитаминоза, иммунодефицита, снижения половых функций, развитие анемии, при тяжёлой белковой недостаточности появляются онкотические отёки.

Парарексия - стремление употреблять в пищу несъедобные вещества, нередко встречается при беременности, железодефицитной анемии, психических заболеваниях.

НАРУШЕНИЕ ПИЩЕВАРЕНИЯ В ПОЛОСТИ РТА

Расстройства пищеварения в полости рта связаны с расстройствами жевания, слюноотделения и глотания.

Нарушения пережёвывания пищи могут быть обусловлены поражением зубов, воспалением полости рта, дёсен, языка, повреждением жевательной мускулатуры, травмами лицевого черепа, поражением височно-нижнечелюстного сустава.

Расстройства слюноотделения - различают гипосаливацию или гиперсаливацию, т.е. снижение или увеличение образования и выделения слюны в ротовую полость.

•  Причины гипосаливации.

◊  Поражение слюнных желёз при их воспалении (сиалоаденит), опухолевом процессе, аутоиммунных заболеваниях (болезнь Шёгрена), радиационном воздействии (лучевая терапия опухолей головы и шеи).

◊  Уменьшение проходимости слюнных протоков при закупорке их камнями (слюннокаменная болезнь) или сдавлении их рубцами, опухолью окружающих тканей.

◊  Обезвоживание организма.

◊  Приём некоторых лекарственных средств (холинолитики, антидепрессанты).

◊  Эндокринные заболевания (сахарный диабет, тиреотоксикоз).

Недостаток слюны приводит к сухости слизистой оболочки (ксеростомия) и дефициту бактерицидных веществ в полости рта. Вследствие гипосаливации нарушается формирование пищевого комка, что, в свою очередь, ведёт к затруднению глотания и прохождения пищи по пищеводу. Кроме того, отсутствие смачивания ротовой полости существенно нарушает вкусовые ощущения (дисгевзия) и речь. Дефицит бактерицидных веществ в малом количестве слюны вызывает развитие воспалительных процессов в полости рта и кариес зубов.

•  Причины гиперсаливации: острые воспалительные заболевания полости рта, интоксикация свинцом, ртутью или никотином; токсикоз беременных; приём холиномиметиков; глистные инвазии; поражения ЦНС (эпидемический энцефалит).

Увеличение слюноотделения приводит к защелачиванию желудочного содержимого, а затем к нарушению расщепления белков пепсином и ускорению эвакуации пищи из желудка в двенадцатиперстную кишку. Уменьшение кислотности желудочного сока снижает его бактерицидную способность.

Расстройства глотания возникают при параличе языка, снижении чувствительности слизистой оболочки рта и глотки, повреждении миндалин и мягкого нёба, нейроинфекциях, неврозах. Угнетение рефлекса глотания происходит при отравлении наркотиками, печёночной, уремической комах и может приводить к попаданию пищи в дыхательные пути.

БОЛЕЗНИ ПИЩЕВОДА

Дисфагия - нарушение нормального прохождения пищи по пищеводу. Дисфагия бывает пароксизмальной и постоянной.

•  Пароксизмальная дисфагия связана с нарушениями перистальтики пищевода (спазм пищевода при неврозах, психо-эмоциональном стрессе, эпилепсии, эзофагите).

•  Постоянная дисфагия обусловлена уменьшением просвета пищевода (опухоли, стриктуры, сдавление пищевода увеличенными лимфатическими узлами средостения и др.).

Многослойный плоский эпителий пищевода служит прочным барьером, ограждающим от патогенных микроорганизмов. Инфекции пищевода возникают у тяжелобольных с ослабленной иммунной системой. Повреждение эпителиальной выстилки пищевода (например, при желудочно-пищеводном рефлюксе) открывает дорогу микроорганизмам.

ВРОЖДЁННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ПИЩЕВОДА

Атрезия и свищи

Дефекты развития пищевода сопровождаются постоянным и немедленным срыгиванием при кормлении, их обнаруживают вскоре после рождения. Агенезия (отсутствие органа, аплазия) пищевода исключительно редка. Атрезия (аномалия развития с отсутствием естественного отверстия или канала) и свищи или фистулы (каналы, отсутствующие в норме и соединяющие полости органов с внешней средой или другими органами) бывают более часто. При атрезии пищевод может быть представлен двумя сегментами, проксимальным и дистальным, не связанными между собой. Это два лишённых просвета тяжа, один из них отходит от глотки, а другой прикрепляется к желудку. Иногда имеется лишь один проксимальный сегмент. Атрезия обычно локализована на уровне бифуркации трахеи. Из фистул наиболее часто диагностируют пищеводно-трахеальный вариант, Его осложнения - аспирация пищевых масс, приступы удушья, пневмонии.

Стеноз, врождённые мембраны и кольца

Патологические (неопухолевые) сужения, или стенозы пищевода могут проявляться как дефекты развития. Однако чаще они возникают в результате тяжёлых повреждений пищевода при стойком желудочно-пищеводном рефлюксе, облучении, склеродермии или химических ожогах. У взрослого человека приобретённый стеноз может быть результатом поствоспалительного рубцового процесса. Фиброзное утолщение наиболее выражено в подслизистой оболочке, в то время как мышечная оболочка в этой зоне подвергается атрофии. Эпителий, выстилающий зону стеноза, как правило, истончён, иногда изъязвлён. При тяжёлых формах стеноза возможно постепенное развитие тотальной обструкции органа. Важнейшим симптомом является прогрессирующее нарушение глотания сначала плотной, а затем и жидкой пищи.

Приобретённые сужения (утолщения слизистой оболочки пищевода), встречаются редко, главным образом, у женщин старше сорока лет. Сужения проксимальной части органа часто называют мембранами. Дисфагия в сочетании с анемией носит название синдрома Пламмера-Винсона. Указанные сужения могут быть также обусловлены кольцами в дистальной части пищевода, как правило, в зоне пищеводно-желудочного эпителиального стыка или сразу над этой зоной. Развитые мембраны и кольца в форме мягких валиков толщиной 2-4 мм выступают в просвет пищевода не более чем на 5 мм. Верхние (проксимальные) пищеводные мембраны покрыты обычно плоскоклеточным эпителием и состоят из плотного фиброваскулярного валика. Нижние (дистальные) пищеводные кольца часто выстланы цилиндрическим эпителием желудочного типа.

ЗАБОЛЕВАНИЯ, СВЯЗАННЫЕ С НАРУШЕНИЯМИ МОТОРНОЙ ФУНКЦИИ ПИЩЕВОДА

Для обеспечения функции пищевода необходима согласованная моторная активность его мышечной оболочки. Различают следующие заболевания, связанные с нарушениями моторной функции: ахалазия, дивертикулы, хиатальная грыжа, варикозное расширение вен пищевода, разрывы слизистой оболочки пищевода.

Ахалазия кардии

Это нервно-мышечное заболевание пищевода со стойким нарушением рефлекса раскрытия кардии при глотании и дискинезией стенки грудного отдела пищевода. Выделяют два типа ахалазии кардии. При первом типе тонус стенок и форма пищевода сохранены, но при втором типе тонус потерян, а пищевод искривлён и значительно расширен.

Патогенез ахалазии кардии связан с поражением интрамурального нервного сплетения пищевода, в результате чего нарушается последовательная перистальтическая активность стенки пищевода и отсутствует расслабление нижнего пищеводного сфинктера (a - отсутствие, chalasiо - расслабление) в ответ на глоток. Это происходит в результате дефицита ингибирующих нейротрансмиттеров, в первую очередь, оксида азота. На пути пищевого комка появляется препятствие в виде нерасслабившегося сфинктера и поступление пищи в желудок происходит лишь при дополнительном наполнении пищевода жидкостью, когда вес её столба оказывает на кардиальный сфинктер механическое действие. Первичная ахалазия кардии - редкое заболевание (1 на 100 тыс. населения) с неясной этиологией. Вторичная ахалазия кардии возникает как следствие болезни Шагаса, когда простейшие вида Trypanosoma cruzi заражают и убивают ганглионарные клетки, а также при амилоидозе, саркоидозе, злокачественных опухолях.

Клинические проявления ахалазии кардии - дисфагия, боли в области нижней и средней трети грудины, срыгивание пищей.

Гистологическое исследование выявляет отсутствие интрамуральных нервных ганглиев в зоне нижнего пищеводного сфинктера.

Осложнения: часто похудание на 10-20 кг и более, аспирационные пневмонии, эзофагит, карцинома пищевода.

Дивертикулы пищевода

Дивертикулы - выпячивания стенки пищевода.

Дивертикулы пищевода классифицируют по структуре строения стенки, патогенезу и локализации.

•  По структуре строения стенки:

∨ истинные дивертикулы - выпячивание всех четырёх оболочек стенки пищевода;

∨ ложные дивертикулы - выпячивание только слизистой и подслизистой оболочек через дефекты мышечной оболочки стенки пищевода.

•  По патогенезу:

∨ тракционные возникают за счёт тяги снаружи, в частности, спаек;

∨ пульсионные возникают за счёт чрезмерного давления на стенку пищевода изнутри.

•  По локализации:

∨ фарингоэзофагеальные, или ценкеровские, расположенные в верхней трети пищевода (по происхождению - пульсионные);

∨ бифуркационные, или эпибронхиальные, расположенные в средней трети пищевода (по происхождению - тракционные, обусловлены поражением структур средостения);

∨ наддиафрагмальные, или эпифренальные, расположенные в нижней трети пищевода (пульсионные дивертикулы, связанные с диафрагмальной грыжей и гастроэзофагеальным рефлюксом).

Дивертикул пищевода может осложниться воспалением его слизистой оболочки - дивертикулитом.

Разрывы слизистой оболочки пищевода

Также называют синдромом Мэллори-Вейса. Продольные разрывы слизистой оболочки в зоне пищеводно-желудочного соединения, иногда достигающие 2-4 см, возникают во время тяжёлой упорной рвоты. Синдром характерен для больных алкоголизмом и проявляется пищеводным кровотечением. Наблюдается гематемезис (кровавая рвота). Кровотечения, как правило, необильны, не требуют срочного хирургического вмешательства и прекращаются самостоятельно. Крайне редко поражается вся стенка пищевода, приводя к перфорации.

Варикозное расширение вен пищевода

При варикозном расширении вены подслизистого слоя пищевода увеличиваются в диаметре, выбухают в просвет пищевода, что выявляется при эндоскопии. Непосредственная причина этого состояния - портальная гипертензия, вызванная циррозом печени, реже тромбозом воротной вены или гепатоцеллюлярной карциномой. Разрывы вен сопровождаются массивными кровотечениями в просвет пищевода, полость желудка и кровавой рвотой. Расширение вен пищевода может протекать бессимптомно до тех пор, пока не произойдут разрыв и кровотечение. Примерно 50% смертельных исходов среди больных циррозом печени связаны с разрывами варикозно расширенных вен. При этом около 40% пациентов погибают после первого же кровотечения из варикозно расширенных вен, а у половины выживших повторное кровотечение развивается в течение года. Лишь немногие пациенты живут дольше двух лет с момента первого кровотечения.

Хиатальная грыжа

Под хиатальной грыжей (грыжей пищеводного отверстия диафрагмы) понимают выпячивание части желудка в грудную полость через расширенное пищеводное отверстие. Выделяют две формы хиатальной грыжи:

•  Скользящая грыжа (90% случаев). Пищеводно-желудочный переход и часть желудка перемещаются в грудную полость и располагаются над диафрагмой. Такая грыжа может сочетаться с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, проявляется изжогой и дисфагией.

•  Параэзофагеальная грыжа (10% случаев). Пищеводно-желудочный переход остается на своем месте, тогда как часть желудка "перекатывается" через него и проникает в грудную полость. Такая грыжа чаще всего течет бессимптомно, но существует опасность ущемления вышедшей части желудка в пищеводном отверстии диафрагмы.

ЭЗОФАГИТ

Воспаление слизистой оболочки пищевода, возникающее непосредственно под действием патологического агента. Эзофагиты различают по времени возникновения, характеру течения и этиологии.

•  По времени возникновения выделяют эзофагит первичный и вторичный как проявление других заболеваний:

∨ болезней кожи (пузырчатки, полиморфной эритемы);

∨ болезни Крона с поражением верхних отделов желудочно-кишечного тракта;

∨ болезни "трансплантат против хозяина" (после пересадки костного мозга).

•  По этиологии выделяют следующие группы эзофагитов.

◊  Инфекционный эзофагит, возникающий обычно у тяжёлых больных с ослабленной иммунной системой. Возбудителями могут быть грибы (кандидоз после массивного лечения антибиотиками, реже мукоромикоз, аспергиллез), вирусы (герпес, цитомегаловирус), бактерии, внедряющиеся в слизистую оболочку при повреждении эпителия желудочным соком (лактобацилла, микобактерия туберкулёза).

◊  Химический эзофагит протекает по трём вариантам:

∨ рефлюкс-эзофагит, когда повреждающим фактором является соляная кислота желудочного сока;

∨ коррозивный эзофагит при ожогах пищевода крепкими растворами кислот или щелочей;

∨ лекарственный эзофагит при приёме цитостатиков, нестероидных противовоспалительных препаратов, тетрациклина и т.п.

•  По этиологии различают эзофагиты химические и инфекционные (вызванные бактериями, грибами, вирусами).

◊  Химические поражения пищевода, вызванные приёмом жидких щелочей и кислот, - наиболее часто встречающаяся форма заболевания. Щёлочи, обычно не имеющие запаха и вкуса, не вызывают немедленных болей и рвотного рефлекса и потому приводят к более глубоким поражениям стенки пищевода в виде влажного некроза и тромбоза сосудов. Кислоты вызывают сильные боли и рвоту, приводя к немедленному некрозу слизистой оболочки и подслизистой основы пищевода. При этом образуется защитный струп, предотвращающий проникновение кислоты в более глубокие слои. В зависимости от концентрации выпитого химического Вещества различают три степени химического ожога:

I степень - с отёком и эритемой слизистой оболочки или подслизистой основы;

II степень - с вовлечением в патологический процесс внутренних слоёв мышечной оболочки;

III степень - с повреждением всех оболочек стенки пищевода, вплоть до перфорации и проникновения химического агента в околопищеводную клетчатку и соседние органы.

◊  Инфекционные эзофагиты. Самая частая их форма - микозы пищевода, особенно кандидамикоз. Причина кандидозного эзофагита - чаще всего, применение современных антибиотиков широкого спектра действия ослабленными больными с ВИЧ-инфекцией, после пересадки органов, при химиотерапии злокачественных новообразований. Диагноз ставится легко при эзофагоскопии: по наличию множественных беловато-жёлтых налётов с периферической гиперемией слизистой оболочки, а также множественных спор и нитей грибов при микроскопии слизи или биоптата.

•  По характеру течения эзофагит может быть острым и хроническим.

Острый эзофагит

Различают следующие морфологические формы острого эзофагита: катаральный, фибринозный, эрозивный, язвенный, флегмонозный, геморрагический, гангренозный (некротический).

•  Катаральный эзофагит - наиболее распространённая форма воспаления пищевода. Эндоскопически отчётливо видны гиперемия, отёк и гиперпродукция слизи. При микроскопии: нарушения микроциркуляции в виде межклеточного отёка и диапедеза в слизистой оболочке и подслизистой основе, незначительные повреждения эпителия и усиление его слущивания.

•  Эрозивный эзофагит - как правило, осложнение катарального эзофагита, возникает обычно при инфекционных заболеваниях.

•  Фибринозный эзофагит (чаще как осложнение дифтерии и скарлатины) характеризуется наличием мощного слоя фибрина на поверхности слизистой оболочки. Тяжёлая форма фибринозного эзофагита может привести к стриктуре пищевода.

•  Язвенный эзофагит возникает при значительной глубине некротического процесса. Характерны единичные или множественные дефекты слизистой оболочки и подслизистой основы, макро- и микроскопические очаги кровоизлияний.

•  Флегмонозный эзофагит развивается при инфицировании механических повреждений задней стенки пищевода и быстро распространяется по слизистой оболочке. Типично появление гноя в крае дефекта слизистой оболочки, резкое утолщение стенки пищевода, сглаживание складок. Микроскопически: мощная нейтрофильная инфильтрация всех слоёв стенки пищевода и множественные диапедезные кровоизлияния.

•  Геморрагический эзофагит обычно сопровождает инфекционные заболевания. Видны множественные кровоизлияния во всех оболочках пищевода.

•  Гангренозный (некротический) эзофагит диагностируют при тяжёлом течении ряда инфекционных заболеваний (корь, скарлатина, сыпной тиф). Макроскопически: гнойно-кровянистые наложения на слизистой оболочке, множество покрытых некротическими массами очагов и язвенные дефекты с неровными краями.

Перепончатый эзофагит - особая форма острого эзофагита с отторжением слепка слизистой оболочки пищевода. Исход глубокого перепончатого эзофагита при химических ожогах - рубцовые стенозы пищевода.

Кандидозный эзофагит протекает с образованием бляшки, иногда вся поверхность пищевода покрывается серовато-белыми фибринозными пленками, переполненными гифами гриба. Герпетические и цитомегаловирусные поражения проявляются в виде штампованных язв. По краям таких язв в эпителиальных клетках видны внутриядерные включения вируса герпеса, в то время как включения цитомегаловируса находят в клетках эндотелия капилляров и соединительной ткани в основании язвы.

Осложнения и исходы острого эзофагита. При выраженном остром эзофагите возможны перфорация пищевода и кровотечение. При перфорации пищевода возникает пневмомедиастинум, подкожная эмфизема в области шеи, медиастинит, периэзофагеальный абсцесс. При кандидозном эзофагите не исключён кандидамикозный сепсис. Исходы острого эзофагита зависят от формы воспаления. Все виды воспаления, кроме катарального, приводят к образованию рубцов и стриктур.

Хронический эзофагит

Хронический эзофагит - поражение пищевода под действием следующих факторов:

∨ рефлюкс жёлчи, вызывающий рефлюкс-эзофагит (самая частая причина);

∨ длительное раздражение слизистой оболочки (алкоголем, никотином, очень горячей пищей, токсинами и пр.);

∨ нарушение кровообращения;

∨ хроническое воспаление при некоторых инфекциях (туберкулёз, сифилис);

∨ другие заболевания (гипотиреоз, склеродермия).

Патогенетический механизм, предрасполагающий к развитию эзофагита - ослабление механических факторов, формирующих антирефлюксный барьер (дистрофия мышечного аппарата ножек диафрагмы, увеличение кардиально-пищеводного угла Гиса). При недостаточности нижнего пищеводного сфинктера происходит заброс желудочного содержимого в пищевод. Рефлюкс-эзофагит может возникнуть при склеродермии из-за атрофии мышц кардии, при язвенной болезни (ЯБ) - вследствие функциональной недостаточности кардии, при длительном нахождении в пищеводе назогастрального зонда, после операций на дистальном отрезке пищевода, диафрагме, желудке и после ваготомии.

Макроскопически в начальном периоде заметны гиперемия и отёк слизистой оболочки. При развитии болезни видны эрозии и язвы, большое количество вязкой слизи. Микроскопически в эпителии пищевода рассеянные эозинофилы с примесью нейтрофилов (экзоцитоз), гиперплазия клеток базальной зоны эпителия, удлинение сосочков собственной пластинки. При длительном течении выражен фиброз подслизистой основы, атрофия слизистой оболочки с уплощением сосочков и истончением эпителия, появление в эпителии очагов ороговения (лейкоплакия). Для рефлюкс-эзофагита характерны эрозии и язвы (рис. 13-1). На рисунке видны удлиненные сосочки собственной пластинки слизистой оболочки, вдающиеся в эпителий, гиперплазия базального эпителия, пронизанного эозинофилами и нейтрофилами (экзоцитоз).

Рис. 13-1. Хронический эзофагит Окраска гематоксилином и эозином (x100).

Осложнения и исходы. Наиболее частый исход рефлюкс-эзофагита - стриктура пищевода. Последствие язвенных кровотечений - постгеморрагическая анемия, а затем образование рубцов и укорочение пищевода. Реже возможны аспирационная пневмония, ларингоспазм. Малигнизация при рефлюкс-эзофагите происходит в 11% случаев, как правило, при пищеводе Барретта, осложняющем течение хронического эзофагита.

Сейчас рефлюкс-эзофагит считают компонентом самостоятельного заболевания - гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.

ГАСТРОЭЗОФАГЕАЛЬНАЯ РЕФЛЮКСНАЯ БОЛЕЗНЬ

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) - заболевание с развитием характерных симптомов и/или воспалительного поражения дистальной части пищевода вследствие повторяющегося заброса в пищевод желудочного или дуоденального содержимого. Выделены основные типы ГЭРБ:

∨ рефлюкс-эзофагит с типичными повреждениями слизистой оболочки пищевода, видимыми при эндоскопии у 30-45% больных;

∨ ГЭРБ без эзофагита, известная как эндоскопически негативная рефлюксная болезнь или симптоматическая ГЭРБ без эндоскопически видимого повреждения слизистой оболочки.

Для ГЭРБ характерны изжога, отрыжка, боли при глотании (одинофагия), дисфагия, иногда рвота и даже пищеводные кровотечения.

Патогенез ГЭРБ связан со многими факторами, в том числе, нарушением моторики пищевода и желудка. Снижение давления покоя в нижнем пищеводном сфинктере - результат нарушения нервной регуляции этой зоны (дисбаланс нейротрансмиттеров). Имеет значение изменённая моторика желудка (удлинённый период расслабления проксимального отдела желудка после еды, замедленное опорожнение желудка). Нарушение нормальной структуры физиологического антирефлюксного барьера в зоне пищеводно-желудочного соединения типично для грыжи пищеводного отверстия диафрагмы.

Провоцирующие факторы: курение, повышенное внутрибрюшное давление (например, вследствие избыточного веса, беременности), приём препаратов, снижающих давление нижнего пищеводного сфинктера (нитратов, β-адреноблокаторов, антихолинэргических препаратов, аминофиллина).

Осложнения ГЭРБ - язвы пищевода, имеющие следующие исходы:

∨ стриктуры разной степени выраженности с последующим формированием рубцов и укорочением пищевода;

∨ язвенные кровотечения с постгеморрагической анемией;

∨ аспирационная пневмония, ларингоспазм (более редко);

∨ малигнизация (как правило, при пищеводе Барретта - частом осложнении ГЭРБ).

Пищевод Барретта - приобретённое состояние с замещением многослойного плоского неороговевающего эпителия нижней части пищевода цилиндрическим эпителием (цилиндроклеточная метаплазия) и формированием желёз желудочного или кишечного типа. Развитие цилиндрического эпителия расценивают как результат извращения физиологической регенерации в слизистой оболочке пищевода вследствие воздействия агрессивной среды при желудочном и дуоденальном рефлюксе.

Эндоскопически пищевод Барретта представлен зоной гиперемии в виде "языков пламени" на фоне бледно-розовой слизистой оболочки пищевода, распространяющейся на 3 см выше зоны пищеводно-желудочного перехода (Linea serrata, или Z-линия).

Гистологически выделяют три типа пищевода Барретта:

∨ кардиальный (содержит муцин-продуцирующий эпителий);

∨ фундальный (помимо муцин-продуцирующих, содержит специализированные главные и париетальные клетки желудка, см. рис. 13-2а);

∨ кишечный с наличием типичных каёмчатых и бокаловидных энтероцитов (рис. 13-2б).

Рис. 13-2. Пищевод Барретта: а - слизистая оболочка пищевода выстлана многослойным плоским и, частично, цилиндрическим эпителием, характерным для слизистой оболочки желудка, с фундальными железами (желудочная метаплазия); б - слизистая оболочка пищевода выстлана эпителием кишечного типа (кишечная метаплазия). Окраска гематоксилином и эозином (x100).

Пищевод Барретта возникает в 10-20% случаев ГЭРБ, как правило, у больных с частыми (более одного раза в неделю) симптомами рефлюкса и продолжительным (более пяти лет) анамнезом. Цилиндрический эпителий возникает далеко не у всех больных, поэтому предполагают существование генетической предрасположенности к пищеводу Барретта с неизвестными пока маркёрами. В пользу генетической основы формирования пищевода Барретта свидетельствует двукратное преобладание среди больных мужчин европейской расы. Частота этой патологии, по данным масштабных эндоскопических исследований, - 7,4-9,5 случаев на 1000 обследованных.

Диагноз пищевода Барретта морфологический, но заподозрить это состояние можно при эзофагоскопии. Облегчают диагностику современные эндоскопические технологии: хромоэндоскопия (метиленовый синий, толуидиновый синий, индигокармин окрашивают метаплазированный эпителий, а раствор Люголя - многослойный плоский эпителий), флюоресцентная эндоскопия, технологии с высоким разрешением и увеличением, эндосонография.

Известно, что пищевод Барретта - предраковое состояние.

РАК ПИЩЕВОДА

Содержание раздела "Рак пищевода" смотрите в книге.

БОЛЕЗНИ ЖЕЛУДКА

Заболевания желудка составляют 35% всей гастроэнтерологической патологии. Большинство этих заболеваний протекает хронически, с регулярными обострениями и ремиссиями. Это, прежде всего, хронический гастрит, составляющий 60-85% всех заболеваний желудка. Язвенная болезнь зарегистрирована примерно у 10% населения всего земного шара, чаще у людей наиболее активного возраста; при этом у них возникает временная, а нередко и стойкая потеря трудоспособности. Всё это делает проблему заболеваний желудка не только медицинской, но и социальной.

НАРУШЕНИЕ ПИЩЕВАРЕНИЯ В ЖЕЛУДКЕ

Нарушение секреции

Расстройства желудочной секреции бывают следующих видов.

•  Изменение объёма секреции:

∨ увеличение (гиперсекреция);

∨ уменьшение (гипосекреция);

∨ отсутствие секреции (ахилия).

•  Изменение количества соляной кислоты в желудочном соке:

∨ увеличение (гиперхлоргидрия);

∨ уменьшение (гипохлоргидрия);

∨ отсутствие (ахлоргидрия).

•  Изменение содержания слизи и пепсина (повышение, снижение, отсутствие).

Гиперсекреция желудочного сока возникает при увеличении числа секретирующих клеток, их гипертрофии, стимуляции вследствие повышения тонуса парасимпатического отдела вегетативной нервной системы или увеличения выделения активаторов желудочной секреции: гастрина, гистамина, бомбезина, простагландина F_2α, АКТГ, тиреотропного гормона, инсулина.

Клинические проявления гиперсекреции: боли в эпигастральной области, изжога, отрыжка кислым, тошнота, иногда рвота, склонность к запорам. Характерен пилороспазм, уменьшение перистальтики желудка, замедление эвакуации желудочного содержимого в двенадцатиперстную кишку, длительное пребывание пищи в желудке и её брожение.

Гипосекреция желудочного сока возможна при уменьшении массы обкладочных клеток, их атрофии или расстройствах нейроэндокринной регуляции. Повышение тонуса симпатического отдела вегетативной нервной системы, снижение активности блуждающего нерва, уменьшение образования стимуляторов желудочной секреции приводят к снижению образования соляной кислоты и пепсиногена.

Гипосекреция и гипохлоргидрия нарушают процессы переваривания белка в желудке, вызывают снижение тонуса мышц желудка, кардиального и пилорического сфинктера, ускорение эвакуации пищи в двенадцатиперстную кишку, уменьшение всасывания железа. При отсутствии соляной кислоты в желудочном соке исчезает её бактерицидное действие, возникает дисбактериоз.

Клинические проявления гипосекреции: тупые боли в эпигастральной области, отрыжка тухлым, рвота, склонность к поносам.

Нарушение моторики желудка

К расстройствам моторной функции желудка относят следующие виды.

•  Нарушения тонуса мышц стенки желудка:

∨ повышение (гипертония);

∨ снижение (гипотония);

∨ отсутствие тонуса (атония).

•  Нарушения перистальтики:

∨ усиление (гиперкинез);

∨ снижение (гипокинез);

∨ антиперистальтика (перемещение волны сокращения по направлению к пищеводу).

•  Нарушения тонуса мышц сфинктеров: снижение тонуса, повышение и спазм (пилороспазм, кардиоспазм).

•  Расстройства эвакуации пищи: ускорение, замедление.

Гипертония и гиперкинез - следствие приёма грубой пищи, нарушения пищеварения в полости рта, гиперацидного состояния, интоксикаций (никотин, морфин, алкоголь), гиперфункции щитовидной железы, гипофиза, надпочечников, паращитовидных желёз.

Гипотония и гипокинез возникают вследствие обширных полостных операций, травм головного мозга, хронических заболеваний органов пищеварительного тракта (гастрит, энтерит), опухолей желудка, недостаточности надпочечников, гипофиза, щитовидной железы. Больных беспокоит чувство переполнения желудка, тяжесть в эпигастральной области. Важное проявление гипотонии - недостаточность сфинктеров и появление рефлюксов: гастро-эзофагеального (развитие рефлюкс-эзофагита) и дуодено-гастрального (развитие гастрита типа С). Кроме того, при потере мышечного тонуса часто возникает повторная рвота.

Клинические проявления нарушений моторной функции - тошнота, рвота, изжога.

•  Тошнота - неприятное ощущение, предшествующее рвоте.

•  Рвота - непроизвольный рефлекторный акт с выбросом пищи из желудка в ротовую полость. Значение рвоты для организма состоит в удалении токсинов или инородных тел из желудка. Вместе с тем, повторная рвота может приводить к обезвоживанию организма, истощению, развитию гипокалиемии, гипонатриемии, алкалоза. Рвота бывает следующих видов:

∨ центральная, возникающая при черепно-мозговых травмах, опухолях мозга, гипертензивных кризах; она наступает без предшествующей тошноты и не приносит облегчения;

∨ токсическая, обусловленная непосредственным действием токсических веществ (наркотические средства, алкоголь, эндогенные метаболиты, токсины микроорганизмов) на рвотный центр;

∨ рефлекторная, связанная с заболеваниями внутренних органов (желчнокаменная болезнь, панкреатит, гинекологические заболевания); рвота может возникать условнорефлекторно при раздражении дистантных рецепторов;

∨ вестибулярная при раздражении вестибулярного аппарата (морская болезнь).

•  Изжога - ощущение жжения в нижней части пищевода, возникающее в результате заброса в него кислого желудочного содержимого при снижении тонуса кардиального сфинктера желудка.

ВРОЖДЁННЫЕ И НАСЛЕДСТВЕННЫЕ АНОМАЛИИ

Гетеротопия поджелудочной железы (гетеротопия, дистопия, эктопия - появление той или иной структуры в необычном месте). Узелки нормальной ткани поджелудочной железы, как правило, не превышающие в диаметре 1 см, выявляются в подслизистой основе, мышечной оболочке, субсерозном слое желудка или кишечника. Если узелки возникают в зоне привратника, присоединяющееся местное воспаление может привести к его обструкции. Небольшие очажки эктопической слизистой оболочки желудка, находящиеся в двенадцатиперстной кишке или более дистальных отделах кишечника, могут стать источником внезапного кровотечения при изъязвлении под действием пищеварительных соков.

Диафрагмальные грыжи. Ослабление диафрагмы, как правило, слева может обусловить проникновение органов брюшной полости в грудную клетку ещё в период внутриутробного развития. Эти грыжи отличаются от хиатальных грыж, прежде всего тем, что диафрагмальный дефект не затрагивает хиатальное отверстие. Стенка грыжевого мешка чаще состоит только из брюшины или плевры. В большинстве случаев в этот мешок проникают желудок или его часть, но изредка у новорожденных туда попадает тонкая кишка вместе с частью печени, что создаёт потенциально смертельные нарушения дыхания. Иногда фрагменты диафрагмы с устойчивой мышечной слабостью способствуют развитию бессимптомных диафрагмальных грыж у взрослых.

Стеноз привратника - утолщение и уплотнение привратника за счёт гипертрофии циркулярной мышечной оболочки, что приводит к затруднению эвакуации химуса из желудка. Различают врождённый и приобретённый стеноз привратника.

•  Врождённый гипертрофический пилоростеноз находят у одного из 600 новорожденных (у мальчиков в 3-4 раза чаще). Он проявляется рвотой "фонтаном" после кормления, дегидратацией, запорами и плохой прибавкой веса. Болезнь наследуется по полигенному механизму и может сопутствовать хромосомным заболеваниям (например, синдрому Тернера). Продольное рассечение мышечной оболочки привратника (пилоростомия) приводит к полному излечению.

•  Приобретённый пилоростеноз у взрослых - осложнение при пептических язвах в зонах, близких к привратнику, реже - при раке или лимфоме желудка, а также раке поджелудочной железы. В этих случаях воспалительный фиброз или опухолевые инфильтраты суживают пилорический канал, приводя к симптоматике, аналогичной картине врождённого пилоростеноза.

Дивертикул желудка в 75% случаев находят на задней стенке желудка (обычно в двух сантиметрах от пищеводно-желудочного соединения). При отсутствии воспаления (дивертикулит), кровотечения или перфорации протекает бессимптомно. Редкое заболевание, обнаруживается случайно при рентгенологическом исследовании.

ГАСТРИТ

Гастрит - воспаление слизистой оболочки желудка. По характеру течения выделяют острый и хронический гастрит.

Острый гастрит

Это кратковременное заболевание обычно протекает бессимптомно, реже сопровождается болями в эпигастрии, тошнотой, рвотой, иногда признаками желудочного кровотечения.

Причины острого гастрита разнообразны: недоброкачественная пища, употребление суррогатов алкоголя, противоопухолевых химиопрепаратов, ожог кислотами и щелочами, а также уремия, системные инфекции (например, сальмонеллёз), шок, тяжёлый стресс.

Механизм повреждения слизистой оболочки желудка может быть общим или различным для нескольких этиологических факторов. Ацетилсалициловая кислота, например, не диссоциирует на ионы, а всасывается путём пассивной неионной диффузии. При нейтральном значении pH внутри клеток покровного эпителия желудка ацетилсалициловая кислота переходит в ионную форму, разрушает клетки и создаёт условия для повреждающего действия кислотно-пептического фактора. Ацетилсалициловая кислота и другие нестероидные противовоспалительные препараты препятствуют синтезу простагландинов, что снижает сопротивляемость слизистой оболочки желудка. Нарушения кровотока при шоке приводят к развитию микроинфарктов, чувствительных к действию кислотно-пептического фактора. Многие перечисленные выше причины способствуют нарушению секреторной функции эпителиоцитов, повреждению слизистого барьера и последующей обратной диффузии водородных ионов.

Различают несколько видов гастрита.

•  По распространённости: диффузный или очаговый.

•  По топографии: антральный, фундальный, пилороантральный, пилородуоденальный.

•  По морфологии выделяют следующие формы острого гастрита: катаральный, фибринозный, гнойный (флегмонозный), некротический (коррозивный).

◊  Катаральный гастрит. Макроскопически слизистая оболочка желудка утолщена, с высокими гиперемированными складками, покрытыми густой вязкой слизью. Иногда на высоте складок видны точечные кровоизлияния и мелкие дефекты конической формы, их дно и края окрашены в чёрный цвет (эрозии). При гистологическом исследовании слизистая оболочка покрыта серозно-слизистым экссудатом с примесью нейтрофилов и слущенного покровного эпителия. В собственной пластинке слизистой оболочки - отёк, полнокровие сосудов, диапедезные кровоизлияния и незначительная нейтрофильная инфильтрация.

◊  Фибринозный гастрит. На поверхности слизистой оболочки желудка желтовато-серая или жёлто-коричневая плёнка. Эта плёнка либо рыхло фиксирована и легко отторгается (крупозный гастрит), либо прочно прикреплена, при попытке её отделить обнажаются язвенные дефекты (дифтеритический гастрит).

◊  Гнойный (флегмонозный) гастрит крайне редок и осложняет травмы, опухоли (перитуморозный) или язвы (периульцерозный). Макроскопически стенка желудка утолщена, складки сглажены, покрыты гноевидной зеленовато-жёлтой пленкой. Микроскопически выражена диффузная инфильтрация всех слоёв стенки нейтрофилами, иногда с колониями микроорганизмов. Выражен лейкопедез эпителия (проникновение лейкоцитов в эпителиоциты). Процесс может переходить на брюшину с развитием перигастрита и перитонита.

◊  Некротический (коррозивный) гастрит обычно развивается при попадании в желудок кислот, щелочей и других препаратов, разрушающих слизистую оболочку. Некроз захватывает поверхностные отделы слизистой оболочки или всю стенку желудка и по характеру может быть коагуляционным и колликвационным. При отторжении некроза обнажаются эрозии и/или язвы. При острых язвах нередко возникает перфорация стенки желудка.

Исходы и осложнения острого гастрита. При катаральном гастрите обычно наступает полное выздоровление и восстановление слизистой оболочки. Крайне редко процесс затягивается и гастрит переходит в хронический. При остальных формах сохраняется значительная атрофия слизистой оболочки и деформация стенки желудка. Эрозивный и некротический гастриты могут дать профузное кровотечение, перфорацию стенки желудка. При флегмонозном гастрите возникает перигастрит, медиастинит, гнойный плеврит, поддиафрагмальный абсцесс, тромбофлебит крупных вен, пилефлебитические абсцессы печени.

Хронический гастрит

Это широко распространённое заболевание. Полагают, что половина населения земного шара страдает хроническим гастритом.

Этиология. В развитии гастрита основную роль играют экзогенные и эндогенные факторы. Экзогенные факторы: хроническое нарушение режима и ритма питания, воздействие химических, термических, механических агентов, радиации, длительного приёма нестероидных противовоспалительных препаратов, алкоголя. Последний в больших концентрациях подавляет секрецию соляной кислоты, пепсиногена и нарушает защитный барьер слизистой оболочки желудка, что приводит к повышенной обратной диффузии водородных ионов и увеличению потери белка.

Эндогенные факторы: аутоинтоксикация (например, при уремии и хронической сердечно-сосудистой недостаточности), механические причины, включающие обструкцию привратника (например, рубцовую), безоары (пищевые камни) и атонию желудка. Хронический гастрит развивается при амилоидозе, гранулематозных болезнях, после резекции желудка или наложения гастроэнтероанастомоза, когда происходит рефлюкс (заброс) дуоденального содержимого в желудок. Иногда причиной хронического гастрита становится аутоиммунизация, когда у больных обнаруживают аутоантитела к париетальным клеткам и к внутреннему фактору Кастла.

Однако в возникновении большинства случаев хронического гастрита главную роль играет Helicobacter pylori (H. pylori). Открытие H. pylori австралийскими гастроэнтерологами B.J. Mаrshall и R. Warren (1983 г.) совершило переворот в гастроэнтерологии. Сейчас этиологическая роль H. pylori в развитии гастрита признана и зафиксирована в Международной классификации хронического гастрита (Сидней, 1990 г.; Хьюстон, 1994 г.). B.J. Mаrshall и R. Wаrren в 2005 г. были удостоены Нобелевской премии.

Helicobacter pylori - грамотрицательная неспорообразующая S-образная бактерия с пятью подвижными жгутиками на одном конце. Обычно H. pylori располагается в пилорическом отделе желудка под слоем слизи, где pH нейтрально, может с помощью уреазы расщеплять мочевину до аммиака и углекислого газа и нейтрализовывать соляную кислоту. H. pylori вырабатывает супероксиддисмутазу и каталазу, предохраняющие от фагоцитоза, и, кроме того, фосфолипазы А и С. Благодаря спиралевидной форме, жгутикам и фосфолипазам, бактерия преодолевает слой слизи на поверхности эпителия, повреждая то и другое. С помощью лептинов и фактора колонизации происходит адгезия бактерии к эпителиоциту желудка.

Распространение инфекции H. pylori носит глобальный характер. Масштабы колонизации возбудителя впечатляют: в настоящее время заражено H. pylori около трёх миллиардов человек. В странах Западной Европы H. pylori обнаруживают у половины населения старше сорока лет, в Латинской Америке - у 70-90% взрослых, в Азии - 40-80%, в Санкт-Петербурге - 46%, у пострадавших от аварии на Чернобыльской атомной электростанции инфицированность лиц старше 35 лет составляет 95-100%, детей до 7 лет - 50%. Доказано, что в развитых странах инфицирование происходит в детском возрасте (до 7-10 лет) и достигает 20-25%, такой уровень сохраняется и у взрослых. Напротив, в развивающихся странах в популяциях с низким доходом инфицирование H. pylori происходит и в детском, и в подростковом возрасте, достигая у взрослых 50-70%.

Однако большинство инфицированных лиц не болеют гастритом и никогда не заболеют ЯБ. Речь идет о типичном представителе желудочно-кишечной флоры, попадающим в организм фекально-оральным или орально-оральным путем во время эндоскопического исследования, при тесном контакте с домашними животными (кошки, собаки, свиньи) или через нестерильные приборы при стоматологическом обследовании.

Существуют особые патогенные типы возбудителя. Выделены штаммы H. pylori, способные вырабатывать вакуолизирующий цитотоксин и цитотоксин-ассоциированный белок VacА и CagA (I тип), и штаммы, не вырабатывающие ни то, ни другое (II тип). Бактерии I типа имеют гены vacA и cagA и продуцируют вакуолизирующий токсин; бактерии II типа имеют только ген vacA (гена cagA нет), однако соответствующий белок не вырабатывают. Адгезивные свойства микроорганизма неодинаково выражены у различных штаммов H. pylori. Наиболее сильно этот феномен выражен у штаммов I типа. Белок CagA через экспрессию гена и синтез матричной РНК стимулирует секрецию ИЛ-8, по уровню последнего и определяют адгезивные свойства бактерии.

Согласно современным представлениям, H. pylori нарушает нормальные процессы регенерации желудочного эпителия, таким образом, микроорганизм прямо или косвенно отвечает за дисрегенераторные процессы, являющиеся важной составляющей в патогенезе гастрита. H. pylori оказывает влияние и на пролиферацию, и на апоптоз эпителиоцитов слизистой оболочки желудка. Нарушение процессов клеточного обновления в слизистой оболочке желудка лежит в основе морфогенеза атрофии при гастрите.

Существует множество методов выявления H. pylori. "Золотой стандарт" диагностики H. pylori - морфологическое исследование с окраской препаратов по Гимзе. Обычно бактерии располагаются в слизи, покрывающей эпителий, на высоте и по краям валиков, иногда непосредственно около эпителиоцитов. Однако внутрь эпителия они не проникают. В участках тесной близости эпителиальная клетка своей апикальной частью образует своеобразное выпячивание, хорошо видимое на электронной микрофотографии, названное Tytgat C.N.J. "адгезивным пьедесталом". Обычно видны спиралевидные структуры бактерии, хотя она может иметь и кокковую форму.

В гастробиоптатах H. pylori выявляют иммуногистохимически с использованием моноклональных антител против H. pylori. Особое значение придают молекулярной диагностике, особенно ПЦР, позволяющей идентифицировать фрагмент ДНК H. pylori, проводить типирование бактерий по уже известным генам сagA, vacA и недавно открытым новым генам iceA, babА.

Патогенез хронического гастрита. С учётом механизма развития выделено несколько основных форм: гастрит типа А, В и С.

Аутоиммунный гастрит, или гастрит типа А - крайне редкое заболевание, в популяции его находят менее чем у 1%, в структуре хронических гастритов - около 10%. У больных аутоиммунным гастритом в крови и в желудочном соке обнаруживают два типа аутоантител: антитела к липопротеину микроворсинок секреторных канальцев париетальной клетки и антитела к внутреннему фактору, блокирующие его связывание с витамином В₁₂. Антитела к париетальным клеткам направлены против Н⁺,К⁺-зависимой АТФазы, катализирующей образование соляной кислоты. Разрушение желёз и атрофия слизистой оболочки приводят к прекращению выработки соляной кислоты (гипоили ахлоргидрия). При этом также прекращается продукция внутреннего фактора, снижение его продукции нарушает всасывания витамина В₁₂ и ведёт к развитию пернициозной анемии. Гастрит типа А - генетическое заболевание. Оно наследуется по аутосомно-доминантному типу и нередко сочетается с такими аутоиммунными заболеваниями, как тиреоидит Хашимото, сахарный диабет I типа, болезнь Аддисона. Учитывая локализацию париетальных клеток, аутоиммунный гастрит всегда поражает тело желудка (фундальный гастрит). Здесь развиваются диффузные атрофические изменения с элементами воспаления, тогда как антральный отдел остается непоражённым. Снижение секреции соляной кислоты нарушает отрицательную обратную связь париетальных клеток и G-клеток, возникает гиперплазия последних, что ведёт к развитию гастринемии.

Бактериальный гастрит, или гастрит типа В - антральный поверхностный гастрит. Однако со временем процесс поднимается выше, гастрит становится не только антральным, но и фундальным. Причина его развития - инфекция, вызванная H. pylori, основную роль играет штамм возбудителя и наличие вакуолизирующего токсина.

Механизм действия vacA расшифрован. Его мишень -АТФаза v-типа эпителиальных клеток, она присутствует в поздних эндосомах, сливающихся друг с другом после контакта с цитотоксином. АТФаза - протонный насос, создающий после стимуляции цитотоксином кислую среду внутри вакуолей. Вещества, поступающие извне в вакуоли (например, аммиак), теряют способность выхода через мембраны и накапливаются внутри вакуолей. После протонирования они осмотически притягивают воду, вакуоли, увеличиваясь в размерах и количестве, "разбухают", сливаются друг с другом, разрывают клеточную мембрану, и клетка погибает. Вакуолизирующий цитотоксин, помимо повреждения клетки, тормозит клеточную пролиферацию и стимулирует высвобождение пепсиногена. Адгезия H. pylori, как и в случае любой бактериальной инфекции, немедленно вызывает сигнальную трансдукцию и реорганизацию цитоскелета эпителиоцитов, отвечающих на это продукцией цитокинов: ИЛ-8 и некоторых других хемокинов. Эти цитокины вызывают миграцию лейкоцитов из кровеносного русла, в результате развивается активная стадия воспаления. Активированные макрофаги секретируют ИФ-α и ФНО-γ, активирующие рецепторы лимфоидных, эпителиальных и эндотелиальных клеток, что, в свою очередь, привлекает в слизистую оболочку новые клетки, участвующие в иммунных и воспалительных реакциях. Метаболиты активного кислорода нейтрофилов оказывают дополнительное повреждающее действие на эпителиоциты желудка. При этом сам H. pylori, благодаря каталазе и супероксиддисмутазе, недоступен для фагоцитоза, а полиморфно-ядерные лейкоциты, наоборот, часто гибнут. Хронический гастрит - диффузная лимфоплазмоцитарная инфильтрация. При наличии лейкоцитов гастрит становится активным.

Рефлюкс-гастрит, или гастрит типа C развивается при забросе (рефлюксе) дуоденального содержимого в желудок. В двенадцатиперстной кишке, где идет процесс переваривания и всасывания жиров, лецитин под действием поступающих из поджелудочной железы трипсина и фосфолипазы А превращается в лизолецитин. Основной механизм развития гастрита типа С - цитотоксическое действие на слизистую оболочку желудка лизолецитина. При рефлюкс-гастрите H. pylori выявляют редко, не более чем в 15%. случаев, секреция соляной кислоты обычно не нарушена, количество гастрина в пределах нормы. Доля рефлюкс-гастрита в структуре заболеваемости хроническими гастритами незначительна.

Помимо названных выше, в модифицированной Сиднейской Системе выделены особые формы хронического гастрита: лимфоцитарный, радиационный, гранулематозный, эозинофильный, коллагеновый, гипертрофический и др. Патогенез в каждом случае свой, причем не всегда ясный. Терминология не очень удачна, так как часть гастритов названа по морфологическому принципу, часть - по этиологическому.

•  Лимфоцитарный (вариолоформный, или хронический эрозивный) гастрит. Характерна инфильтрация лимфоцитами исключительно покровно-ямочного эпителия: примерно 30 лимфоцитов на 100 эпителиоцитов (при хеликобактерном гастрите 7-10 на 100 эпителиоцитов), тогда как в собственной пластинке слизистой оболочки лимфоциты немногочисленны. Эндоскопически при этом на высоте складок видны узелки с изъязвлённой поверхностью. Лимфоцитарный гастрит составляет около 4,5% всех гастритов. Локализация его также отличается от остальных форм: в 76% - пангастрит, 18% - фундальный и только в 6% - антральный (неспецифический гастрит в 91% случаев - антральный). Этиология и патогенез неизвестны. H. pylori выявляют гораздо реже, чем при гастрите типа В, однако антитела к H. pylori обнаруживают почти всегда, в половине случаев в сочетании с целиакией. Скорее всего, лимфоцитарный гастрит - следствие глубоких нарушений иммунной системы слизистых оболочек, а H. pylori - фактор, провоцирующий развитие заболевания.

•  Эозинофильный гастрит. Ярко выражена эозинофильная инфильтрация иногда только слизистой оболочки, иногда всех слоёв стенки желудка. Подобные изменения обнаруживают при болезни Крона, паразитарных поражениях желудка, иногда при язве и раке. У 25% больных в анамнезе аллергия, бронхиальная астма, экзема. По течению гастрит может быть острым или хроническим рецидивирующим. Кроме того, эозинофильный гастрит бывает проявлением эозинофильного гастроэнтерита. У больных склеродермией, дерматомиозитом эозинофилии крови нет, эозинофильный инфильтрат сочетается с тучными клетками, особенно выражен в глубоких слоях стенки желудка и завершается массивным фиброзом мышечной пластинки.

•  Гранулематозный гастрит. Характерно наличие в слизистой оболочке желудка эпителиоидноклеточных гранулём, нередко с гигантскими многоядерными клетками. Подобные гранулёмы находят при саркоидозе, болезни Крона, туберкулёзе, микозах, отравлении бериллием, инородных телах и др. При саркоидозе антральный гранулематозный гастрит встречается в 10% случаев, при болезни Крона - в 7%. Однако в гастробиоптатах гранулёмы выявляют гораздо реже. Вблизи инородных тел значительно чаще, в 10-29% возникают другие, гигантоклеточные гранулёмы.

•  Коллагеновый гастрит отличается отложением коллагена под покровным эпителием желудка в виде тяжей толщиной до 20-30 мкм. В эпителии находят очаговые повреждения и повышенное количество интерэпителиальных лимфоцитов. В кишечнике подобные изменения обозначают как коллагеновая спру и коллагеновый колит. Этиология и патогенез заболевания неизвестны. Предполагают участие иммунных механизмов, нарушающих функцию перикриптальных фибробластов и их обновление.

•  Гипертрофическая гастропатия (гипертрофический гастрит) наиболее интересна. Характерна гипертрофия слизистой оболочки желудка и образование гигантских складок, напоминающих клубок змей. В основе подобных изменений лежит не воспаление, как ошибочно полагали раньше, а гиперплазия покровно-ямочного и/или железистого эпителия. Выделено три типа гипертрофической гастропатии: мукозный, гландулярный и смешанный.

Клинически для гипертрофической гастропатии характерны следующие синдромы:

∨ болезнь Менетрие;

∨ синдром Золлингера-Эллисона;

∨ гипертрофическая гиперсекреторная гастропатия с потерей и без потери белка.

Структура заболеваемости хроническим гастритом неоднородна, 90% составляет бактериальный гастрит типа В.

Морфогенез хронического гастрита. Постоянное раздражающее действие на слизистую оболочку желудка различных экзогенных и эндогенных факторов, уреазы H. pylori, лизолецитина жёлчи или аутоантител неизбежно активизирует кислотно-пептические факторы агрессии желудочного сока. Это нарушает, в первую очередь, регенерацию эпителия и проявляется различными вариантами.

Темпы регенерации эпителия возрастают. Прежде всего, укорачивается фаза дифференцировки эпителия: не достигнув степени зрелости, молодые недифференцированные эпителиоциты подвергаются инволюции. Наибольшие изменения происходят в специализированных клетках желёз, что выявляется на электронограммах. Главные клетки содержат единичные зимогенные гранулы с незрелым мукоидом. Цитоплазма их загустевает за счёт слияния мелких гранул, содержащих секрет, близкий по структуре к секрету слизистых клеток. В париетальных клетках видны признаки преждевременной инволюции: редукция крист и просветление матрикса митохондрий, отложение липидов и миелиноподобных структур, обилие крупных вторичных лизосом; тубуловезикулы отсутствуют, хорошо развит лишь аппарат Гольджи и эндоплазматическая сеть.

Незрелые клетки из ямочно-шеечной области (естественной их локализации) устремляются вверх и вниз. Гистоавторадиографический метод позволяет увидеть незрелые ДНК-синтезирующие клетки на вершине валиков и даже в теле желёз. Преобладают добавочные (слизистые) клетки, они начинают занимать в железах отделы, предназначенные для париетальных и главных клеток. Таким образом, транслокация слизистых клеток завершается уменьшением количества специализированных гландулоцитов, вырабатывающих основные ингредиенты желудочного сока - соляную кислоту и пепсиноген. В то же время покровный эпителий с явными признаками недоразвития гораздо дольше остается на валиках, не подвергаясь апоптозу в установленные сроки.

Процесс апоптоза извращён, что особенно характерно для инфекции H. pylori: если в норме около 2-3% клеток желудка находятся в состоянии апоптоза, то при инфекции H. pylori их количество возрастает до 8%, при этом апоптозные тельца выявляют не только на поверхности валиков, но и по всей длине железы.

При хроническом гастрите, наряду с характерным для каждого отдела желудка эпителием, нередко появляется эпителий, не свойственный этому отделу, т.е. происходит структурная перестройка эпителия или метаплазия. Возможны два варианта метаплазии.

•  Пилорическая метаплазия в области фундальных желёз, при ней в теле желудка появляются железы, напоминающие слизистые, или пилорические (псевдопилорические железы Штерка).

•  Кишечная метаплазия, когда слизистая оболочка желудка внешне напоминает слизистую оболочку кишки с характерными ворсинками вместо валиков, выстланными каёмчатыми энтероцитами, бокаловидными клетками с наличием клеток Панета (полная, или тонкокишечная метаплазия). Иногда эпителиальные клетки напоминают колоноциты, бокаловидных клеток много, а клетки Панета отсутствуют (неполная, или толстокишечная метаплазия). Именно этот эпителий может при определённых условиях малигнизироваться: желудочный эпителий, в норме всасывающий лишь алкоголь, в очагах кишечной метаплазии всасывает липиды. Однако система дренирования отсутствует, и растворимые в липидах канцерогены депонируются в стенке желудка, вызывая переход метаплазии и дисплазии в рак. Выражением крайнего извращения регенерации при хроническом гастрите являются "клетки-химеры", или "клетки-миксты", их характерная особенность - наличие в одной клетке ультраструктурных признаков сразу нескольких высокоспециализированных зрелых клеток. Например, бывают клетки, сочетающие элементы париетальной (внутриклеточные канальцы) и главной (зимогенные гранулы) клеток или главной клетки и покровного эпителия (мукоид).

Основные процессы морфогенеза хронического гастрита - нарушение и извращение регенерации. Они неизбежно заканчиваются атрофией железистого аппарата желудка. Хронический гастрит - прежде всего, дисрегенераторный процесс. Наряду с нарушенной регенерацией, видны воспалительные (инфильтрация собственной пластинки лимфоцитами, плазмоцитами), склеротические (разрастание соединительной ткани) и атрофические изменения (вытеснение участками склероза железистого аппарата желудка).

Классификация хронического гастрита, помимо этиологии и патогенеза заболевания, учитывает топографию процесса, морфологические типы гастрита, активность процесса, наличие и выраженность метаплазии эпителия.

•  По топографии различают три варианта хронического гастрита: антральный, фундальный и пангастрит.

•  По морфологии выделяют поверхностный (неатрофический) и атрофический гастрит.

◊  Хронический поверхностный гастрит. Слизистая оболочка желудка обычной толщины. Покровный эпителий с дистрофическими изменениями. Собственная пластинка слизистой оболочки инфильтрирована лимфоцитами и плазматическими клетками. Инфильтрат обычно располагается в поверхностных отделах на уровне валиков. В период обострения в инфильтрате и эпителии появляются полиморфно-ядерные лейкоциты (рис. 13-3а).

¤ Прогноз поверхностного гастрита благоприятный. Заболевание длится много лет, возможно обратное развитие.

¤ При H. pylori-ассоциированном антральном поверхностном гастрите в биоптатах и мазках-отпечатках при окраске по Гимзе выявляется H. pylori. После лечения антибактериальными препаратами и уничтожения бактерии H. pylori (эрадикация) в слизистой оболочке желудка происходит восстановление ультраструктуры клеток, из инфильтрата исчезают полиморфноядерные лейкоциты.

◊  Хронический атрофический гастрит отличается от поверхностного появлением атрофии. Слизистая оболочка истончена, её рельеф сглажен. Валики укорочены, плоские, но могут быть и в виде микропапиллярных разрастаний. Ямки углублены, штопорообразные. Покровно-ямочный эпителий уплощён. Главная клинико-морфологическая черта - не истончение слизистой оболочки, а уменьшение числа специализированных гландулоцитов, обеспечивающих секреторную функцию желудка, и замена их на более примитивные мукоциты. Последние при выраженной атрофии полностью вытесняют париетальные и главные клетки. Железы укорочены, количество их уменьшено. В собственной пластинке - поля склероза и полиморфноклеточный инфильтрат на месте бывших желёз. Помимо типичного покровно-ямочного и железистого эпителия нередко возникают очаги полной или неполной кишечной метаплазии, а также дисплазии эпителия (рис. 13-3б).

Рис. 13-3. Хронический гастрит: а - хронический поверхностный гастрит; б - хронический атрофический гастрит с перестройкой эпителия по кишечному типу. Окраска гематоксилином и эозином (x200).

Хронический атрофический гастрит - заболевание, длительно текущее без регресса атрофических изменений и сопутствующей кишечной метаплазии, т.к. механизмы, препятствующие обратному развитию атрофии, обусловлены изменением фенотипа эпителиоцитов в сторону уменьшения способности к апоптозу.

Прогноз. Хронический атрофический гастрит - предраковое заболевание желудка, поскольку на фоне тяжёлой дисплазии эпителия может развиться рак.

ЯЗВЕННАЯ БОЛЕЗНЬ

Язвенная болезнь (ЯБ) - широко распространённое заболевание, ей страдает приблизительно 10% населения земного шара. Частота язвенной болезни двенадцатиперстной кишки в 4-13 раз больше, чем язвенной болезни желудка, причём мужчины болеют в 2-7 раз чаще женщин.

В последние годы происходит уменьшение заболеваемости ЯБ в развитых странах, а с 50-х годов ХХ в. - постепенное снижение смертности. Это связано с применением новых фармакологических препаратов, снижением числа курящих, уменьшением инфицированности населения развитых стран H. pylori. Исследователи объясняют динамику смертности "феноменом когорты": люди, родившиеся в последней четверти ХIХ в., имели максимальный риск смерти от ЯБ к середине ХХ в.; смертность от ЯБ стала ниже, когда состарилась когорта высокого риска. Данный феномен связывают с ранней фазой урбанизации, а также с особенно тяжёлыми стрессовыми ситуациями, пережитыми этим поколением.

Язвенная болезнь - хроническое, циклически текущее заболевание. Его основное морфологическое выражение - хроническая рецидивирующая язва желудка или двенадцатиперстной кишки.

Помимо язвы как проявления язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки существуют так называемые симптоматические язвы, т.е. изъязвления желудка и двенадцатиперстной кишки при других заболеваниях. Таковы язвы при эндокринных заболеваниях (синдром Золлингера-Эллисона, гиперпаратиреоз), при острых и хронических нарушениях кровообращения (дисциркуляторно-гипоксические язвы), при экзо- и эндогенных интоксикациях (токсические язвы), аллергии (аллергические язвы), хронических инфекциях (туберкулёзные, сифилитические язвы), после операций на желудке и кишечнике (послеоперационные пептические язвы), в результате медикаментозного лечения (стероидные язвы), а также при критических ситуациях (стрессовые язвы) или некоторых заболеваниях внутренних органов (гепатогенные язвы при циррозе печени).

Язвенная болезнь - чисто человеческое страдание, в её развитии основную роль играют стрессовые ситуации, что объясняет высокую заболеваемость язвенной болезнью во всех странах мира.

Факторы риска. ЯБ широко распространена. Её диагностируют, в основном, у лиц молодого и среднего возраста, чаще у мужчин, нередко как семейное заболевание с генетически наследуемой большой массой париетальных клеток. Нередко у больных обнаруживают группу крови I, дефицит α₁-антитрипсина, отсутствие антигенов гистосовместимости, отвечающих за выработку гликопротеинов желудочной слизи (статус несекреторов).

Этиология. Со времен начала изучения проблемы ЯБ существовало множество гипотез. Впервые ЯБ была описана Ж. Крювелье, сторонником воспалительной теории болезни. К старым теориям относят сосудистую, пептическую, механическую, кортиковисцеральную, теорию обратной диффузии водородных ионов и другие, имеющие сегодня лишь исторический интерес. Ни одна из этих теорий не может полностью объяснить развитие ЯБ, все они - составные части общей схемы патогенеза.

Открытие H. pylori заставило пересмотреть взгляды на теорию язвенной болезни. Оказалось, что при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки H. pylori обнаруживают у всех больных, а при язвенной болезни желудка - в 75-85%. Кроме того, независимо от локализации пептической язвы всегда присутствует хронический гастрит. Выяснение этиологической роли H. pylori заставило на качественно новом уровне вернуться к "гастритической" концепции возникновения ЯБ. Воспалительные и дисрегенераторные изменения слизистой оболочки, составляющие сущность хронического гастрита, снижают резистентность слизистой к воздействию факторов пептической агрессии и способствуют образованию язвы. Наличие антрального гастрита десятикратно увеличивает риск развития ЯБ. При выраженном атрофическом гастрите риск образования язвы выше в 20-30 раз.

Геном H. pylori содержит 1600 генов, 10% из них жизненно необходимы бактерии. Продукты генов, кодирующих синтез СagA, VacA, ice , bab и уреазы, активно участвуют в развитии процесса воспаления. Штаммы I типа, обладающие наибольшей цитолитической активностью, чаще всего обнаруживают при ЯБ. Наличие островка патогенности в геноме бактерии, маркёром которого является Сag, связано с более выраженным воспалением. Любой фактор, усиливающий воспаление, увеличивает риск возникновения ЯБ.

Важнейшее открытие в патогенезе ЯБ - обнаружение влияния H. pylori на желудочную секрецию. Кроме прямого влияния на регуляцию секреции, H. pylori воздействует и опосредованно, вызывая хронический гастрит. Образующийся под влиянием уреазы аммиак способствует увеличению pH слизистого слоя эпителия желудка, вмешиваясь в физиологический механизм отрицательной обратной связи между секрецией гастрина и хлористоводородной кислоты.

Развитие ЯБ двенадцатиперстной кишки связано со следующими важными факторами:

∨ гиперсекреция соляной кислоты, в том числе, наследственно обусловленная, приводящая к желудочной метаплазии слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки;

∨ миграция H. pylori с током слизи из желудка в двенадцатиперстную кишку и последующее заселение её.

H. pylori влияет на секрецию и синтез гастрина путём воздействия на D-клетки. Известен дефицит D-клеток у больных ЯБ двенадцатиперстной кишки, т.е. бактерии влияют не только на G-клетки, но и на соматостатиновое звено регуляции. Это ведёт к характерному для больных ЯБ изменению концентрации гастрина, соматостатина в крови и количества эндокринных клеток в антральном отделе. Вырабатываемая микроорганизмом уреаза обладает сильными иммуногенными свойствами, способствует образованию цитокинов, свободных радикалов и цитотоксических продуктов (в первую очередь, вакуолизирующего цитотоксина VacA). Образование свободных радикалов связывают с секрецией H. pylori хемотаксического пептида и воспалительной реакцией в слизистой оболочке желудка в ответ на внедрение микроорганизма. Превращаясь в активные метаболиты кислорода, свободные радикалы оказывают непосредственное токсическое действие на эпителиоциты.

Уреаза способствует гидролизу мочевины в диоксид углерода и ион аммония. Аммиак взаимодействует с соляной кислотой, генерируемой нейтрофилами, образуя ряд цитотоксических продуктов, в том числе гидроксиамин (NH₄OH) и монохлорамин (NH₄Cl). Кроме того, липополисахариды и фосфолипазы А и C, выделяемые H. pylori, непосредственно повреждают эпителиоциты, снижают вязкость муцина и гидрофобные свойства слизистой оболочки, что способствует образованию микродефектов последней.

В 1995 г. доказаны постулаты Р. Коха о причинной роли H. pylori для язвенной болезни. И все же, если инфицированием H. pylori можно объяснить возникновение ЯБ двенадцатиперстной кишки и отчасти - пилороантральных язв желудка, то причина пептической язвы в теле желудка до конца не установлена. Обследование семей с генетической предрасположенностью к ЯБ показало, что наличия одного и того же вирулентного штамма бактерии недостаточно: ЯБ желудка оказалась не у всех родственников.

Локализация. Для ЯБ желудка характерная локализация хронической рецидивирующей язвы - тело желудка (медиагастральная язва) или пилороантральная область.

Для ЯБ двенадцатиперстной кишки характерна локализация язвы на передней или задней стенках луковицы двенадцатиперстной кишки. Обычно находят одну, реже две, крайне редко - три язвы.

Патогенез язвенной болезни зависит от локализации язв. Для ЯБ желудка и ЯБ двенадцатиперстной кишки с пилороантральной язвой он сходен и полностью отличается от патогенеза ЯБ желудка с медиагастральной локализацией язвы. На этом основании при изучении патогенеза выделяют пилородуоденальные язвы и язвы тела желудка.

Многочисленные патогенетические факторы, влияющие на развитие ЯБ, условно делят на общие и местные.

•  Общие факторы - нарушения соотношений между факторами агрессии желудочного сока и факторами защиты слизистой оболочки желудка.

•  Местные факторы - нарушения нервной и гормональной регуляции гастродуоденальной системы.

•  Общие факторы патогенеза.

◊  Неврогенные факторы нарушают координирующую роль коры головного мозга в отношении подкорковых структур (промежуточного мозга, гипоталамуса). Пилородуоденальные язвы возникают на фоне возбуждения центров гипоталамо-гипофизарной области, центра блуждающего нерва, повышение тонуса последнего под влиянием стресса или патологии внутренних органов. Повышение тонуса блуждающего нерва приводит к активации кислотно-пептического фактора, нарушению моторики желудка и двенадцатиперстной кишки. Язвы тела желудка имеют противоположный патогенез: кора головного мозга угнетает функции гипоталамо-гипофизарной области, что неизбежно ведёт к снижению тонуса блуждающего нерва, в последующем возможно снижение активности желудочной секреции.

◊  Гормональные факторы развития ЯБ включают различные расстройства гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы. Пилородуоденальные язвы существуют на фоне избыточной продукции АКТГ и глюкокортикоидов, что также способствует повышению тонуса блуждающего нерва. Медиагастральные язвы, наоборот, возникают при снижении уровня этих гормонов.

•  Местные факторы патогенеза:

∨ факторы агрессии желудочного сока - соляная кислота и пепсиноген;

∨ фактор защиты слизистой оболочки желудка - слизистый барьер.

Нарушения баланса факторов агрессии и защиты связано с изменением местной гормональной регуляции, моторикой желудка и/или двенадцатиперстной кишки, состоянием кровотока.

Пилородуоденальные язвы. Характерно значительное преобладание кислотно-пептического фактора агрессии над факторами защиты слизистой оболочки. Гиперсекреция соляной кислоты - основной патофизиологический механизм развития язв двенадцатиперстной кишки и пилорического отдела желудка. Увеличение количества соляной кислоты как минимум вдвое обусловлено повышенным содержанием гастрина в связи с гиперплазией G-клеток и гистамина, влияющих на париетальные клетки. Важную роль при этом играют двигательные расстройства: при язве двенадцатиперстной кишки обычно ускорена эвакуация желудочного содержимого из-за повышенной моторики желудка или беспорядочного аритмичного функционирования привратника. При этом укорочено время связывания соляной кислоты буферными компонентами пищи и активный желудочный сок поступает в кишку. Возможны и двигательные нарушения со стороны самой двенадцатиперстной кишки. При этом эвакуация из желудка нормальна, но замедлено прохождение комка пищи по кишке (дуоденостаз), что увеличивает время контакта слизистой оболочки кишки с кислым содержимым желудка. В обоих случаях нарушения моторики происходит кислотно-пептическое повреждение слизистой оболочки.

Язвы тела желудка. Активность кислотно-пептического фактора нормальна или даже слегка понижена, а на первом плане - ослабление факторов защиты слизистой оболочки, когда слизистый барьер желудка повреждён из-за обратной диффузии водородных ионов. Моторная функция не существенна для развития язв тела желудка.

H. pylori участвует в патогенезе ЯБ, усиливая факторы агрессии желудочного сока и ослабляя факторы защиты слизистой оболочки.

Ослабление факторов защиты возможно при прямом контакте H. pylori с мембранами эпителиоцитов желудка или двенадцатиперстной кишки. Под действием ионов аммония (уреаза H. pylori разлагает мочевину с образованием ионов аммония и углекислого газа), цитотоксинов, бактериальных ферментов происходит повреждение микроворсинок эпителиоцитов, разрушение их цитоскелета, межклеточных связей, изменение вязкости слизи. Ферменты H. pylori действуют на слизь, способствуя первоначально её липолизу и протеолизу, а затем деградации гликопротеинов и липидов. Феномен повреждения слизистого барьера C.S. Goodwin назвал образно "протекающей крышей".

Когда защитный слой слизи истончён или разрушен, возникает обратная диффузия водородных ионов и покровный эпителий, первоначально повреждённый прямым действием микроорганизма, получает ещё большее повреждение под действием водородных ионов, пепсина. В результате возникает сначала эрозия, а затем язва.

Существует и другой механизм воздействия H. pylori на кислотно-пептический фактор: адгезия H. pylori к эпителиальным клеткам вызывает в них экспрессию гена, кодирующего синтез ИЛ-8. Последний активизирует иммуноциты, что приводит к секреции различных цитокинов, включая ИЛ-2, ФНО-α ИФ-γ. Это, в свою очередь, может приводить к активации гена гастрина и гипергастринемии с последующим усилением синтеза кислоты. Соматостатиновый механизм торможения при этом не действует из-за щелочной среды - аммиака, образованного с помощью H. pylori.

Морфологический субстрат ЯБ - хроническая рецидивирующая язва. При формировании она проходит стадии эрозии, острой язвы и хронической язвы.

•  Эрозия - поверхностный дефект, обычно не проникающий за мышечный слой слизистой оболочки. Они возникают в результате отторжения некротических масс с образованием многочисленных дефектов конической формы. Микроскопически в дне эрозий находят солянокислый гематин и лейкоцитарный инфильтрат. Большинство эрозий эпителизируется, но при ЯБ деструкция стенки желудка продолжается, некрозу подвержена не только слизистая оболочка, но и более глубокие слои стенки, формируется острая язва.

•  Острая язва обычно имеет неправильную форму и мягкие на ощупь неровные края. По мере очищения от некротических масс обнажается дно, образованное пучками мышечных волокон стенки желудка, язва приобретает воронкообразную форму с основанием воронки, обращенным к слизистой, а верхушкой - к серозной оболочке. Острые язвы располагаются по малой кривизне в пилорическом и антральном отделах, т.е. по "пищевой дорожке" в местах наибольшего травмирования стенки желудка.

•  Хроническая язва желудка обычно единичная (изредка две, ещё реже три язвы), овальной или округлой формы (ulcus rotundum), разных размеров (от нескольких миллиметров до 3,5 см). Она проникает в стенку на различную глубину, доходя иногда до серозной оболочки. Дно язвы может быть гладким и шероховатым, края приподняты, плотные, омозолелые (каллёзная язва), при этом кардиальный край язвы подрыт, а край, обращенный к привратнику - пологий, иногда имеет вид террасы. Подобная конфигурация обусловлена постоянным смещением краёв при перистальтике желудка.

Микроскопическая картина хронической язвы желудка зависит от стадии заболевания: обострение или ремиссия.

•  В период ремиссии в дне язвы видна рубцовая ткань, вытесняющая мышечную оболочку стенки желудка на определённую глубину. Среди рубцовой ткани - одиночные сосуды со склерозированными стенками и суженным просветом, иногда разрастания нервных волокон, напоминающие ампутационные невромы. На поверхности рубцовая ткань чаще всего покрыта слизистой оболочкой, хотя последняя обычно отсутствует при крупных язвах. В краях язвы - признаки гиперплазии эпителия, характерные для хронического гастрита.

•  В период обострения в области дна и краёв заметна широкая зона фибриноидного некроза, прикрытая сверху фибринозно-гнойным экссудатом. Снизу эту зону обрамляет грануляционная ткань. В глубине дна язвы - зона грубоволокнистой рубцовой ткани. Об обострении язвы говорят не только экссудативно-некротические изменения дна язвы, но и фибриноидные изменения стенок сосудов. В связи с появлением в дне язвы свежих очагов некроза размеры язвы в период обострения увеличиваются в глубину и в ширину, создавая опасность развития тяжёлых деструктивных осложнений (рис. 13-4).

Рис. 13-4. Хроническая язва желудка с подрытым кардиальным и пологим пилорическим краями. Окраска гематоксилином и эозином (x100).

Заживление язвы начинается с постепенного очищения дна язвы от некротических масс и рассасывания экссудата. Зону некроза прорастает грануляционная ткань, она постепенно созревает в грубоволокнистую рубцовую ткань. Одновременно регенерирующий эпителий с краёв язвы начинает "наплывать" на дно. Процесс регенерации эпителия и соединительной ткани должен происходить синхронно. Эпителий стимулирует рост и созревание соединительной ткани, вырабатывая коллагеназу, необходимую для перестройки рубца. Когда эпителизация дна язвы задерживается, возникает преждевременный склероз грануляционной ткани. Это ещё более замедляет эпителизацию, создавая порочный круг. Эпителий, первоначально одним рядом закрывший дно язвы, продолжает регенерировать, и со временем в дне язвы формируется полноценная слизистая оболочка. Первоначально под новообразованной слизистой оболочкой видна грануляционная ткань с её многочисленными кровеносными сосудами (красный рубец). По мере созревания грануляционной ткани эндоскопическая картина меняется, возникает белый рубец.

Морфогенез и патологическая анатомия хронической язвы двенадцатиперстной кишки и желудка сходны, за исключением сроков заживления. Хроническая язва желудка заживает за восемь недель, язва двенадцатиперстной кишки - за шесть недель. Подслизистая основа и мышечная оболочка в области дна язвы не восстанавливаются, а замещаются рубцом. Таким образом, широко распространённый термин "рубец после язвы" имеет отношение к подслизистой основе и мышечной оболочке стенки желудка, тогда как слизистая оболочка регенерирует без формирования рубца. Поскольку полной регенерации в дне язвы желудка не происходит, заболевание протекает хронически, волнообразно, с обострениями и ремиссиями.

Прогрессирование язвенного процесса проявляется очередным расширением и углублением язвенного дефекта. При этом различают два варианта увеличения размеров язвы:

∨ центрифугальный - за счёт разрушения краёв язвы;

∨ центрипетальный - за счёт образования эрозий и острых язв около хронической язвы с последующим их слиянием; глубину язвы увеличивает некроз в области дна.

Осложнения язвенной болезни. При ЯБ желудка и двенадцатиперстной кишки возможны осложнения деструктивные (перфорация язвы, кровотечение, пенетрация); воспалительные (гастрит, перигастрит, дуоденит, перидуоденит) и рубцовые (стеноз входного и выходного отверстий желудка, стеноз и деформация луковицы двенадцатиперстной кишки, деформация желудка). Наиболее частые из этих осложнений - кровотечение и перфорация.

•  Кровотечение наблюдают у 16-37% больных с незажившими язвами. При дуоденальных язвах кровотечение возникает вдвое чаще. Летальность при кровоточащих дуоденальных язвах составляет 1-7%, при язвах желудка 1-16%. Особенно высока смертность от кровотечений у лиц пожилого возраста. У больных моложе шестидесяти лет она составляет 4%, старше семидесяти лет - 20%. Кровотечение связано с аррозией сосудов дна язвы, поскольку стенки сосудов за годы течения ЯБ склерозированы и гиалинизированы. В период обострения, когда в сосудах развивается фибриноидный некроз, они длительное время не спадаются, что приводит к фатальному кровотечению.

•  Перфорация стенки с развитием перитонита занимает второе место среди осложнений. Это осложнение возникает всего в 5% случаев, однако ему принадлежит первое место среди причин смерти больных ЯБ - 2/3 всех случаев. Чаще всего перфорируют пилородуоденальные язвы - в шесть раз чаще, чем язвы тела желудка. Ежегодно частота перфорация язв составляет 7-10 случаев на 100 тыс. населения.

ОПУХОЛИ ЖЕЛУДКА

Опухоли желудка классификация ВОЗ (2000 г.) делит на следующие виды:

∨ эпителиальные (интраэпителиальная неоплазия) - аденома, карцинома (рак);

∨ неэпителиальные - все остальные опухоли, в желудке они крайне редки.

Рак желудка долгое время лидировал среди онкологических заболеваний. Несмотря на глобальное снижение заболеваемости, рак желудка по-прежнему одна из самых распространённых опухолей человека. Ежегодно в мире от рака желудка умирает около 1 млн. человек. Пятилетняя выживаемость за последние шестьдесят лет не изменилась и составляет 10%.

Эпителиальные опухоли. Интраэпителиальная неоплазия и аденома желудка в классификации опухолей ВОЗ и Венской классификации желудочно-кишечной эпителиальной неоплазии (дисплазии) стоят рядом и приравнены друг к другу. Таким образом, аденома - интраэпителиальная неоплазия. Не существует аденомы без дисплазии эпителия, причем дисплазия (она же - интраэпителиальная неоплазия) может быть выражена в разной степени - от низкой до высокой. Далее следует малигнизация - сначала неинвазивная (cancer in situ), а затем инвазивная карцинома. Аденома обычно имеет вид одиночного полипа на тонкой, реже на широкой ножке. На первых этапах роста она располагается в толще слизистой оболочки по типу плоской аденомы, в этих случаях её невозможно диагностировать даже эндоскопически. Из всех полипов желудка аденома (аденоматозный полип) составляет 5-10%. Опухоль обнаруживают преимущественно в антральном отделе. Частота её возникновения с возрастом возрастает, у мужчин в два раза чаще, чем у женщин.

Рак желудка

Основные факторы развития рака желудка - питание, билиарный рефлюкс и инфицирование H. pylori.

•  Питание. Результаты эпидемиологических обследований доказали этиологическую роль особенностей питания в развитии рака желудка, особенно метаплазии по кишечному типу, в разных популяциях населения. Достаточное употребление свежих фруктов и овощей уменьшает риск развития рака желудка (антиоксидантный эффект аскорбиновой кислоты, каротиноидов, фолатов и токоферолов). Доказано, что употребление избытка соли повышает риск развития рака желудка и предраковых изменений. Другие продукты питания, повышающие риск развития заболевания в некоторых популяциях - копчёности, мясные и рыбные консервы, маринованные овощи, красный перец.

•  Билиарный рефлюкс. Риск развития рака желудка возрастает через 5-10 лет после операций на желудке, особенно после операций по Бильроту II, способствующих развитию рефлюкса.

•  Инфицирование Helicobacter pylori. Доказана этиологическая роль H. pylori в развитии рака желудка. H. pylori вызывает фенотипические изменения, приводящие к развитию рака: атрофию слизистой оболочки, кишечную метаплазию и дисплазию эпителия. Большинству случаев рака желудка предшествует длительный, в течение десятилетий предраковый процесс. Он включает следующую цепь событий: хронический гастрит, мультифокальную атрофию, кишечную метаплазию, интраэпителиальную неоплазию (процесс, называемый каскад Correa). H. pylori как патогенная бактерия отвечает за несколько этапов канцерогенного каскада.

Гастрит и атрофия слизистой оболочки нарушают продукцию соляной кислоты, что увеличивает значение pH в желудке. Изменяется желудочная микрофлора, и анаэробные микроорганизмы колонизируют слизистую оболочку. Эти бактерии синтезируют редуктазы - ферменты, способствующие превращению нитратов пищи в нитриты. Нитриты - активные молекулы, они могут реагировать с аминами, амидами и мочевиной с образованием канцерогенов, содержащих нитратную группу.

H. pylori - наиболее распространённая причина хронического гастрита. Этот микроорганизм приводит к снижению секреции соляной кислоты и пепсина, нарушает антиоксидантную функцию, уменьшая концентрацию аскорбиновой кислоты в желудке. H. pylori почти всегда находится в слое слизи, покрывающей желудочный эпителий, но не в фокусах кишечной метаплазии, где как раз и развивается рак. Таким образом, H. pylori осуществляет канцерогенное влияние на расстоянии через растворимые продукты своей жизнедеятельности и последующий воспалительный ответ на инфекцию.

Популяция H. pylori генетически неоднородна и, возможно, не все штаммы одинаково канцерогенны. Штаммы, имеющие группу генов саg, вызывают более выраженное воспаление, чем штаммы, не имеющие таких генов. Это связано с продукцией ИЛ-8 эпителиальными клетками. Доказана связь развития рака желудка именно с саg-позитивными штаммами H. pylori. H. pylori также может продуцировать вакуолизирующий цитотоксин (VасА) - канцероген, повреждающий эпителий. Этиологическая роль H. pylori в развитии рака желудка подтверждена в опытах на животных. При заражении животных саg- и vaс-позитивными штаммами H. pylori развивалась кишечная метаплазия и рак желудка.

Повышенная клеточная пролиферация, неотъемлемое звено канцерогенеза, потенцирует действие канцерогенов в отношении ДНК. Чем более интенсивно происходит репликация, тем выше вероятность закрепления ошибок репликации и их продолжения в последующих поколениях клеток. Спонтанные мутации ведут к последующей неопластической трансформации. При раке желудка выявлены некоторые мутации по типу делеций, приводящие к выпадению тумор-супрессорных генов (в регионах 3р, 4, 5q, 6q, 9p, 17p, 18q, 20q), амплификация генов (в регионах TGF, β-рецепторов, BAX, IGFR II, hMSH3, hMSH6, E2F4), амплификация и избыточная мутация с-met гена, кодирующего рецепторы тирозинкиназы фактора роста гепатоцитов, соматические мутации гена АРС. Существенная утрата аллелей в локусе АРС заставляет предположить, что там располагается тумор-супрессорный ген, ответственный или влияющий на канцерогенез в желудке.

Оксидантный стресс. При гастрите возрастает продукция оксидантов и активных соединений азота, в том числе оксида азота NO. Повышено образование определённых изоформ, например, оксидазотсинтазы, обусловливающей длительную продукцию больших количеств оксида азота. Последний также образуется в просвете желудка без участия энзимов. Окисление нитрита до оксида азота даёт активное соединение азота - динитрогендиоксида N₂O₃, из него образуются нитрозитиолы и нитрозоамины, имеющие доказанную канцерогенную активность.

Нарушение антиоксидантной защиты. Предположительный механизм антиоксидантного действия аскорбиновой кислоты - предотвращение повреждения ДНК оксидантами. У лиц, инфицированных H. pylori, концентрация аскорбиновой кислоты в крови ниже, чем у неинфицированных. После эрадикации H. pylori концентрация аскорбиновой кислоты приходит к норме.

Повреждение ДНК. Свободные радикалы, оксиданты и активные соединения азота вызывают повреждения ДНК. Обычно это приводит к появлению точечных мутаций, наиболее частые из них - G, C-АТ, связанные с воздействием химических канцерогенов. Пероксинитрит способствует образованию нитрогуанина, вызывающего повреждение ДНК, затем следует репарация или апоптоз. Последний выключает клетки, содержащие поврежденную ДНК, из пула делящихся клеток, чтобы удалить мутации из генома. При этом риск развития рака снижается. Оксид азота нарушает репарацию ДНК, воздействуя на белок Fpg, ответственный за её репарацию. Таким образом, оксид азота не только повреждает ДНК, но и нарушает механизм её репарации.

В присутствии бактерии H. pylori клеточная пролиферация усиливается и уравновешивается апоптозом. Вероятно, увеличение митозов возникает в ответ на повышенную гибель эпителиальных клеток. Тем не менее, уровень репликации превосходит уровень апоптоза у пациентов, инфицированных вирулентными штаммами H. pylori, содержащими саgA, vacA, s1a. Это говорит о том, что гибель эпителия обусловлена также воздействием токсинов H. pylori. У пациентов с H. pylori-ассоциированным гастритом при лечении антиоксидантами уровень апоптоза и образования пироксинитрита снижен. Очевидно, что пищевые нитриты, нитрозоамины и H. pylori-ассоциированный гастрит также оказывают канцерогенное действие. На фоне этих хронических процессов возможность критического повреждения генома клетки многократно возрастает.

Предраковые состояния. Исключительно редко опухоль возникает в практически здоровом желудке, на неизменённом фоне (de novo). Значительно чаще ему предшествуют предраковые состояния и предраковые изменения. Злокачественный потенциал их различен, суммарно они повышают вероятность возникновения рака по сравнению с общей популяцией на 20-100%. В настоящее время к предраковым состояниям относят аденому желудка (аденоматозный полип), хронический атрофический гастрит, пернициозную анемию, инфицирование H. pylori.

•  Аденома желудка на начальных этапах роста располагается в толще стенки желудка (плоская аденома), но со временем по мере увеличения размеров приобретает форму экзофитного образования (аденоматозный полип). Дисплазия эпителия обязательна, она нарастает от слабой степени до тяжёлой с последующей малигнизацией примерно в одной трети случаев.

•  Хронический атрофический гастрит составляет 75% в структуре предраковых заболеваний из-за своей распространённости. Установлено, что кишечный тип рака желудка имеет определённую эпидемиологическую связь с хроническим гастритом. Рак диффузного типа эпидемиологической связи с гастритом не имеет.

•  Пернициозная анемия - заболевание, способствующее развитию рака желудка в 3-10 раз чаще, чем в общей популяции. Оно проявляется быстро прогрессирующим тяжёлым атрофическим гастритом тела желудка.

•  Инфицирование H. pylori. Международное агентство по изучению рака (IARC) ВОЗ отнесла к канцерогенам I группы, т.е. факторам с доказанной канцерогенностью для человека. Рак желудка - результат длительного многоступенчатого и многофакторного процесса клеточных изменений на фоне нарушений микроокружения. Главная причина этих нарушений - H. pylori. Клеточное обновление в слизистой оболочке желудка происходит за счёт генеративной зоны, расположенной в дне ямок. Эта зона становится мишенью для канцерогенов при наличии H. pylori: он усиливает факторы агрессии желудочного сока и ослабляет факторы защиты слизистой оболочки. В результате клеточные пролиферации теряют управляемость. Клеточная репликация - непременное условие канцерогенеза, она потенцирует действие всех канцерогенов. "Хронический митогенез ведёт к мутагенезу" - это выражение полностью применимо к раку желудка при инфировании H. pylori.

Динамическое эндоскопическое исследование показало, что рак желудка развивается у 10% больных с тяжёлым атрофическим гастритом. В то же время, у больных раком желудка хронический гастрит вне опухоли обнаруживают только в 1/3 случаев. Поэтому эпидемиологическое значение хронического гастрита как предрака ограничено.

В последней международной классификации гастритов выделен ещё один вариант - мультифокальный гастрит, при нём бывает поражена область угла желудка, малая кривизна и интрамедиальная зона. Очаги воспаления со временем сливаются, захватывая тело желудка и антральный отдел. Этот тип гастрита преобладает в зонах высокого риска развития рака (Колумбия, Новый Орлеан).

Особая форма гастрита развивается у больных, перенёсших операции на желудке (по поводу полипоза, язвы и других заболеваний, но не рака). В культе желудка возможно нарушение процессов эвакуации и длительный заброс жёлчи вместе с панкреатическим содержимым, что ведёт к стойкому необратимому снижению кислотности желудочного сока. Гипо- и ахлоргидрия - условия для размножения бактериальной флоры, что способствует восстановлению и длительному пребыванию в желудке нитратов и/или нитритов, оказывающих мутагенное действие. Предраковые изменения в культе наступают не сразу, а как минимум через десять лет после операции: если через десять лет после резекции желудка рак культи развивается у 5-8,2% больных, то через двадцать лет эта цифра возрастает в 6-8 раз.

Пересмотрен взгляд на роль хронической язвы в патогенезе рака желудка. Совершенные эндоскопические методы установили, что частота малигнизации хронической язвы желудка не превышает 1%.

Предраковые изменения желудка. Согласно рекомендациям комитета экспертов ВОЗ, это тяжёлая дисплазия и кишечная метаплазия эпителия желудка. Кишечная метаплазия бывает полная (тонкокишечная) и неполная (толстокишечная). Только для неполной, или толстокишечной метаплазии характерны признаки клеточной атипии, свойственные дисплазии.

Дисплазия, по рекомендациям Международных экспертов ВОЗ, приравнена к неоплазии, т.е. опухолевому процессу. В 2000 г. в Вене была принята согласованная Международная классификация эпителиальных неоплазий желудочно-кишечного тракта (табл. 13-1).

Таблица 13-1. Согласованная Международная классификация желудочно-кишечной эпителиальной неоплазии (2000 г.)

Рак развивается из очагов дисплазии желудочного эпителия или эпителия метаплазированного, т.е. перестроенного по кишечному типу (толстокишечная метаплазия с клетками, секретирующими сульфомуцины). Тяжёлая дисплазия прогрессирует, возникает сначала неинвазивный рак (саrcinoma in situ), а затем инвазивный рак. Развитие инфильтрирующего рака начинается с пенетрации опухолевыми клетками базальной мембраны. Этот момент можно уловить, используя иммуногистохимические методы, в частности, антитела к ламинину и коллагену IV типа при микрокарциноме и внутрислизистом раке.

Гистогенез (канцерогенез) рака желудка.

•  Рак желудка кишечного типа проходит следующие стадии развития: хронический атрофический гастрит - кишечная метаплазия - дисплазия - рак.

•  Рак желудка диффузного типа не имеет такой последовательности развития, он обычно возникает на фоне неатрофического (поверхностного) гастрита.

Выделяют два пути канцерогенеза.

•  Первый путь подразумевает первичное повреждение механизмов пролиферации и дифференцировки. Этот процесс относительно медленный, вялотекущий. Его начало - активный хронический гастрит, переходящий через кишечную метаплазию и дисплазию в рак кишечного типа.

•  Второй путь связан с нарушениями экспрессии или мутацией генов, ответственных за синтез белков базальной мембраны, таких как ламинин, коллаген IV типа, интегринов, протеинов zonula adherens (кадхерин, катенин). Этот процесс быстро ведёт к формированию рака из недиспластичного шеечного эпителия. Инициирует оба пути канцерогенеза хеликобактерный активный гастрит, вовлекающий генеративную зону желудка.

Клинико-анатомическая классификация рака желудка учитывает параметры опухоли: локализацию в желудке, характер роста (экзофитный или эндофитный), макроскопическую форму, гистологический тип.

•  По локализации выделяют рак:

∨ пилорического отдела;

∨ малой кривизны с переходом на заднюю и переднюю стенки;

∨ кардиального отдела;

∨ большой кривизны;

∨ дна желудка;

∨ субтотальный, если опухоль занимает больше одного отдела желудка;

∨ тотальный, если поражены все отделы желудка.

Опухоль может располагаться в любом отделе желудка, но самая частая локализация - пилорический отдел и малая кривизна (3/4 всех карцином желудка).

•  Макроскопические формы рака желудка. Опухоли желудка растут либо в просвет желудка (экзофитно), либо в толщу стенки (эндофитно). Макроскопически их классифицируют с учётом преобладания того или иного характера роста.

◊  Преимущественно экзофитные опухоли: рак бляшковидный, полипозный, грибовидный, изъязвлённые раки (в том числе первично-язвенный, блюдцеобразный, язва-рак, т.е. рак, развившийся из язвы).

◊  Преимущественно эндофитные опухоли: диффузный рак, инфильтративно-язвенный рак.

◊  Смешанные экзо-эндофитные опухоли (переходные формы рака).

¤ Бляшковидный рак - редкая форма, представлена плоским, напоминающим бляшку образованием, слегка приподнятым над слизистой оболочкой желудка, обычно небольших размеров. Опухоль располагается в слизистой оболочке, последняя подвижна, на разрезе слои стенки желудка хорошо различимы. Обычно клинически ничем себя не проявляет, бывает случайной находкой при гастроскопическом исследовании.

¤ Полипозный рак имеет характерный вид полипа на тонкой ножке, растущего в просвет желудка, мягкого на ощупь, подвижного. Часто опухоль возникает при малигнизации аденоматозного полипа, реже из бляшковидного рака при преобладании экзофитного роста. Гистологически опухоль преимущественно имеет строение папиллярной аденокарциномы.

¤ Грибовидный рак растёт на широком основании и внешне напоминает цветную капусту. Опухоль чаще расположена на малой кривизне тела желудка и постоянно подвержена травмам, поэтому на её поверхности обычно наблюдают эрозии, кровоизлияния и очаги некроза, покрытые фибринозным налетом. Часто представляет собой стадию дальнейшего роста полипозного рака.

¤ Изъязвлённый рак - самая распространённая макроскопическая форма. Выделяют три разновидности различного генеза: первично-язвенный рак, блюдцеобразный рак и язва-рак.

∨ Первично-язвенный рак с самого начала своего развития, т.е. со стадии плоской бляшки подвергается изъязвлению. При этом опухоль проходит три стадии развития: раковой эрозии, острой язвы, хронической раковой язвы. Симптомы первично-язвенного рака обычно характерны для ЯБ, выявляют его чаще на поздних стадиях. Эту форму рака практически невозможно отличить от хронической язвы желудка, подвергшейся малигнизации. Нередко имеет строение недифференцированного рака.

∨ Блюдцеобразный рак - самая частая макроскопическая форма рака желудка. Опухоль имеет вид выбухающего в просвет желудка узла с валикообразно приподнятыми краями и западающим в центре дном. Обычно блюдцеобразный рак возникает в результате некроза и изъязвления грибовидного или полипозного рака.

∨ Язва-рак - результат малигнизации хронической язвы. Опухоль располагается на малой кривизне (характерная локализация хронической язвы) и внешне также похожа на неё. Опухоль имеет вид плотной белесовато-серой ткани в одном из краёв язвенного дефекта. При далеко зашедшем процессе отличить язву-рак от блюдцеобразного рака невозможно.

¤ Диффузный рак - макроскопическая форма рака с выраженным эндофитным ростом. Опухоль представлена плотной белесовато-серой тканью, похожей на лён (отсюда старый термин - пластический линит). Опухоль прорастает стенку желудка. Последняя обычно утолщена до нескольких сантиметров, плотная, слои неразличимы; слизистая оболочка над опухолью резко сглажена, а просвет равномерно сужен. Желудок сморщен и уплотнён, напоминает по форме кобуру пистолета. По распространённости диффузный рак часто бывает субтотальным или тотальным, а микроскопически - недифференцированным со скиррозным типом роста, иногда слизистым раком.

¤ Инфильтративно-язвенный рак отличает выраженное прорастание стенки желудка опухолью и многочисленные эрозии или язвы на поверхности слизистой оболочки.

Ранний рак желудка - не временное понятие, это рак, располагающийся в слизистой оболочке желудка, реже в подслизистой основе, т.е. ранний рак - поверхностный рак. Обычно по размерам он невелик, иногда может достигать нескольких сантиметров, но не прорастает глубже подслизистого слоя. Выделение этой формы важно с клинической точки зрения, так как она имеет хороший прогноз. Пятилетняя выживаемость после операции составляет почти 100%, а метастазы обнаруживают не более чем у 5% больных. В классификации, предложенной японским эндоскопическим гастроэнтерологическим обществом, выделено три макроскопических типа раннего рака желудка:

∨ выступающий наружу, или полиповидный;

∨ поверхностный (a - возвышающийся, b - плоский, c - вдавленный);

∨ углублённый.

Гистологические типы рака желудка. Самая распространённая опухоль желудка - высоко-, умеренно и низкодифференцированная аденокарцинома. В зависимости от формы железистых структур аденокарцинома бывает папиллярная, тубулярная и муцинозная.

Кроме того, по гистологической классификации ВОЗ (2000 г.) выделяют следующие виды карциномы желудка:

∨ перстневидноклеточная;

∨ железисто-плоскоклеточная;

∨ плоскоклеточная;

∨ мелкоклеточная;

∨ недифференцированная.

Существует ещё одна гистологическая классификация (по Лорен), согласно которой выделяют два варианта желудочной карциномы: кишечный и диффузный. Классификация терминологически несовершенна, т.к. первый тип рака выделен с учётом гистогенеза, второй - характера роста. Однако эта классификация получила широкое распространение на Западе.

•  Кишечный тип рака, или интестинальный рак (термин обозначает, что микроскопически опухоль состоит из клеток эпителия кишечного типа). Как правило, это высокодифференцированная аденокарцинома. Диагностируют чаще в возрасте старше пятидесяти лет, у мужчин в два раза чаще, чем у женщин. Обычно имеет полипозную или грибовидную форму, развивается почти всегда на фоне хронического гастрита с кишечной метаплазией эпителия.

•  Диффузный тип рака желудка - чаще недифференцированный перстневидноклеточный рак, реже низкодифференцированная аденокарцинома. Кишечная метаплазия вне опухоли крайне редка, в самой опухоли клетки, похожие на кишечный эпителий, также отсутствуют. Опухоль находят у лиц молодого возраста, одинаково часто у мужчин и женщин.

Метастазирование. Рак желудка даёт метастазы лимфогенным, гематогенным и имплантационным путями.

•  Лимфогенные метастазы. Первые метастазы обычно возникают в регионарных узлах, расположенных на малой и большой кривизне желудка. В последующем возможны отдалённые лимфогенные метастазы в лимфатические узлы области ворот печени, парааортальные, паховые и др. (ортоградный путь). Рак желудка может давать метастазы в оба яичника (метастазы Крукенберга), параректальную клетчатку (метастазы Шницлера) и левый надключичный лимфатический узел (метастаз Вирхова). Это ретроградный путь.

•  Гематогенные метастазы. Рак желудка чаще всего метастазирует в печень, реже в лёгкие, головной мозг, кости, почки, ещё реже - в надпочечники и поджелудочную железу.

•  Имплантационные метастазы. Характерны метастазы в виде карциноматоза плевры, перикарда, диафрагмы, брюшины, сальника.

Осложнения при раке желудка могут возникнуть в связи с некрозом и воспалительными процессами в самой опухоли. Возможны перфорация стенки, кровотечение, перитуморозный гастрит, флегмона желудка. При прорастании опухолью головки поджелудочной железы, печёночно-дуоденальной связки развиваются желтуха, портальная гипертензия. Прорастание поперечно-ободочной кишки или корня брыжейки приводит к механической кишечной непроходимости. При локализации опухоли в пилорическом канале возможно развитие стеноза привратника. Осложнение карциноматоза плевры - геморрагический плеврит или эмпиема плевры. Наиболее часто при раке желудка возникают кахексия, обусловленная голоданием больных, выраженной интоксикацией, и железодефицитная анемия.

Среди неэпителиальных опухолей желудка наиболее интересна опухоль из группы злокачественных лимфом, называемая мальтомой.

Мальтома желудка

Мальтома - B-клеточная лимфома, происходящая из лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистой оболочкой (mucosa associated lymphoid tissue - MALT). По сравнению с эпителиальными опухолями лимфомы в желудке редки и составляют 1-5% всех злокачественных новообразований желудка. Однако среди всех неходжкинских лимфом желудочно-кишечного тракта частота встречаемости лимфомы желудка - 40-60%.

Согласно последней пересмотренной Евро-Американской классификации лимфоидных опухолей (1994 г.), правильное название этой опухоли - экстранодальная B-клеточная лимфома краевой зоны низкой (или высокой) степени злокачественности. Гистологически опухоль состоит из разных типов клеток: малых лимфоцитов, клеток краевой зоны (центроцитоподобных), небольшой примеси крупных клеток и плазматических клеток опухолевой природы. Состав, плотность, глубина проникновения клеточного инфильтрата зависят от степени злокачественности мальтомы.

•  При мальтоме низкой степени злокачественности обнаруживают диффузную инфильтрацию собственной пластинки слизистой оболочки желудка центроцитоподобными клетками или малыми лимфоцитами с примесью иммунобластов того же клона, плазматическими клетками, дифференцированными из опухолевых клеток, с наличием лимфоэпителиальных повреждений (проникновение лимфоцитов в желудочные железы и последующее их разрушение) и реактивных внутриопухолевых лимфоидных фолликулов. Инфильтрат разрушает железы, не затрагивая покровный эпителий, что способствует длительному скрытому течению заболевания.

•  При мальтоме высокой степени злокачественности опухолевый инфильтрат очень плотный, выходит за мышечную пластинку слизистой оболочки, состоит из крупных бластов разной степени дифференцировки, среди них можно встретить клетки с расщеплёнными и перекрученными ядрами. Лимфоэпителиальных комплексов почти нет, т.к. большинство желёз разрушено. H. pylori обнаруживают реже, чем при мальтоме низкой степени дифференцировки.

Основной метод дифференциальной диагностики - морфологический, однако абсолютным критерием может быть только фенотипирование. Мальтомы высокой степени злокачественности экспрессируют р53, иногда bcl-2, а в ядрах клеток опухоли с помощью молекулярных методов диагностики можно выявить хромосомную мутацию по типу транслокации.

Главная и уникальная особенность мальтомы желудка состоит в том, что она успешно регрессирует после эрадикации H. pylori. Основной механизм развития мальтомы желудка - аутоиммунный конфликт, запускаемый H. pylori.

ЗАБОЛЕВАНИЯ КИШЕЧНИКА

РАССТРОЙСТВА ПИЩЕВАРЕНИЯ В КИШЕЧНИКЕ

Нарушение расщепления пищевых соединений до элементарных частиц, способных всасываться через стенку тонкой кишки, - синдром мальдигестии.

Расстройства полостного пищеварения возникают при нарушении внешнесекреторной функции поджелудочной железы (панкреатическая ахилия) и жёлчевыделительной функции печени (гипо- и ахолия).

•  Синдром панкреатической ахилии - результат уменьшения проходимости протоков железы при их обтурации, сдавлении; развития воспалительных, опухолевых, дистрофических процессов в самой железе; инактивации ферментов поджелудочной железы; нарушенной регуляции секреции поджелудочного сока. Панкреатическая ахилия приводит к нарушению переваривания жиров (выделение с калом жира - стеаторея), белков (выделение мышечных волокон - креаторея), углеводов (выделение крахмала - амилорея). Нарушение секреции бикарбонатов поджелудочной железой ещё более затрудняет переваривание липидов вследствие инактивации липазы и преципитации жёлчных кислот.

•  Гипо- и ахолия возникают при нарушении жёлчеобразовательной функции печени или поступления жёлчи в кишечник. Они приводят к стеаторее, вторичному нарушению переваривания белков и углеводов, расстройству всасывания жирорастворимых витаминов, обесцвечиванию кала, развитию дисбактериоза из-за отсутствия бактерицидного эффекта жёлчи.

Расстройства пристеночного пищеварения возможны при недостаточности кишечных ферментов, нарушении их перемещения из глубины микроворсинок и расположения на поверхности кишки. Энзимопатии бывают врождённые и приобретённые. Воспалительные, дистрофические, опухолевые процессы в стенке кишечника приводят к снижению выделения кишечного сока и его ферментов. Врождённые энзимопатии включают недостаточность дисахаридаз (нарушение переваривания углеводов), пептидаз (нарушение переваривания белков). Возникает непереносимость соответствующих продуктов питания, боли в животе спастического характера, метеоризм и диарея. Глютеновая энзимопатия (нетропическая спру) - наследственное заболевание с нарушением переваривания белка глютена, содержащегося в злаковых и бобовых культурах. Глютен и продукты его неполного переваривания (например, глиадин) токсичны для слизистой оболочки кишечника, а также инициируют в ней иммунологические реакции. Морфологические изменения при нетропической спру наиболее выражены в проксимальном отделе тонкой кишки, в большей степени подверженном воздействию глютена. Наступает атрофия или полная утрата ворсинок, что резко снижает площадь всасывания.

Нарушение процессов всасывания (синдром мальабсорбции) может быть первичным (врождëнным) и вторичным (приобретëнным).

•  Первичный синдром мальабсорбции обусловлен наследственными ферментопатиями (дефицит ферментов или недостаточность ферментов, переносящих мономеры в кровь).

•  Вторичный синдром мальабсорбции - результат действия токсинов, микроорганизмов, ионизирующего излучения, нарушения крово- и лимфообращения в кишечнике.

Синдром мальабсорбции возникает при расстройствах полостного или мембранного пищеварения, а также вследствие нарушения транспорта веществ через стенку кишечника. Синдром возможен при ряде состояний:

∨ заболевания, связанные с патологией слизистой оболочки кишечника (тропическая и нетропическая спру, инфекционные и лучевые энтериты, недостаточность дисахаридаз);

∨ эндокринные заболевания (сахарный диабет, гипопаратиреоз, недостаточность надпочечников);

∨ уменьшение всасывающей поверхности кишечника (глютеновая энтеропатия, резекция кишечника, обходные анастомозы);

∨ ахолия;

∨ панкреатическая ахилия (панкреатит, муковисцидоз);

∨ нарушение проходимости лимфатических сосудов кишечника (лимфома, болезнь Уиппла);

∨ нарушение пищеварения в желудке (гастрэктомия).

Признаки синдрома мальабсорбции - общая слабость, диарея, стеаторея, потеря массы тела, метеоризм, проявления гиповитаминоза и др. Осмотическая диарея обусловлена нарушением всасывания углеводов, что часто сочетается с метеоризмом из-за ферментативного расщепления углеводов микроорганизмами. Стеаторея связана со снижением секреции жёлчи или секрета поджелудочной железы, поражением энтероцитов, обструкцией лимфатических сосудов. Проявления синдрома мальабсорбции зависят от нарушения всасывания различных субстратов:

∨ всасывание белков → иммунодефициты, тромбогеморрагический синдром, аменорея, снижение либидо, отёки;

∨ всасывание витаминов А, D, Е, К → ночная слепота, ксерофтальмия, кровоточивость;

∨ всасывание углеводов → гипогликемия;

∨ всасывание кальция → остеопороз, тетания;

∨ всасывание железа, витамина В₁₂, фолиевой кислоты → анемия;

∨ всасывание витаминов группы В → стоматит, глоссит.

Расстройства моторной активности кишечника и подвижности ворсинок также ведут к нарушению мембранного пищеварения. Недостаточность полостного пищеварения вызывает расстройства переваривания субстратов в зоне щёточной каймы. Велика роль повреждения, уменьшения числа и изменения структуры самих микроворсинок, поскольку на них в норме фиксированы ферменты. Эти расстройства возможны при различных кишечных инфекциях, ионизирующем излучении, передозировке антибиотиков.

Выделяют две формы нарушения моторики кишечника: гипокинез, приводящий к развитию запора, и гиперкинез с развитием диареи.

Виды диареи по механизму развития:

∨ осмолярная - абсорбция воды снижена вследствие повышения осмотического давления в кишечнике за счёт неабсорбируемых молекул, находящихся в его просвете;

∨ секреторная - возникает при избыточной секреции электролитов в кишечник, что приводит к потере жидкости, содержащей большое количество натрия и калия;

∨ гиперкинетическая - увеличение моторики кишечника приводит к уменьшению времени контакта пищи со слизистой оболочкой, необходимого для адекватной абсорбции;

∨ экссудативная - при образовании экссудата повреждëнной слизистой оболочкой кишечника, когда у слизистой оболочки снижена способность к абсорбции (например, при дизентерии, амебиазе).

Кроме того, диарея может возникать при уменьшении площади абсорбции воды и питательных веществ (субтотальная колонэктомия, свищ между желудком и толстой кишкой).

Понос в определëнных ситуациях может быть защитно-приспособительной реакцией, поскольку он способствует выделению из организма повреждающих факторов. При поносах нарушены процессы всасывания, переваривания пищевых масс, ускорено продвижение пищи по кишечнику. Тяжëлыми последствиями диареи могут стать обезвоживание, артериальная гипотензия вплоть до развития коллапса, гипонатриемия, гипокалиемия, гипохлоремия, негазовый ацидоз, возникающий вследствие потери оснований с каловыми массами.

Запор (обстипация) - длительная задержка стула (до двух и более суток), опорожнение кишечника с затруднением или неполным освобождением прямой кишки. Виды запора различают в зависимости от их причин:

∨ алиментарный - уменьшение поступления в организм пищи и воды, употребление легкоперевариваемых продуктов;

∨ нейрогенный - нарушение регуляции деятельности кишечника, что может приводить к его спастическим сокращениям (спастический запор) или снижению тонуса (атонический запор);

∨ ректальный - болевые ощущения в области прямой кишки, затруднение акта дефекации;

∨ механический - наличие препятствия прохождению каловых масс в стенке кишечника, сдавление кишечника кистами яичника, рубцами.

Стойкие запоры сопровождает избыточное развитие микрофлоры кишечника, усиление гнилостных процессов с образованием токсичных для организма веществ, способных повреждать стенку кишечника. При этом возможно нарушение барьерной функции кишечника, всасывание вредных веществ, что приводит к кишечной аутоинтоксикации. При длительных запорах могут образовываться каловые камни.

ВРОЖДЁННЫЕ АНОМАЛИИ КИШЕЧНИКА

К наиболее распространëнным аномалиям относят атрезию и стеноз кишечника, дивертикул Меккеля, болезнь Гиршпрунга.

Врождëнная обструкция кишки - редкое и тяжëлое состояние, может быть обнаружено в любом отделе кишечника. Дуоденальную атрезию (врождëнное отсутствие отверстия или канала кишки) диагностируют чаще, атрезию подвздошной и тощей кишки - значительно реже, аналогичное поражение толстой кишки - крайне редко. Обструкция бывает полной (атрезия) и неполной (стеноз). Атрезия проявляется в форме диафрагмы, построенной из слизистой оболочки и не имеющей отверстия, или в форме шнуровидного сегмента кишки, соединяющего неизменëнные проксимальный и дистальный отделы этой же кишки. Стеноз менее распространëн, чем атрезия, он имеет вид сегмента с суженным просветом или диафрагмы с узким отверстием. Эти дефекты, единичные или множественные расценивают как аномалии развития, связанные с сосудистыми заболеваниями плода или телескопическими инвагинациями (внедрением одного отрезка кишки в просвет другого). Недостаточность прободения клоакальной диафрагмы приводит к анальной атрезии.

Дивертикул Меккеля (J.F. Meckel) - выпячивание стенки подвздошной кишки. Представляет собой остаток незаращëнного пупочно-кишечного протока в форме небольшого мешочка или слепо заканчивающегося сегмента, содержащего все три оболочки стенки кишки. Основная характеристика заболевания описана "правилом четырëх двоек":

•  присутствует у 2% населения;

•  расположен на 2 фута (30 см) проксимальнее илеоцекальной заслонки;

•  в 2% случаев осложняется воспалением, клинически напоминающим аппендицит, кишечной непроходимостью или кишечным кровотечением;

•  в 2% случаев расположен в эктопических пептических язвах подвздошной кишки.

Болезнь Гиршпрунга (H. Hirschprung) - врождëнный мегаколон, или врождëнный аганглиоз толстой кишки.

Причина болезни - нарушение миграции предшественников нейронов из нервного гребня в стенку кишки. В норме клетки-предшественники заселяют кишечную стенку на всëм протяжении, однако если почему-либо они не достигают дистальных отделов кишечника (прямой, иногда части сигмовидной), то стенки кишки остаются лишëнными внутренней иннервации. В результате проксимальная часть толстой кишки расширяется и может достигать 15-20 см в диаметре, что дало название мегаколон. Частота болезни Гиршпрунга - примерно один на 5000 новорождëнных, гораздо чаще у родных братьев и сестëр. Мальчики болеют в четыре раза чаще, чем девочки. Среди таких больных 10% страдают синдромом Дауна. Диагноз, заподозренный по клинической картине (хронический запор у маленького ребёнка, увеличенный живот, метеоризм, плохой аппетит, отставание в развитии), морфологически подтверждëн при отсутствии ганглионарных клеток в биоптате прямой кишки. Лишëнная нервных клеток часть кишки подлежит резекции.

Приобретëнный мегаколон может возникнуть в любом возрасте как следствие болезни Шагаса (разрушение нервных сплетений кишки трипаносомами), обструкции кишки опухолью или стриктурами воспалительной природы, токсического воздействия, осложняющего язвенный колит или болезнь Крона, функционального психосоматического расстройства.

СИНДРОМ МАЛЬАБСОРБЦИИ

Синдром возникает в результате нарушенного всасывания питательных веществ в тонкой кишке, проявляется диареей, истощением, гиповитаминозом. Возникает при целиакии, болезни Уиппла, тропических афтах и других заболеваниях.

Целиакия

Содержание раздела "Целиакия" смотрите в книге.

Тропические афты

Эта инфекционная болезнь (тропическая спру, постинфекционная спру) проявляется синдромом мальабсорбции, очень напоминает целиакию, хотя нередко в клинической картине доминирует мегалобластная анемия, связанная с дефицитом фолиевой кислоты и витамина В₁₂. Болезни практически всегда предшествует пребывание в тропических странах (Карибские острова, страны Южной Америки и Юго-Восточной Азии). До сих пор не выявлен этиологический агент, вызывающий тропические афты, но в ряде случаев у больных отмечают чрезмерный рост таких бактерий, как E. coli и Haemophilus. В биоптате тонкой кишки видна частичная атрофия кишечных ворсинок. Эффективно лечение тетрациклином.

Болезнь Уиппла

Редкое инфекционное заболевание тонкой кишки (интестинальная липодистрофия), протекающее с мальабсорбцией и полисистемными проявлениями. Болезнь Уиппла возникает в любом возрасте, но наиболее часто поражает мужчин 40-60 лет. Заболевание названо по имени G.H. Whipple, впервые описавшего в 1907 г. секционное наблюдение. К началу XXI в. накоплены сообщения примерно об одной тысяче больных.

Установлено этиологическое значение Tropherima whippeli - грамположительного микроорганизма, близкого к актиномицетам. Микроорганизм в слизистой оболочке тонкой кишки привлекает макрофаги, фагоцитирующие T. whippeli. Макрофагальный инфильтрат собственной пластинки слизистой оболочки сдавливает лимфатические сосуды, что служит основной причиной панмальабсорбции. Системные проявления (боли и вздутие в животе, диарея, снижение массы тела) возникают вследствие бактериемии. При выраженной мальабсорбции возможны железодефицитная анемия, гипоальбуминемия (отёки), электролитные нарушения (судороги).

Морфологический признак и критерий болезни - инфильтрация собственной пластинки слизистой оболочки крупными полигональными ШИК-позитивными макрофагами. Такие же макрофаги находят в лимфатических узлах и многих внутренних органах (печени, головном мозге, суставах, лёгких, селезëнке). При электронно-микроскопическом исследовании в макрофагах и эпителиальных клетках выявляют бактерии. Наличие большого количества бактерий в эпителиоцитах и между ними позволяет предположить, что бактерии попадают из просвета кишки.

Исход: лечение антибиотиками болезни Уиппла быстро и эффективно.

Синдром избыточного роста бактерий в тонкой кишке

Проксимальные отделы тонкой кишки могут быть заселены аномально большими количествами аэробных и анаэробных микробов, качественно сходных с аналогами, живущими в толстой кишке. Содержимое тонкой кишки в норме нестерильно, и объём её микробной популяции контролируется перистальтической активностью кишечника, кислотностью желудочного сока, наличием иммуноглобулинов, выделяемых в просвет кишки слизистыми энтероцитами. Избыточный рост бактерий возможен у больных с застоем кишечного содержимого из-за стриктур, дивертикулов, фистул, наличия слепых петель или карманов, дупликатур, расстройств перистальтики, наличия длинных приносящих кишечных петель (после оперативных вмешательств), хирургической денервации кишечника; у больных с гипо- и ахлоргидрией вследствие атрофии слизистой оболочки желудка или антацидной терапии; с иммунодефицитным состоянием или снижением защиты в слизистой оболочке кишки. Широкий спектр нарушений всасывания включает мальабсорбцию белков, жиров, углеводов, витаминов, воды и электролитов.

Этиология мальабсорбции может быть связана с разъединением бактерий в смешанных микробных сообществах, дегидроксилированием солей жёлчных кислот, необходимых для переваривания жира, повреждением слизистой оболочки кишки микробными ферментами, бактериальной инактивацией липазы и др. При гистологическом исследовании биоптатов часто видна лишь воспалительная инфильтрация собственной пластинки слизистой оболочки, в то время как прочие составные части слизистой оболочки не изменены. Более надежный диагностический показатель - обнаружение в аспиратах тощей кишки повышенного количества аэробных и анаэробных бактерий. Лечение соответствующими антибиотиками, как правило, приносит быстрый успех.

Недостаточность дисахаридаз

Непереносимость лактозы обусловлена дефицитом лактазы, дисахаридазы, расщепляющей лактозу до глюкозы и галактозы. Дефицит лактазы может присутствовать с самого рождения, но чаще наступает после полового созревания. Активность лактазы снижена в той или иной степени у многих взрослых, но особенно широко непереносимость лактозы распространена среди американских негров (75%) и жителей Азии (в Китае - 100%). Непереносимость лактозы проявляется осмотической диареей после эпизодов употребления молочных продуктов и развитием синдрома мальабсорбции при длительном употреблении этих продуктов. Предположительный диагноз ставят на основе анамнеза (понос после употребления молока или сыра) и подтверждают тестом на толерантность к лактозе.

Наследственную недостаточность дисахаридаз в виде синдрома мальабсорбции обнаруживают с началом вскармливания молоком. Акт дефекации у младенцев приобретает взрывной характер, каловые массы имеют водянистый и пенистый вид, живот вздут. С прекращением употребления молока и молочных продуктов синдром исчезает. У взрослых недостаточность лактазы проявляется во время вирусных и бактериальных кишечных инфекций. Никаких морфологических нарушений в выстилке кишки при наследственной и приобретённой формах болезни не выявлено.

Абеталипопротеинемия

Неспособность к синтезу аполипопротеина В - редкий врождённый дефект метаболизма с аутосомно-рецессивным типом наследования. Характерно нарушение синтеза и выведения липопротеинов из слизистых энтероцитов кишки. Свободные жирные кислоты и моноглицериды, образующиеся после гидролиза пищевых жиров, проникают во всасывающие энтероциты и реэстерифицируются (вновь превращаются в сложные эфиры), но не могут быть собраны в хиломикроны (частицы нейтрального жира диаметром около 1 мкм). Внутри клеток откладываются триглицериды. В плазме крови полностью отсутствуют все липопротеины, содержащие аполипопротеин В (хиломикроны, липопротеины низкой и очень низкой плотности). Невозможность всасывания определённых жирных кислот приводит к системным липидным нарушениям в клеточных мембранах. Проявление таких нарушений - акантоцитоз эритроцитов, когда красные кровяные тельца имеют несколько длинных и узких шиловидных выростов. Болезнь возникает в младенчестве, её симптомы - задержка развития, диарея и стеаторея.

ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ КИШЕЧНИКА

Ишемическая болезнь кишечника - заболевание, проявляющееся различными формами ишемии, когда поражённый сегмент кишки получает крови меньше, чем необходимо для поддержания его структуры и функции.

Основные причины заболевания - сосудистая окклюзия и гипотензия, их сочетание может привести к расстройствам регуляции мезентериального кровотока. По отношению к кишке выделяют причины внутренние и внешние.

•  Внешние причины ишемии стенки кишки - в основном, окклюзии основных ветвей артерий внутренних органов. Характер окклюзий многообразен: врождённые аномалии, атеросклероз, тромбоз, эмболия, расслаивающая аневризма аорты, хирургические вмешательства, травматическая окклюзия или разрыв, заворот кишок, инвагинация, ущемлённая грыжа, повышенная кровоточивость (при гемофилии или приёме антикоагулянтов), осложнения абдоминальной ангиографии или опухолевого поражения (сдавление, инвазия, вторичные метаболические эффекты), внутрисосудистое свертывание крови, артериит. Не менее серьёзными причинами могут быть флебит и венозный тромбоз, поскольку перфузия кислорода в слизистой оболочке прекращается из-за ретроградного венозного кровотока, а также коллапса кровоснабжения и градиента давления в артериальном русле.

•  Внутренние причины ишемической болезни кишечника - расстройства кровообращения и перфузии, главным образом, в стенке кишки.

Помимо основных расстройств циркуляции крови, существует множество патологических состояний, способных вызвать ишемию с последующим развитием гангрены или констриктивного фиброза. Это узелковый периартериит, системная склеродермия, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, облитерирующий тромбангиит, аллергический васкулит, радиационное повреждение, ДВС-синдром, длительный приём контрацептивов, приём иммуносупрессантов при трансплантации органов, употребление кокаина.

Кроме того, в зависимости от характера поражённых сосудов выделяют артериальные и венозные окклюзии.

•  Артериальная окклюзия тромбами или эмболами при атеросклерозе вызывает около половины всех случаев ишемической болезни кишечника. Атеросклеротические бляшки наиболее часты и опасны в проксимальной части верхней и нижней брыжеечных артерий (в основном, в устье), обычно сочетаются с выраженным атеросклерозом аорты и сахарным диабетом. Симптомы ишемии возникают при стенозе двух третей просвета артерии и более, а инфаркт - только при полной окклюзии, в большинстве случаев в сочетании с артериальной гипотензией. Иногда ишемия может быть спровоцирована аортографией, синдромом обкрадывания при успешном аорто-бедренном шунтировании или хирургической коррекцией коарктации аорты.

•  Венозная окклюзия происходит значительно реже, в основном, от действия внешних факторов (сдавление сосудов грыжевым мешком или увеличенными внутрибрюшными лимфатическими узлами, травма, инфекционные процессы, такие как аппендицит, перитонит). Ишемия кишки протекает в этих случаях гораздо тяжелее.

Нарушения кровообращения в кишке многообразны клинически и морфологически. Существует много терминов, описывающих это состояние: гангрена кишки, инфаркт, геморрагический некроз, некротизирующий энтероколит, ишемический колит. В последние годы введён термин "ишемическая болезнь кишечника", позволяющий отличить ишемические повреждения от воспалительных заболеваний кишечника.

Стадии реакции кишки на ишемию:

∨ острая с геморрагиями и некрозом;

∨ репаративная с формированием грануляционной ткани;

∨ поздние рецидивирующие процессы с ишемической стриктурой и хроническими осложнениями.

Острая стадия ишемической болезни кишечника. Локализация и протяжённость очагов ишемического поражения вариабельна, может быть поражён любой сегмент тонкой или толстой кишки, а также весь кишечник. Это зависит от анатомии и физиологии кровоснабжения кишечника в большей степени, чем от причин, вызвавших ишемическое повреждение. Кровоснабжение толстой кишки, особенно нисходящей, хуже, чем тонкой кишки. Особенно уязвима область селезёночного изгиба, находящегося в зоне смежного кровоснабжения бассейнов двух брыжеечных артерий. Именно здесь особенно часто (до 80%) развивается инфаркт стенки кишки. При острой окклюзии одного из трёх главных артериальных стволов (truncus coeliacus, aa. mesenterici superior et inferior) возникает инфаркт кишки протяжённостью несколько метров. Обтурация одного из кровеносных сосудов, благодаря развитым анастомозам, далеко не всегда приводит к инфаркту.

В зависимости от глубины поражения стенки кишки при острой ишемической болезни кишечника возможны три вида инфарктов:

∨ инфаркт слизистой оболочки;

∨ интрамуральный инфаркт;

∨ трансмуральный инфаркт кишки.

В первом случае поражена только слизистая оболочка, остальные слои стенки сохранны. Снаружи кишка может быть нормального цвета, раздутой, иногда фиолетового цвета. На поверхности слизистой оболочки - геморрагии с поверхностными или глубокими язвами. Чаще кишка отёчна, утолщена, резиноподобной консистенции, сливового цвета. Глубокие мышечные слои по мере распространения некроза и развития гангрены разрушаются. Наружная поверхность имеет пурпурный или зеленоватый вид, ткани стенки кишки истончены. Слизистая покрыта пятнистым белым налетом. В брыжеечных венах могут быть пузырьки воздуха.

Микроскопическая картина. На ранних стадиях повреждение слизистой оболочки пятнистое, сохранные участки чередуются с поражёнными. В последних крипты некротизированы, видна неплотно прикреплённая плёнка из слизи, фибрина, некротических масс и форменных элементов крови. Очаги интактной нормальной слизистой приподняты за счёт подслизистого отёка и кровоизлияний. Это придаёт слизистой вид "булыжной мостовой", рентгенологически выявляется симптом "отпечатков пальцев".

С увеличением тяжести ишемии в более глубоких слоях стенки кишки происходят лизис миоцитов, истончение волокон в связи с выраженным отёком и формирующимся воспалением. При инфаркте происходит кровоизлияние в стенку, внутрисосудистый тромбоз, изъязвление слизистой оболочки. В результате вторичного инфицирования кишечной флорой и последующего воспаления возможна гангрена, процесс со стенки кишки переходит на брыжейку и брыжеечные сосуды.

Репаративная стадия острой ишемической болезни кишечника. В очагах ишемии и некроза разрастается грануляционная ткань. Одновременно идет процесс регенерации эпителия с наплыванием регенерирующего эпителия на грануляционную ткань и формированием слизистой оболочки. При небольших по размерам поверхностных инфарктах регенерация бывает настолько полной, что возможно полное отсутствие следов ранее перенесённой катастрофы. При интрамуральных и трансмуральных инфарктах образуются глубокие язвы, на месте их разрастается грануляционная ткань. Мышечная оболочка замещается фиброзной тканью, что приводит к образованию стриктур.

Хроническая ишемическая болезнь кишечника. В зависимости от преобладания процессов воспаления и фиброза возможны два её варианта:

∨ хронический ишемический колит;

∨ стриктуры канала кишки.

В большинстве случаев тяжёлого распространённого инфаркта кишки больные погибают от шока задолго до образования стриктуры. По этой причине ишемические стриктуры относительно непродолжительны, локализуются в основном в селезёночном углу толстой кишки. В зоне ишемической стриктуры полностью утрачена слизистая оболочка в очагах изъязвлений, их поверхность покрыта грануляционной тканью. Подслизистый слой заметно утолщён, содержит грануляционную ткань, в ней виден лимфоплазмоцитарный инфильтрат с макрофагами, заполненными гранулами гемосидерина. Эпителий иногда наползает на грануляции. Вне язв эпителий атрофичен. Глубокие мышечные слои интактны или также замещены грануляционной тканью, доходящей до серозной оболочки кишки.

Ангиодисплазия

Извилистые расширения кровеносных сосудов слизистой и подслизистой оболочки чаще обнаруживают в слепой или прямой кишке у лиц старше шестидесяти лет. Такие поражения вызывают до 20% всех значительных кишечных кровотечений. Кишечное кровотечение при ангиодисплазии может иметь хронический, перемежающийся характер, но бывает также острым и массивным. В большинстве случаев заболевание захватывает только вены, венулы и капилляры слизистой оболочки и подслизистой основы, они превращаются в гнёзда расширенных сосудов. Сосудистые каналы отгорожены от просвета кишки лишь стенкой сосуда и тонким слоем эпителия, при таких тонких барьерах кровотечения неизбежны.

Патогенез ангиодисплазии кишечника не изучен. Вероятно, важна роль механических факторов. Растяжения и сокращения толстой кишки в норме способны ритмично сужать вены подслизистой основы органа, проникающие в мышечную оболочку. В пожилом возрасте могут происходить очаговая дилатация и деформация сосудов. Слепая кишка - самая широкая часть толстой кишки, она испытывает наибольшее растяжение стенки, что способствует развитию заболевания. Возможно, в основе патогенеза лежат возрастные изменения сосудов.

Геморроидальные узлы

Геморрой - проявление варикозного расширения вен анального и перианального сплетений (прямокишечных вен), болеют примерно 5% населения. Причина заболевания - повышенное давление в геморроидальных венах в течение продолжительного времени.

Наиболее частые предрасполагающие факторы: потуги при запорах и венозный стаз при беременности. Геморрой редко бывает у лиц моложе тридцати лет.

По локализации выделяют:

∨ наружный геморрой - варикозное расширение вен нижнего геморроидального сплетения, геморроидальные узлы расположены ниже аноректальной линии;

∨ внутренний геморрой - варикозное расширение вен верхнего геморроидального сплетения;

∨ поражение обоих сплетений.

Микроскопически обнаруживают тонкостенные, резко расширенные вены в подслизистой основе прямой кишки, выступающие в просвет органа через слизистую оболочку. Локализация узлов и их частое травмирование предрасполагают к тромбозу вен. Поэтому заметны тромбы на разных стадиях развития, в том числе канализованные.

Осложнения геморроя: образование тромбов, поверхностные изъязвления и трещины прямой кишки в области геморроидальных узлов, инфаркты кишки.

КОЛИТЫ

В мировой литературе к хроническим воспалительным заболеваниям кишечника относят только болезнь Крона и язвенный колит. Термины "хронический энтерит" и "хронический энтероколит" считают необоснованными, т.к. они отражают лишь морфологию, исключая поиск конкретных нозологических форм.

Идиопатические воспалительные заболевания кишечника: болезнь Крона и язвенный колит.

•  Болезнь Крона - воспалительное заболевание всех слоёв стенки кишечника с прерывистым (сегментарным) характером поражения различных отделов желудочно-кишечного тракта. Следствие трансмурального воспаления - образование свищей и абсцессов. Заболевание имеет многообразную клиническую картину с кишечными и внекишечными проявлениями и осложнениями. Полное излечение невозможно.

•  Язвенный колит (в отечественной литературе - неспецифический язвенный колит) - поражение слизистой оболочки толстой кишки, преимущественно дистальных отделов. Изменения первоначально возникают в прямой кишке, затем распространяются проксимально и примерно в 10% случаев захватывают всю толстую кишку. Излечения возможно после тотальной колонэктомии.

Болезнь Крона и неспецифический язвенный колит (НЯК) клинически имеют между собой больше сходства, чем различия.

Эпидемиология. Заболеваемость воспалительных заболеваний кишечника в разных странах различна и составляет 0,05-13,2 случаев на 100 тыс. населения.

Распространённость НЯК и болезнь Крона имеет общие закономерности: в северных странах, таких как Англия, Швеция, Норвегия, США заболеваемость наибольшая, в странах южной Европы, Азии, Ближнего Востока, Африке, Австралии - низкая. Есть основание полагать, что на возникновение этих заболеваний влияют факторы внешней среды. Результаты эпидемиологических исследований свидетельствуют о повсеместном увеличении частоты воспалительных заболеваний кишечника: за последние тридцать лет заболеваемость увеличилась в пять раз. Однако об истинной заболеваемости судить трудно, т.к. больные к врачу обращаются поздно, и правильный диагноз устанавливают через два года и более от начала заболевания.

Воспалительными заболеваниями кишечника болеют люди всех возрастов: от маленьких детей до стариков, но наиболее часто молодые люди от 15 до 30 лет. Для болезни Крона возрастной пик - 20-29 лет, для НЯК - 20-40 лет. Второй пик заболеваемости - возраст 60-80 лет. Бимодальное распределение заболеваемости связывают с разными этиологическими факторами: генетическими у молодых лиц, внешними факторами среды у пожилых. Не исключено, что у пожилых лиц воспалительные заболевания кишечника скрыты за ишемическим колитом. Молодой возраст, тяжёлое течение с частой пожизненной инвалидизацией, повсеместное нарастание заболеваемости делают проблему воспалительных заболеваний кишечника чрезвычайно актуальной.

Этиология воспалительных заболеваний кишечника до настоящего времени неизвестна. Существуют многочисленные теории: инфекционная, влияние факторов внешней среды (приёма оральных контрацептивов, антибиотиков, курения, диеты), генетическая, иммунологическая.

•  Инфекционная теория вызывала наибольший интерес, т.к. подразумевалось, что хроническое воспаление должен поддерживать какой-то возбудитель. Современная концепция предполагает следующие механизмы участия инфекционного агента: персистирующая инфекция, иммунная реакция на кишечную микрофлору с изменёнными свойствами, повышенная проницаемость слизистой оболочки для бактериальных метаболитов (нарушение барьерной функции слизистой оболочки), изменённый иммунный ответ на нормальную кишечную микрофлору.

Персистирующими агентами, прежде всего, считали микобактерию туберкулёза, вирус кори, клебсиеллу и др. Однако возможно, что инфекция - один из неспецифических триггерных факторов в развитии воспалительных заболеваний кишечника. У пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника выявлена кишечная микрофлора с изменённой вирулентностью (повышены адгезия, гидрофобность, усилена продукция эпителиальных токсинов, иммуномодулирующих пептидов, муцин-деградирующих энзимов, гиалуронидазы, белков теплового шока, суперантигенов).

Однако нормальная кишечная флора и её метаболиты (эндотоксины, хемотаксические пептиды) при определённых условиях также поддерживают в кишке хроническое воспаление, что приводит к нарушению барьерной функции слизистой оболочки. Возможен изменённый иммунный ответ на нормальную кишечную микрофлору: в участках скоплений анаэробной флоры обнаруживают антиэпителиальные антитела, перекрёстно реагирующие с бактериальными эпитопами. Это приводит к развитию хронического воспаления и повреждения слизистой оболочки кишки. Воспалительный процесс, в свою очередь, сопровождается активацией местной иммунной системы: при обострении воспалительных заболеваний кишечника интраэпителиальные лимфоциты продуцируют значительное количество IgG, направленных против цитоплазматических протеинов кишечной микрофлоры. Следовательно, обострение, а иногда и дебют воспалительных заболеваний кишечника связан со срывом толерантности к нормальной кишечной микрофлоре.

•  Факторы внешней среды вызывают значительный рост числа воспалительных заболеваний кишечника. Наиболее изучены влияние курения, приёма оральных контрацептивов, антибиотиков, питания.

◊  Курение в два раза увеличивает заболеваемость, причём выявлен и дозозависимый эффект: чем больше интенсивность курения, тем выше риск возникновения болезни Крона. У детей курящих родителей в два раза чаще развивается НЯК и в пять раз чаще - болезнь Крона. Предполагаемый патофизиологический механизм включает нарушение образования слизи в кишечнике, ослабление ректального кровотока, иммунологические эффекты (обнаружено нарушение соотношения T-хелперов, T-супрессоров и продукции цитокинов).

◊  Оральные контрацептивы. Влияние на развитие воспалительных заболеваний кишечника до конца не изучено, но предполагают, что эстрогены способствуют возникновению микротромбов, прежде всего, при болезни Крона.

◊  Питание. Связь с возникновением воспалительных заболеваний кишечника пока не достоверна. Полагают, что употребление жиров, в частности длинноцепочечных триглицеридов, коррелирует с частотой этих заболеваний. Возможно, имеют значение ω₃-жирные кислоты, в их метаболизме участвуют иммунорегуляторные лейкотриены и простагландины. Соблюдение диеты больными воспалительными заболеваниями кишечника приводило к длительной ремиссии.

◊  Антибиотики. Их использование и заболеваемость воспалительными заболеванями кишечника возрастают параллельно. Данные популяционных исследований подтверждают повышенный риск заболевания у лиц, получавших антибиотики. Антибиотики изменяют биологические свойства кишечной флоры, у лиц с генетической предрасположенностью к воспалительным заболеваниям кишечника возможна их манифестация на фоне приёма антибиотиков.

•  Генетические факторы развития болезни Крона и НЯК доказаны. Обнаружена восприимчивость к воспалительным заболеваниям кишечника лиц с генами, кодирующими хромосомы 6 и 7. У больных изучали маркёры генов, участвующих в регуляции иммунного ответа, генов I и II классов системы гистосовместимости HLA. Доказана связь болезни Крона с аллелем DRB1 у европейцев. Напротив, аллель HLA DPB1 крайне редко обнаруживают у пациентов с болезнью Крона, возможна её протективная роль в отношении этого заболевания. Для НЯК характерна ассоциация с HLA DR2 (85%) и HLA DO1wl (96%).

Принимая во внимание центральную роль цитокинов в модулировании иммунного ответа, пытались выявить мутации или полиморфизм в генах, кодирующих цитокины. Доказана связь болезни Крона с определённым гаплотипом микросателлитов ФНО. В перицентромерном регионе хромосомы 16 были открыты локусы, предрасполагающие к развитию этого заболевания. Именно в этих локусах располагаются гены, определяющие структуру молекулы адгезии - сиалофорина, рецепторов к ИЛ-4 и С₃-компоненту комплемента. Наличие семейных случаев воспалительных заболеваний кишечника, высокий риск их развития у родственников первой степени родства пациентов с болезнью Крона (3,9%, что в 13 раз выше, чем в популяции) подтверждают генетическую предрасположенность к этим заболеваниям. Кроме того, отмечена высокая частота заболевания воспалительных заболеваний кишечника у моно- и дизиготных близнецов.

•  Нарушение клеточного и гуморального иммунитета у больных подтверждено многочисленными данными. Помимо гипергаммаглобулинемии и гиперпродукции IgG, у всех больных НЯК и болезнью Крона обнаруживают антитела к цитоплазматическим антигенам нейтрофилов и моноцитов ANCA (антинейтрофильные цитоплазматические антитела). При болезни Крона их обнаруживают у 27% больных, при НЯК - у 70%. Наличие их при воспалительных заболеваниях кишечника не отвечает на вопрос, идёт ли речь о патологическом процессе, непосредственно ассоциированном с иммунным феноменом или иммунный ответ вторичен по отношению к поражению кишечника.

Язвенный колит

Патологический процесс при НЯК всегда начинается в прямой кишке и в редких случаях ограничивается только этим отделом (проктит). Воспаление постепенно распространяется в проксимальном направлении, захватывая прилежащие отделы сигмовидной (проктосигмоидит), нисходящей ободочной кишки (левосторонний колит) и из относительно изолированного превращается в тотальный колит. Иногда в процесс бывает вовлечён дистальный отдел подвздошной кишки (ретроградный или back-wash илеит).

Клинические признаки: жидкий стул с примесью крови от 5-10 раз в сутки до бессчётного количества раз, боли в левой половине живота, тенезмы.

Характер течения заболевания определяет морфологические изменения, может быть острым (в том числе, молниеносным) и хроническим (рецидивирующим или непрерывно текущим).

•  Острая форма. Складки слизистой оболочки утолщены или, наоборот, сглажены, резко отёчны, полнокровны, покрыты тонким слоем фибрина. Видны многочисленные эрозии и язвы. Язвы разных размеров, чаще крупные, неправильной формы, с подрытыми нависающими краями, обычно неглубокие, локализуются в слизистой оболочке. Островки слизистой оболочки между язвами приобретают вид полипов, образуя выбухания размером от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров. Они часто напоминают истинные железистые полипы, однако тело и ножка в них не различимы. Иногда язвы глубоко проникают в стенку кишки, образуя карманы между подслизистым слоем и мышечной оболочкой. Слизистая оболочка отторгается, вся внутренняя поверхность толстой кишки представляет собой сплошную язву. При глубоких язвах и разрушениях мышечной оболочки возникает токсическая дилатация: стенка кишки истончена, просвет её резко расширен. Это осложнение НЯК нередко приводит к перфорации.

Гистологически в начальной стадии заболевания в кишке преобладают воспалительные изменения. Инфильтрат из лимфоцитов, полинуклеарных лейкоцитов, эозинофилов и плазматических клеток располагается в собственной пластинке слизистой оболочки, не проникая в подслизистую основу. Затем в инфильтрате накапливаются полиморфноядерные лейкоциты, они по периваскулярным пространствам проникают в толщу стенки кишки, через покровный эпителий путем лейкопедеза - в просвет кишки, а через эпителий крипт - в просвет последних. Развивается криптит, при этом облитерированы дистальные отделы либеркюновых желёз, количество слущенного эпителия и нейтрофилов резко увеличено, формируется крипт-абсцесс. В области дна крипт-абсцессы вскрываются. Содержимое прорывается в подслизистую основу с формированием язвы. Деструктивные процессы при острой форме НЯК преобладают.

•  Хроническая форма. Преобладают репаративно-склеротические изменения с рубцеванием язв. Кишка грубо деформирована, нередко значительно укорочена. Стенка её утолщена за счёт гипертрофии мышечной оболочки, просвет неравномерно сужен. Однако укорочение и сужение кишки потенциально обратимы. Слизистая оболочка резко сглажена, с множеством воспалительных полипов. Полипы состоят из соединительной ткани с лимфоидной инфильтрацией, покрыты слизистой оболочкой с деформированными или неизменёнными криптами. Обилие воспалительных полипов иногда имитирует картину диффузного полипоза. Часть язв рубцуется с образованием грубых обширных рубцовых полей. Полной эпителизации язв не наступает.

Гистологически характерна картина хронического продуктивного воспаления. Лимфоплазмоцитарная инфильтрация с примесью эозинофилов сохраняется всегда, даже в период многолетней ремиссии. Регенерация при НЯК несовершенна, о чём свидетельствует характер новообразованной слизистой оболочки в участках эпителизации язв: эпителий "тёмный" (бокаловидных клеток практически нет), выраженная дезорганизация крипт, полноценные крипты отсутствуют. Нередко видна дисплазия разной степени выраженности.

Помимо кишечника, бывают поражены многие органы и системы, чаще всего печень, кожа, суставы и глаза.

Осложнения НЯК делят на следующие группы:

∨ кишечные, наиболее грозные - токсическая дилатация и перфорация стенки кишки с развитием перитонита или парапроктита;

∨ внекишечные - поражения кожи (узловатая эритема, гангренозная пиодермия), глаз (эписклерит, увеит, иридоциклит), печени (первичный склерозирующий холангит, билиарный цирроз), суставов (артриты).

Колоректальный рак может возникнуть при длительном течении НЯК, это зависит от распространённости процесса, возраста больных, наличия поражения печени. Чаще рак возникает при тотальных формах НЯК: через 10 лет от начала заболевания - у 3% больных, через 30 лет - у 9,5-16,5%. Средняя продолжительность НЯК до развития рака - 18,1 года. Если неспецифический язвенный колит возникает до 18 лет, нередко в дальнейшем развивается не одна, а несколько карцином. При НЯК, ассоциированном с первичным склерозирующим холангитом, рак возникает значительно чаще.

Болезнь Крона

В 1932 г. В.В. Crohn дал полное описание клиники и морфологии заболевания с изолированным поражением терминального отдела подвздошной кишки - терминального илеита, с этого времени он носит название болезни Крона. Установлено, что при этом заболевании бывают поражены все отделы желудочно-кишечного тракта, начиная с полости рта и заканчивая перианальной областью.

Клинически заболевание в период обострения проявляется диареей, однако не такой тяжёлой, как при НЯК, не более пяти раз в сутки. В фекалиях иногда видна кровь. У всех больных со временем развивается выраженная анемия и похудание. Клиническое течение волнообразное, после обострения следует длительная ремиссия, иногда до двадцати лет.

По локализации основных изменений при болезни Крона выделяют три формы: энтерит, энтероколит и колит.

Толстая кишка бывает поражена преимущественно в восходящей части. Анальная и перианальная область страдают всегда, нередко поражение именно этой области (трещины, свищи, парапроктит) предшествует клинической манифестации болезни. Макроскопические изменения при любой локализации заболевания, в основном, сходны и зависят от стадии заболевания:

∨ стадия афт;

∨ стадия "булыжной мостовой";

∨ стадия стриктур.

Воспалительный процесс начинается в подслизистом слое кишки (из глубины) и распространяется на все слои стенки. В месте поражения стенка кишки утолщена, плотна на ощупь; по внешнему виду её в зависимости от протяжённости процесса сравнивают со "шлангом" или "чемоданной ручкой". Такие участки размерами от 8-15 см до 1,5-2 м особенно часто обнаруживают в тощей и подвздошной кишке.

Процесс многоочаговый и распространяется подобно "прыжкам кенгуру": очаги поражения чередуются с участками совершенно сохранной слизистой оболочки кишки. Внешний вид язв характерен: они длинные, узкие, с ровными краями. Язвы параллельными рядами (линейные язвы) тянутся в продольном направлении (рентгенологически - "следы грабель"). Одновременно с продольными образуются поперечные язвы, они щелевидные, глубокие, как ножевые раны. Язвы часто проникают в подслизистый слой и мышечную оболочку, где, соединяясь между собой, образуют большой интрамуральный канал или интрамуральные абсцессы. В связи с этим регулярно возникает воспаление серозной оболочки и брыжейки. Макроскопически утолщённая отёчная брыжейка выглядит, как пальцевидные выпячивания, распространяющиеся по всей серозной оболочке ("ползучий жир").

Островки слизистой оболочки, заключённые между пересекающимися язвами-трещинами, по образному выражению Крона, напоминают "булыжную мостовую". Язвы, проникая через все слои стенки кишки, часто способствуют образованию спаек и свищей между петлями кишок и соседними органами. В отдельных случаях возникают наружные свищи.

Микроскопические изменения разнообразны. Наиболее характерный микроскопический признак - неспецифический гранулематоз. Во всех слоях стенки кишки развивается продуктивное воспаление с формированием гранулём, состоящих преимущественно из эпителиоидных клеток, иногда с примесью гигантских клеток типа инородных тел и/или Лангханса. Гранулёмы не содержат очагов казеозного некроза, в них никогда не выявляют туберкулёзных микобактерий. Больше всего они напоминают гранулёмы при саркоидозе, но, в отличие от последних, они меньше по размерам, без чётких границ, гигантские клетки содержат меньшее количество ядер. Это саркоидоподобные гранулёмы (рис. 13-5а).

Рис. 13-5. Подвздошная кишка при болезни Крона: а - саркоидоподобная гранулёма (окраска гематоксилином и эозином, x250); б - щелевидная язва, проникающая до серозной оболочки (окраска гематоксилином и эозином, x90).

Возможно образование макрофагальных гранулём. Помимо кишки, гранулёмы находят в лимфатических узлах, краях колостом, биоптатах из язв анальной области. Однако гранулёмы выявляют не всегда: не более чем в 50% случаев, в биоптатах в 14-19%. Воспалительная инфильтрация возникает в подслизистой основе, по соединительнотканным прослойкам распространяется на мышечную оболочку и субсерозный слой, затем по периваскулярным пространствам переходит на клетчатку брыжейки. Слизистая оболочка при болезни Крона вовлечена в процесс в меньшей степени, чем при НЯК. Характерная особенность - наличие многочисленных лимфоидноклеточных узелков и типичных лимфоидных фолликулов со светлыми центрами.

Описанные выше язвы-трещины при гистологическом исследовании обычно узкие, глубокие, проникают в мышечную оболочку, субсерозный слой, иногда в подлежащую клетчатку (рис. 13-5б).

Осложнения при болезни Крона, как и при НЯК делят на кишечные и внекишечные.

•  Кишечные осложнения. В период обострения возможна перфорация язв, требующая экстренного оперативного вмешательства. Внутренние свищи и перфорации могут стать причиной образования абсцессов (межкишечных, ретроперитонеальных, абсцессов печени). В 2-6,4% случаев при фульминантном течении возникает токсический мегаколон. Большинство кишечных осложнений протекает длительно. В первую очередь, это свищи: внутренние (кишечно-кишечные, кишечно-пузырные), наружные (кишечно-кожные) и перианальные (ректовагинальные, свищи заднего прохода). У 30-50% пациентов с БК обнаруживают стриктуры и стенозы кишечника, у 20-60% - перианальные осложнения (в основном, трещины). У одной трети больных они - первое клиническое проявление болезни. В 0,4-0,8% случаев при БК возникает колоректальный рак.

•  Внекишечные осложнения: поражение суставов (полиартрит, сакроилеит, анкилозирующий спондилит, "барабанные палочки"), кожи (узловатая эритема), полости рта (афты, язвы, трещины) и глаз (склерит, эписклерит, иридоциклит). Наиболее часто поражение гепатобилиарной системы (первичный склерозирующий холангит в 13,4% случаев, со временем возможна трансформация в билиарный цирроз печени). Первичный билиарный цирроз печени у больных с БК возникает в двенадцать раз чаще, чем в общей популяции.

Другие колиты

Псевдомембранозный колит - острое воспалительное заболевание кишечника, связанное с антибиотикотерапией, вызвано Clostridium difficile. Симптомы различны, от кратковременной диареи до тяжёлого колита с фибринозными бляшками на слизистой оболочке толстой кишки. Колит, вызванный С. difficile, признан наиболее частой причиной диареи у больных в стационаре (его частота - 7 случаев на 1000).

C. difficile - грамположительный спорообразующий анаэробный микроорганизм. Патогенные штаммы C. difficile продуцируют токсин А (энтеротоксин, вызывающий патологические изменения толстой кишки) и токсин В (цитотоксин). Для реализации патогенных свойств микроорганизма необходимы условия для его избыточного роста, возникающие при применении антибиотиков. Характерно возникновение колита через несколько дней или недель после приёма антибиотиков широкого спектра действия. У большинства пациентов заболевание протекает относительно легко с водянистой диареей и схваткообразными болями в животе. При тяжёлых вариантах течения возможно повышение температуры тела до 40 °C, частота стула до двадцати раз в сутки, обезвоживание, гипотензия.

Токсин C. diffcile повреждает кишечный эпителий и кровеносные сосуды слизистой оболочки. При этом происходит выделение богатого фибриногеном экссудата и превращение фибриногена в фибрин. Слизистая оболочка замещена псевдомембраной - плёнкой из погибших клеток слизистой оболочки, фибрина, лейкоцитов, слизи, способной отторгаться от подлежащих тканей. Псевдомембраны, таким образом, отличаются от "истинных мембран", выстилающих внутренние органы, т.е. слизистых оболочек. Новообразованные псевдомембраны бледно-серые, затем бывают окрашены каловыми массами в зелёный или коричневый цвет. После их удаления видна обнажённая, кровоточащая эрозированная слизистая оболочка кишки.

Осложнения (токсический мегаколон, перфорация толстой кишки) редки.

Коллагеновый колит - редкое заболевание толстой кишки (1,0-2,3 случаев на 100 тыс. населения), протекающее с хронической водной диареей, без характерных эндоскопических и рентгенологических признаков; диагноз устанавливают исключительно морфологически. Среди больных 90% составляют женщины 55-65 лет.

Этиология заболевания неизвестна. Патогенез предполагает участие иммунологических механизмов, т.к. собственная пластинка слизистой оболочки инфильтрирована CD4⁺ T-лимфоцитами, обнаружены интраэпителиальные лимфоциты, экспрессирующие CD8 и T-клеточный рецептор α или β. Антиген, стимулирующий T-лимфоциты, неизвестен. Возможно, антигенное раздражение исходит из просвета кишечника, т.к. при устранении пассажа кала явления воспаления стихают. В качестве пусковых факторов предлагают токсин C. difficile, Campylobacter jejuni, нестероидные противовоспалительные препараты, жёлчные кислоты. Предполагают, что курение увеличивает риск развития коллагенового колита.

Морфологический признак - утолщение коллагеновой базальной мембраны поверхностного эпителия (в области крипт базальная мембрана не утолщена). В норме толщина этой пластинки - 3-7 мкм, а при коллагеновом колите она достигает 10-60, иногда 90 мкм. Утолщение коллагеновой пластинки связывают с нарушением функции фибробластов под влиянием инфекционных и других факторов. В собственной пластинке слизистой оболочки видна лимфоплазмоцитарная инфильтрация. Отличительный признак - увеличение числа интраэпителиальных лимфоцитов.

Лимфоцитарный колит клинически протекает так же, как коллагеновый. Болеют, как правило, люди среднего возраста, одинаково часто мужчины и женщины. Длительность заболевания около трёх лет.

Этиология и патогенез неизвестны. Связь с инфекциями и питанием не установлена. При эндоскопическом и рентгенологическом исследовании слизистая оболочка не изменена. Микроскопическое исследование биоптатов выявляет лимфоцитарную инфильтрацию собственной пластинки слизистой оболочки, деструкцию покровного эпителия, увеличение числа интраэпителиальных лимфоцитов. Иногда лимфоцитарный колит переходит в коллагеновый.

Микроскопический колит. Этот термин ввели Рид и соавт. (1980 г.) на основании исследования больных с хронической диареей неясного генеза и признаками хронического воспаления в биоптате при неизменённой слизистой оболочке. Этот колит не имеет специфических клинических и морфологических проявлений, обнаруживаемые изменения могут носить вторичный характер. У части больных при повторном изучении биоптатов был обнаружен коллагеновый колит. На этом основании в клинической практике коллагеновый и микроскопический колит рассматривают как единое заболевание.

Радиационый колит. Широкое распространение лучевой терапии для лечения опухолей малого таза или брюшной полости иногда требует интенсивного облучения рядом расположенных органов, в частности, толстой кишки. После облучения возникает воспаление слизистой оболочки кишки, кровотечение, язвы.

Макроскопически в очагах поражения слизистая оболочка кишки зернистого вида, с кровоизлияниями и лучевыми язвами, покрытыми желтовато-белым налётом.

Микроскопически обнаруживают картину острого или хронического воспаления, крипт-абсцессы, очаги деструкции покровного эпителия, полнокровие сосудов. Характерные признаки радиационного колита:

∨ скопление фибробластов среди клеток воспалительного инфильтрата;

∨ появление очагов гиалиноза в собственной пластинке слизистой (предвестник развития в последующем стриктуры кишки);

∨ наличие эндартериита в мелких артериях и артериолах.

Повреждение сосудов и склероз - признаки, объединяющие радиационный и ишемический колиты.

Дивертикулёз - заболевание с характерными выпячиваниями стенки толстой кишки. Большинство дивертикулов ложные, т.е. возникают за счёт дистопии слизистой оболочки и подслизистой основы между мышечными пучками. Генез дивертикулов пульсионный и, предположительно, связан с повышением внутрибрюшного давления при натуживании. Характерна множественность дивертикулов, обычно возникающих в месте прохождения артерий через мышечную оболочку.

Более широкая распространённость в развитых странах связана, вероятно, с особенностями пищевого рациона (бедная клетчаткой пища предрасполагает к запорам). Дивертикулёзом чаще болеют пожилые люди, в развитых странах 30% населения в возрасте 50 лет и 60% населения в возрасте 80 лет. Преобладает поражение сигмовидной кишки (85% случаев).

При дивертикулёзе возможно развитие дивертикулита.

Дивертикулит - воспаление стенки дивертикула, связанное с проникновением бактерий через слизистую оболочку, повреждённую каловыми камнями или страдающую от недостаточного кровоснабжения.

Основные симптомы: боль в животе, изменение частоты дефекации (запор или понос), кишечные кровотечения, общие признаки воспаления (лихорадка, лейкоцитоз).

Осложнения дивертикулита:

∨ межкишечные абсцессы, возникающие при переходе воспаления на околокишечную жировую клетчатку;

∨ спаечная болезнь, сопровождающая воспаление окружающих кишку тканей;

∨ перитонит (при разрыве стенки дивертикула);

∨ сужение или полное закрытие просвета кишки вследствие кольцевого фиброза кишечной стенки.

АППЕНДИЦИТ

Аппендицит - воспаление червеобразного отростка слепой кишки. Осложнения острой формы аппендицита лидируют в хирургической практике при состояниях, объединённых понятием острый живот. По течению различают острый и хронический аппендицит.

Острый аппендицит

Причина заболевания окончательно не установлена. Чаще всего её связывают с непроходимостью, обусловленной обтурацией отростка каловыми массами и конкрементами (фекалитом), реже глистами, опухолью или жёлчным камнем.

Патогенез. Секреция слизи в закупоренном отростке приводит к нарастанию давления содержимого на стенки аппендикса. Это вызывает сдавление вен, дренирующих отросток, последующую ишемию и некроз. В этих условиях происходит размножение местной микробной флоры, ещё более способствующей нарастанию отёка и расстройствам кровообращения. Однако в ряде случаев обтурацию отростка не выявляют.

Морфологические формы острого аппендицита: простой, поверхностный, флегмонозный и гангренозный.

•  Простой аппендицит обычно диагностируют только гистологически: выраженное полнокровие сосудов, стаз в капиллярах и венулах, отёк и диапедезные кровоизлияния, краевое стояние лейкоцитов в сосудах, местами лейкопедез эпителия.

•  Поверхностный аппендицит - результат прогрессирования простого аппендицита. Дисциркуляторные изменения нарастают, отросток макроскопически выглядит набухшим, а серозная оболочка его - тусклой, гиперемированной, зернистого вида. В слизистой оболочке дистального отдела видны фокусы гнойного воспаления конусовидной формы, иногда с поверхностными очагами некроза.

•  Флегмонозный аппендицит. Макроскопически отросток увеличен, серозная оболочка тусклая, покрыта фибринозным налетом, под ней точечные кровоизлияния. На разрезе просвет заполнен гноевидным содержимым, стенка утолщена, диффузно пропитана гноем. Иногда в толще стенки видны мелкие абсцессы (апостематозный, т.е. гнойничковый аппендицит). Слизистая оболочка нередко изъязвлена (флегмонозно-язвенный аппендицит). При гистологическом исследовании заметна диффузная нейтрофильная инфильтрация всех слоёв стенки отростка, полнокровие сосудов всех калибров, кровоизлияния.

•  Гангренозный аппендицит - дальнейшее развитие флегмонозного аппендицита в случае присоединения гнилостной флоры. Воспаление переходит на брыжейку отростка (мезентериолит) и её сосуды, прежде всего, артерии. Возникает тромбоз аппендикулярной артерии. Макроскопически аппендикс ещё более увеличен в размерах, серозная оболочка его тусклая, с багровыми и синюшными пятнами, покрыта зеленовато-серыми наложениями. Просвет заполнен гноем или распадающимися грязно-серыми массами. Под микроскопом видна диффузная инфильтрация стенки лейкоцитами, обширные кровоизлияния, почти тотальный некроз слизистой оболочки, в некротическом детрите - колонии микроорганизмов.

Осложнения чаще возникают при деструктивных вариантах: флегмонозном, флегмонозно-язвенном и гангренозном аппендиците. Наиболее частое осложнение - перфорация стенки отростка с развитием разлитого или ограниченного перитонита. Гнойное расплавление стенки отростка может привести к его самоампутации или скоплению большого количества гнойного экссудата в просвете отростка (эмпиема). При мезентериолите в артериях и венах развивается воспаление и тромбоз. При этом воспаление с аппендикулярной вены переходит на воротную (пилефлебит). Иногда возможна тромбобактериальная эмболия, что приводит к пилефлебитическим абсцессам печени.

Хронический аппендицит

Повторные приступы вяло текущего острого аппендицита могут приводить к разрастанию в стенке отростка грануляционной и фиброзной ткани, атрофическим изменениям эпителия и мышечных волокон, сужению или облитерации просвета отростка. Истинный хронический аппендицит диагностируют крайне редко. Иногда при рубцовой облитерации просвета отростка в его проксимальной части скапливается серозная жидкость (водянка отростка) или секрет эпителия желёз (мукоцеле).

ОПУХОЛИ АППЕНДИКСА

Первичные опухоли червеобразного отростка - большая редкость. Истинная частота их неизвестна. Частота доброкачественных опухолей эпителиального и неэпителиального происхождения среди оперативно удалённых отростков - менее 1%. Неэпителиальные опухоли диагностируют в единичных случаях.

Из эпителиальных опухолей к доброкачественным относят аденому, а к злокачественным - аденокарциному (0,5% всех случаев рака толстой кишки), они идентичны по строению опухолям толстой кишки.

Наиболее частая первичная опухоль - карциноид, составляющий 90% всех карциноидных опухолей желудочно-кишечного тракта. Этот узелок размером от микроскопического до 0,5-1 см случайно обнаруживают при исследовании удалённого отростка обычно в дистальной части. На разрезе опухоль сероватого цвета с желтоватым оттенком различной интенсивности, с матовой поверхностью. Границы нечёткие. Наиболее распространён аргентаффинный карциноид альвеолярного строения с палисадообразным расположением клеток по периферии опухолевых тяжей. Злокачественный вариант карциноида с метастазами крайне редок, причём гистологически его трудно отличить от доброкачественного. Растёт эта опухоль медленно, поэтому наличие метастазов - не противопоказание к удалению карциноида. Традиционной аппендэктомии с удалением брыжейки отростка и регионарных лимфатических узлов обычно достаточно.

Неаргентаффинные карциноиды очень редки. Они построены из мелких цилиндрических клеток, формирующих тонкие длинные тяжи и гнезда, разделённые прослойками из соединительной и гладкомышечной ткани.

КОЛОРЕКТАЛЬНЫЙ РАК (РАК ТОЛСТОЙ КИШКИ)

ХХI в. ознаменован значительным изменением структуры онкологической заболеваемости: колоректальный рак (рак ободочной и прямой кишки), по данным Европейской комиссии по контролю над онкологическими заболеваниями, занял второе место после рака лёгкого у мужчин и рака молочной железы у женщин в экономически развитых странах Западной Европы (в США - третье место после рака лёгкого и молочной железы у женщин и рака лёгкого и простаты у мужчин). В России колоректальный рак вышел на третье место после рака лёгкого и желудка. За последние десять лет в России смертность от колоректального рака возросла на 50-60%.

Рост заболеваемости колоректальным раком связан с характером питания. Опасным признано длительное употребление пищи из "малошлаковых", рафинированных продуктов, содержащих мало растительных волокон и микроэлементов, а также большое количество очищенных углеводов и животных жиров. При снижении содержания волокон в рационе уменьшено калообразование, замедлено прохождение каловых масс, изменена бактериальная флора в толстой кишке. В небольшом объёме фекалий накапливаются в высокой концентрации потенциально токсичные побочные продукты бактериального расщепления углеводов. При медленном движении кала эти продукты продолжительно контактируют со слизистой оболочкой кишки. Высокое содержание в пище животных жиров увеличивает синтез в печени холестерина и жёлчных кислот, превращаемых кишечными бактериями в потенциальные канцерогены. Рафинированные пищевые продукты практически не содержат необходимых витаминов А, С и Е.

Предраковые состояния разнообразны. В 75% случаев развитие колоректального рака происходит из полипов.

Полипы в кишечнике встречают часто, морфология их разнообразна. Как правило, они растут экзофитно на тонкой или толстой мышечно-фиброзной ножке, размеры от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров, могут быть одиночными или множественными. Множественными называют полипы, если их количество не более ста, если же полипов несколько сотен и даже тысяч, это полипоз. Основу полипа составляет опухоль, это может быть фиброма, миома, липома и другие виды, однако общепринято полипами считать только аденомы, растущие в форме полипов.

В толстой кишке выделяют три вида аденом:

∨ тубулярная;

∨ ворсинчатая, или виллёзная;

∨ тубуловорсинчатая, или тубуловиллёзная.

Опухоли доброкачественные, но в них всегда есть признаки дисплазии эпителия. Аденомы возникают спонтанно, в основном, у лиц старше пятидесяти лет, реже у молодых. Известна семейная предрасположенность к спорадически возникающим железистым полипам. Интервал времени, необходимый для злокачественной трансформации аденом, составляет 7-12 лет. Риск малигнизации аденоматозных полипов зависит от следующих факторов:

∨ размеры полипа;

∨ морфологический вариант аденомы;

∨ степень тяжести дисплазии эпителия.

Малигнизация аденом менее 1 см в диаметре происходит в 1% случаев, 1-2 см - в 8-9%, вероятность развития аденокарциномы в полипе размером более 2 см - 40-50%, в среднем 8,7%. Наиболее высок злокачественный потенциал ворсинчатых аденом: в них часто выявляют дисплазию высокой степени.

Помимо описанных аденом, существует ряд наследственных синдромов с высокой предрасположенностью к развитию множественных неоплазий в толстой кишке. Пациенты, страдающие этими заболеваниями, практически находятся в состоянии колоректального предрака (некоторые авторы предлагают термин наследственный рак). В эту группу, прежде всего, входит семейный аденоматозный полипоз. Классическое его проявление - обилие (от 500 до 2500) аденоматозных полипов в толстой кишке, имеющих, в основном, строение тубулярных аденом.

Выделяют несколько клинических вариантов семейного полипоза:

∨ синдром Гарднера - сочетание полипоза толстой кишки с остеомами (черепа, длинных трубчатых костей), фибромами и эпидермоидными кистами кожи, иногда с карциномами двенадцатиперстной кишки и щитовидной железы;

∨ синдром Тюрко - сочетание аденоматозного полипоза толстой кишки с опухолями головного мозга (глиомами).

Эти синдромы наследуются по аутосомно-доминантному типу, проявляются на втором или третьем десятилетии жизни (в среднем, в возрасте 39 лет). Характерна малигнизация в 100% случаев через 10-15 лет от начала заболевания.

Кроме перечисленных, выделяют аутосомно-доминантные синдром гамартомного полипоза с образованием многочисленных полипов Пейтца-Егерса (синдром Peutz-Jeghers) или ювенильных полипов (синдром ювенильного полипоза). Существует группа наследственных синдромов с развитием на их фоне неполипозного колоректального рака (синдром наследственного неполипозного колоректального рака, его варианты - синдромы Lynch I и Lynch II).

Семейный раковый синдром (синдром Линча): характерны множественные аденокарциномы эндометрия или ободочной кишки. Выделяют две формы.

•  Синдром Линча I:

∨ аутосомно-доминантный тип наследования;

∨ ранний возраст начала заболевания;

∨ локализация опухоли толстой кишки преимущественно правосторонняя;

∨ первично-множественные синхронно возникающие опухоли.

•  Синдром Линча II: признаки такие же, как при синдроме Линча I, но с одновременным или последовательным развитием рака матки, яичников, желудка, мочевого пузыря и др. Эту форму синдрома чаще диагностируют у женщин.

К предраковым состояниям относят также идиопатические болезнь Крона и НЯК.

Основную массу больных составляют люди со средним уровнем риска, не имеющие факторов риска развития колоректального рака.

Частота развития колоректального рака на фоне НЯК - 9,5-16,5%, на фоне болезни Крона - 0,4-0,8%. Случаи развития колоректального рака на фоне семейного аденоматозного полипоза составляют 1%, наследственного неполипозного рака - 5%, воспалительных заболеваний кишечника - 1%, семейного анамнеза, отягощённого по развитию аденом и колоректального рака - 15-20%.

К факторам риска также относят злокачественные опухоли других органов: при раке молочной железы или гениталий, например, значительно выше риск заболеть раком толстой кишки. Колоректальному раку подвержены пациенты в возрасте старше пятидесяти лет, страдающие хроническими заболеваниями желудочно-кишечного тракта, гениталий, сердечно-сосудистой системы, ожирением.

Рак толстой кишки - наиболее удобная модель для изучения закономерностей канцерогенеза. Это обусловлено тем, что аденокарциномы толстой кишки в большинстве случаев развиваются из аденом (исключение составляют случаи колоректального рака при воспалительных заболеваниях кишечника). Кроме того, частота аденом и высокий уровень заболеваемости колоректальным раком позволяют проводить исследования на большом количестве больных. Опухолевый материал доступен при колоноскопии с прицельной биопсией. Морфологические изменения при аденомах толстой кишки происходят в определённой последовательности.

•  Микроскопические аденомы в единичной железе (аберрантные крипт-фокусы, или микроаденомы) - первая ступень опухолевого роста.

•  Плоская аденома возникает, когда аденома, увеличиваясь в размерах, занимает не одну группу желёз, а несколько, переходя в стадию экзофитного роста.

•  Аденоматозный полип - результат экзофитного роста, включает весь спектр гистологических изменений (от доброкачественной опухоли через низкую и высокую степень дисплазии эпителия, карциному in situ до инвазивного злокачественного роста)

Установлены два пути, злокачественной трансформации эпителия толстой кишки: путь генов-супрессоров опухолевого роста и мутационный путь.

Первый путь канцерогенеза (впервые описан Vogelstein в 1980 г.) по частоте основной. Главное событие - мутация генов-супрессоров опухолевого роста. Эти гены кодируют белки, сдерживающие темпы роста клетки и определяющие нормальную продолжительность времени её дифференцировки. Именно по этому механизму развиваются все аденокарциномы при семейном аденоматозном полипозе и большая часть случаев спорадического колоректального рака.

Наиболее туморсупрессорный ген для колоректального рака - АРС (Adenomatous Poliposis Coli), локализованный в хромосоме 5q21. Он кодирует структуру цитоплазматического белка, необходимого для запуска апоптоза (программированной клеточной гибели). Ген АРС индуцирует апоптоз при переходе клетки из синтетической фазы S (фазы удвоения ДНК) в предмитотическую G₂. На этом этапе должны быть удалены клетки с дефектами структуры ДНК. При нормальной структуре гена в обеих хромосомах пациент гомозиготен по АРС. При возникновении мутации в одном из аллелей пациент гетерозиготен по АРС. При этом продолжает доминировать сохранившийся аллель гена, сдерживая клеточный рост, и дефект остается скрытым, молчащим. Для полной потери контроля над нормальными темпами апоптоза необходима потеря гетерозиготности по АРС, т.е. утрата и второго, здорового аллеля в результате случайной мутации (соматическая мутация). Потеря гетерозиготности по этому гену в одной из клеток приводит к утрате апоптоза в её потомстве и хронической гиперпролиферации эпителия. Потеря гетерозиготности по АРС - основной этап развития неконтролируемой клеточной пролиферации и аденомы толстой кишки. При семейном аденоматозном полипозе мутированный аллель АРС наследуется (врождённая мутация), и наследующий в момент рождения гетерозиготен по АРС. Потеря гетерозиготности по АРС возможна в молодом возрасте, что приводит к гиперпролиферации эпителия и развитию множественных аденоматозных полипов. Таким образом, уже с момента рождения эти люди находятся на первом этапе канцерогенеза. При спорадических аденомах и аденокарциномах толстой кишки соматические мутации гена АРС обнаруживают в 65% случаев. Это используют в клинической практике для генетического тестирования.

Второй туморсупрессорный ген - р53, кодирующий структуру ядерного белка Р53. Последний снижает скорость клеточного роста и деления, т.е. тормозит процесс перехода клетки из фазы G₁ клеточного цикла в S-фазу (синтетическую), когда происходит удвоение ДНК. При грубых нарушениях структуры ДНК р53 запускает механизм апоптоза. S-фаза - основная, она определяет качество передаваемого клеткам-потомкам наследуемого материала. Задержка наступления S-фазы продлевает время восстановления приобретённых повреждений ДНК. В каждой хромосоме 17 присутствует локус 1 гена р53. При мутации в одном из них пациент гетерозиготен по р53, однако, сохранившийся аллель гена продолжает выполнять супрессорные функции, и дефект другого аллеля скрыт. Полное прекращение выработки Р53 происходит при утрате "здорового" аллеля при случайной мутации. При этом исчезает гетерозиготность по р53 и контроль над временем, необходимым для "починки" ДНК. Потеря гетерозиготности по р53 - важнейший этап злокачественной трансформации клетки.

Определённую роль в развитии колоректального рака играют онкогены, из них изучена и доказана функция Ki-ras. Протоонкоген Ki-ras кодирует цитоплазматический белок, передающий митогенный сигнал с мембранного рецептора к ядру клетки. При нарушении структуры гена Ki-ras и превращении его в онкоген происходит выработка дефектного белка, непрерывно стимулирующего клетку к пролиферации. Эта мутация редко присутствует в ткани аденом малых размеров, и часто - в аденомах средних и больших размеров. Можно сделать вывод о причастности онкогена Ki-ras к темпам роста доброкачественных опухолей, однако его роль в малигнизации опухоли второстепенна.

Второй путь канцерогенеза - мутационный. Его отправная точка - врождённый дефект генов, вовлечённых в репарацию, устранение приобретённых в течение жизни мутаций в коде ДНК. Это гены класса DNA-MMR (mismatch repair genes - гены ошибочного удвоения ДНК). В норме белковые продукты этих генов распознают, "оценивают", исправляют нарушения структуры клеточной ДНК, предотвращая передачу ошибочного генетического кода клеткам-потомкам. Этот механизм бывает нарушен при наследственном неполипозном раке, а также в 15% случаев спорадического рака толстой кишки.

В основе мутационного пути канцерогенеза лежит развитие феномена гипермутабельности генома. Установлено, что в накоплении мутаций в клетке играет роль снижение активности системы репарации ДНК. Гены MMR, расположенные в хромосоме 12, кодируют структуру белков, ответственных за распознавание участка ДНК с изменённой структурой, его удаление и/или восстановление.

До 80-90% больных с наследственным неполипозным колоректальным раком имеют врождённый дефект аллеля одного или нескольких генов этой системы (обычно hMLH-1 или hMSH-2), т.е. с момента рождения они гетерозиготны по генам MMR. При потере гетерозиготности резко снижена активность системы репарации ДНК, что способствует возникновению гипермутабельности, т.е. быстрому накоплению других приобретённых мутаций, в т.ч. затрагивающих АРС, р53 - гены, кодирующие клеточный рост, другие гены репарации ДНК. В дальнейшем опухоль проходит этапы, характерные для классического пути I. Для мутационного пути канцерогенеза патогномонична мутация таких протоонкогенов, как рецептор TGF-β₁ и инсулиноподобный фактор роста.

В 15% случаев развитие спорадического рака происходит по мутационному пути, и в отдельных клеточных линиях иногда обнаруживают мутации ДНК-полимеразы - одного из репаративных белков. Наиболее подвержены мутациям микросателлитные последовательности в структуре ДНК - участки гена с десятками и сотнями повторений одинаковых нуклеиновых кислот и их пар. При дефекте MMR-генов пациент имеет состояние микросателлитной нестабильности ДНК, его можно диагностировать методами генетического тестирования (клиническими, морфологическими). Опухоли, развивающиеся по мутационному пути канцерогенеза, имеют характерные признаки: локализация преимущественно в правых отделах толстой кишки; аденомы склонны к более ранней малигнизации; прогноз при карциномах более благоприятен, однако последние относительно устойчивы к химиотерапии.

В последние годы изучены функции гена DCC (Deleted in Color Cancer) и других генов, имеющих локусы в длинном плече хромосомы 18. Ген DCC кодирует белок, выполняющий функцию клеточной адгезии. При инактивации этого гена у больных с колоректальным раком опухоль склонна к метастазированию. Утраты одного аллеля этого гена достаточно для клинического проявления данного дефекта. Иммуногистохимическая оценка функции гена DCC позволяет уточнить стадию рака: стадия II (без метастазов) или III (с метастазами).

Молекулярный патогенез колоректального рака на фоне хронических идиопатических воспалительных заболеваний кишечника несколько иной.

•  Дисплазия часто мультифокальна, что отражает процесс хронического воспаления.

•  Диспластичные очаги могут быть плоскими и приподнятыми, это затрудняет эндоскопический поиск очагов и требует взятия множества биоптатов.

•  Гистологическая интерпретация дисплазии затруднена присутствием активного воспаления и репаративных процессов.

•  Дисплазия низкой степени прогрессирует в течение пяти лет, поэтому при её обнаружении больным с идиопатическими воспалительными заболеваниями кишечника показана профилактическая тотальная проктоколэктомия, как и при обнаружении очагов малигнизации в единственном полипе при наследственном аденоматозном полипозе.

Локализация опухоли. Рак толстой кишки локализуется в любом отделе, но чаще всего - в прямой (43%), сигмовидной (25%) кишке, реже в восходящей (18%), поперечной ободочной (9%), нисходящей (5%) кишке, ещё реже в печёночном и селезёночном углах.

По характеру роста выделяют макроскопические формы рака экзофитные, эндофитные и переходные.

•  Экзофитные формы:

∨ бляшковидный;

∨ полипозный;

∨ грибовидный.

•  Эндофитные формы:

∨ язвенный;

∨ диффузно-инфильтративный.

•  Переходная форма:

∨ блюдцеобразный рак.

Опухоли проксимальных отделов чаще растут экзофитно, имеют полипозную и грибовидную форму, не вызывают непроходимости. Эти опухоли часто кровоточат, что приводит к анемии, мелене (кровянистому калу), изменениям функции кишки и позволяет диагностировать колоректальный рак довольно рано.

Опухоли дистальных отделов имеют тенденцию к эндофитному (чаще циркулярному) росту, приводящему к стенозу просвета кишки в виде "кольца для салфетки". В центральных отделах стенозирующего опухолевого узла, как правило, возникает изъязвление, а выше него - расширение просвета и вздутие кишки.

Смешанные формы более часты в клинической практике, при этом наряду с экзофитным ростом происходит глубокая инфильтрация кишечной стенки и окружающих тканей.

Гистологические типы рака толстой кишки:

∨ аденокарцинома (высоко-, умеренно и низкодифференцированная);

∨ слизистый рак (муцинозная аденокарцинома);

∨ перстневидноклеточный рак;

∨ плоскоклеточный рак;

∨ железисто-плоскоклеточный (аденосквамозный) рак;

∨ недифференцированный рак;

∨ неклассифицируемый рак.

Абсолютное большинство случаев колоректального рака составляет аденокарцинома (98%), её клетки формируют тубулярные, папиллярные или ацинарные структуры. Международная гистологическая классификация опухолей кишечника (ВОЗ) в особую группу выделяет рак аноректального канала и ануса. В этих отделах чаще всего отмечают плоскоклеточный рак и особые его формы (базальноклеточный, базалоидный, болезнь Педжета), особые формы аденокарциномы (ректального типа, анальных желёз), болезнь Боуэна.

Метастазирование колоректального рака происходит лимфогенным, гематогенным и имплантационным путями.

•  Лимфогенные метастазы идут в проксимальном направлении от опухоли по ходу питающих сосудов.

•  Гематогенные метастазы чаще всего определяют в печени, реже в головном мозге, лёгких, костях, яичниках, сальнике.

•  Имплантационные метастазы возможны при прорастании в любые соседние органы или ткани. Часто бывают поражены мочевой пузырь, тонкая кишка, брюшная стенка, яичники, матка, задняя стенка влагалища, предстательная железа, семенные пузырьки.

В последние годы происходит поиск высокочувствительных методов выявления наиболее ранних стадий колоректального рака и предраковых состояний. Наиболее перспективно генетическое тестирование - определение в биоптатах и любом биологическом материале, полученном от больного, генов-мутантов, т.е. генов с изменённой структурой, ответственных за возникновение, рост и метастазирование опухоли. При колоректальном раке перспективно выявление мутаций АРС (для диагностики семейного аденоматозного полипоза) и микросателлитной нестабильности ДНК при дефекте ММR-генов (для диагностики неполипозного колоректального рака).

Один из инновационных подходов к лечению рака толстой кишки - генная терапия. При генной терапии колоректального рака наиболее перспективна коррекция единичных генетических дефектов, вызывающих фенотипические изменения в клетках. Установлено, что большинство линий опухолевых клеток in vitro утрачивают опухолевые свойства после трансфекции в них генов коннексинов. Основная проблема геннотерапевтических подходов к лечению рака - невозможность переноса генных конструкций в структуру ДНК всех соматических клеток-мишеней in vivo. Тем не менее, получены успешные результаты, свидетельствующие о возможности противоопухолевого воздействия путем соматической трансфекции гена коннексина-43 in vivo.

Карциноидные опухоли желудочно-кишечного тракта

Карциноиды считают опухолями низкой степени злокачественности. Они состоят из нейроэндокринных клеток со следующими признаками:

∨ имеют округлые ядра одинаковых размеров;

∨ организуются в гнезда или образуют розетки вокруг кровеносных сосудов, куда они секретируют гормоны;

∨ содержат характерные гранулы, заметные при электронной микроскопии;

∨ содержат гормоны, выявляемые иммуногистохимическими методами;

∨ возможно увеличение выделения 5-гидроксииндолуксусной кислоты с мочой.

Внешне опухоли представляют собой мелкие узелки в слизистой или подслизистой оболочке (размер опухолей в 95% не превышает 2 см). Опухоли способны к местному деструирующему росту, но метастазируют обычно лишь крупные опухоли размером более 2 см. Карциноидный синдром - яркая клиническая картина, характерная для маленьких по размерам опухолей (понос, приливы, эпизоды бронхоспазма, тахикардия, подъём артериального давления). Опухоли крупных размеров карциноидного синдрома не вызывают, однако заболевание может манифестировать метастазами.

Карциноиды диагностируют в различных отделах желудочно-кишечного тракта с разной частотой: в червеобразном отростке - 40%, в толстой кишке - 30%, в подвздошной кишке - 25%, в желудке - 5%.

Лимфомы органов желудочно-кишечного тракта

Различают несколько типов лимфом:

∨ мальтомы, или MALT-лимфомы - экстранодальные B-клеточные лимфомы низкой степени злокачественности из лимфоидной ткани слизистых оболочек (см. выше);

∨ первичные B-клеточные лимфомы высокой степени злокачественности;

∨ первичные T-клеточные лимфомы;

∨ вторичные B-клеточные лимфомы, проникающие в органы пищеварения из поражённых лимфатических узлов или костного мозга.

К развитию первичных лимфом органов пищеварения предрасполагают: хронический гастрит, вызванный H. pylori, инфицирование ВИЧ, целиакия, болезнь тяжёлых α-цепей (средиземноморская лимфома).

ЗАБОЛЕВАНИЯ БРЮШИНЫ

К заболеваниям брюшины относят перитонит, кисты брыжейки и опухоли брюшины.

Перитонит описан в главе 27.

Кисты брыжейки. По происхождению выделяют следующие виды кист:

∨ из изолированных лимфатических сосудов;

∨ из ущемлённых кишечных дивертикулов;

∨ из урогенитальной складки и её дериватов;

∨ из инфекционных очагов;

∨ при злокачественных опухолях органов брюшной полости;

∨ кисты кишки с вовлечением брыжейки.

Опухоли брюшины всегда имеют злокачественную природу. Их делят на первичные и вторичные.

•  Первичные - мезотелиомы, аналогичны по строению мезотелиомам перикарда и плевры. В большинстве случаев обнаруживают их связь с асбестозом.

•  Вторичные - результат прорастания рака из какого-либо органа брюшной полости или диссеминации опухоли по брюшине (карциноматоз брюшины). Последний вариант наиболее часто диагностируют при раке яичников и поджелудочной железы. Изредка опухоли прорастают из забрюшинной клетчатки. Это могут быть опухоли нервной, жировой, фиброзной ткани, лимфатических и кровеносных сосудов, парааортальных лимфатических узлов.